扩张型心肌病(DCM)是由于心脏的主要泵血的心腔 - 左心室扩大和衰竭导致心脏的泵血能力降低的疾病。右心室也可以扩张并发生功能不良。扩张型心肌病是心衰第三大常见原因,也是心脏移植的常见原因。扩张型心肌病的原因有哪些?扩张型心肌病可以遗传,但主要由各种其他因素导致,包括:1.严重的冠状动脉疾病2.血压控制不良3.酒精或可卡因滥用4.有心脏毒性的药品,如抗肿瘤药物5.心脏节律异常:长时间心动过速6.自身免疫性疾病:如甲状腺疾病7.糖尿病8.累及心肌的感染9.心脏瓣膜过度狭窄或返流10.重金属暴露:如铅、砷或汞11.妇女分娩(产后心肌病)
扩张型心肌病(DCM)是由于心脏的主要泵血的心腔 - 左心室扩大和衰竭导致心脏的泵血能力降低的疾病。右心室也可以扩张并发生功能不良。扩张型心肌病是心衰第三大常见原因,也是心脏移植的常见原因。扩张型心肌病的症状有哪些?很多扩张型心肌病的患者都没有症状或只有轻微的症状,过着正常的生活。某些患者会出现症状,并可能进展,随着心功能恶化而恶化。扩张型心肌病的症状可以发生在任何年龄,可能包括:1.心衰症状(气短和疲劳)2.下肢肿胀3.疲劳(感觉太疲倦了)4.体重增加5.昏厥(由于心律不齐、运动期间血管的异常反应所致,或者病因不明)6.心悸(异常的心脏节律造成胸部的扑动)7.眩晕或头晕8.左心室血液淤积可以形成血液凝块。如果血凝块脱落,可以堵塞动脉和使流向脑部的血液中断,引起中风。血凝块还可以堵塞腹部器官或腿部的血流。9.胸部疼痛或压迫感
当被咨询是否“人到五十岁需做肠镜”时,写了一篇科普小文。当时觉得更应该写的是“人到五十需做什么?”因为忙就一直拖了下来。可是越来越忙导致的趋势是无限期拖延,所以决定还是先写个大概,需要的话以后再慢慢修订吧。50是个挺神奇的数字,生物学上并没有把50岁作为年龄的某个界限,但实际上50前后真的有大不同。50以后应该做些什么?带状疱疹疫苗接种带状疱疹是水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起的。VZV的原发感染表现为水痘,水痘消退后VZV并没有被清除,而是潜伏在感觉神经节里,可以在人体内潜伏一辈子。颅神经或背根神经节潜伏的VZV重新激活时就导致带状疱疹。如果不接种疫苗,活到85岁的人里一半会发生带状疱疹。发生带状疱疹最主要的危险因素是年龄增长,尤其女性多见。带状疱疹最大的危害是10%至50%的人会出现疱疹后神经痛,这种严重的疼痛可以持续数月甚至数年,这种疼痛可以影响睡眠和日常生活,导致很多问题,而且这种疼痛很难控制。此外,带状疱疹还可以导致很多神经系统并发症,包括Bell麻痹、Ramsay Hunt综合征、横贯性脊髓炎、短暂性脑缺血发作和卒中等。幸运的是,这种常见而对生活质量影响很大的疾病有很简单的预防方法——疫苗接种。不幸的是接种率很低,否则该病也就没有那么常见了。根据ACIP(美国预防接种咨询委员会)的推荐,美国目前有两种预防带状疱疹的疫苗:第一种是从2006年开始使用的带状疱疹活疫苗(ZVL,商品名是Zostavax);第二种是2017年开始使用的重组带状疱疹疫苗(RZV,商品名是Shingrix)。后一种是目前首选的疫苗。CDC(美国疾病控制中心)推荐50岁及以上的健康成年人应接种两次Shingrix,间隔2-6个月。两剂接种对于带状疱疹和疱疹后神经痛的预防作用超过90%,其中对于带状疱疹,50-69岁有效率97%,70岁及以上,有效率91%;对于疱疹后神经痛,50-69岁有效率91%,70岁及以上89%。如果没有Shingrix,CDC推荐60岁及以上者接种Zostavax。它只需要接种一次。可以减少带状疱疹风险51%,疱疹后神经痛风险67%,保护作用大约持续5年。Q&A Q:患过一次带状疱疹终身免疫吗?患过带状疱疹还需要预防接种吗?A:不会终身免疫,如果人类能对水痘-带状疱疹终身免疫的话,得过水痘就应该终身免疫了,也就不存在带状疱疹这种疾病了。水痘-带状疱疹病毒就潜伏在人体内,病毒激活就可以再次患带状疱疹。患过带状疱疹需要预防接种,预防接种可以预防再次发作,研究表明得过带状疱疹和未得过的疫苗接种不良反应发生率是一样的。问题在于带状疱疹发病后接种的最佳时间不明。CDC推荐一旦皮疹消退就可以接种Shingrix了。而《新英格兰医学杂志》的一篇综述说,因为发病后的近期复发几率低,并且疫苗接种后前三年和带状疱疹发病后的细胞免疫反应类似,所以免疫功能正常者发病后可以推迟3年再接种疫苗。但是前提是一定要确定带状疱疹的诊断是正确的。Q:疫苗的保护期是终身的吗?A:应该和带状疱疹发病一样,不会终身免疫的。Zostavax的保护作用大约持续5年,Shingrix的保护作用更强,那么至少也会有5年。也有报道疫苗保护期在10年以上的。Shingrix 2017年才上市,也就是说除了参加临床试验的受试者,上市后接种时间最长的才2年左右,保护期的问题还需要多年以后才知道。Q:咨询防疫部门说“目前国内没有带状疱疹疫苗”,疫苗那里有?A:到菜市场买不到马铃薯,买土豆可能就有了。因为国内的一般认识“疫苗是娃打的”,娃打的时候是为了预防水痘,因此一般叫“水痘疫苗”,水痘和带状疱疹都是水痘-带状疱疹病毒引起的。不过国家药监局已经在5月22日批准Shingrix疫苗上市,它针对的是50岁以上的人群,预防的是“带状疱疹”,因此这次应该会叫“带状疱疹疫苗”。因为Shingrix效果更好,因此还是稍微等一等吧。Q:明确带状疱疹后超过3年,但未满50岁,什么时候接种疫苗好?接种两剂还是一剂?A:50岁时。带状疱疹发病后会获得免疫力,总体来说感染风险小。Shingrix需要接种两剂。补充维生素B12维生素B12是对于红细胞生成、DNA形成、神经功能和代谢所必需的一种营养物质。它还在降解同型半胱氨酸中发挥重要作用,而同型半胱氨酸与心脏病、卒中和阿尔茨海默病有关。另外,它对于能量生成很重要。曾经认为,由于,维生素B12的需要量非常小,除了绝对素食的人,一般来说体内储存量可供多年需要,所以健康人很少会缺乏维生素B12。但是现在发现,维生素B12缺乏时非常常见的,除了一些疾病和药物外,对于健康人缺乏的主要因素是素食、年龄超过50岁和饮酒。对于14岁至50岁的人来说,维生素B12的日需要量是2.4微克,也就是4个鸡蛋,或者三两牛肉的含量。因此这个年龄段是不需要另外补充维生素B12的。年龄增加容易出现维生素B12缺乏,65岁以上大约62%会出现。其原因是因为随年龄增加,胃酸和内因子减少,胃酸将维生素B12从食物中解离出来,和内因子结合才能被吸收。美国国立医学研究院(NAM)推荐50岁以上的人应用补剂或者强化食物。国内没有推行维生素强化食物,可能只有通过补剂补充。NAM并没有推荐具体补充量。