武汉大学中南医院肝胆疾病研究...科普号

尾状叶位于肝后下腔静脉的前方,第一肝门的后方,三支肝静脉的下方，亦即夹于三个肝门结构之间，位置深在,显露困难，以往被认为是手术的禁区。直至上世纪九十年代开始, 随着对尾状叶解剖学认识的加深，影像学的发展，以及肝脏外科整体水平的提高，有关肝尾状叶切除术的报道才逐渐增加。但不可否认，肝尾状叶切除术尤其是巨大尾状叶肿瘤的切除，仍然是一风险性极高的手术，许多外科医生对这一部位的肿瘤还是望而却步。究其原因，主要是在这一被重要血管包围的本就狭小的间隙内，要安全切除肿瘤，颇具挑战性，有虎口拔牙之感。需要外科医生有着“明知山有虎，偏向虎山行”，“不入虎穴焉得虎子”的勇气、智慧与胆略。笔者近年完成了多例肝尾状叶巨大肿瘤的切除，谈谈自己的粗浅体会。一．重视术前影像学检查近年来影像技术的发展日新月异，为肝脏外科的发展奠定了重要基础。得益于影像学的进步，外科医生让自己的双眼变成了“透视眼”，这在巨大尾状叶肿瘤的诊治过程中更突显其独特的优势。肝脏巨大尾状叶肿瘤由于肿瘤的推挤压迫，三个肝门结构可有不同程度的移位，甚至导致临近肝叶萎缩变形或充血肥大，恶性肿瘤还可能侵犯主要血管和（或）存在血管内癌栓。术前全面的影像学检查，尤其是螺旋CT和（或）MRI的肝门部血管立体构建、MRCP等，可较为准确提供肿瘤局部的解剖学信息，使术者能对肝脏尾状叶肿瘤与周围重要血管或脏器的关系有一个较为全面的了解。对确定手术方案、选择手术径路、判定手术难度、保证手术顺利实施均有重要价值。术中还可随时参照影像学图片，掌控手术进程与方向。故笔者认为螺旋CT和（或）MRI的肝门部血管立体构建应列为肝脏尾状叶肿瘤的常规检查。二．手术入路的选择尾状叶肿瘤的切除，关键在于充分地显露肿瘤，因此手术入路的选择非常重要。临床上尾状叶肿瘤大部分是需联合左肝或右肝的部分切除，这既有技术上的原因，也有肿瘤本身的原因，因为有的尾状叶肿瘤就是其周边病变的发展或延伸，要切除肿瘤，必须连同周围肝组织整块切除。从现有的文献看，行单独的尾状叶切除的病例并不多，此类手术多适合于肿瘤体积较小且仅局限于尾状叶内的孤立性肿瘤。单独尾状叶切除主要入路方法有前（正中）入路、后入路、旁（左、右）入路，以及左右联合或交替入路等。选择何种入路方法，主要取决于肿瘤的位置、大小、术者的经验等。一般来说Spiegel叶肿瘤适合左入路，尾状突部的肿瘤可选择右或后入路，腔静脉旁部肿瘤则宜选择前（正中）入路或左右联合或交替入路。巨大尾状叶肿瘤由于肿瘤体积大,肝门部结构推挤严重,恶性肿瘤甚至直接浸润下腔静脉等大血管,使得操作的空间更加狭小,解剖难度加大,切除肿瘤时则往往需切除部分左或右肝，以扩大操作空间,减少瘤周分离面积，从而降低手术难度。至于切除哪部分肝脏,主要取决于肿瘤的位置以及与周围肝组织的关系.瘤体主要位于左侧者,宜行联合左外叶或左半肝的切除,瘤体偏向右侧者,则需联合右后叶或右半肝的切除。而对占居整个尾状叶的巨大肿瘤,则需要联合或左右交替入路,且多采用切除部分右肝以增加可操作空间,利于肿瘤的翻动、分离与切除。三. 出血的控制尾状叶有自己相对独立而又较为复杂的脉管系统，其肝动脉与门静脉支的来源与数量不定，尤其动脉分支行走变化多端，有的病例是先形成动脉弓而后分支进入其各个部分，势必增加手术的难度与风险。尾状叶的静脉回流通过数支粗细不等的肝短静脉直接汇入下腔静脉，特点是行程短、壁薄，稍有不慎，即可能导致下腔静脉撕裂大出血。尾状叶肿瘤尤其是巨大肿瘤由于其对周围的推挤与压迫，对三个肝门部的结构影响很大，门管结构移位、条索样变或扩张等使得正常管道结构不易辨认，且由于肿瘤血管增生，侧枝循环形成，局部血运更为丰富，使得本就非常狭小的间隙变为一个致密的“血池”,手术操作异常艰难与复杂。这要求术者必需有一套缜密的方案与熟练的技巧来有效预防与控制出血。因此可以说，尾状叶肿瘤的切除过程实际上就是对三个肝门的精细解剖过程。为防止在解剖过程中发生意外大出血，应先在肝十二指肠韧带、肝上与肝下下腔静脉预置阻断带。但是巨大肿瘤往往由于瘤体向上顶起或向下膨出甚至达肾静脉水平以下，使得下腔静脉预置阻断带发生困难。此时， 肝上下腔静脉不必勉强预置阻断带，可将其周围适当游离后，能在膈下垂直置入下腔静脉阻断钳，可将其连同周边膈肌组织一起钳夹阻断即可。而肝下下腔静脉的游离，则需紧贴肿瘤与腔静脉仔细分离，直至到达肾静脉水平上方，能顺利放入阻断带。如上所述，因巨大尾状叶肿瘤多需切除周边部分肝脏组织，如左半肝、左外叶、右半肝或右后叶等，故在第一肝门的解剖时，再好先结扎切断拟切除肝叶的肝动脉与门静脉支，胆管分支由于左右肝管分叉位置高，肿瘤挤压后变形不易辨认，可稍后待周边进一步分离清楚，确认无误后再切断。向对侧牵拉肝十二韧带，剪开肝门板，紧贴瘤体分离、结扎源自门静脉与肝动脉的肿瘤血管支，尽可能使瘤体与第一肝门完全脱离。然后转而分离第三肝门，将肿瘤向对侧掀起，切断下腔静脉韧带，自下至上依次切断肝短静脉。肝短静脉数量有数支到十数支不等，粗细不一，粗的直径近1cm，切断后保留端应予缝扎，以避免单纯结扎时可能发生的线结脱落，导致出血。肝短静脉处理完毕，肿瘤与下腔静脉间悬空，甚至可左右穿越手掌。用电刀在肝表面沿预定切割线做标记，然后由浅入深，由前到后切开肝实质，如创面出血较多，可间断阻断入肝血流（对侧肝动脉可不予阻断）。分离至肿瘤表面后，紧贴瘤体切离，对出入瘤体的管道均予以结扎或电凝止血，对跨越整个尾状叶的肿瘤，当分离到对侧肝门后方时，需要注意防止胆管主要分支的损伤，对条索状物不要贸然切断，一定要紧贴瘤体小心分离，确定除外胆管后再作处理。无论左或右侧尾状叶肿瘤，在第二肝门的处理关键是不要损伤肝中静脉的下壁与侧壁。肿瘤的顶部往往紧贴并压迫肝中静脉，分离时极易撕裂，可用手术刀柄紧贴瘤体推离肝中静脉壁，必要时阻断全肝血流，待完全分离、切除肿瘤后再开放血流。实际上，多数巨大尾状叶肿瘤的切除，全肝血流阻断技术是备而不用，即使应用也是仅在处理第二肝门时短暂应用。在笔者近3年切除的10余例巨大肝尾状叶肿瘤中，仅2例需要全肝血流阻断，时间为3分14秒与8分42秒。四．尾状叶合并有肝右叶多发巨大血管瘤的处理此时，存在两种情况，其一是尾状叶与肝右叶血管瘤之间两者相距甚远，完全没有联系；其二是两者紧邻，瘤体边缘相连。前一种情况应在充分游离肝周韧带后，然后阻断入肝血流，先将肝右叶的血管瘤剥离后，使得术野变得宽敞后，再行尾状叶的血管瘤切除。 而第二种情况，则可考虑将右叶血管瘤与尾状叶肿瘤一起剥除或切除。笔者近2年曾经遇到3例尾状叶与肝右叶多发巨大血管瘤，均予以顺利切除。其中1例左尾状叶肿瘤最大直径达20cm，肝右叶肿瘤直径达15cm。先将肝右叶肿瘤予以剥离，然后将左尾状叶肿瘤连同萎缩的左外侧叶一并切除。术后2周顺利出院。五．尾状叶肝癌合并下腔静脉癌栓或（和）肿瘤破裂的处理尾状叶肝癌极易侵犯紧邻的门静脉与下腔静脉形成癌栓，如再发生肿瘤破裂，处理将变得非常复杂棘手。需要术者对病人的全身情况、肝脏储备功能、以及肿瘤切除的可行性并结合本单位的技术水平等作出准确的综合判定，需极为审慎地选择治疗方法。笔者曾经对1例67岁的肝尾状叶巨大肝癌（增强CT肿瘤直径约15cm）合并有下腔静脉与门静脉右支癌栓，并发生肿瘤自发破裂出血的病人行急诊尾状叶连同右半肝切除，下腔静脉切开取栓术。病人肝功能属Child-PughA级，ICGR153.36%。此时，门静脉右支癌栓不需特殊处理，可通过结扎门静脉右支，连同肿瘤整块切除。唯有下腔静脉癌栓的处理比较复杂，因为癌栓是通过较为粗大的肝短静脉分支进入下腔静脉，分离过程中稍有不慎，极有可能脱落，引起肺梗塞，危及生命。此时肝切除过程宜顺逆结合，先解剖处理第一肝门，结扎切断右肝的入肝管道。沿预定切除线切开肝实质，至第二肝门处切断右肝静脉。然后处理短静脉，内存癌栓的肝短静脉支最后处理；可用心耳钳将下腔静脉壁连同其内的癌栓夹闭，然后切开下腔静脉前壁，取出癌栓，冲洗干净后，再予以修补缝合。需要注意的是，这类急诊肝尾状叶切除风险极大，出血多，极有可能发生凝血功能障碍，需要术中严密观察，及时补充新鲜血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原以及冷沉淀等。该例病人术中切除肿瘤后，即发生凝血功能障碍，经输入上述凝血物质后才得以控制。术后在ICU病房2天后转出，术后14天出院，术后半年余仍存活。表明急诊尾状叶切除尽管风险大，但确是延长病人生命的重要途径。总之，肝脏巨大尾状叶肿瘤的切除，目前尚无标准定型的术式，手术风险大，危险性高，但只要充分了解局部解剖，认真做好术前准备，术中精细操作，把握手术要点，密切配合，应可安全完成此类高难复杂手术。

肝脏分段的解剖图谱对于肝脏的分段，临床中最常用的是Couinaud分段法。Couinaud肝脏分段法是依据功能将肝脏分为8个独立的段，每段有自己的流入和流出血管以及胆管系统。总结对于肝脏的分叶，主要记住三个叶间裂（肝左，中，右静脉），两个段间裂（门静脉左、右支），另加一尾状叶。对于肝脏疾病的定位直接与手术的方法的选取息息相关，因此准确定位至关重要。

摘要瞬时弹性成像技术是一种超声弹性成像技术，通过检测肝组织硬度评估肝纤维化分期，具有非创伤性、快速等优点。本共识围绕操作、诊断影响因素及常见慢性肝疾病肝纤维化分期诊断、并发症监测等内容进行文献复习并提出临床应用推荐意见，对人群肝病筛查、评估肝纤维化逆转等拓展应用作简要概括。英语名词缩写：ALT：alanineaminotransferase,丙氨酸氨基转移酶AUC：areaunderreceiveroperatingcharacteristicscurve,受试者工作特征曲线下面积BMI：bodymassindex,体质量指数                HCC：hepatocellularcarcinoma,肝细胞癌CHB：chronichepatitisB，慢性乙型病毒性肝炎     CHC：chronichepatitisC，慢性丙型病毒性肝炎HREV：highriskesophagealvaries，高风险食管静脉曲张LSM：liverstiffnessmeasurement，肝脏硬度值NLR：negativelikelihoodratio,阴性似然比         PLR：positivelikelihoodratio,阳性似然比TE：transientelastography,瞬时弹性成像技术      ULN：upperlimitofnormal,正常值上限    肝纤维化是各种慢性肝脏损害所导致的肝脏纤维结缔组织过度沉积，也是发展为肝硬化的共同途径。正确评估并及时发现进展期肝纤维化、早期肝硬化是优化慢性肝病管理的关键步骤。然而，多数慢性肝病所致肝纤维化乃至早期肝硬化无特异性症状、体征及常规血液生物化学指标异常，如果不进行肝脏组织病理学检查则不易被及时发现[1]。作为一种重要的肝纤维化无创诊断技术，瞬时弹性成像技术(transientelastography，TE)可以通过检测肝脏硬度值(liverstiffnessmeasurement，LSM)来判断肝纤维化状态，已先后在欧洲、亚太地区及美国被批准应用于临床[2,3]。在2013年版《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》[4]的基础上，中国肝炎防治基金会于2018年再次组织专家讨论、修订，力求反映本领域里的最新进展，从而为临床应用提供客观、实用的指导意见。    本共识中的证据等级分为Ａ、Ｂ、Ｃ三个级别，推荐等级分为１、２两个级别（表1）。一、肝纤维化无创诊断应用的方法学原则在临床实践中，失代偿期肝硬化因其具有腹水、食管胃静脉曲张（出血）及肝性脑病等相关并发症而较易做出临床诊断，故无创诊断主要集中代偿期肝硬化和具有桥接样纤维化的进展期肝纤维化（≥MetavirF3）。临床上常将患者划分为进展期肝纤维化/肝硬化高风险、中间灰色区域及进展期肝纤维化/肝硬化低风险[7,8]，肝纤维化无创评估目的在于确定和排除进展期肝纤维化及肝硬化（MetavirF4）。随着抗病毒药物等病因治疗的发展，有必要对识别出存在明显纤维间隔的显著肝纤维化（≥MetavirF2）肝病患者并进行病因干预，以期逆转肝纤维化。    在诊断中，低风险界值需保证排除诊断的高度敏感性及低阴性似然比（negativelikelihoodratio，NLR），以避免漏诊导致严重临床后果；高风险界值则需保证诊断的高度特异度及高阳性似然比（positivelikelihoodratio，PLR），以免误诊而造成过度医疗；对于检测值处于高风险界值与低风险界值之间灰色区域的患者，应根据临床情况决定是否采用肝穿刺活组织学检查确定肝纤维化状态[8,9]。在统计学上，PLR>10.0的诊断界值具有足够的阳性证据强度诊断疾病，而NLR<0.1的诊断界值则具有足够阴性证据强度排除疾病诊断[10]；高、低界值的确定应当满足上述要求。基于上述原则，本共识选择NLR为0.1左右的界值用于确定低风险而排除诊断，PLR为10.0左右的界值用于确定高风险而考虑诊断；对于某些疾病，由于研究数据的缺失或研究样本量不足，目前尚无法提出明确诊断指导意见。    目前国内已有多种TE技术设备应用于临床，其中以FibroScan及FibroTouch应用较多。弹性成像技术不同模态、系统及设备检测的LSM结果存在差异，因而肝纤维化分期诊断界值可能因模态、系统及设备差异而不同[11]。