保健品中善存、金施尔康等多种维生素制剂一般每片含有几微克,大概也够了。或者药品中甲钴胺、腺苷钴胺等一般每片的剂量是500微克,一天一片或者几天一片对于多数人来说是足够的。因为维生素B12是水溶性维生素,如果吸收过多会从尿液排出,因此一般来说不用担心过量的问题。筛查结直肠癌这个部分以前谈过(https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618665123&articleId=7505589145),但是最近又有了新的研究证据。最近发表在《美国医学会杂志》的一项研究,其角度是筛查的成本效益比,结论是45岁以上进行结直肠癌筛查是符合成本效益比的。这一点可能会改变各学会之前50岁以后筛查的推荐。从筛查方法来说45-49岁每年检查一次粪潜血,50岁以后每10年检查一次结肠镜是符合成本效益比的。如果父母在60岁之前患结直肠癌,则需要在40岁开始筛查结肠镜,或者在父母确诊结肠癌的年龄减去10年的年纪开始筛查,以先到者为准。筛查乳腺癌最近,《内科学年鉴》发表了美国医师学会(ACP)的声明,推荐50-74岁的女性每两年检查一次乳腺摄片。ACP委员会指出总体来说乳腺摄片对于降低乳腺癌死亡率作用有限,对于年轻人来说弊大于利,导致过度诊断、过度治疗、假阳性结果、不必要的检查和活检等。筛查肺癌2021年,美国一级预防特别工作组推荐50-80岁,如果每年吸烟20包或者戒烟不足15年,应每年检查低剂量CT以筛查肺癌。在戒烟超过15年之后,或者患有疾病导致预期寿命有限、无法或不愿意行根治性肺部手术者应停止筛查。这与先前美国肺脏协会、美国癌症协会和美国胸科医师学会发布的指南略有不同,后者推荐年龄是55-74岁,吸烟量是每年30包。虽然只是略有不同,但是需要筛查的人数倍增。
钙的代谢钙有两种主要生理功能。不溶性钙盐(主要是羟磷酸盐)使骨骼发挥其结构特性,保护内脏器官,承重及运动时肌肉作用的杠杆。可溶性钙离子存在于细胞外液(ECF)和细胞浆中,在肌肉收缩、神经递质和激素分泌以及凝血通路等生物学通路中发挥重要作用。健康成人有1000 g钙,大约99%存在于骨矿晶体结构中,不足1%以可溶性形式存在于ECF和ICF中。因此,当ECF钙浓度下降时,骨骼会提供钙,钙过多时又会储存于其中。在总的循环钙中,离子钙占50%,其余的主要与血清蛋白质(主要是白蛋白)结合或者与缓冲离子构成复合物。只有离子钙发挥生理功能,其调节每分钟都可以发生改变。离子钙的检测要求标本与氧气隔绝,立即检测。因此,临床常常检测总血清钙,间接反映离子钙成分的水平。离子钙浓度范围是1.16-1.31 mmol/L,总血清钙浓度范围是2.12-2.62 mmol/L。然而,通常总钙与离子钙的2:1的比例常有变化,如代谢性酸中毒减少钙与蛋白的结合,又如肝硬化、脱水、静脉血液瘀滞或多发性骨髓瘤可导致蛋白浓度变化。机体钙的调控是肠道吸收、沉积到骨和细胞内以及肾脏排泄之间的平衡。这种精细的平衡包括肾脏、骨和小肠三个器官,主要受甲状旁腺素(PTH)的调控。ECF钙离子降低被钙敏受体感知,导致PTH分泌增加、降解减少。循环PTH增加主要作用于肾脏和骨骼的PTH受体(PTHR)。PTH作用于成骨细胞的PTHR,释放细胞因子激活破骨细胞;在肾脏,PTH刺激1alpha羟化酶,增加25-羟维生素D转化为活性代谢产物1,25-二羟维生素D;另外,PTH增加肾脏远曲小管重吸收钙,抑制近曲小管重吸收磷,从而导致高钙血症和低磷血症;PTH还抑制钠氢离子antiporter活性和碳酸氢盐重吸收,导致轻度高氯性酸中毒。1,25-二羟维生素D升高使肠道钙磷吸收增加,PTH对肠道没有直接作用。因此低钙血症增加PTH分泌,通过PTH对肾脏、骨骼和肠道的直接和间接作用增加ECF钙离子,钙离子增加又通过钙敏受体减少PTH分泌。低钙血症的定义低钙血症定义为血清钙浓度低于正常范围下限,通常为离子钙低于1.16 mmol/L,总血清钙低于2.12 mmol/L。总血清钙在2 mmol/L以上为轻度低钙血症,1.9 mmol/L以下为重度低钙血症。低钙血症的病因1.PTH减低(甲状旁腺功能减退):1.1甲状旁腺发育不全:孤立性或复合发育异常(如DiGeorge综合征)的一部分1.2甲状旁腺破坏:1.2.1手术(最常见)1.2.2放射1.2.3恶性肿瘤转移或系统性疾病(如血色病、淀粉样变、结节病、Wilson病、海洋性贫血等)浸润1.3自身免疫性:1.3.1孤立性1.3.2多腺体病(I型)1.4甲状旁腺功能减低(即甲状旁腺素分泌):1.4.1甲状旁腺素基因缺陷1.4.2低镁血症(最常见)1.4.3新生儿低钙血症(可能与母亲高钙血症有关)1.4.4 Hungry bone syndrome(甲状旁腺切除术后)1.4.5钙敏受体或Galpha11突变2.PTH升高(继发性甲状旁腺功能亢进):2.1维生素D缺乏(最常见):2.1.1营养缺乏(最常见)、吸收不良(最常见)、肝病或维生素D受体缺陷2.1.2慢性肾衰竭导致不能产生足够的活性维生素D(1,25-二羟维生素D)(最常见)2.2维生素D抵抗(佝偻病):肾小管功能障碍(Fanconi综合征)或维生素D受体缺陷2.3甲状旁腺素抵抗(如假性甲状旁腺功能减低,低镁血症)2.4药物:2.4.1钙螯合剂(如输注枸橼酸化的血液、磷——牛奶富含磷)2.4.2骨重吸收抑制剂(如双膦酸盐、降钙素、plicamycin)2.4.3维生素D代谢改变(如苯妥英、酮康唑)2.4.4 Foscarnet2.5其他:2.5.1急性胰腺炎2.5.2急性横纹肌溶解症2.5.3大量肿瘤细胞溶解2.5.4成骨性转移(如前列腺癌或乳腺癌)2.5.5毒素休克综合征2.5.6过度通气低钙血症的病生理低钙血症最常见的原因包括甲状旁腺功能减退、维生素D缺乏或代谢异常、急慢性肾功能衰竭以及低镁血症。低钙性疾病的可能原因包括甲状旁腺破坏、甲状旁腺发育障碍、PTH分泌减少或者PTH介导的靶组织效应减低。因此,这些疾病可以分为PTH缺陷、PTH受体缺陷(即PTH/PTHrP受体)或PTH/PTHrP受体下游缺陷导致的PTH不敏感。这些疾病也可以分为甲状旁腺功能减低性疾病、钙敏受体性疾病和假性甲状旁腺功能减低性疾病。低钙血症的临床表现低钙血症的临床表现既可以无症状,也可以症状严重危及生命。轻度低钙血症患者可无症状。长期严重低钙血症的首要临床症状和体征是神经肌肉兴奋性增高(neuromusculer irritability),包含口周感觉异常(perioral paresthesia,paresthesia of circumoral regions),指(趾)麻刺感(tingling),自发或潜在性搐搦(tetany),手足痉挛(carpopedal spasm),肌肉抽筋,各种类型的癫痫(局限性、小发作、大发作或晕厥),心电图示QT间期延长,喉痉挛,气管痉挛。搐搦的诱发:叩击耳前颧部下的面神经导致单侧面肌收缩(Chvostek’s sign,可见于10%的正常人),或血压袖带加压(收缩压加20 mm Hg)3分钟导致腕部痉挛,有时可以导致剧痛(Trousseau’s sign)。这些体征对于低钙血症的诊断和治疗监测的作用有限。除了神经肌肉兴奋性增高外,还可以引起异位钙化(如基底神经节,可能会伴有锥体外系症状),囊下白内障,视乳头水肿,异常出牙等。低镁血症或高钾血症可以导致类似的临床表现,若合并低钙血症表现可以加重。相反,高镁血症或低钾血症可以掩盖低钙血者的症状。低钙血症可以导致心电图异常,包括QT间期延长和明显的QRS波和ST段改变,可能会类似急性心肌梗死或传导异常。严重的低钙血症或血钙急遽下降时,可能会发生癫痫大发作或者喉痉挛。而慢性低钙血症则常常神经肌肉兴奋性增高的症状体征较轻,甚至无症状。长期低钙血者伴高磷血症(见于PTH缺乏或抵抗)可能导致基底神经节钙化,有时导致锥体外系病。另外,矿物质离子沉积在晶体可能会导致白内障形成。慢性低钙血症,特别是伴有低磷血症时(见于维生素D缺乏),可导致儿童生长面异常(佝偻病,rickets)和新骨矿化异常(骨软化症,osteomalacia)。严重的症状性低钙血症是急症,需要立即处理,以防发生癫痫和喉痉挛或心脏病导致死亡。、低钙血症的诊断对于低钙血症应确认低钙血症并进行临床评估,包括维生素D缺乏的危险因素以及低钙血症的常见原因(如术后甲状旁腺功能减退)药物或慢性肾病)。然后进行适当的生化检查(一线:PTH,磷,肌酐或eGFR;二线:25-羟维生素D,淀粉酶,CK)。如果PTH高磷低,考虑维生素D缺乏(吸收不良,肝病),急性胰腺炎或药物(如双膦酸盐);如果PTH高磷高,考虑慢性肾病,大量肿瘤细胞溶解,早期横纹肌溶解症,假性甲状旁腺功能减退;如果PTH低磷高,可分为可逆性甲状旁腺功能减低(低镁血症,西那卡塞等药物、母亲高钙血症导致的先天性低钙血症)和不可逆性甲状旁腺功能减低(手术,先天发育不全,自身免疫)。甲状旁腺功能减退患者血钙低,磷高,PTH检测不到;肾功能和25-羟维生素D及1,25-二羟维生素D水平通常正常。假性甲状旁腺功能减退的特点除了PTH显著增高外,其他与甲状旁腺功能减退类似。慢性肾功能衰竭是低钙血症最常见的原因,表现为磷高、碱性磷酸酶、肌酐和PTH都升高;25-羟维生素D正常,1,25-二羟维生素D减低。维生素D性骨软化症,血清钙磷减低,碱性磷酸酶和PTH升高,肾功能正常,25-羟维生素D3减低。低钙血症最常见的假性原因是低蛋白血症。这些病人,离子钙水平正常,没有低钙血症的症状和体征。血清白蛋白水平减低常见于肾病综合征、慢性病、营养不良、肝硬化和容量扩张。血清中的总钙包含游离(生物学活性)和蛋白结合的;白蛋白是主要的结合蛋白。因此总钙水平的解释依赖于同时测定的白蛋白水平。对于肝硬化低白蛋白血症病人的研究得出白蛋白纠正总钙水平的公式(同时检测):白蛋白下降1 g/dL血钙下降0.8 mg/dL(白蛋白下降1 g/L血钙下降0.16-0.2 mmol/L)(白蛋白基础值一般按照4 g/dL,40 g/L)(这是一个常用的经验法则,rule of thumb)。然而,对于急性病人没有什么血钙的公式能被证明准确。可能增加蛋白结合和减少总钙以游离形式存在的因素很多,包括碱中毒、循环游离脂肪酸水平升高和输注脂肪。在急性病或者严重低白蛋白血症考虑低钙血症的诊断时,应该检测离子钙。急性低钙血症的治疗急性低钙血症的处理取决于低钙血症的严重程度,发生速度以及神经肌肉兴奋性增高的程度。症状性患者(如癫痫或搐搦)和血清钙低于1.9 mmol/L的无症状患者发生并发症风险高,需要治疗。急性低钙血症的治疗推荐10%葡萄糖酸钙10 mL(2.20 mmol钙),以50 mL 5%葡萄糖或0.9%氯化钠稀释后缓慢静脉注射(>5分钟);这种方式可以根据症状需要重复使用。血清钙浓度需要定期复查。持续低钙血症可能需要持续静脉输注葡萄糖酸钙;例如将10 mL 10%葡萄糖酸钙10支(22 mmol钙)用5%葡萄糖或0.9%氯化钠1 L稀释,起始以50 mL/hr的速度输注,然后滴定速度使血清钙浓度维持在正常范围。一般来说,1.2-1.6 mg/kg(0.3-0.4 mmol/kg)元素钙输注4-6小时血清钙增加0.5-0.75 mmol/L。持续低钙血症者,应予以维生素D口服治疗。低钙血症合并低镁血症者,必须纠正低镁血症,低钙血症才可能恢复。这种情况可能会见于甲状旁腺切除术后期或乳糜泻等严重吸收不良患者。慢性低钙血症的治疗慢性(长期)低钙血症治疗的两类主要药物是补钙(10-20 mmol钙,每6-12小时)和维生素D补剂。甲状旁腺功能减退患者在早期应用维生素D稳定后很少需要补钙。维生素D补剂有维生素D3(胆钙化醇)或维生素D2(麦角钙化醇),1万-5万单位(0.25-1.25 mg/d);阿法骨化醇0.25-1 ug/d;钙三醇(1,25-二羟胆钙化醇)0.25-2 ug/d。儿童剂量需根据体重计算。胆钙化醇和麦角钙化醇最便宜,作用持续时间最长,因此可以导致长时间毒性;不过它们适合用于维生素D缺乏导致的低钙血症。其他不需要1alpha-羟化酶的制剂优点在于半衰期短,因此不容易导致长时间毒性。对于甲状旁腺功能减退或慢性肾功能衰竭导致的低钙血症,应选择钙三醇,因为它是活性代谢产物,不像阿法骨化醇需要肝脏25-羟化作用。开始需要密切监测(大约间隔1-2周)患者的血和尿的钙浓度,一旦达到稳定可以间隔3-6个月监测。目的是避免高钙血症、高钙尿症、肾结石和肾衰竭。必须注意高钙尿症可以不伴有高钙血症。有报道显示甲状旁腺功能减低患者应用PTH后生化和骨骼指标改善,精神和躯体健康改善。葡萄糖酸钙(Ca gluconate)分子量430,离子浓度93 mg/g(2.3 mmol/g),1000 mg含钙93 mg(2.3 mmol),10%浓度,含93 mg/10 mL(2.3 mmol/10mL)Ref:Goldman’s Cecil Medicine,25th editionWilliams Texbook of Endocrinology,12th editon
2019年美国心脏病学会年会发布的新指南发表于《美国心脏病学会杂志》和《循环》杂志。新指南称应减少每日小剂量阿司匹林在心血管病一级预防中的应用。阿司匹林仅应该用于心血管病很高危和出血风险很低危者。指南推荐70岁以上以及出血高危(如慢性肾病或血小板减少患者)者不应该应用阿司匹林。其他推荐:对于2型糖尿病合并其他心血管危险因素患者,首选二甲双胍治疗。GLP-1R激动剂(如利拉鲁肽)和SGLT-2抑制剂(如恩格列净)目前认为可能有助于降低心血管病风险。成年人应每周至少150分钟中等强度运动或75分钟高强度运动,这与先前的指南一致。LDL水平升高(大于等于4.9 mmol/L),2型糖尿病或其他心血管危险因素者推荐他汀类药物加生活方式改变。