在FibroTouch与FibroScan头对头比较中，与FibroScan5.3(4.3～8.6)kPa相比，FibroTouch同一检测点及影像定位检测点检测的LSM分别为5.7（4.5～8.0）kPa（P=0.321）、6.1（4.7～8.9）kPa（P=0.141），相关系数≥0.8[12]；1621例受检者资料显示两者LSM存在线性回归关系：FibroTouch=4.435+0.477FibroScan，相关系数0.645[13]。以下分别叙述针对这两种检测设备的共识意见。二、瞬时弹性成像技术无创诊断肝纤维化的共识意见（一）瞬时弹性成像技术FibroScan○R?1．操作要求及影响因素：TE操作主要受患者肥胖、肋间隙狭窄及明显腹水等因素限制。检测失败主要与操作者操作经验<500次、受检者体质量指数（bodymassindex,BMI）>30kg/m2、年龄>52岁和2型糖尿病等有关，受检者腰围（女性>80cm、男性>94cm）是最重要因素[14]；在中国受检者中，BMI≥28.0kg/m2、中心型肥胖（女性腹围>80cm、男性腹围>90cm）、年龄>50岁、女性是操作失败或不可靠检测的独立影响因素[15,16]。在BMI≥28.0kg/m2受检者中，XL型探头操作成功率及可靠性均优于M型探头，XL型探头检测值较低，与M型探头检测值差异平均为2.3kPa（中位数1.4kPa），显著肝纤维化界值降低1～2kPa，肝硬化界值降低4.0kPa左右[17,18,19,20,21,22]。胸围<75cm的肋间隙狭窄者及<14岁未成年人可应用S型探头，5岁以下儿童检测失败率明显升高；较大探头检测中位数较低：S2较S1降低0.76（0.31～1.21）kPa、M较S2降低1.2（0.51～1.88）kPa[23,24]，但我国4～6岁学龄前儿童M型探头有效检测率达到96.5%[25]。LSM检测可靠性尚与检测值四分位间距与中位数比有关：≤0.10非常可靠，<0.10～0.30或>0.30且LSM中位数<7.1kPa可靠[26]。可能导致LSM升高的因素包括：表现为丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）或胆红素水平升高的肝脏炎症活动度[27,28,29]、高BMI[30]、肝外胆汁淤积可能[31,32]、肝静脉淤血[33,34]、酒精摄入过量（戒酒后1周45.3%受试者明显下降）[35,36,37]和进食（肝硬化患者更明显，餐后2～3h恢复至基线）[38,39]。鉴于存在上述升高LSM非肝病因素而可能存在假阳性，BavenoIV共识建议非同日2次TE检测确认有效检测[40]。重度脂肪变性可能提高非进展期肝纤维化M型探头检测值，但不影响XL型探头诊断阳性率[17,41]。TE通过检测肝硬度而测定肝脏纤维化含量，并不能反映因肝纤维化进展而导致的肝组织结构变化；不同病因的肝脏炎症水平及肝纤维化结构存在差别，相应诊断界值可能存在差异。共识1：操作者应接受规范培训并严格遵守操作规程，操作经验最好在500次以上；操作人员不宜频繁更换（B1）。共识2：操作时一般选择M型探头检测，超声显示重度脂肪肝及M型探头无法取得可靠检测的超体重、中心型肥胖者选择XL型探头，M型探头无法取得有效检测的14岁以下或胸围<75cm患者依次采用S2、S1型探头(B1)。共识3：有效检测需满足以下条件：同一检测点至少成功检测10次、检测值四分位差距与中位数比值小于0.3(A1)。共识4：患者应在血清胆红素<51μmol/L情况下空腹或餐后3h接受检测，过量饮酒者应戒酒1周后接受检测；诊断界值选择需参照病因及血清ALT水平，并排除右心衰竭可能；疑检测结果假性升高者非同日再次检测确认(B1)。2．诊断界值：(1)慢性乙型病毒性肝炎：TE诊断慢性乙型病毒性肝炎（chronichepatitisB，CHB）显著肝纤维化、进展期肝纤维化和代偿期肝硬化的受试者工作特征曲线下面积（areaunderreceiveroperatingcharacteristicscurve,AUC）分别为0.77～0.95、0.85～0.94及0.84～0.98[42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54]，胆红素异常对TE诊断效能有明显影响[42,43]。诊断肝硬化时，LSM11.6kPa（NLR0.2）[43]、LSM12.9kPa（PLR7.33、NLR0.52）、14.1kPa（PLR5.6、NLR0.19）、11.0kPa(PLR7.3、NLR0.28）诊断、排除证据强度不足[45,46,47]，提示诊断界值应高于14.1kPa，而排除界值应低于11.0kPa；LSM9.4kPa的NLR0.02[48]，排除界值可考虑高于9.4kPa；两项研究LSM11.0kPa的NLR分别为0.08、0.2[49,53]、国内较大样本研究LSM10.6kPa（NLR0.09）[42]、LSM10.7kPa（NLR0.12）[44]均可考虑排除诊断，LSM16kPa（PLR16.9）[42]、18.2kPa（PLR19）[49]可考虑肝硬化诊断；多中心研究纳入肝组织长度10～15mm患者，可能漏诊少数肝硬化、降低PLR而导致建议界值升高，肝硬化诊断界值宜低于21.0kPa[44]；对于ALT正常患者，LSM10.1kPa的PLR7.3、NLR0.15[50]、9.0kPa的NLR0、12.0kPa的PLR12.9[51]，提示诊断界值应高于10.0kPa，而排除界值应低于10.0kPa。诊断进展期肝纤维化时，LSM10.2kPa的PLR9.0、NLR0.15[46]、8.1kPa的PLR4.6、NLR0.15[47]，诊断界值需稍高于10.2kPa，排除界值低于8.1kPa；LSM10.5kPa（PLR14.4）[48]、12.0kPa（PLR25.5）[49]、12.7kPa[PLR15.3，ALT2倍正常值上限(upperlimitofnormal,ULN)]及10.6kPa(PLR10.5，ALT<2×ULN）[52]、多中心研究12.4kPa(PLR12.3）[44]均可作为诊断界值，而LSM8.1kPa（NLR0.16）、7.5kPa（NLR0.07）[49]、7.4kPa（NLR0.11）[50]均可考虑排除进展期肝纤维化；对于ALT正常患者，LSM6.0kPa（NLR0.15）、9.0kPa（PLR）[51]可分别考虑作为排除、诊断界值。诊断显著肝纤维化时，多中心研究LSM9.1kPa的PLR6.4[44]，诊断界值应进一步提高，LSM9.8kPa（PLR11.0）[52]、9.4kPa（PLR14）[48]均可作为诊断界值；其他建议界值因PLR低于5.0或NLR高于0.2而无应用价值[43,45,46,47,49,50]。尽管已有临床研究探讨接受抗病毒治疗的CHB患者LSM动态变化与肝纤维化相关性，但目前尚无明确结论，尚需更多临床研究提供循证医学证据。共识5：胆红素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM17.0kPa考虑肝硬化，LSM12.4kPa（1×ULN<ALT<2×ULN时10.6kPa）考虑进展期肝纤维化；LSM<10.6kPa排除肝硬化可能；LSM9.4kPa考虑显著肝纤维化；LSM<7.4kPa排除进展期肝纤维化；LSM7.4～9.4kPa患者如无法确定临床决策，考虑肝穿刺活组织学检查；胆红素异常患者应进行动态评估(A1)。共识6：胆红素、ALT正常的CHB患者LSM12.0kPa考虑肝硬化，LSM9.0kPa考虑进展期肝纤维化，LSM<9.0kPa排除肝硬化，LSM<6.0kPa排除进展期肝纤维化，LSM6.0～9.0kPa者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织学检查(B1)。鉴于现有FibroScan评估肝纤维化分期研究证据均来源于未抗病毒治疗患者，本共识意见临床应用仅限于未抗病毒治疗患者，具体参考图1，结合患者临床病毒学资料确定相应干预措施。（2）慢性丙型病毒性肝炎：TE诊断慢性丙型病毒性肝炎（chronichepatitisC，CHC）肝硬化的AUC0.90～0.97[43,45,47,55,56,57,58,59]。诊断肝硬化时，LSM12.5kPa的PLR分别为14.7、16.6[47,55]，LSM12.3kPa的PLR18.9[56]，但更大样本研究LSM12.8kPa的PLR5.09（n=560）[57]，LSM12.9kPa的PLR6.8（n=913）[45]，故诊断界值需考虑高于12.9kPa；LSM14.5kPa、14.6kPa的PLR分别为7.4[43]、21.5[58]，可考虑肝硬化诊断[43,57]；大样本研究LSM12.9kPa、12.8kPa排除肝硬化的NLR分别为0.31、0.28[45,57]，排除肝硬化界值需进一步调低；LSM9.3kPa排除肝硬化的NLR0.07。诊断进展期肝纤维化时，LSM9.5kPa、9.3kPa诊断进展期肝纤维化的PLR分别为8.5、21.5[47,56]，但更大样本研究LSM9.6kPa的PLR仅3.6[57]，诊断界值需调高；界值8.6kPa、7.3kPa排除进展期肝纤维化的NLR分别0.2、0.07[43,56]。多项研究提出的显著肝纤维化界值均无足够证据强度诊断或排除显著肝纤维化，界值7.1kPa诊断显著肝纤维化的PLR6.0～6.1[47,59]，LSM8.8kPa的PLR6.2[58]，但界值8.4kPa的PLR仅2.3[57]。因缺乏肝穿刺活组织学检查对照，接受直接抗病毒药治疗的CHC患者LSM变化与肝纤维化相关性仍待确定。共识7：CHC患者LSM14.6kPa考虑肝硬化，LSM<10.0kPa可排除肝硬化；LSM<7.3kPa排除进展期肝纤维化，目前缺乏进展期肝纤维化、显著肝纤维化可靠诊断界值（A1)。(3)非酒精性脂肪性肝病：TE诊断非酒精性脂肪肝病显著肝纤维化、进展期肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0.76～0.85、0.81～0.94、0.87～0.96[60,61,62,63,64,65]；Cassinotto等[60]研究纳入了肝穿刺活组织长度仅10～15mm的受试者，可能存在肝纤维化低估、肝硬化漏诊而导致界值PPV、PLR降低；另一大样本研究中肝活组织学检查与TE非同步进行，时间差长达12个月，界值可靠性难以确定[61]。其他4项研究中，仅两项研究样本量约250例[62,65]，其余两项研究样本量约100例。诊断肝硬化时，LSM11.5kPa、11.7kPa、15.0kPa、19.4kPa诊断肝硬化的PLR分别为8.4、7.5、10.4、38.1，诊断界值应高于12.0kPa；排除界值10.0kPa、10.3kPa、10.6kPa、10.8kPa的NLR分别为0.2、0.09、0、0.10[17,62,63,64]。诊断进展期肝纤维化时，LSM9.6kPa、10.0kPa、11.2kPa、11.7kPa、12.0kPa诊断进展期肝纤维化的PLR分别为8.9、6.6、10.9、6.1、3.6，证据强度差异较大[17,62,63,64,65]，LSM7.8kPa、7.9kPa、8.0kPa排除进展期肝纤维化的NLR分别为0.04、0.12、0.1，可视为进展期肝纤维化排除界值[62,63,64]。诊断显著肝纤维化时，LSM9.0kPa、8.2kPa、7.4kPa的PLR分别为6.3、5.8、7.5[62,63,64]，诊断界值应高于9.0kPa。此外，与BMI<30kg/m2相比，BMI≥30kg/m2患者同一界值灵敏度较高[17]，提示诊断界值需略提高。共识8：非酒精性脂肪肝病患者LSM15.0kPa考虑肝硬化，LSM11.0kPa考虑进展期肝纤维化，LSM<10.0kPa考虑排除肝硬化，LSM<8.0kPa考虑排除进展期肝纤维化；LSM处于8.0～11.0kPa患者需接受肝活组织学检查明确肝纤维化状态；BMI≥30.0kg/m2患者诊断价值略提高（B1)。（4）酒精性肝病：涉及TE诊断酒精性肝病肝纤维化的研究均包含肝穿刺活组织长度10～15mm病例，其中Nguyen-Khac等研究肝组织长度≥15mm病例仅21例，可能因标本不足而导致漏诊、诊断界值提高[66,67,68,69]。LSM19.7kPa诊断肝硬化的灵敏度97%、NLR0.03、特异度90%、PLR9.7[69]。包含8项研究564例患者涉及重度肝纤维化评估的Meta分析表明LSM9.5kPa诊断进展期肝纤维化的灵敏度0.92（0.89～0.96）、NLR0.11（0.06～0.16）；7项研究336例患者涉及肝硬化评估的Meta分析表明界值12.5kPa诊断肝硬化灵敏度0.95（0.87～0.98)、NLR0.07（0.03～0.19）[70]。共识9：酒精性肝病患者LSM≥20.0kPa考虑肝硬化，LSM<12.5KPa排除肝硬化，LSM<9.5kPa排除进展期肝纤维化（C2)。