女性尿失禁是常见问题。特别是65岁以上的女性,半数以上有尿失禁发生。尽管有治疗方法,但是仅有三分之二的女性就医。近5年的研究显示一些新治疗方法对于两种主要的尿失禁类型(压力性尿失禁和急迫性尿失禁)有效。对于这两种尿失禁来说,通常首先是通过改变生活方式治疗,这种治疗方式没有副作用。膀胱工作原理膀胱是贮存尿的器官。膀胱壁肌肉在充盈时舒张,排空时挤压。当膀胱排空时,尿液经过尿道排出体外。有两组括约肌(环形的肌肉),内括约肌在膀胱和尿道连接处,外括约肌在阴道口上方,贮尿时括约肌闭合,排尿时松弛。盆底肌肉保持膀胱和尿道的位置。当膀胱充盈到一定程度,神经发出需要排空的信号。如果一个人还没有准备好排尿,她会收缩盆底的肌肉和外括约肌,这种技能是儿童期入厕训练形成的。当准备好时,松弛盆底肌肉和外括约肌,尿液排出。怀孕、产子、手术和绝经后激素变化可以使盆底松弛,导致控制能力下降。压力性尿失禁压力性尿失禁是咳嗽、打喷嚏、大笑或运动时腹压增加导致尿液漏出。如果超重或者肥胖,减重常有助益。强化盆底肌肉的特殊锻炼和物理治疗也有助于改善排尿控制的生活质量。专业的物理治疗师可帮助女性锻炼盆底肌肉。训练方法有行为治疗(膀胱再训练和Kegel运动)、生物反馈、肌肉强化和其他技术。如果没有合适的物理治疗师,可以通过网络资源学习这些训练方法。也可以寻找“盆底训练”的app,不过这些app并未经过研究,所以它们的作用不明确。膀胱再训练是按固定时间间隔排尿,养成定时排尿习惯,排尿控制后,再逐渐延长排尿间隔的时间。Kegel运动是强化肌肉控制排尿的能力,可以改善压力性尿失禁、急迫性尿失禁和大便失禁。Kegel运动(凯格尔运动,也称盆底肌肉训练)方法:首先,是找到正确的肌肉。在排尿过程中断排尿来找出盆底肌肉。第二,完善技术。你可以想象坐在石头上试图用阴道捡起石头,想象将石头吸入或者拉入阴道。收缩盆底肌肉,数到3,然后放松,同样数到3。第三,集中注意力。最好仅收缩盆底肌肉。尽量不要同时收缩其他肌肉,腹部、腿部和臀部的肌肉不要用力。错误的肌肉收缩会给控制膀胱的肌肉施加压力。仅仅收缩盆底肌肉。不要屏气。而是在锻炼过程中自由呼吸。第四,每天锻炼3次。目标是重复10至15次,至少3组。反复去做,但是不要锻炼过度。不要在排尿时练习,不要用Kegel运动启动或终止排尿。在排尿时做Kegel运动会导致排尿不完全,增加尿路感染风险。何时做Kegel运动?把Kegel运动作为每日常规,任何时候都可以做。首先,找一个安静的场所(如卫生间或卧室)练习以集中精力。开始躺着练习盆底肌肉。这是最轻松的体位,因为肌肉无需对抗重力。肌肉增强后,坐着或站着锻炼。对抗重力类似与负重锻炼。要有耐心,不要放弃,每天仅需要5分钟。3-6周内可能感觉不到膀胱控制能力改善。但几周后多数患者都会改善。神经损伤的患者不能辨别她们的Kegel运动是否正确,这种情况下,可以在医生或护士的检查下做。如果不能收缩正确的肌肉,可以通过生物反馈、电刺激等方法掌握正确的Kegel运动。不能掌握Kegel运动怎么办?不要羞于寻求帮助。医生可以给你提供重要的指导帮你锻炼正确的肌肉。对于某些人,阴道哑铃或生物反馈可能有帮助。阴道哑铃的使用方法是将之塞入阴道,在日常活动中用盆底肌肉收缩将之固定。生物反馈是医生将压力传感器插入患者阴道或直肠内,在患者盆底肌肉舒张和收缩时,监视器可以显示盆底的运动。Kegel运动何时起效?规律锻炼Kegel运动,数周或数月后漏尿会减轻。为了持续获益,应该长期每天锻炼Kegel运动。生物反馈:生物反馈是应用测定装置使你可以了解自己身体的运转情况。应用电子设备或日志了解膀胱和尿道肌肉的收缩,你可以更好地控制这些肌肉。生物反馈可以辅助盆底肌肉训练和电刺激缓解压力性和急迫性尿失禁。治疗压力性尿失禁的阴道装置:压力性尿失禁的原因之一可能是固定膀胱位置的盆底肌肉薄弱。阴道环是需要医生或护士插入阴道的硬环,它对阴道壁和临近的尿道施加压力,压力使尿道复位从而减少漏尿。应用阴道环需要警惕阴道和尿道感染。压力性尿失禁的注射治疗:可以将胶原或微碳球等膨胀剂注入尿道括约肌附近。医生将膨胀剂注入膀胱颈和尿道周围组织,使之增厚临近膀胱口,从而改善压力性尿失禁。需要局麻或镇静,注射过程大约半小时。有些膨胀剂会逐渐清除,所以可能需要重复注射。注射前需要皮试以观察有无过敏反应。目前科学家正在研究新型材料,例如患者自身的肌细胞。压力性尿失禁也可以手术治疗。金标准手术治疗方案是尿道中部悬吊,即用一种人工U形网状支撑物将尿道固定在特定位置上防止尿液漏出。和之前的压力性尿失禁手术相比,这种手术速度快、并发症少,并且效果非常好,可以在门诊完成。之前的手术方法有:耻骨后悬吊采用外科缝线支撑膀胱颈。最常见的耻骨后悬吊法叫Burch术式。这种手术切口在下腹部,缝合在强壮的韧带上支撑尿道括约肌。这种常见术式常用于子宫切除术后。还有通过阴道切口的悬吊术。传统方法是应用患者自身筋膜组织包绕膀胱颈。然后两端悬吊于耻骨或者耻骨上方的腹部。如果有盆底脱垂,外科医生可能会推荐脱垂修补,也有可能切除子宫。压力性尿失禁术式超过200种,并没有哪一种术式是最好的。急迫性尿失禁急迫性尿失禁是指还没有准备好膀胱肌肉就开始收缩。通常发生在感觉要排尿但是还没来得及去卫生间时。减重和盆底治疗可以改善急迫性尿失禁。通常应用抗胆碱药物治疗急迫性尿失禁。这类药物通常不贵而且医保覆盖,但是可能带来口渴、口干、便秘等不良反应。近来的研究提示这类药物或许对于老年女性的大脑有不良反应。如果医生打算应用这类药物,要和病人讨论一下可能的风险和获益以判断是否适合病人使用。抗胆碱药物的作用机理是阻断乙酰胆碱这种化学信使的作用,乙酰胆碱发出信号给大脑导致膀胱异常收缩,使人在膀胱还没充盈的情况下产生尿意。如果用药后产生口干,可以含硬糖或嚼口香糖以产生更多唾液。其他副作用有烧心、视物模糊、心跳加快、皮肤红、尿潴留和记忆力受损等。青光眼患者需要咨询眼科医生是否可用。另一种药物叫米拉贝隆(mirabegron)特异作用于膀胱肌肉增加排尿控制能力。米拉贝隆副作用可能少于抗胆碱药物;然而,这种药物贵并可能自费。其作用机理是松弛膀胱肌肉,增加排尿控制能力,同时有利于更完全地排空膀胱。其副作用主要是恶心、腹泻、便秘、头昏和头痛。能升高血压,服药过程中必须监测血压。另外,它和其他一些药物有药物相互作用。肉毒杆菌毒素:注射入膀胱肌肉。它可以阻断乙酰胆碱的作用,使膀胱肌肉麻痹。研究显示治疗后6个月女性漏尿情况有轻度改善。通常用于其他治疗无效者。