(5)自身免疫性肝炎与原发性硬化性胆管炎：在一项涉及自身免疫性肝炎肝纤维化非创伤性诊断Meta分析中，7项研究429例患者涉及TE诊断应用，诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC分别为0.90（0.87～0.92)、0.91（0.89～0.93)、0.89（0.86～0.92)；LSM中位数6.3（5.8～7.0）kPa诊断显著肝纤维化的NLR0.23（0.13～0.42)，排除显著肝纤维化界值应调低进入正常参考值范围，LSM（9.1～10.1）kPa的PLR14.6（1.4～151.6)；诊断进展期肝纤维化时，LSM中位数8.5（8.2～8.8）kPa的NLR0.24（0.16～0.35)，排除界值可能调低至8.0kPa，中位数10.7（10.4～12.1）kPa诊断进展期肝纤维化的PLR7.7（2.9～20.5)，诊断界值应高于10.7kPa；诊断肝硬化时，LSM中位数12.4（11.0～12.7）kPa的NLR0.14（0.07～0.27)，16.0～19.0kPa的PLR21.7（5.1～92.3）[71]。上述界值诊断评估指标与CHB类似。来自法国小样本（n=66）研究显示TE诊断原发性胆汁性胆管炎显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的AUC分别为0.84、0.93及0.95，LSM<9.6kPa排除进展期肝纤维化的灵敏度93%、NLR0.08，LSM14.4诊断肝硬化的灵敏度100%、NLR0、特异度88%、PLR8.3[72]。共识10：自身免疫性肝炎肝纤维化诊断界值参照ALT<2ULN的CHB标准，目前缺乏原发性胆汁性胆管炎可靠诊断界值（C2)。（6）食管静脉曲张：慢性肝病管理中，初级预防高风险食管静脉曲张（highriskesophagealvaries，HREV）破裂出血对于改善肝病预后具有重要临床价值，所有肝硬化患者均应筛查HREV。HREV一般指肝功能代偿的中/重度食管静脉曲张及肝功能失代偿的食管静脉曲张。多数研究包含各种病因慢性肝病，诊断能力（AUC0.76～0.87）及建议界值存在较大差异，排除诊断价值更高（NLR<0.3）[73,74,75,76,77]。混合病因肝病患者研究提示界值19.0kPa、19.8kPa排除中重度静脉曲张的灵敏度均为91%、NLR分别为0.14、0.16，界值25.6kPa、21.0kPa的NLR则分别提高至0.22、0.27，提示中重度食管静脉曲张合理排除界值应低于19.0kPa。门脉高压BavenoVI共识建议LSM<20kPa且血小板计数>150×109/L患者存在HREV的风险非常低[40]，四项研究证实诊断HREV灵敏度分别为97.8%（NLR0.08)、100%、100%、94%（NLR0.16）][78,79,80,81]；近期扩展BavenoVI共识将排除标准调整为LSM<25kPa且血小板计数>110×109/L[82]，一项验证研究显示其诊断HREV灵敏度仅84%（NLR0.30）[81]，漏诊率高达16%。共识11：无单一LSM界值预测HREV，LSM<20>150×109/L可排除HREV（A1)。(7)慢性肝病肝细胞癌风险评估：随着LSM升高，肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）风险随之升高。大队列（n=866）CHC前瞻性研究发现LSM（10.0kPa患者HCC年发生率仅0.11%，10.1～15.0kPa患者2.9%，>25.0kPa患者高达14.4%[83]。小样本（n=157）研究提示LSM12.5kPa为HCC发生的独立预测因子[84]，LSM<12.0kPa患者5年HCC累积发生率仅0.9%，LSM（12.0～24.0）kPa及LSM>24.0kPa患者分别升高至9.5%、45.1%，且随访LSM下降预示着HCC风险降低[85]；接受直接抗病毒药物治疗的CHC患者如基线为进展性肝病且LSM较基线下降低于30%者HCC风险更高[86]。CHB患者不管是否存在临床诊断肝硬化，LSM≤13.0kPa患者的HCC年发生率均低于0.9%，LSM>13.0kPa非肝硬化患者升高至3.26%，而临床诊断肝硬化患者则高达5.84%；动态随访LSM变化同样与HCC发生密切相关：LSM持续≥13.0kPa者年发生率高于持续<13.0kPa者（4.31%对比0.44%)，基线LSM≤13.0kPa、但随访LSM>13.0kPa者也升高至2.05%，基线LSM>13.0kPa但随访LSM≤13.0kPa者则降低至1.96%[87]。在超声波诊断肝硬化获得持续病毒学应答患者中，治疗2年时LSM<11.6kPa者HCC风险显著降低，30个月后HCC发生率无增长趋势，而LSM≥11.6kPa者HCC发生率持续增长[88]。共识12：在慢性肝病管理中，LSM>10.0kPa患者HCC风险增加，LSM>13.0kPa患者应考虑HCC监测（B2)。(8)其他临床应用：①评估肝纤维化逆转：核苷类药物治疗CHB患者过程的LSM降低表现为快速下降及缓慢下降双相变化，LSM降低>30%者发生肝纤维化逆转比例更高[89]，抗病毒治疗78周的肝纤维化逆转仅与基线纤维化分期独立相关，而治疗78周后LSM的降低和治疗前肝脏炎症程度重（HAI评分）、ALT高水平密切相关，而不能反映肝脏纤维化程度的变化[90,91]，治疗104周肝纤维化逆转则同时与基线纤维化分期、52周LSM降低比例独立相关[92]，提示抗病毒治疗78周前后的LSM绝对值降低更多反映的是肝脏炎症消退，LSM的动态变化和更长疗程核苷类药物治疗逆转肝脏纤维化间的相关性仍待更长疗程的大样本研究提供循证医学证据。基于消除肝脏炎症后的LSM处于低水平，其降低比例是否足以确定纤维化逆转仍待更长疗程抗病毒治疗研究证实，但乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗26周时LSM降低值可预测2年肝脏相关性事件[93]，包括肝功能失代偿、肝癌发生及肝病相关性死亡等。上述LSM变化模式同样体现在CHC抗病毒治疗过程，但无病毒学应答患者降低幅度减少，而且停药后再次出现LSM进行性升高[94]。②社区人群肝病筛查：纳入1190例年龄>45岁的大规模社区人群筛查发现89名LSM>8.0kPa均可发现某一特定慢性肝病，9例LSM>13.0kPa患者肝活组织学检查证实为肝硬化[95]；静脉药瘾者LSM>7.1kPa也提示HCV感染可能[96]，表明TE可以作为普通人群中筛选肝硬化及健康人群中发现未诊断慢性肝病的重要手段，LSM>8.0kPa受试者均应筛查潜在肝病病因。③改善TE诊断性能：TE检测的LSM评估肝纤维化因炎症等多种因素影响而存在少数诊断不一致、诊断结果与其他诊断方法不符等现象，炎症较轻的肝硬化可出现低LSM而漏诊，而重度炎症则可能高估LSM而误诊肝硬化。当对TE诊断存在质疑时，结合B超肝实质、血管形态及血小板、白蛋白、凝血等血液指标可有效降低肝硬化漏诊率[97]。常规血清生物标志对于TE检查处于灰色区域而不能确定诊断患者仍可发挥补充诊断价值：在保证诊断界值具备足够统计学诊断证据（PLR10.0或NLR0.1）前提下，序贯联合APRI、FIB-4、γ-谷氨酰转移酶-血小板比值及红细胞体积分布宽度-血小板比值等常规参数组合有望提高肝硬化诊断率及诊断准确性[98,99]。（二）瞬时弹性成像技术FibroTouch○R?通过PubMed检索发现的5项FibroTouch○R诊断肝纤维化研究中，一项研究纳入未行肝穿刺活组织检查健康人作为无肝纤维化患者，将肝功能失代偿期CHB患者列入肝硬化组，肝组织学病理学诊断存在不合理性[100]；另一项研究仅纳入16例自身免疫性肝炎患者进行诊断分析[101]。其余三项研究提示诊断肝硬化、进展期肝纤维化及显著肝纤维化的AUC分别为0.834～0.961、0.856～0.938、0.857～0.915[102,103,104]，仅建议单一界值诊断肝纤维化分期，建议诊断界值缺乏一致性。诊断肝硬化时，慢性肝病患者界值16.3kPa诊断、排除肝硬化均有足够强度统计学证据（PLR11.8、NLR0.07）[102]，但更大样本CHB患者研究建议界值15.9kPa诊断、排除肝硬化证据强度均较弱（PLR3.6、NLR0.41)，诊断界值需调高，排除界值需降低[103]，而小样本CHB患者研究建议界值12.3kPa的NLR0.15[104]，排除界值亦需进一步下调。诊断进展期肝纤维化时，三项研究建议界值均有利于排除诊断：界值12.6kPa排除诊断证据强度较好（NLR0.13）[102]，但更大样本研究建议界值9.9kPa（NLR0.22）与小样本研究建议界值较接近（10.8kPa，NLR0.24）[103,104]；排除进展期肝纤维化界值应低于10.0kPa；诊断显著肝纤维化时，大样本研究建议界值9.9kPa具有足够诊断证据强度（PLR35.2kPa）[103]，但另一建议界值9.6kPa更有利于排除诊断（NLR0.19）[102]。共识13：现有FibroTouch○R诊断肝纤维化建议界值可靠性仍待更多临床研究确认（C2）。三、未来研究方向（1）大样本肝活检对照评估FibroTouch诊断肝纤维化分期，以建立其诊断肝纤维化分期可靠界值，并评估与FibroScan诊断界值的一致性。（2）长期随访观察各种慢性肝病LSM动态变化对于预测HCC风险的临床价值。（3）开展更多研究以验证扩展BavenoVI共识标准的有效性，同时结合脾脏大小等参数协助确定高风险食管静脉曲张，以提高不需进行胃镜检查患者的比例。（4）在接受3～4年以上核苷（酸)类药物治疗CHB患者中，观察LSM联合影像学（如脾脏肿大减轻)、血液学（如血小板减少改善)等其他门静脉高压无创指标对于预测肝纤维化逆转的价值。（5）阐明接受病因干预后的慢性肝病肝纤维化的在其他影响因素，探索其他校正方法以更准评估断肝纤维化的逆转。

国内许多研究中心已积累了肝癌转化治疗经验。初步研究结果显示，转化治疗是改善中晚期肝癌病人生存的重要途径。但转化治疗及其相关领域仍存在许多亟待解决的临床和科学问题。为了总结既往经验、梳理问题，由中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发起，基于国内外该领域研究获得的初步经验和研究结果，结合符合我国国情的临床实践，制订《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》。 1 肝癌治疗现状和存在问题 原发性肝癌是全世界范围内常见的恶性肿瘤之一［1-2］，在2018年全世界范围恶性肿瘤的发病率中排名第6位，位于第4位肿瘤致死原因［3］。在我国，原发性肝癌发病率在2015年恶性肿瘤中排名第4位，是第3位肿瘤致死原因［4］。原发性肝癌中，75%～85%的病例为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（以下简称肝癌）［1］。 早期肝癌［主要是中国肝癌分期（CNLC）-Ⅰa期、Ib期和部分Ⅱa期］适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，其中位生存期可＞5年［2，5］。但是，我国大多数肝癌病人在初诊时已属于中晚期（CNLC-Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期）。根据BRIDGE研究的调查结果，我国64%的肝癌病人在初诊时为CNLC-Ⅱ和Ⅲ 期［巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）-B期和C期］［6］，中位生存期为2年左右［2，5，7］。绝大多数中晚期病人已不宜首选手术切除，而应接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。即使经过严格选择的少数中晚期病人接受手术切除，其疗效可能超过非手术治疗［8］，但总体而言，术后短期复发率较高，多数病人术后生存不理想。 近年来，肝癌的非手术治疗取得显著进展。药物治疗，特别是抗血管生成药物联合免疫治疗用于晚期或不可切除肝癌的治疗可获得30%左右的客观缓解率，病人中位生存期也提高至20个月左右［9-12］。国内有多种药物可供选择，治疗费用较前大幅度下降，部分药物已纳入医疗保险支付，预期这类治疗将很快在中晚期肝癌中广泛应用。另一方面，肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）［13-14］和放射治疗［15］等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合［14，16-17］，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，病人生存也得到改善。 2 肝癌转化治疗概述 肝癌转化治疗的历史可以追溯到20世纪70年代，国外研究者曾报道巨大肝母细胞瘤经化学治疗和放射治疗，瘤体缩小后再切除的病例［18］。20世纪90年代，国内外多家医学中心报道了HCC经TACE或核素内放射治疗、外放射治疗后肿瘤缩小、降期，继而获得切除的系列研究［19-23］；更为重要的是，这类研究结果显示：经过转化切除的病人，其术后5年生存率可达50%～60%，与早期肝癌切除后的生存相当［21，24-25］。