作用持续数月,通常每年注射1-2次。研究提示几乎没有副作用。有些研究提示可能增加尿路感染,但这并不确定。FDA警示的副作用是呼吸抑制和致死。雌激素:女性绝经后,雌激素减少。这可能导致膀胱和尿道周围支持组织退化,从而加重尿失禁。含小剂量雌激素的阴道霜、环或贴可能有助于改善阴道和尿道的退化组织,从而改善尿失禁。如果有乳腺癌、子宫癌,不能应用局部雌激素治疗。复合激素替代治疗(雌激素加孕激素)不同于局部雌激素,不再用于治疗尿失禁。口服雌激素也不同于局部雌激素,甚至可能加重尿失禁症状。正确应用下,局部雌激素一般没有副作用。丙咪嗪:丙咪嗪是三环类抗抑郁药。它可以松弛膀胱肌肉,同时收缩膀胱颈部肌肉。它可用于治疗混合型尿失禁(急迫性合并压力性尿失禁)。该药可致嗜睡,因此常在晚上服用。也因此丙咪嗪可能对夜间尿失禁有效。也可用于改善儿童尿床。严重副作用罕见,但是可以导致心血管问题,如心律不齐、快速站起时血压下降导致头晕、晕倒。副作用尤其多见于儿童和老年人。其他副作用有口干、视物模糊和便秘,这与抗胆碱药类似。三环类抗抑郁药物还和很多药物有相互作用。度洛西汀:度洛西汀是一种血清素和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂,用于治疗抑郁和焦虑。它可以松弛尿道括约肌,有些女性可以改善尿失禁。对于合并尿失禁和抑郁的女性特别合适。副作用有恶心、口干、头昏、便秘、嗜睡和疲劳。有慢性肝病者不要使用度洛西汀。还有些药物(如消肿药或高血压药)可能会增加尿量,从来加重膀胱控制问题,有时候换一种药物可能问题就解决了,而不需要增加药物。还有两种FDA批准的急迫性尿失禁治疗方法:1)骶神经调控:一条细导线植入腰部,连接到臀部上方皮下的小电池上。通过导线对控制膀胱、括约肌和盆底肌肉的神经发出轻微的电刺激,以改善排尿控制。植入前医生会使用体位刺激器确定效果,如果症状可以改善50%,医生会植入该设备。这种方法并不是每个人都有效,而且很昂贵。2)经皮胫神经刺激:应用电脉冲,但不需要植入设备,脉冲是通过置于踝部的细针发出的。与骶神经调控不同,这种设备每次治疗都需要插入和拔出(通常每周1次,大约12周)。其他方法很多女性用卫生巾来解决运动等情况时的漏尿。还有很多人限制咖啡、茶和酒后尿失禁可以改善。预防最好的治疗手段是预防。应多运动改善总体健康,控制体重在健康范围。体重过大增加膀胱的压力。规律运动降低肥胖和糖尿病风险,而这两种疾病都可以诱发或加重尿失禁。规律的Kegel运动可以增强控制排尿的肌肉。避免吸烟,吸烟可以导致慢性咳嗽,增加膀胱压力,导致漏尿。饮食健康:有些食物可刺激膀胱,增加炎症,从而加重尿失禁。可能相关的食物和饮料有西红柿、柑橘类饮品、酸性食物、酒和巧克力。如果不确定食物和症状是否相关,可以记食物日记,注意症状前的食物和饮品。这可能需要花费很多时间,但值得去做。碳酸饮料可能会刺激敏感的膀胱,急迫性尿失禁患者应该当心。咖啡因(咖啡、茶、机能饮料和可乐)导致排尿次数增多。巧克力含有咖啡因和酸性物,要尽量少吃,特别是晚上。可以选择几乎不含咖啡因的白巧克力。柑橘类都是酸性的,无论吃果实还是喝果汁都会增加控制排尿的难度。酸性水果(如菠萝、西红柿)都不是尿失禁患者的好朋友。结论如果有尿失禁,应该看医生,因为存在有效的治疗方法。本文主要内容参考了新英格兰医学杂志和Mayo Clinic网站的内容
什么是免疫性血小板减少症?免疫性血小板减少症(Imumune thrombocytopenia,ITP),以前曾称之为特发性血小板减少症,该名称在国人仍普遍应用。该病是一种出血性疾病。患者比正常人更容易出现淤伤或者出血。血小板是血液中帮助凝血的物质,ITP患者因为自身的免疫系统(机体的抗感染系统)破坏了血小板而引起血小板减低。成人和儿童都会患ITP,但是儿童更常见。儿童ITP一般继发于感染。ITP有哪些症状?有些ITP患者没有任何症状,有些会有以下表现:1、更容易出血——包括鼻出血或者口腔内容易出现血疱。女性ITP患者在月经期更容易出血。2、淤伤——可表现为大块的瘀斑或小的淤点,一般多见于足踝部。有时候会出现严重的出血比如脑出血或者内脏出血。在儿童,起病会比较突然。成人,多起病缓慢,部分人也会突然起病。有方法检查是否为ITP吗?可以说有也可以说没有。通常会查一个血常规,进行全血细胞计数。如果血小板低,则考虑可能为ITP,但是没有哪个检查能直接确诊ITP。在儿童,ITP是血小板减少最常见的原因。但是在成人,需要做更多的检查以排除其他引起血小板减少的原因。比如,需要检查外周血涂片,有时需要做骨髓穿刺,抽取骨髓标本,在显微镜下观看骨髓情况。如果排除其他病因,才能考虑为ITP。ITP如何治疗?ITP的治疗需要根据患者年龄、症状及血小板计数情况综合评估。儿童的ITP一般不需要治疗,大部分都会在6个月内自行缓解,但是需要密切随访。在成人,如果是轻度ITP的话,通常无需治疗。但是如果血小板计数特别低,或者有出血则需要治疗。成人首选治疗为糖皮质激素,如果激素无效,则会选择而其他治疗方法:1、静脉输注免疫球蛋白(IVIG)——这个药物可以阻止机体破坏血小板。与成人不同的是,儿童在使用激素前使用IVIG。2、脾脏切除——脾脏是集体的免疫器官,可以保护机体免受感染。但是有时候,脾脏也会袭击正常细胞成分,比如血小板。如果切除脾脏的话,机体可能会停止破坏血小板。3、其他升高血小板的药物。ITP患者还需要注意哪些?1、避免一些运动——需要限制活动,尤其是身体接触型运动,比如足球等。因为儿童更容易受伤,更容易出血。成人也需要限制活动。待血小板计数升高后,是可以再参加活动的。避免服用某些药物——比如阿司匹林。ITP患者能怀孕吗?大部分人是可以正常怀孕及分娩的。而且宝宝血小板减少的几率很低,即使低,数天后也可自愈。但是需要密切随访。主要参考文献:UpToDate 2018-11-16作者:仲英洁审校:刘晓利
为什么怀孕之前血糖正常,怀孕之后会升高?因为在人体内,主要由胰岛素负责降低血糖,怀孕后,胎儿会分泌各种激素导致孕妈妈发生胰岛素抵抗,这时候孕妈妈会发出命令,让自己多分泌一些胰岛素以维持血糖正常。但是有的孕妈妈心有余而力不足,产生的胰岛素不够,这时血糖就会升高,医学上称为妊娠糖尿病。大约由5-18%的孕妈妈怀孕期间会患上妊娠糖尿病,但是产后一般血糖都可以恢复正常。需要提醒孕妈妈的是,如果血糖高了,必须予以控制以降低高血糖对自身和胎儿造成的不良影响,另外,如果有妊娠糖尿病的病史,产后需要再次检测血糖水平,因为这类妈妈以后患2型糖尿病的风险增加。哪些孕妈妈需要检测血糖?所有孕妈妈都需要检测。因为及早发现并治疗可以降低妊娠糖尿病并发症风险。妊娠糖尿病的并发症主要包括:1、超重儿(大于4.1kg)——超重儿生不仅增加妈妈产道撕裂及阴道侧切几率,还会导致胎儿本身受伤。2、死产3、新生儿低血糖4、先兆子痫(至于什么叫先兆子痫,将于后期科普)孕妈妈什么时候筛查血糖比较合适?建议在孕24-28周的时候,但是如果有以下危险因素,建议尽早筛查:1、以前有妊娠糖尿病病史2、肥胖3、尿糖阳性4、糖尿病家族史如何筛查?目前主要有两种,一种是2步法,一种是1步法,两种都需要喝葡萄糖粉,并测定空腹及喝糖粉后1小时及2小时血糖,如果有一个或者更多时间点的血糖升高,即考虑诊断为妊娠糖尿病。具体请咨询你的医生。妊娠糖尿病如何治疗?妊娠糖尿病主要通过控制饮食,另外自己要学会自我血糖监测。还有可能需要注射胰岛素。那要怎么吃呢?吃多了血糖高,吃少了怕怕宝宝发育不好,那么应该怎么吃?继续健康孕期饮食:1、首先遵循以下原则:1)每日三餐,但是要少量,中间可以穿插3-4次的点心。2)每2-3小时吃一次。3)不要不吃饭,睡前的点心尤其重要,不然以亲身经历来说,真的会半夜饿醒。2、不要吃甜的点心。包括蛋糕、糖果、曲奇、冰激凌、甜甜圈、果酱、果冻、糖浆、甜酱。也不要在饭和饮用水里加糖,不要喝碳酸饮料、冲泡的甜茶(比如市售红茶)以及市售果汁。实在想吃甜的,可以加些对血糖影响较小的蔗糖。可以吃饱和脂肪酸含量较低的肉类,比如瘦肉、肌肉、鱼(也别吃太多,似乎由于环境污染,鱼吃太多汞会超标),也可以吃其他富含蛋白质的食物,比如鸡蛋、坚果、花生等。3、吃适量的碳水化合物。包括:淀粉食品如面包,米饭,面食,马铃薯,玉米,谷物),尽可能选择全谷物。水果——一次只能吃少量的水果(比如半个苹果、一个小些的猕猴桃等),喝一杯果汁(建议一次喝不超过125ml鲜榨果汁,市售的一般会加糖,不建议喝)。牛奶——建议一次不超过125ml,最好是低脂牛奶或者脱脂牛奶。4、蔬菜——大部分蔬菜都含糖量比较低,比如菠菜,紫包菜,西兰花,胡萝卜,青豆,西红柿,洋葱,蘑菇等蔬菜。这些都是淀粉含量比较低的蔬菜,像土豆、藕片、红薯等淀粉含量较高的摄入量要相对减少些。5、油——烧菜用的油建议选用橄榄油或者菜籽油自己在家如何监测血糖?建议每天监测4次,包括早晨的空腹血糖及三餐后2小时的血糖。注意记录自己的血糖值,就诊时出示给医生看。妊娠糖尿病的患者需不需要通过运动来控制血糖?这个不是必须的,但是适当活动(比如散步)还是可以帮助更好的控制血糖的。妊娠糖尿病需要用药么?大约15%的妊娠糖尿病患者需要胰岛素治疗。目前国外也有用口服降糖药来治疗妊娠糖尿病的,但是,改善饮食后依然血糖很高的话,还是推荐首选胰岛素治疗。因为口服降糖药对胎儿的远期预后有没有影响目前的研究并不是很确切。生产后血糖会不会恢复正常?大部分孕妇产后血糖是可以恢复正常的,但是以后再次患妊娠糖尿病及2型糖尿病的风险增加,尤其那些比较胖或者有糖尿病家族史的妇女。肥胖的人患2型糖尿病的几率大概是50-75%。而非肥胖的日后患2型糖尿病的几率要低25%。建议产后每3年筛查一次是否有糖尿病,45岁以后建议每年筛查一次。仲英洁医生编译自UpToDate
近来(3月22日),《新英格兰医学杂志》发表了一项治疗幽门螺杆菌预防胃癌的研究。在这项韩国的研究中,将早期胃癌或高度腺瘤在胃镜下切除后的患者分为两组,分别应用抗生素根治幽门螺杆菌或者应用安慰剂。经过中
定义 慢性髓细胞白血病,又称慢性粒细胞白血病,英文是chronic myelogenous leukemia,或称chronic myeloid leukemia,简称CML。它是一种髓系增生性肿瘤,其特征是过度生成髓系细胞,导致明显脾大和白细胞增多。其特征性的细胞遗传学异常是90%以上的病例骨髓中出现费城(Philadelphia,Ph)染色体,产生融合的致癌基因BCR-ABL。多数患者(85% - 90%)处于慢性期,如果控制不佳,最终将发展为加速期和急变期。流行病学 CML的发病率随年龄而增加;诊断时的中位年龄是50-55岁。儿童和青少年Ph阳性BCR-ABL阳性CML少见。发病与遗传无关。由于治疗的进步,近年来死亡率明显下降,同时患病率明显增加。 常无明显的致病因素。辐射可增加CML风险;发病峰值在辐射后5-12年,并且与辐射剂量相关。苯可增加AML风险,但不增加CML风险。在其他恶性肿瘤应用放疗和/或烷化剂治疗后的第二肿瘤中,CML不常见。分子发病机制 典型CML患者90%以上有Ph染色体异常,这是9号和22号染色体长臂遗传物质易位造成,即t(9;22)(q34;q11.2)。临床表现 大约40% - 50%的CML患者诊断时无症状,仅是常规体检时发现。这些患者诊断时白细胞计数相对较低。白细胞增多的程度和肿瘤负荷平行,脾的大小也是如此。 对于有症状者,症状主要是因为贫血和脾大造成,如疲劳、体重下降、乏力、早饱和左上腹胀或痛。偶尔,可见出血和血栓。其他少见表现有痛风性关节炎(尿酸升高导致)、阴茎异常勃起(通常严重白细胞增多或血小板增多)、视网膜出血以及上消化道溃疡和出血(因为嗜碱粒细胞增多导致组胺水平明显升高)。CML进展时可出现头痛、骨痛、关节痛、脾梗死导致的疼痛以及发热。白细胞瘀滞的症状有呼吸困难、窒息感、意识障碍等,慢性期即使白细胞计数超过50x10^9/uL也很少见,但是在加速期和急变期常见。 30% -50%病例可见脾大。肝大少见(10% - 20%),且通常轻微。淋巴结肿大少见,皮肤或其他组织浸润少见。如果出现,提示为Ph阴性CML或者加速期或急变期。诊断 典型CML的诊断不困难。CML未经治疗时白细胞计数通常在10-500x10^9/uL之间。以中性粒细胞为主,伴核左移。嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞常增多。有些病例可能单核细胞有轻度增加,和慢粒单重叠。血小板增多常见,血小板减少罕见,一旦出现,提示预后差。三分之一患者血红蛋白水平低于11 g/dL。有些患者白细胞计数会出现周期性波动。对于不明原因的以髓系为主的白细胞增多伴脾大,应行骨髓检查以及细胞遗传学和分子学分析。 骨髓:高增生,髓系高增生,有时有网状纤维或胶原纤维化表现。粒红比15:1至20:1。大约15%的患者诊断时外周血或骨髓原粒细胞≥5%。 细胞遗传学:存在t(9;22)(q34;q11.2)可确诊CML。如果可以CML的患者没有发现Ph染色体,应进行分子学检查确定是否存在杂交BCR-ABL1基因。有CML典型形态学表现但Ph染色体阴性患者中25% - 30%存在BCR-ABL1重排。Ph染色常见于100%的有丝分裂细胞,且常为唯一的异常。10% -15%的患者存在其他染色体改变(Y染色体确实,8三体,22q其他缺失或双Ph等)。有些患者有9号和22号染色体的复合变化(Ph变异型,三重易位)。