国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一［26］。 转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。其中，如何界定“不可切除肝癌”是核心。肝癌不可切除的原因可分为两个层次。一个层次是外科学意义上的不可切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝体积（FLR）不足等（简称为外科学不可切除）。另一个层次是技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效（简称为肿瘤学或生物学不可切除）。前者几乎没有争议，标准也基本固定；而后者是个动态的、较有争议的标准。 既往缺乏有效的非手术局部治疗和药物治疗时，即使是中晚期肝癌，如果技术可切除，术后生存也优于非手术治疗［8，27-28］。如今，不可切除肝癌则定义为外科学不可切除，相应地，转化治疗的主要目标就是消除影响外科学不可切除的因素。需要指出的是，转化治疗与新辅助治疗在内涵上存在交叉。转化治疗包括将外科学意义上的不可切除转化为外科学意义上的可切除，也包括将切除后疗效较差的病人（CNLC-Ⅱb和Ⅲa期）转化为切除后疗效更好的病人（即肿瘤学意义上的转化）。一般而言，新辅助治疗是对于可切除病人的术前治疗，其目的是改善病人的肿瘤学效果（包括生存质量和远期生存预后）。因此，对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝癌病人，转化治疗和新辅助治疗的最终目标是相同的。 当前，不可切除的中晚期肝癌病人接受药物治疗后的中位总生存期已延长至20个月左右［9-10］。而在肝内病灶可切除且同时合并血管侵犯的肝癌（即技术上可切除的CNLC-Ⅲa期），若首选手术治疗，术后中位生存期12～15个月［29］，低于首选系统药物治疗者。显然，对于此类病人（CNLC-Ⅲa期）来说，手术切除可能不应是首选的治疗方式。对于CNLC-Ⅱb期肝癌，介入治疗的中位生存期已达30个月左右［30］。虽然有随机对照研究结果证明接受外科切除的多结节肝癌病人的生存优于TACE治疗，但该结论主要适用于Bolondi分期的B1和B2［27，31-32］。此外，有研究结果报道，对于超出up-to-seven标准的多结节肝癌（多为CNLC-Ⅱb期），仑伐替尼治疗已可达到37个月的中位生存期［33］。因此，对于CNLC-Ⅱb期肝癌，手术治疗的长期生存与TACE、甚至系统治疗差别不大。在《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》中，对于CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌，首选TACE和系统治疗，手术切除分别是第2、第3位的治疗选择［26］。如能减少肿瘤负荷以提高R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使病人获得比其他治疗更好的生存获益，即为转化治疗。 在上述两个不可切除因素中，如果存在一个不可切除因素，消除不可切除因素的难度应低于同时存在两个不可切除因素，这类肝癌可视为“潜在可切除肝癌”，即：肝内病灶属于外科学可切除的Ⅱb、Ⅲa期肝癌（即肿瘤范围较局限），或外科学不可切除的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌（主要是FLR不够，或者切缘不够）。这类肝癌相对于其他不可切除肝癌具有更多转化为可切除的可能性。因此，对于潜在可切除肝癌，可采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期，或使FLR增大，最终获得根治性治疗机会。而对于其他不可切除肝癌，则应该兼顾病人的生命质量和生存期、治疗费用等，选择合适的抗肿瘤治疗方式。 转化切除是中晚期肝癌治疗的阶段性目标，实现长期生存才是最终的目标。转化后切除的预期价值是基于早期肝癌切除后疗效的推论和既往回顾性研究的结果，实际上，这个推论是需要被证明或者深入研究的。我们也应在转化成功后病人中探索其他治疗方式的价值。 共识1：肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不能实施安全的手术切除；而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。转化治疗的目标就是消除这两个原因，从而实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌，可探索采用多模式、高强度的治疗策略促其转化的治疗策略；对于外科学意义上的不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，建议遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可切除（图1）。 图片 共识2：肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌病人获得根治和长期生存的重要方式之一。其他治疗方式，如直接手术切除、继续药物治疗，或结合其他局部治疗方法，也可能使病人获得长期生存。需要通过对照研究去验证不同治疗方法之间的优劣。延长病人的生存期是转化治疗的终极目标。 3 制订转化治疗专家共识的意义 许多研究者已在转化治疗领域进行探索，成功的案例很多，可见小样本的回顾性队列研究［13-14，34-37］，但其中的争议或问题仍较多。例如肿瘤缓解后是否需要手术切除，如何确定最佳手术切除的时机，如何预测转化治疗的疗效，不同治疗方式组合的适应人群是什么，如何联合治疗提高转化成功率，切除术后是否需要辅助治疗，术前评估和准备的方案是什么，转化成功的病人接受手术切除是否安全，对于转化未能成功的病人，如何治疗等。凝聚共识，回答问题、解决争议不仅需要专家们的智慧和经验，更需要厘清问题、集中力量、合作探索。凝聚共识是第一步，也是未来研究的基础。 4 转化治疗的方法 4.1 针对肿瘤的转化治疗 4.1.1 系统（药物）治疗 目前有关系统治疗后转化治疗的研究多见于小样本回顾性临床报道。张雯雯等［36］报道35例CNLC-Ⅲa期病人转化治疗临床疗效：采用程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗，转化切除率为42.4%；Zhu等［35］报道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抑制剂联合TKI治疗，转化切除率为15.9%。临床实践中，针对潜在可切除的肝癌病人究竟选择何种系统治疗方案尚无定论。从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析，仑伐替尼较索拉非尼具有更高的客观缓解率（objective response rate，ORR）［38］；而以仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体、贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体、贝伐珠单克隆抗体类似物联合信迪利单克隆抗体、阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体为代表的靶向治疗联合免疫治疗（靶免组合）［9-11，39］，治疗不可切除肝癌时ORR＞20%，较单药治疗具有更强大的转化潜力。目前缺乏不同药物组合之间的比较研究。在挑选药物时，一方面需要考虑药物抗肿瘤的效果，另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点（表1）。 图片 从转化切除的角度考察系统性治疗方案，除外基础肝病和病人意愿，最重要的考量因素是ORR和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。较低的肿瘤进展率提示更少病人在转化治疗中出现肿瘤进展；快速起效有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率；较深的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，无疑更利于后期治疗；较长的病灶缓解持续时间提示肿瘤缓解的持续时间比较长，给后续治疗提供较长的窗口期。 药物治疗也可能使部分病人获得长时间的肿瘤控制从而获得长期生存。Keynote524研究结果显示：在接受治疗的104例病人中，36例病人获得缓解（ORR为36%，RECIST v1.1标准），其中73%的病人获得长期缓解（缓解时间≥6个月）［10］。GO30140研究结果显示：在接受治疗的104例病人中，37例病人获得缓解（ORR为36%，RECIST v1.1标准）；62%的缓解病人获得深度缓解（靶病灶总和缩小≥65%），65%的病人获得长期缓解（缓解时间≥6个月），54%的病人缓解具有兼项特征［51］。手术切除在获得深度缓解的人群中是否仍有价值，还需要对比研究才能确认，而长期缓解的比例和病人的生存期则是切除治疗价值的对比标准之一。 在中晚期肝癌病人接受系统治疗时，不同器官或部位病灶的反应有较大的异质性。Huang等［52］的研究结果显示：仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗肝癌时，癌栓的缓解率、缓解持续时间都高于肝内病灶，提示肝内病灶的切除/控制对于CNLC-Ⅲa期肝癌特别重要，也意味着潜在可切除的CNLC-Ⅲa期肝癌接受系统治疗更可能获得肿瘤学意义上的转化。 共识3：抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的肿瘤反应，是影响后续治疗决策的重要因素。药物治疗安全性及对后续手术安全性的影响，需要更多的评估。 4.1.2 局部治疗 4.1.2.1 TACE 在缺少强效系统治疗的年代，TACE是肝癌转化治疗的主要手段。一项单中心随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）结果显示：在73例接受肝移植的病人中有21例在初诊时为超米兰标准，经过TACE治疗降期后接受肝移植，随访发现转化治疗后肝移植病人的总生存期与米兰标准内的肝移植病人相似［53］。其他几项RCT的研究结果显示：TACE为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益［54-56］。2016年一项纳入831例中国肝癌病人的回顾性研究结果显示：对于其中82例经TACE治疗后获得缓解部分的病人，手术切除组较继续保守治疗组有更长的总生存期（49个月vs. 31个月，P=0.027），且显著提高5年生存率（26% vs.10%）［23］。最近，Li等［57］分析了TACE联合HAIC方案对初始不可手术的HCC病人疗效，纳入的病人中，肿瘤长径≥10 cm的病人占56.1%；其结果显示：TACE联合HAIC方案的转化率高于单纯TACE治疗（48.8% vs. 9.5%，P ＜0.01）。 共识4：TACE在转化治疗中作用已有许多探索，并获广泛认可。但需注意多次TACE可能导致肝损害，从而影响转化后的肝切除手术的安全性。未来可通过改进TACE治疗方式或联合治疗来提高转化成功率。 4.1.2.2 HAIC 近年来中国研究者在HAIC治疗中晚期肝癌领域取得许多进展。一项多中心RCT的研究结果显示：HAIC治疗合并门静脉癌栓的肝癌病人，其ORR明显高于索拉非尼（mRECIST标准，27.6% vs. 3.4%，P=0.001）［58］。Lyu等［59］的研究结果显示：HAIC治疗的ORR较索拉非尼具有明显优势（mRECIST标准，47.8% vs.9.1%，P＜0.01），HAIC治疗组中26.1%的病人实现了降期，有机会接受局部治疗。另一项针对合并门静脉侵犯的HCC病人的RCT研究比较了HAIC联合索拉非尼治疗与索拉非尼单药治疗，其结果显示：联合治疗组的总有效率显著优于索拉非尼单药治疗，而且联合治疗组有12.8%的病人在治疗后降期，并接受根治性手术切除，其中3例病人获得了病理学完全缓解［14］。一项回顾性研究结果显示：与仑伐替尼单药治疗相比，仑伐替尼联合特瑞普利单克隆抗体和HAIC治疗可以获得更高的ORR和更高的转化切除率（12.7% vs.0）［60］。这类研究结果提示：系统治疗联合局部治疗可获得更高的抗肿瘤活性，更多的病人能够获得转化切除机会。一项纳入肿瘤长径＞7 cm的BCLC-B期肝癌病人研究比较HAIC与TACE疗效，其结果显示：HAIC组接受后续手术切除的病人比例显著高于TACE组（23.9% vs.11.5%，P=0.004）。但是，该结果或许应限定于巨大肝癌、弥漫性肝癌和合并门静脉癌栓肝癌的病人，在其他肿瘤负荷更轻的肝癌中，TACE仍可能有更好的疗效［61］。 共识5：对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌病人，多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率，部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（肝功能Child-Pugh A或B级）的病人，化疗药物建议选择FOLFOX方案，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会。靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率。 4.1.2.3 选择性内放疗术 选择性内放疗术（selective internal radiation therapy，SIRT）也被称经导管动脉内放疗栓塞术（transcatheter arterial redioembolization，TARE）。SIRT用于肝癌转化治疗尚缺乏大规模前瞻性RCT研究。我国香港中文大学发表的一项纳入71例不可切除HCC病人的研究结果显示，26.7%的病人在SIRT治疗后肿瘤缩小＞50%，其中4例获得根治性切除，2例获得病理学完全缓解［62］。该团队后续随访49例经化疗或SIRT治疗后成功降期获得手术切除的晚期HCC病人，其结果提示：病人5年生存率高达57%［22］。另一项临床研究结果显示：SIRT治疗合并门静脉癌栓的肝功能Child-Pugh A级HCC病人部分缓解率为40%，在肝功能Child-Pugh B级病人中部分缓解率为25%［63］。一项对比TACE与SIRT治疗不可切除HCC疗效的RCT研究结果显示：SIRT较TACE治疗具有更高的客观反应率（30.8% vs. 13.3%，P＜0.05），SIRT组有15.4%的病人降期接受肝移植或射频消融（RFA）［34］。此外，有一项207例接受SIRT治疗进行15年随访的回顾性研究结果显示：SIRT接受肝移植的160例病人的生存期显著地优于没移植的病人［64］。 共识6：已有部分研究结果提示SIRT缩瘤的疗效及在肝癌转化治疗中的作用，对于合并门静脉癌栓的病人SIRT较外照射放疗局部剂量更高，位置更精准，还减少了对正常肝组织的放射损伤，对肝储备功能影响较小［65］。但目前SIRT在国内临床数据仍相对较少，需要更多的证据验证其作用。 4.1.2.4 放疗 日本研究者在一组门静脉主干或一级分支癌栓的病人中，比较了放疗序贯手术治疗和直接手术治疗的疗效，放疗仅是针对癌栓，放疗剂量30～36 Gy/10～12次，手术在放疗后2周内进行。手术后病理学结果显示：放疗序贯手术组83.3%（5/6）病人门静脉主干癌栓达到病理完全坏死。放疗序贯手术组的5年生存率为34.8%，单纯手术组为13.1%（P=0.0359）［66］。对于技术上可切除的CNLC- Ⅲa期的肝癌病人，Wei等［67］通过RCT研究比较了术前放疗序贯手术切除和单纯手术切除的疗效，结果发现放疗组中20.7%的病人的门静脉癌栓从程氏Ⅲ型降级到Ⅱ型或从Ⅱ型降级到Ⅰ型，术前放疗序贯手术切除较单纯手术切除明显改善了病人生存。 放疗联合HAIC治疗可能会获得更高的转化切除率。一项回顾性研究纳入放疗联合HAIC治疗局部晚期且初始不可切除HCC病人的资料，其结果显示41例（16.9%）病人肿瘤降期后接受手术治疗，手术组与未手术组5年总体生存率分别为49.6%和9.8%（P＜0.01）［68］。另一项回顾性研究结果显示：BCLC-C期病人采用放疗联合HAIC的方法，切除转化率为10.7%（68/637），肝移植转化率2.5% （16/637），手术与非手术的病人的中位生存期分别为103.8个月 vs.11.4个月（P＜0.01），放疗剂量＞72 Gy组的病人转化率更高［69］。 共识7：合并门静脉癌栓的肝癌可以考虑放疗联合HAIC降期后手术，放疗联合HAIC治疗有可能会获得更高的转化率。 4.2 针对肝脏组织的治疗 4.2.1 增加FLR 目前国内外各中心对于术前肝脏功能安全标准基本相同，即肝功能正常［肝功能Child-Pugh A级，吲哚氰绿15 min滞留率（ICG-R15）＜10%］，无肝硬化病人需FLR/标准肝体积（standard liver volume，SLV）＞20%～30%；伴有慢性肝病或肝实质损伤者（包括肝硬化、重度脂肪肝和化疗相关肝损伤），需FLR/SLV＞40%［5，70-74］。肝功能损害者，则需保留更多的FLR（如ICG-R15=10%～20%，慢性肝病和肝硬化病人须FLR/SLV＞50%）［75-76］。FLR不足属于不可切除肝癌的重要标准，对于这类病人，转化治疗的目标就是由FLR不足转变为FLR足够。 门静脉栓塞术已在临床长期使用，其转化成功率为60%～80%，并发症发生率为10%～20%［77-79］。门静脉栓塞术后剩余肝脏增生耗时相对较长（通常需4～6周，在此期间肿瘤有进展可能）。此外，＞20%病人因肿瘤进展或剩余肝脏增生体积不足而失去手术机会［70，78，80-81］。对于这部分病人，目前的治疗策略有联合TACE［82］、肝静脉栓塞［78，83］、动脉结扎［84］，以进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展，以及行拯救性联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）切除肿瘤［82，85］。 门静脉栓塞术的禁忌证包括Vp3-Vp4型癌栓，肿瘤广泛转移，合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍［86］。对于预期FLR增生时间较长（例如较严重肝硬化、年龄较大的病人），肿瘤进展可能较快的病人需要谨慎使用。 ALPPS通常可在1～2周左右诱导高达47%～192%的剩余肝脏增生率，远高于门静脉栓塞术。因两期手术间隔短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%～100%［87-91］。Li等［92］的RCT研究结果显示，与门静脉栓塞术联合TACE相比，ALPPS具有更高的转化切除效率和长期生存率，但同时具有更高的围手术期并发症发生率。ALPPS快速诱导剩余肝脏增生的能力即使对门静脉栓塞术失败者依然［93-96］。 采用增加FLR策略治疗的病人，应严格限制于以下病人：年龄＜65岁，肝功能正常（Child-Pugh A级，ICG-R15＜10%），FLR不足（正常肝脏者，FLR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝损伤者，FLR/SLV ＜40%），一般状态良好，手术耐受力良好，无严重肝硬化，无严重脂肪肝，无严重门静脉高压症［72，80，88，97-99］。二期术前终末期肝病模型评分＞10分者建议推迟第二步手术［72］。 FLR不足人群行二次手术或转化治疗后手术，其围手术期管理及术后随访非常重要。除遵循普通肝切除术后管理的一般原则外［100］，需要针对治疗后或二期切除后剩余肝脏功能处于临界状态的特点，注意加强肝功能的支持治疗，维持各器官功能处于良好状态，以帮助术后剩余肝脏平稳恢复，进一步增生至更加充沛耐受的功能体积水平。同时需要特别注意积极防治感染等可能导致肝功能负荷加重的并发症。 共识8：对于FLR不足的肝癌病人，建议在合适人群采用ALPPS和门静脉栓塞术，以增加FLR；ALPPS具有更高的转化切除效率，但围手术期并发症发生率也较高。 4.2.2 改善肝脏功能和抗病毒治疗 肝功能异常也是导致无法行手术切除的常见原因之一。在我国，肝癌的主要致病因素包括乙肝病毒（HBV）感染、丙肝病毒（HCV）感染、乙醇或非酒精性脂肪性肝病、肝硬化，以及黄曲霉毒素、马兜铃酸等致癌物质长期暴露。肝功能异常的治疗首先是病因治疗，同时辅以保肝、降酶、抗炎、修复肝细胞膜以及胆管损伤等治疗。肝功能损害严重，甚至有肝衰竭倾向者，往往无法耐受抗肿瘤治疗，则需要接受补充Alb提高血浆胶体渗透压，予以血浆、维生素K1以及凝血因子等对症支持治疗。多项研究结果显示：肝癌切除术前2 h及术后5~7 d静脉给药腺苷蛋氨酸，可以减少肝切除术中的缺血再灌注损伤，并有效促进术后肝酶恢复［101-103］。减轻黄疸治疗及根治手术后联合腺苷蛋氨酸药物治疗，可加速肝功能恢复，缩短术前及其他相关治疗的等待时间，减少术后并发症［104-108］。包含化疗药物的抗肿瘤治疗联合腺苷蛋氨酸药物治疗可显著改善病人肝功能并在后续化疗中起到肝保护作用，降低化疗减量、中断的发生率［109-110］。慢性肝病病人常常伴随PLT降低，是影响手术安全性的重要指标，经过血小板生成素受体激动剂短期治疗后提升PLT水平［111］，有助于提高肝癌的可切除性。 HBV感染是我国肝癌的首要病因，也是导致肝功能异常的主要原因。HBV相关肝癌病人术前若HBV-DNA阳性，无论血清转氨酶水平是否升高，建议先予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后方可手术切除，以提高手术安全性并减少术后肿瘤复发率［112-114］。由于免疫治疗可能存在诱导HBV激活的风险，对于HBV-DNA较高（即＞2000 kU/L）的病人，建议谨慎使用包含免疫检查点抑制剂的转化治疗方案并应纳入临床试验的管理，以探索病毒高载量病人接受这类治疗的安全性；对于HBV-DNA＜2000 kU/L的病人，也应全程接受抗病毒药物治疗，并监控HBV-DNA水平。HBV相关HCC确诊后，即使HBV-DNA阴性，在接受抗肿瘤治疗前，特别是接受包含化疗药物的抗肿瘤治疗（如TACE和HAIC）期间也应进行抗病毒治疗。对于已确证的HCV相关HCC，应检测HCV RNA，如HCV RNA阳性，应根据2019年中国慢性丙型肝炎防治指南进行DAA抗病毒治疗。HCV RNA若为阴性，在行肝癌转化过程中密切检测HCV RNA。所有HCC病人，若与病毒性肝炎关系不明，在行肝癌转化治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝核心抗体（抗-HBc）及HCV抗体（抗-HCV抗体）。若HBsAg阳性，应尽早使用强效、低耐药的抗病毒药物恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦治疗，且应在化学治疗的1周前，或与化学治疗同时进行；若HBsAg阴性，抗-HBc阳性，HBV-DNA阴性也应在使用肿瘤化学治疗前预防性抗病毒治疗，密切监测肝功能。若HBV-DNA阴性，每1~3个月监测HBsAg、HBV DNA和ALT水平，若前两项之一为阳性应立即启动抗病毒治疗［115］。 肝毒性是肝癌病人免疫检查点抑制剂和联合靶向的常见不良反应之一。在接受治疗期间，如果病人出现肝功能异常，在排除其他导致肝功能异常的原因之后，需要考虑免疫检查点抑制剂所致药物性肝损伤。根据欧洲肝病学会药物性肝损伤诊疗指南推荐的免疫检查点抑制剂肝损伤分级标准及对应处理［116］，在处理免疫检查点抑制剂过程中，还应根据肝脏损伤程度采取其他的综合保肝方案包括：炎症相对较轻者，可予水飞蓟素或多烯磷脂酰胆碱；炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；胆汁淤积型病人，可选用熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸进行治疗。 对于HBV相关的HCC病人，肝癌转化术后建议长期口服抗病毒药物。HCV相关的HCC病人，转化术后常规监测HCV-RNA。整个治疗过程中，严密监测肝功能，根据肝功能异常程度，合理使用保肝药物。 共识9：肝功能不佳是肝癌不能切除的重要原因。应予以积极抗病毒治疗和护肝治疗改善肝功能。抗肿瘤转化治疗也有损害肝功能的可能，因此，在前期治疗过程中需要严密监控肝功能和HBV复制情况，并建议全程接受强效抗病毒治疗。 5 转化成功后手术切除的必要性和时机 5.1 转化成功后手术切除的必要性 转化治疗的意义在于使病人获得根治性治疗的机会，继而让病人获得较长的无瘤生存期及总生存期。目前的转化治疗研究多数以短期获益如手术切除率、术后复发率等作为主要的观察指标，以长期生存作为主要研究终点的研究不多。部分回顾性研究结果显示：转化切除后的生存率较TACE等姑息性治疗手段长期获益更多。例如，Fan等［21］的研究结果显示：肝癌病人经TACE转化切除后1、3、5年的总体生存率分别为80%、65%及56%。Kulik等［117］发现经TARE的转化切除后1、2、3年总体生存率分别为84%、54%、27%。Lewandowski等［118］对比TACE及TARE两种治疗手段，其结果显示：术后无瘤生存期分别为7.1个月和17.7个月。Zhu等［35］的研究结果显示：经TKI类药物联合免疫检查点抑制剂转化切除后，在中位随访时间达到11个月时，8例病人无瘤生存，而且4例病人已停药。这类回顾性研究可能存在选择偏倚，而且对于不能切除肝癌的定义、手术切除的标准也未统一，从而影响生存数据的可比性。 在接受转化治疗的病人中，已发现强效的系统治疗会导致肝癌出现病理学完全缓解［35-36，119-120］。目前尚无证据支持获得病理学完全缓解的肝癌病人继续采用非手术治疗并获长期生存的数据。