鉴别诊断 必须与类白血病反应鉴别,后者白细胞升高常不超过50x10^9/uL,白细胞中存在中毒颗粒、空泡形成和Dohle小体,没有嗜碱粒细胞增多,白细胞碱性磷酸酶(LAP)水平正常或升高(CML典型表现为减低)。临床病史和体检常提示类白血病反应的原因。皮质激素偶尔可导致严重中性粒细胞增多伴核左移,但这种异常是自限性的,短期即可恢复。 CML有时和其他骨髓增殖综合征或骨髓增生异常综合征鉴别困难。髓系增生异常伴或不伴骨髓纤维化常有脾大、中性粒细胞增多和血小板增多。真性红细胞增多症伴缺铁,可致血红蛋白和红细胞压积正常,而表现为白细胞增多和血小板增多。这种病人常LAP积分正常或增高,白细胞计数低于25x10^9/uL,并且没有Ph染色体或BCR-ABL1基因重排。 诊断最困难的是脾大伴白细胞增多患者而没有Ph染色体时。部分患者,尽管细胞遗传学核型正常或不典型,但是存在BCR-ABL融合基因。Ph染色体和BCR-ABL融合基因均阴性的患者考虑为Ph阴性CML或CMML。孤立性巨核细胞高增生见于原发性血小板增多症,有明显的血小板增多和脾大。部分临床表现为原发性血小板增多症(明显血小板增多,而无白细胞增多)的患者为CML;细胞遗传学和分子学研究表明存在Ph染色体和/或BCR-ABL重排。 罕见情况下,患者髓系高增生几乎仅见于中性粒细胞、嗜酸粒细胞或嗜碱粒细胞。分别称为慢性中性粒细胞、嗜酸粒细胞或嗜碱粒细胞白血病,没有Ph染色体或BCR-ABL基因,但是可能存在其他分子学异常。临床进程(发展至加速期和急变期) CML患者发病时90%以上处于慢性期,或称良性期。如果发病时有症状,疾病控制后症状会消失。慢性期患者很少会死亡。如果控制不好,CML会发展至加速期,即原粒细胞≥15%,原粒细胞加早幼粒细胞≥30%,嗜碱粒细胞≥20%,非治疗导致的血小板减少(计数<100x10^9),或细胞遗传学克隆进展。加速期其他临床特点有:贫血加重;脾大或肝大加重;淋巴结、皮肤、骨或其他组织浸润;发热、乏力和体重下降。加速期骨髓检查可能出现增生异常改变,原粒细胞和嗜碱粒细胞比例增加,骨髓纤维化,和Ph染色体以外的染色体异常(克隆进展)。CML患者大约5 - 10%处于加速期。 在伊马替尼治疗时代之前,CML诊断后前两年大约每年10%发展为加速期或急变期,之后每年15% - 20%;除非应用IFN-alpha或异基因造血干细胞移植治疗。应用伊马替尼,前10年每年仅2%发展为加速期或急变期。在伊马替尼治疗前,加速期的中位生存时间不超过18个月,但现在超过4年。对于诊断时即为加速期的患者,在TKI治疗下估计的8年生存率是75%。 CML急变期的诊断基于如下标准:骨髓和/或外周血原粒细胞≥30%或存在髓外原粒细胞病。多数患者在进展为急变期前先出现加速期的特点,但是20%的患者在没有征兆的情况下迅速发展至急变期。多数加速期或急变期患者有额外的染色体异常(克隆进展),诸如:双Ph染色体,8号染色体三体,或出现17号等臂染色体。髓外急变期可发生于脾脏、淋巴结、皮肤、脑膜(特别是淋巴样急变期)、骨和其他部位;髓外转化通常在骨髓受累后短期出现。急变期预后很差,中位生存期5个月。大约25%发展为淋巴样急变期。Ph阴性BCR-ABL阴性CML的行为、进展和治疗反应常与CMML重叠,它更像MDS而非Ph阳性CML。多为男性以及老年人,脾大常见(60% - 70%)。治疗 目前,已经有5中TKI被批准用于CML的治疗。包括:伊马替尼;nilotinib(更强的选择性BCR-ABL1 TKI);dasatinib(双重BCR-ABL TKI);bosutinib(双重SRC-ABL1抑制剂);ponatinib(泛BCR-ABL1激酶抑制剂伴选择性抗T315I突变耐药)。2012年omacetaxine mepesuccinate(一种抑制蛋白合成的半合成三尖杉碱)被批准用于CML应用≥2种KI治疗失败后。 目前CML的一线治疗包括伊马替尼(400 mg,每日一次),nilobinib(300 mg,每日两次)和dasatinib(100 mg,每日一次)。对于耐药或者治疗不耐受者,可以应用其他TKI做补救治疗。二线治疗采用TKI还是异基因造血干细胞移植取决于多个因素:(1)患者的年龄和一般状况;(2)是否有合适的供者(相关供者或匹配的无关供者);(3)患者对于一线TKI治疗是不能耐受还是耐药;(4)耐药CML克隆出现的突变;(5)复发时是否有克隆进展;(6)应用新TKI作为二线治疗的效果;(7)对异基因造血干细胞移植的安全性和成功率的预估;(8)患者的合并症(如:糖尿病、肺脏情况、心脏状况、先前胰腺炎或肺高压病史)。 加速期和急变期的患者应该应用二线治疗来降低疾病负荷,并尽早行异基因造血干细胞移植(可能的例外情况是发病时即为加速期的患者可能会对一线TKI治疗持续缓解,特别是达到细胞遗传学完全缓解者)。慢性期出现一线TKI耐药者可以予以二线TKI治疗,特别是达到细胞遗传学完全缓解者;二线TKI的选择基于突变分析:T315I突变需要应用ponatinib及早期考虑异基因造血干细胞移植;V299L、T315A或F317LN/I/C等突变对nilotinib治疗敏感;Y253H、E255KN或F359N/C/I等突变对dasatinib和bosutinib敏感。克隆进展局限于CML细胞(Ph染色体外的染色体异常)或二线治疗过程中发生突变,或者经过1年的二线TKI治疗没有达到细胞遗传学完全缓解,应考虑早期行异基因造血干细胞移植。然而,如果在二线治疗过程中没有克隆进展或者突变,并且如果二线TKI治疗达到细胞遗传学完全缓解,可继续应用TKI,直至出现细胞遗传学复发后将异基因造血干细胞移植作为三线治疗。对于老年人(65-70岁或更老),TKI加或不加其他(老)药(羟基脲、阿糖胞苷、decitabine、6-巯基嘌呤)可能不能达到细胞遗传学完全缓解而是部分或轻微缓解,或者达到血液学完全缓解,保持多年,有良好的生活质量,没有异基因造血干细胞移植的风险,特别是对于没有理想供者(无关供者、非匹配供者)时。CML一线治疗的选择 目前,三种TKI(伊马替尼,nilotinib和dasatinib)都可以作为CML的一线选择。选择哪一种取决于患者和医生的意愿以及患者的既往史和合并症(如:糖尿病、胰腺炎、心肺疾病和肺高压)。目前的肿瘤学实践更倾向于应用nilotinib和dasatinib而不是伊马替尼,因为它们的早期结果更好,特别是CML转化发生率更低。然而TKI的花费可能使某个国家优先选择某一种TKI,甚至将异基因造血干细胞移植作为一线治疗。CML慢性期伊马替尼或其他TKI治疗失败后的治疗 研究中,TKI治疗12个月后更长时间达到细胞遗传学完全缓解(Ph阳性有丝分裂0%;BCR-ABL1转录1%)与缓解程度较低者相比有显著的生存获益。