但如未行手术治疗，切除全部原发及转移病灶，也无法保证病人达到了病理学完全缓解。 对于经过治疗达到影像学缓解的病人，是否需要手术亦无定论。目前的研究结果显示：大多数出现缓解的病例，即使持续用药，也会在1.0～1.5年出现进展，例如仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体治疗的中位缓解持续时间为12.6个月［10］，贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体的中位病灶缓解持续时间为18.1个月。此外，从肠癌肝转移的经验看，即使是化疗后影像上消失（影像学完全缓解）的病灶，在持续随访过程中，也有＞50%的病灶会出现复发［121］。因此，预期手术切除可以使病人获得更长的无瘤生存期和总生存期。此外，转化切除对减少药物暴露和相关的不良反应同样具有重要意义。但与化疗相比，靶向联合免疫治疗的缓解深度可能更高，治疗后影像学上消失或对比剂填充消失的非活性病灶是否仍需要手术切除，最终需要前瞻性的对照研究予以回答（可参考4.1.1节内容）。 共识10：手术切除是转化成功后病人获得长期生存的重要手段，但仍须对照研究的证据支持。转化切除后的生存与切除肿瘤中存活肿瘤细胞的数量相关。手术切除不仅可消灭潜在残余的肿瘤细胞，而且术后病理学检查可为辅助治疗提供指导意见。 5.2 转化成功后手术切除的时机 5.2.1 基于肿瘤反应选择合适的手术时机 许多研究者认为针对因技术原因无法切除的病人一旦达到外科学可切除的标准，就应尽早切除。而有研究结果显示肝癌转化切除后病人的无瘤生存期与病理缓解程度相关，病理学缓解病人术后无瘤生存期更长［119，122］。因此，转化成功的标志不仅在于手术切除是否可行，还应评估肿瘤缓解程度，后者与病人术后复发和长期生存更为相关。对于技术上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，转化治疗使肿瘤达到客观缓解（缩瘤或者降期）或者在接受前期转化治疗的情况下维持稳定一段时间（如3～4个月），可能是病人在切除后会获得较好的肿瘤学效果的前提条件。 主要病理学反应（major pathologic responses，MPR）是指存活肿瘤的比例减少到具有显著临床意义的界值以下。在肺癌及恶性黑色素瘤的相关研究中，MPR定义为≤10%的存活肿瘤。虽然该界值在临床研究中较为常用，但部分研究结果显示：在接受新辅助化疗的病人中，MPR界值在不同组织学类型中有差异［123］。肝原发灶很少或没有存活肿瘤细胞，而淋巴结或癌栓中有存活转移灶（ypT0、N1、2或3），也可以被归类为MPR，但其预后和治疗意义尚不清楚［124］。如果在审核组织学切片后，存活肿瘤的百分比接近MPR的界值，则应再评估额外的组织学切片。病理学报告应记录被检查的肿瘤床蜡块总数，累计各蜡块中残留肿瘤细胞比例。 病理学完全缓解是指在完整评估切除的标本，包括所有取样的区域淋巴结、癌栓和远处转移灶，并审核所有切片后，没有发现任何存活肿瘤细胞。如果在肿瘤床的初次取材切片和组织中都没有发现肿瘤，则应做额外的组织学切片。附加切片数量根据肿瘤床大小和病理科能力合理设置。如果原始切片的组织学改变与影像评估疗效不符，则应考虑取样位置偏差的可能性，这种情况下，可能需要利用病理学-影像学的对应关系对大体标本进行重新评估，如果发现了其他病变应该重新取样。病理报道应记录肿瘤床取材蜡块的总数。初步的临床证据显示获得MPR或病理学完全缓解的病人，术后生存好于未获得MPR或病理学完全缓解［35，119，122］，但还需要积累更多证据。此外，如何通过影像学或其他临床指标预测MPR或病理学完全缓解也是亟待解决的问题。 影像学评估方面，相比较传统的RECIST v1.1标准，肝癌更适合使用修改版RECIST（mRECIST）标准来评估肝脏病灶对治疗的反应。Edeline等［125］报道一组经RECIST v1.1标准评估为病情稳定的42例肝癌病人，再经mRECIST标准评估为11例为完全缓解或部分缓解，29例为疾病稳定，2例为疾病进展；其中位总体生存期分别为17个月、10个月、4个月。这提示mRECIST标准可以进一步区分病灶的客观缓解情况，其结果与病人生存相关。RECIST v1.1标准可提供肿瘤长径和范围信息，对于判断技术上是否可切除有较大帮助，而mRECIST标准虽然增加了判断存活肿瘤范围的主观因素，在判断病理缓解程度更具优势。 动态增强CT和多模态MRI检查具有很高的图像分辨率和检测肝癌病灶的能力，尤其是MRI检查对于小肝癌检出率更高［126］。因此，优先推荐MRI检查作为肝癌药物治疗后疗效评估方法。在评价同一个病灶时，基线和后续的检查最好使用相同的影像学检查方法，甚至相同的设备以减少系统误差。由于检查费用高昂，PET-CT或PET-MRI检查难以作为常规的肝癌影像学评估方法，但其作为代谢功能成像方法，在评价非细胞毒性药物治疗效果中仍可发挥很好的作用。 共识11：肝癌转化切除的疗效与肿瘤组织中残留的存活肿瘤细胞数量相关。因此，转化切除的重要条件是获得肿瘤缓解，或者至少保持病灶稳定一段时间（3～4个月）。mRECIST标准评价肿瘤缓解可能与病理学改变更为相关。采用影像学检测方法预测肿瘤的病理学缓解程度是需进一步研究的课题。 5.2.2 基于安全性考量选择合适的手术时机 转化治疗的手术时机还应考虑手术的安全性。术前治疗手段不同，转化手术的时机也各不相同。针对系统性治疗，少有研究明确术前需停药的时间。小分子靶向药物为持续性用药，目前无明确的术前停药时间。根据已有的文献报道，术前的持续用药不会导致术后并发症发生率的增加［127-128］，有部分病案报道的结果显示术前停药1周后进行手术［129］。贝伐珠单克隆抗体的半衰期有20 d左右，且其抗血管生成作用有导致手术出血增加和影响切口愈合的可能［130］，从肠癌肝转移行肝切除的经验来看，贝伐珠单克隆抗体术前一般需要停药4~6周以上，以保证肝切除的安全性。免疫治疗常为周期性用药方案，有研究者建议肝癌转化手术在最后用药周期结束后的4周内进行［131-132］。若在靶向治疗或免疫治疗用药期间出现药物不良反应，则应在停药直至不良反应恢复至I级或正常后进行手术。另外，经PD-1单克隆抗体转化治疗病人手术安全性评估时需要重点考虑是否存在免疫性肝炎，因为免疫性肝炎很可能导致手术死亡风险增高。对于免疫性肝炎的评估，除了常规的ALT和AST等肝细胞损伤的指标之外，还可以行肝脏穿刺活组织检查，观察炎性细胞和淋巴细胞浸润情况以及肝细胞坏死情况。目前对于抗血管生成药物联合PD-1抑制剂治疗对于术后肝脏功能以及手术安全性影响的研究结果较少，仍需要积累更多数据以确定合理的术前评估策略。 TACE是中晚期肝癌治疗的主要手段，被认为是肝移植术前桥接疗法的标准治疗手段，其在肝癌转化治疗及新辅助治疗中的作用也被充分认识。既往研究结果显示：术前TACE可导致肝脏炎性反应，增加术中出血量及手术操作难度［133］，但更多研究者指出，在末次TACE与手术间隔时间足够长时，TACE对手术的影响微乎其微，并建议术前末次TACE与手术间隔至少为4周（中位时间间隔为6周），对围手术期的并发症发生率、病死率等无明显影响［134-135］。尽管TACE之后数周内部分病人存在肝周炎性粘连，但其对手术操作及手术短期预后无明显负面影响。在部分TACE联合门静脉栓塞术作为转化治疗的病人中，研究者建议：在门静脉栓塞术结束后每2周评估FLR，当FLR及ICG-R15达到手术指征时可采取手术治疗［136］。在介入治疗期间易出现肝功能受损的情况，应在肝功能稳定后手术。 放疗是肝癌新辅助治疗的重要手段之一，尤其在门静脉及肝静脉癌栓的控制中疗效确切。在我国的一项伴有门静脉癌栓的外科学可切除肝癌的术前放疗研究中，术前立体定位放射治疗结束后5周内行手术治疗，可取得良好的手术效果，并且可改善病人长期预后［67］。在门静脉主干癌栓的放疗与半肝切除手术之间的最佳时间间隔为4周，可以最大程度地减少肝功能受损、术中出血量及术后肝衰竭的发生率［137］。 共识12：手术安全性是转化切除前需评估的重要内容。这些评估不仅需要评估一般肝切除手术必备的安全性检查项目，还需要重点评估前期转化治疗对肝脏造成的潜在影响。手术前，小分子靶向药物（仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等）应停药1～2周以上，PD-1抑制剂应停药2～4周以上，贝伐珠单克隆抗体应停药＞6周；如果行TACE或放疗，手术需在末次治疗4周后进行。 6 多学科综合治疗协作组（MDT）模式是保证转化治疗质量的重要方法 目前用于肝癌转化治疗的手段包括局部治疗（血管性介入、放疗等）及系统性药物。不同治疗方法存在各自的优势和缺陷，适应证有重叠，治疗手段的实施涉及多个学科。同时，肝癌生物学行为异质性高，不同个体肝脏疾病背景以及预后影响因素均存在较大差异；并且由于肝癌转化治疗实施的时间尚短，目前关于其适用人群、具体方式和手段、转化治疗后手术时机的把握、治疗过程中不良反应的管理等尚缺乏明确的指引和规范，需要在实践中逐步总结经验，不同学科间反复沟通讨论，求同存异形成共识。因此，开展肝癌转化治疗过程中多学科团队的合作及沟通十分重要，必须建立相对固定的多学科团队，形成通畅便捷的沟通渠道，以保证可根据病人的病情变化及时对治疗方案进行调整，使病人最大程度获益。 肝癌转化治疗的短期目标是创造根治性手术机会，最终目标是使病人获得高质量的长期生存。在转化治疗过程中，各学科医务人员应谨记切除并不是转化的惟一目的，遵循肝癌多学科团队的“三要三不要”原则（要以病人为中心、要以疗效为目的、要以循证医学为依据；不要以自己一技之长决定病人的治疗方案、不要过多的单一治疗、不要以经济利益来决定治疗方案），通过多学科团队为肝癌病人提供个体化的优化决策。 共识13：尽管切除是转化治疗的主要目标，但并不是惟一目标。转化治疗、以及转化治疗后的治疗策略，都需要多学科讨论，以病人最大获益为终极目标进行团队协作。 7 其他需要探索的问题 7.1 转化手术后的辅助治疗 转化成功病例，接受R0切除术后辅助治疗方案的选择仍缺乏充足的数据和高级别循证医学证据。但是，转化治疗成功不但使初始不可切除的肝癌获得根治性切除的机会，也确切证实了肿瘤对转化治疗方案敏感，术后使用原转化治疗方案进行辅助治疗是合理的。术后治疗方案的选择应本着有效性和安全性并重的原则慎重考虑，若转化治疗方案为药物联合其他局部治疗，如放疗、HAIC等，因术后靶病灶消失，辅助治疗仅用原方案中药物治疗即可。若转化治疗方案为多种药物的联合，如靶向联合免疫、双免疫联合等，应根据病人的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物。 辅助治疗应持续的时间亦缺乏充足的数据，结合既往辅助治疗经验及目前普遍应用的转化治疗方案的无进展生存数据，建议术后辅助治疗应持续时间＞6个月。辅助治疗期间应每3个月随访1次，如果连续两次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标记物（AFP，PIVKA-Ⅱ）连续3个月正常且无上升趋势，可考虑停药。辅助治疗过程中应严密观察不良反应，一旦出现严重不良反应或不能耐受，应减药或停药。而对于切除肿瘤标本达到病理学完全缓解的病人，可以采用更简短的术后辅助治疗。 共识14：肝癌转化成功行R0切除后，应根据病人的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗＞6个月。连续两次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标记物保持正常持续3个月可考虑停药。 7.2 未获转化病例的后续治疗 转化治疗失败的原因包括肿瘤未获得缓解或继续进展、FLR增长不足和基础肝病恶化等。针对基础肝病恶化的因素（包括系统治疗相关的严重不良事件），可能的后续治疗选择为积极的支持对症治疗和舒缓治疗；而主要的转化治疗失败原因在于系统治疗或者局部治疗未使肿瘤获得缓解，须根据前期的治疗方式和疾病进展的特征制定个体化的后续治疗策略［138］。 部分病人在一线系统治疗后可能会出现疾病快速进展。针对这类病人，需要转化治疗方案。既往应用免疫检查点抑制剂联合TKI方案者可考虑选择系统化疗；既往应用免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单克隆抗体治疗者可考虑联合兼有抗增殖作用的其他药物（如TKI［139］或系统化疗）。而针对缓慢进展的病例，建议根据治疗后进展的方式区别对待：（1）肝外病灶稳定，仅肝内原靶病灶进展，建议针对肝内病灶进行局部处理，如TACE或HAIC等；如肝内出现新病灶，但其余病灶稳定者，可以针对新病灶行局部处理，如RFA等。（2）肝内和肝外病灶均进展，建议调整为二线系统治疗方案，可以序贯选择作用机制不同的组合或单药方案。（3）新出现门静脉癌栓或原有门静脉癌栓进展，而其他靶病灶稳定，建议针对门静脉癌栓进行放疗。值得重视的是，中晚期HCC疾病演进过程复杂，在布局转化治疗策略的同时需要密切随访，必要时缩短评估间隔（4～6周），同时兼顾病人症状和相应的肿瘤标记物变化。 共识15：未能成功转化病人的后续治疗，需要兼顾基础肝病、前期治疗方式、肿瘤进展特征和病人意愿等因素综合考量，根据疾病进展的方式，选择二线治疗策略或系统联合局部治疗策略。 7.3 转化治疗在肝癌合并肝外转移的病人中的应用 肝癌合并肝外转移指淋巴结转移或远处转移，包括肺、骨、脑、膈肌、肾上腺、网膜转移。肺是肝外转移最常见的器官，约占肝外转移的67.3%，其次是腹腔淋巴结（37.5%）、骨（18.3%）、肾上腺（7.6%）［140］。针对肝外转移的病人，姑息性系统性治疗是目前首选的治疗方案。近年来，多项回顾性研究结果显示：多数（70%～80%）肝癌合并肝外转移病人死于肝内肿瘤进展所导致的肝衰竭，而非肝外转移［140-143］。根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》对于肝癌切除的适应证的建议，存在肝外转移的肝癌病人，在特定情况下也可接受手术切除。近年来，多项研究结果显示：肺转移灶切除对改善肝癌肺转移病人预后具有一定的作用，尤其是对于肝内原发灶已手术切除、已行肝移植手术或原发灶控制良好、肝外转移仅累及肺且转移灶＜3个的病人，肺转移灶切除后中位无瘤生存期为7～38个月，中位总生存期为16～52个月［144-150］。另外也有关于肝癌合并局部淋巴结转移及肾上腺转移的研究报道，其结果显示：转移灶进行手术切除后，中位生存期分别为29个月及21个月［151-152］。但是目前针对肝癌合并远处转移的病人肝外病灶切除的研究大多为小样本研究，并且缺乏专门针对合并肝外转移病人进行转化治疗的相关研究证据。因此，对于合并肝外转移病人，是否适合转化治疗，有待进一步研究探索。 共识16：针对肝外转移的病人，姑息性系统性治疗是目前首选的治疗方案。部分肝外转移的病人可能通过转化治疗后肝脏原发灶切除同时控制肝外转移灶获得更多的生存获益，但是仍需进一步研究加以验证。 8 结语 转化治疗方兴未艾，相信在汇聚共识的基础上，中国专家的探索将改善中晚期肝癌的疗效，从而提高中国肝癌的总体生存率。

肝动脉化疗栓塞术 (TACE)治疗原理 在DSA影像引导下，局部麻醉后从外周动脉（通常为大腿根部）插入直径约1.5毫米的微细导管至肝脏肿瘤供养动脉，直接注入抗肿瘤药物（碘油—抗癌药物乳剂），然后堵塞肿瘤的血管，使肿瘤遭受化学毒性和缺血／缺氧双重打击。 经皮肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异，即95%-99%的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝组织血供的70%-75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%-25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤,使其缺血坏死并缩小，而对正常肝组织影响较小。循证医学证据也已表明TACE能有效控制肝癌生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益，已成为不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。术前1.术前晚正常饮食，合理安排作息时间，以保持充足的睡眠。2.术前您应准备生活用品（如便盆，尿壶，吸管，垃圾袋，脸盆等）。3. 术前您可以先演练一下尿壶及便盆的使用方法，防止术后因不习惯造成的尿潴留现象。4.您在介入当天可以少量进食半流（如：粥，藕粉，麦片等），诸如馒头，面包等不容易消化的食物可以酌量使用。介入当天不要随意外出，以防安排特殊检查，到时可以及时通知您。5.介入当天病员服贴身穿内衣内裤不要穿，如天气寒冷，可以增加外套，避免在病服中穿衣。所有的金银首饰全部取下，包括活动的假牙，眼镜。6.如您有冠心病，高血压的，术前常规服药，切勿自行停药，糖尿病如早餐减量，可先暂停胰岛素注射，如口服降糖药的，也可暂停服用，防止术前术后的低血糖发生。您可以在口袋中备些巧克力，如出现出冷汗，头晕等低血糖症状，可先应急口服巧克力、如您在服抗病毒药物，介入治疗期同可不需暂停。7.当护士通知您去手术时，排空小便，带好一月内的CT,MRI及相关术前药物，根据通知的地点前去手术室，如有特殊情况及时和护士沟通（如家属未到齐，手术有争议，术前自费药物未备妥等）。到达后按手术室门铃，相关的物品全部交给家属保管（如手机，外套等）携带好CT,MRI及手术药物进入手术室。术后1.术后由手术室工作人员推车至病房，您术中如有不适及时和工作人员沟通。2.术后需卧床24小时：穿刺侧肢体避免过度屈曲，6~8小时适当制动，穿刺侧肢体可水平移动，术后7~10天避免剧烈运动。3.术后可能会出现胃肠道反应，疼痛等。呕吐时用力按压腹股沟伤口，您应头偏向一侧，防止窒息。4.呕吐严重时避免进食。5.如未见明显反应，可先少量喝点温水，避免大量过快进食，防止呕吐。胀气的食物先不要食用（如：牛奶，豆奶），可选择易消化，清淡饮食（如：粥，藕粉，小馄饨等），油腻的荤汤可等术后一周左右慢慢过渡进补，术后一周内由于各类反应（如发热，呕吐，腹胀等）可影响进食，嘱病人少量多餐，避免强行进食，水果类不要空腹食用。6.术后第二天由医生拆完绷带，护士检查完伤口后，您可先在床上活动，无任何不适症状，可在病房中走动，勿长距离的外出，防止体位性低血压及出血的发生。常见术后反应1、发热：介入治疗后患者多会有发热症状，这是因为肿瘤凝固性坏死，产生吸收热所致，此时患者需要注意多饮水，以促进毒物排泄，同时应勤擦拭身体，保持衣服及床单干燥，以防止感冒而加重症状。饮食清淡高热量，高维生素，优质蛋白为主（如菜粥，水果等）避免油腻大鱼大肉等，辛辣饮食，少吃火锅，碳烤类食物。2、穿刺局部出血及血肿：治疗结束后患者应注意穿刺部位加压12小时，并绝对卧床休息24小时，且穿刺侧肢体避免弯曲受压，以防止穿刺口包扎松动或移动，而造成穿刺部位出血、水肿等情况，一旦发现状况，应立刻告知医生。3、疼痛：疼痛也是介入治疗后会遇到的问题，由于术后肿瘤病灶缺血坏死引起，疼痛多是栓塞化疗部位肿胀而导致的右上腹胀痛，一般无大碍，若是疼痛过于强烈，影响到患者睡眠和饮食时，可在医生指导下应用止痛药物。4、胃肠道反应症状：介入治疗过程中化学药物及造影剂的大量应用会引起患者恶心、呕吐等症状，剧烈恶心、呕吐进而可引起胃及食管近贲门部黏膜毛细血管痉挛收缩、破裂而出现消化道出血，因此术后应应用止吐药物，及防治患者剧烈恶心、呕吐。5、腹胀（由于术后的中枢性止吐药的频繁使用，使用麻醉镇痛药物的副反应，长期卧床床等），通过按摩腹部，定时建立排便反射或适当口服粗纤维及润肠水果（如香蕉，芹菜，蜂蜜等）在医生的指导下口服缓泻药物等方法促进排便，切勿用力，防止出血及疼痛。6、呃逆（由于肝包膜肿胀及栓塞药物刺激膈肌所致），较轻者可通过转移注意力等方法控制，较重者请遵医嘱执行。如您有上述症状，请及时联系医务人员，我们会做好相应处理。

CKD进展防治（一）调整生活方式1．体育锻炼：推荐CKD患者在医师指导下参加能够耐受的体育锻炼（每周至少5次，每次30min）。（Ⅰc）2．保持健康体重：维持BMI18.5~24.0kg/m2。（Ⅰc）3．戒烟。（Ⅰc）4．其他：规律作息，避免疲劳；防止呼吸道感染的发生；放松心情，避免情绪紧张。（Ⅰc）（二）营养治疗1．蛋白质及热量摄入：对于非糖尿病CKDG1、G2期患者，原则上宜减少摄入蛋白质，推荐蛋白质摄入量为0.8~1.0g·kg-1·d-1，以蛋白尿为主要临床表现者，控制蛋白质摄入量为0.6~0.8g·kg-1·d-1；从G3期起开始低蛋白饮食治疗，推荐蛋白质摄入量为0.6g·kg-1·d-1（Ⅰb）。实施低蛋白饮食治疗时，热量摄入应维持在30~35kcal·kg-1·d-1，60岁以上患者活动量较小、营养状态良好者可减少至30kcal·kg-1·d-1（Ⅱc）。对于糖尿病CKDG1、G2期患者，推荐蛋白质摄入量为0.8g·kg-1·d-1，G3至G5期推荐蛋白质摄入量为0.6~0.8g·kg-1·d-1，必要时可补充复方α酮酸（Ⅰc）。实施低蛋白饮食治疗时，患者的热量摄入应基本与非糖尿病CKD患者相似，但对于肥胖的2型糖尿病CKD患者需适当限制热量（总热量摄入可比上述推荐量减少250~500kcal/d），直至达到标准体重（Ⅱc）。2．盐摄入：成人CKD患者钠摄入量<90mmol/d（氯化钠5g/d）。（Ⅰb）3．其他营养物质摄入：鼓励CKD患者参加有关病情严重程度及钙、磷、钾、蛋白质、嘌呤摄入量方面的健康教育。推荐饮食方案时，应考虑到文化差异、食物是否耐受、是否容易获得、烹饪技巧、并发症和成本等。（Ⅰc）（三）控制蛋白尿1．定义：每日尿蛋白量>150mg或UACR>30mg/g称为蛋白尿。UACR在30~300mg/g之间称为微量白蛋白尿，>300mg/g称为大量白蛋白尿。测定尿中蛋白质或白蛋白有多种方法和表达方式，它们之间的换算和临床意义见表6。由于测定UACR方法准确，重复性好，故推荐以UACR作为CKD筛查和随访的指标（Ⅱc）。表6 慢性肾脏病白蛋白尿分级及其近似换算2．危害：过多的白蛋白等蛋白质经肾小球滤过及肾小管重吸收，可损伤肾小球滤过膜和肾小管细胞，促进肾小球硬化和肾小管间质纤维化。3．控制目标：糖尿病CKD患者尿蛋白控制目标应为UACR<30mg/g，非糖尿病CKD患者尿蛋白控制目标为UACR<300mg/g。（Ⅱc）4．控制措施：（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（renin-angiotensin-aldosteronesysteminhibitor，RAASi）：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptorblocker，ARB）或盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoidreceptorantagonist，MRA）具有降压及独立于降压外的肾脏保护作用。UACR在30~300mg/g的糖尿病患者推荐使用ACEI、ARB或MRA；UACR>300mg/g时，无论是否存在糖尿病，均推荐使用ACEI或ARB（Ⅰb）。目前不推荐联合应用ACEI和ARB延缓CKD的进展（Ⅰa）。在应用RAASi时需注意：①避免用于两侧肾动脉狭窄者；②eGFR<45ml·min-1·(1.73m2)-1者宜从小剂量开始；③初始应用或加量时，应在1~2周监测GFR和血清钾浓度，若血肌酐较基线值上升幅度<30%，可继续使用；若超过基线水平30%，应及时停药并寻找原因；血清钾高时加用利尿剂或口服降钾剂；（4）eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1时仍具有肾脏保护作用，不一定需要停药（Ⅰc）。（2）糖皮质激素及免疫抑制剂：多种原发性或继发性肾小球疾病，如膜性肾病或狼疮肾炎，其发病机制主要由免疫反应异常所介导，需要使用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂治疗以达到蛋白尿持续缓解，常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、来氟米特等。近年来，生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗等逐渐用于治疗多种免疫性肾小球疾病。应用时应根据病理类型和蛋白尿程度，并结合患者性别、年龄、体重、生育要求、有无相关药物使用禁忌证及个人意愿等，个体化地制定治疗方案，同时注意检测和防治相关药物的不良反应（Ⅱc）。（四）控制高血压1．定义：在未使用降压药物情况下，诊室收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，称为高血压。诊室血压虽是诊断高血压的标准，但可能存在"白大衣高血压"，动态血压和家测血压测量可作为诊室血压的补充，其诊断标准见表7。表7 基于动态血压和家测血压的高血压诊断标准2．标准化血压测定方法：测量前30min内患者不吸烟、不喝咖啡、不进食、不运动；测血压房间要安静，温度舒适；测量前休息3~5min，测量时或测量间歇时不说话。诊室血压每次就诊时连续测量3次，每次间隔1min，计算后2次测量的平均值。如果第1次测量血压值<130/85mmHg，则不需要再进行测量。3．危害：高血压是CKD常见并发症，其本身可导致肾损害，也可促进CKD进展，还能引起心、脑及周围血管等靶器官损害，更使CKD患者预后不良。4．控制目标：无论是否合并糖尿病，UACR≤30mg/g时，维持血压≤140/90mmHg；UACR>30mg/g时，控制血压≤130/80mmHg。（Ⅰb）5．控制措施：应根据患者病情，合理选用降压药物，做到个体化治疗。无蛋白尿CKD高血压患者可选择ACEI、ARB、钙通道阻滞剂（calciumchannelblocker，CCB）等；有蛋白尿CKD高血压患者首选ACEI或ARB；为提高高血压达标率，推荐使用单片复方制剂或组合制剂[如缬沙坦氨氯地平、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）]；严重高血压者可选择3种或3种以上的抗高血压药物联合治疗（Ⅰb）。