因此,现在达到细胞遗传学完全缓解是TKI治疗的主要终点。达到分子学完全缓解(BCR-ABL1转录低于检测水平)或许可以停药。没有达到分子学基本缓解或完全缓解不应该认为是需要改变TKI治疗或者考虑异基因造血干细胞移植。伊马替尼治疗3-6个月时达到细胞遗传学基本缓解(Ph阳性有丝分裂相35%,或BCR-ABL1转录10%)提示预后较好。如果没达到可以考虑换第二种TKI治疗,但是并没有研究支持这种做法可以改善预后。如果一线治疗选择nilotinib或dasatinib,3-6个月达到细胞遗传学缓解提示预后较好。 目前,伊马替尼失败(需要更换治疗)应严格定义为:在理想治疗剂量方案下,伊马替尼治疗6个月后没有达到细胞遗传学基本缓解,12个月后没有达到细胞遗传学完全缓解,或者任何时候的细胞遗传学或血液学复发。当一线治疗采用二代TKI时,TKI治疗失败建议为治疗3-6个月时没有达到细胞遗传学完全缓解或BCR-ABL1转录水平1%。这种病人无事件生存预后差,不过他们的3-5年生存率仍可达90%,与异基因造血干细胞移植的效果相比更好或者相当。因此,一线TKI在3-6个月时的早期缓解指标虽然可以提示预后的不同,但是并不说明需要更换治疗方案。 如前所述,当应用伊马替尼出现疾病进展时可以用新一代的TKI或异基因造血干细胞移植。如果一线治疗应用dasatinib或nilotinib治疗失败时,如果CML克隆表达T315I突变,可以应用ponatinib补救治疗。如果没有检测到该突变,应考虑应用其他TKI治疗、异基因造血干细胞移植、omacetaxine或联合治疗方案(如:TKI加羟基脲、阿糖胞苷或decitabine等老药)。加速期和急变期的治疗 加速期和急变期的患者的初始治疗可以应用TKI(dasatinib或potatinib等新一代的TKI由于伊马替尼)降低CML负荷,并且可以考虑早期行异基因造血干细胞移植。联合应用TKI和化疗的缓解率在非淋巴系急变期CML是40%,在淋巴系急变期CML是70% - 80%。中位生存时间分别是6-12个月和12-24个月。对于急变期CML,化疗基础上加用TKI增加了缓解率,延长了中位生存时间。 目前,异基因造血干细胞移植是加速期和急变期CML唯一的治愈手段;总治愈率分别为15-40%和5-20%。细胞遗传学进展作为唯一加速期标准的患者长期无事件生存率大约60%。否则的话,加速期应用TKI可使80%的患者血液学缓解,估计4年生存率40-55%,急变期缓解率40%,中位生存时间9-12个月。应鼓励加速期和急变期的患者应用研究性方案来改善预后。发病即为加速期的患者和由慢性期发展到加速期的患者相比,一线TKI治疗的预后较好。发病即为加速期的患者应用TKI治疗估计6-8年生存率为60 - 80%。如果他们应用TKI治疗达到细胞遗传学完全缓解,可以继续长期应用TKI治疗。特殊治疗考虑 严重白细胞增多,有白细胞瘀滞表现的患者可能从白细胞分离治疗中获益。抗CML治疗后严重的血小板增多仍未控制者,可能应用anagrelide、thiotepa、干扰素alpha、6-巯基嘌呤、6-巯鸟嘌呤、羟基脲和血小板单采治疗有效。妊娠期CML可以在妊娠早期应用白细胞分离,之后应用羟基脲至分娩。在个案报道中妊娠期应用干扰素alpha是安全的。一项分析中,伊马替尼治疗的CML患者(一旦发现妊娠即停用伊马替尼)分娩的125个婴儿大多数是健康的。然而,研究中有3个婴儿有眼、骨骼和肾脏异常的综合征,说明与伊马替尼相关。因此,一旦发现妊娠应马上停用伊马替尼,但是不推荐流产,因为致命性畸形罕见。对于男性配偶为CML应用伊马替尼治疗者分娩的婴儿正常。对于脾脏巨大疼痛、脾亢或血小板减少的患者可以行脾切除术作为姑息治疗。CML治疗反应的监测 应用TKI治疗,可以获得细胞遗传学完全缓解、分子学基本缓解,甚至分子学完全缓解。持续的治疗改善了缓解率,而且新一代的TKI(dasatinib、nilotinib)缓解率更高。技术的发展对缓解的评价更准确(不只是基于20个有丝分裂相的细胞遗传学分析),更方便(应用外周血而非骨髓),比细胞遗传学检查可以检测到更低的水平。应用改善探针的FISH检查可以应用外周血检测200个分裂间期细胞,并且假阳性率低于2-3%。定量PCR检查测定BCR-ABL1转录水平。BCR-ABL1转录水平0.1%与TKI治疗的CML患者的极低复发风险相关。这种情况称为分子学基本缓解。不能检测的BCR-ABL1转录水平(通常<0.0032%)有时称为分子学完全缓解。新一代TKI达到分子学完全缓解的比例显著高于伊马替尼。 为了监测TKI治疗的缓解情况,治疗前应行骨髓检查(确定原粒细胞比例、嗜碱粒细胞比例和克隆进展)以及FISH和定量PCR检查。诊断时如果没有应用正确的方法,定量PCR有5-8%的假阴性。因此必须在治疗前确定BCR-ABL1转录水平,以免因为假阴性错误地认为是分子学完全缓解。骨髓检查在6和12个月时复查可能有益(以评价细胞遗传学缓解,并确定细胞遗传学完全缓解),之后对于稳定持续细胞遗传学完全缓解的患者每1-3年检查一次(找Ph阳性和Ph阴性细胞的细胞遗传学异常)。对于细胞遗传学完全缓解的患者应每6个月(或3个月)检查FISH或定量PCR。有些CML专家从检查骨髓转为检查外周血进行分子学分析,加或不加FISH检查。对于分子学基本缓解的患者,单纯分子学分析(而不需要FISH)就足够了。 伊马替尼耐药需要更换其他TKI治疗、TKI联合化疗或考虑异基因造血干细胞移植。必须强调的是任何表现为TKI耐药的患者都可能有治疗不依从的问题。如果患者的分子学检查或FISH检查提示疾病进展,应该与患者讨论问题所在。如果有依从性的问题,可以在强调依从性的基础上继续应用同一种TKI治疗,3-6个月后复查,而不是先做出耐药的判断。 对于应用一种TKI治疗后细胞遗传学完全缓解,而没有获得分子学基本缓解,并不说明耐药,也不说明需要更换治疗方案。对于出现细胞遗传学或血液学耐药或复发患者,考虑更换其他TKI治疗时,推荐进行突变检查。30% - 50%可检测到突变。对于细胞遗传学完全缓解的患者不推荐进行突变检查,因为突变率非常低(<3-5%)。预后 随着伊马替尼和其他TKI的出现,CML的治疗发生了革命性的变化。新诊断的CML患者经伊马替尼治疗估计8-10年生存率85%。中位生存时间可能会超过25年。TKI治疗下前10年的年死亡率从过去的10% - 20%降低至2%(如果仅算CML死亡则为1%)。TKI治疗的出现使过去明确的预后不良因素(如:老年、脾大、存在骨髓纤维化、9q缺失等)失去了预后意义。异基因造血干细胞移植,慢性期患者预计治愈率40% - 80%,加速期15% - 40%,急变期5% - 20%。