老年患者应综合考虑年龄、合并症等情况，并密切关注降压治疗相关不良事件，如电解质紊乱、急性肾损伤、体位性低血压等。（五）控制高血糖1．定义：糖尿病诊断依据美国糖尿病协会（ADA）2010年指南推荐标准：①糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；②空腹血糖≥7.0mmol/L；③在口服糖耐量试验中，口服75g葡萄糖2h后血糖≥11.1mmol/L；④在有典型高血糖症状或高血糖危象的患者中，随机血糖≥11.1mmol/L。糖尿病肾脏疾病（diabetickidneydisease，DKD）过去称为糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN），指由糖尿病引起的CKD，主要指标包括eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1和（或）UACR高于30mg/g持续超过3个月。合并视网膜病变有助于DKD的诊断：确诊为1型糖尿病的DKD患者常合并视网膜病变，但视网膜病变并非诊断2型糖尿病DKD患者的必备条件，部分2型糖尿病患者可在起病时即出现肾病，但不伴有视网膜病变。2．危害：DKD是糖尿病最常见的微血管并发症之一，无论是1型还是2型糖尿病，25%~40%患者可出现肾脏受累。2型糖尿病患者中，5%在确诊时就已出现肾损害。高血糖造成的肾脏血流动力学变化及代谢异常是肾损害的病理基础。3．控制目标：HbA1c目标值为7.0%以下（Ⅰa）。糖尿病患病时间短、预期寿命长、无心血管并发症并能很好耐受治疗者，可更加严格控制HbA1c（<6.5%）；预期寿命较短、存在合并症多或低血糖风险者，HbA1c目标值可放宽至8.0%（Ⅰc）。4．控制措施：钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用（Ⅰa）。另一类降糖药胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）受体激动剂除了可显著降低糖尿病患者心血管事件外，初步证据显示可改善肾脏预后（Ⅰb）。对于2型糖尿病合并CKD，当eGFR≥45ml·min-1·(1.73m2)-1时，推荐二甲双胍联合SGLT2抑制剂作为一线降糖方案（Ⅰb）。当血糖未能达标或不宜使用SGLT2抑制剂时，建议加用GLP-1受体激动剂（Ⅰb）。当eGFR30~44ml·min-1·(1.73m2)-1，二甲双胍应减量，并注意监测eGFR变化；当eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1时，二甲双胍和SGLT2抑制剂均不建议使用（Ⅰb）。其他种类降糖药物的选择应基于血糖控制情况、合并症及药物费用等，注意根据eGFR水平调整降糖药物的剂量和种类，以防止低血糖及其他不良反应的发生。DKD的早期由于胰岛素抵抗增加，胰岛素需求可能增加；当进展至G3b至G5期时，肾脏对胰岛素的清除减少，胰岛素需求量可能下降。降血糖药物的调整见表8。表8 根据慢性肾脏病（CKD）分期调整降血糖药物（六）控制血脂异常1．定义：血脂异常指血浆中脂类的质和量异常，通常指血浆中胆固醇和（或）三酰甘油升高，也泛指包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白在内的各种血脂异常。2．危害：血脂异常是促进CKD进展的重要因素，也是介导CKD患者心脑血管病变、肾动脉粥样硬化和靶器官损害的主要危险因素。升高的血脂成分和异常的脂质组分如氧化低密度脂蛋白、糖化低密度脂蛋白可损伤肾小球固有细胞和肾小管-间质组织，促使细胞外基质产生增多，导致肾小球硬化和肾间质纤维化。3．控制目标：根据疾病的风险评估（CKD分期，患者年龄，是否透析，有无肾移植、冠心病、糖尿病、缺血性卒中病史）而不是根据血浆胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoprotein-cholesterol，LDL-C）的水平来确定治疗措施。有动脉粥样硬化性心血管病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）史或eGFR<60ml·min-1·(1.73m2)-1等极高危患者的LDL-C水平应<1.8mmol/L，其他患者LDL-C水平应<2.6mmol/L（Ⅰa）。4．控制措施：他汀类或他汀类联合依折麦布适用于50岁以上的CKD未透析（G1至G5期）患者、成人肾移植和开始透析时已经使用这类药物的患者（Ⅰa）。对18~49岁、未透析未肾移植患者，他汀类适用于有以下一项或一项以上因素的患者：冠心病（心梗或冠脉重建术）、糖尿病、缺血性卒中、10年间发生冠心病风险大于10%（Ⅰb）。部分他汀类药物需要注意根据eGFR调整剂量（Ⅰa）。建议高三酰甘油血症患者改变生活方式，包括饮食和运动等（Ⅰc）。（七）控制高尿酸血症1．定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平>420μmol/L，称为高尿酸血症。根据血尿酸水平和尿尿酸排泄多少，高尿酸血症分为尿酸排泄不良型、尿酸生成过多型和混合型三种。2．危害：高尿酸血症是心血管事件的危险因素，也是肾功能损害的独立危险因素，可引起急性肾损伤（急性尿酸性肾病）、CKD（慢性尿酸盐肾病）及尿酸性肾石症，并加速CKD的进展。而肾功能下降又使得痛风的发生风险增加。3．控制目标：尿酸盐肾病患者，血尿酸控制目标为<360μmol/L；对于有痛风发作的患者，血尿酸控制目标为>300μmol/L，但血尿酸不应<180μmol/L（Ⅰb）。CKD继发高尿酸血症患者，当血尿酸>480μmol/L时应干预治疗（Ⅱc）。4．控制措施：低嘌呤饮食，尿量正常者多饮水，适当碱化尿液，避免长期使用可能引起尿酸升高的药物（噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等）（Ⅰb）。降低尿酸的药物包括抑制尿酸合成的药物（别嘌醇、非布司他等）和增加尿酸排泄的药物（苯溴马隆、丙磺舒等），根据患者高尿酸血症的分型及eGFR水平选择药物、调整用量：别嘌醇在G3期应减量，在G5期禁用；非布司他在轻中度肾功能不全时无需调整剂量；当eGFR<20ml·min-1·(1.73m2)-1时应避免使用苯溴马隆（Ⅰb）。CKD继发高尿酸血症患者应积极治疗CKD，降尿酸治疗是否可延缓CKD病情进展尚存争议。（八）谨慎用药注意应根据eGFR水平调整CKD患者的用药剂量，见表9。eGFR<45ml·min-1·(1.73m2)-1患者在一些药物诱导下发生急性肾损伤风险会增高，应暂停或减量有潜在肾毒性和经肾排泄的药物，如RAASi、利尿剂、非甾体抗炎药、二甲双胍、地高辛等（Ⅰc）。CKD患者应在医师或药师的指导下使用非处方药或蛋白营养品（Ⅱc）。表9 慢性肾脏病（CKD）患者药物的调整eGFR<45ml·min-1·(1.73m2)-1患者行静脉内含碘对比剂造影时应坚持以下原则：①避免使用高渗对比剂；②尽可能使用最低剂量；③检查前后暂停具有潜在肾毒性的药物；④检查前、检查中和检查后充分水化；⑤检查后48~96h测定eGFR（Ⅰb）。对于含钆造影剂，eGFR<30ml·min-1·(1.73m2)-1患者不建议使用（Ⅰb）。（九）中医中药治疗祖国医学的辨证论治为CKD提供了又一治疗手段，雷公藤多苷、黄葵、黄芪、大黄等中药及其复方制剂如尿毒清等已广泛用于CKD的治疗（Ⅱb）。但某些中药有肾毒性（如含有马兜铃酸的中药），还有部分中药长期服用可致高钾血症，需引起重视（Ⅰb）。

一、胰腺内分泌肿瘤胰腺神经内分泌肿瘤属少见病变,发病率较低,每年约在百万分之一以下,在我国最常见者为胰岛素瘤,约占80%～85%,其次为无功能胰岛细胞瘤,占15%,胃泌素瘤3%,VIP瘤和胰高血糖素瘤分别约占0.5%。二、胰腺囊性上皮源性肿瘤胰腺囊性肿瘤较为少见,约占全部胰腺肿瘤的10%,恶性胰腺肿瘤中仅有2%～4%为囊性。胰腺囊性肿瘤包括浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、黏液性囊腺癌、导管内黏液乳头状肿瘤、实质性乳头状上皮肿瘤等。除浆液性囊腺瘤为良性肿瘤外,其他肿瘤均属于恶性肿瘤或潜在恶性肿瘤。(一)浆液性囊腺瘤:为最常见的胰腺囊性肿瘤,良性,不发生恶变,至今也未见原发性胰腺浆液性囊腺癌的报道。好发年龄30～50岁,女性多见,男女比例1∶6～1∶9。一般无症状,可有上腹部不适,疼痛等,有时可及肿块。浆液性囊腺瘤起源于胰腺中央的腺细胞,根据囊的大小可分为三种类型,即小囊型、大囊型和混合型,其中以小囊型占绝大多数。(二)黏液性囊腺瘤、黏液性囊腺癌:也多见于女性,男女比例1∶2,40～60岁多见。常见的症状为上腹部疼痛,腹部肿块等,不具特征性。黏液性囊腺癌为恶性肿瘤,而黏液性囊腺瘤有潜在恶性,有人认为囊腺瘤和囊腺癌为疾病发展的两个阶段(三)导管内黏液乳头状肿瘤(IPMT):IPMT好发于中老年,50～70岁多见,为低度恶性或有恶性倾向的肿瘤,有时同一个肿瘤内可见良性、交界性及恶性肿瘤成分。本病预后较好,由于肿瘤常生长于主胰管,因而临床上常可表现为反复发作的急性胰腺炎或慢性阻塞性胰腺炎,65%左右的患者有腹痛,45%的患者有体重减轻,另外还可表现为恶心呕吐及脂肪泻等。1.病理:IPMT起源于主胰管(主胰管型)或主胰管的主要分支(分支型),发生于主胰管者可累及局部胰管也可弥漫侵及整个主胰管,发生于胰管分支者后期也常累及主胰管(混合型)。发生于主胰管者主胰管及其主要分支均有非狭窄性扩张,病变区衬以分泌黏液的高柱状上皮,扩张囊变的胰管内可见黏液栓以及偏平或乳头状生长的壁结节。发生于主胰管大分支的病变大多发生于胰腺钩突,少数发生于胰尾部,早期为多囊状的肿块结构,与胰腺囊腺瘤颇为相似,后期病变常累及主胰管,则与原发于主胰管的病变相似。无论是发生于主胰管还是其主要分支的病变,其病变均与主胰管相通,这与胰腺囊腺瘤明显不同。由于乳头状新生物或黏液栓阻塞胰管,常继发胰腺炎症。2.影像学诊断:主胰管型的病变CT、MRI上可表现为主胰管囊状扩张,其主要分支也可见扩张,胰腺萎缩,有时与慢性阻塞性胰腺炎难以鉴别,如果显示了扩张胰管内的壁结节或黏液栓对诊断颇有帮助,薄层扫描及变换体位对显示壁结节和黏液栓有好处,黏液栓随重力总位于囊腔下壁。位于胰头部的病变还可引起扩张的壶腹突向十二指肠腔。发生于胰管分支的病变表现为多房状囊性肿块,常位于胰头钩突,内可见间隔,表现与囊腺瘤相似,后期病变累及主胰管则出现主胰管的扩张及其腔内的壁结节和黏液栓。MRCP及ERCP对本病的诊断非常有帮助,特别是ERCP,内镜下即可见乳头溢出黏液样物,有时可见突向十二指肠的扩张乳头,注射造影剂后容易显示壁结节和黏液栓造成的充盈缺损,病变与主胰管相通有助于鉴别诊断。(四)实质性乳头状上皮肿瘤:为胰腺的罕见肿瘤,约占胰腺肿瘤的0.17%～2.5%。好发于中青年女性,据统计75%～95%发生于女性,平均年龄25～30岁。临床上常表现为腹部不适、疼痛、腹部肿块等,部分患者可出现黄疸。由于大多数病变出现囊变,因而笔者把它归类到胰腺囊性上皮源性肿瘤中。该肿瘤属低度恶性,较少转移扩散,预后较好。1.病理:本病的起源尚有争议,有认为起源于胰腺外分泌腺细胞、内分泌腺细胞或具有向内外分泌腺分化的全能细胞等学说,肿瘤可发生于胰腺任何部位,一般较大,常见的直径为5～8cm。肿瘤周围有较厚的纤维包膜,边界清楚,常突出于胰腺外。瘤体剖面可见明显出血和坏死,大的坏死区可形成囊腔,内含血性或胶冻样物,构成囊实相间的结构,30%左右的肿瘤周边可见钙化。病变内富有薄弱血管为本病的又一病理学特点。镜下可见胞质呈嗜酸性的小肿瘤细胞围绕纤维血管形成假乳头状结构。免疫组化及电镜示肿瘤同时具有内分泌和外分泌组织成分。2.影像学诊断:CT、MRI上,本病表现为胰腺边界清楚的大肿块,囊实相间,实性部分主要位于病变周边,有强化;囊性部分主要位于病灶中心区域,囊变区密度较高,CT值40～50Hu。30%的患者病变周边可见钙化。由于病变内常有出血,T1WI上可见不均匀高信号,T2WI上见不均匀低信号。MRCP或ERCP示胰管受压、移位或中断。三、胰腺间叶组织肿瘤绝大多数良性和恶性胰腺肿瘤来源于胰腺上皮组织,间叶组织肿瘤很少见,间叶肿瘤占胰腺肿瘤的1%～2%,通常来源于结缔组织,淋巴组织,血管及神经组织等。(一)淋巴管瘤:占所有淋巴管瘤的1%以下,组织学起源还不清楚,有人认为是遗传异常,有人认为是创伤性病变,也有人认为淋巴管瘤是真正的肿瘤。1.病理:典型的表现为多房囊性病变,囊腔的大小差异很大,小的只能在显微镜下看到,大的直径可达10cm。囊内有薄层分隔,可有浆液、血性浆液或乳糜液,内衬淋巴管上皮,周边有薄的纤维组织被膜。囊内及囊壁均罕有钙化。淋巴管瘤可以生长在胰腺实质内,也可生长于胰腺外,通过蒂和胰腺组织相连。2.影像学诊断:CT或MRI扫描见胰腺囊性肿块,可有分叶,囊内分隔较薄且有轻度强化,囊壁很薄,罕有钙化。淋巴管瘤有时与胰腺其他囊性肿块难以鉴别,可进行穿刺活检。(二)脂肪瘤:腹腔脏器的脂肪瘤(lipoma)通常发生在消化道,发生在胰腺的很少见,临床上常无明显症状,仅在影像学检查或手术时偶然发现。1.病理:组织学上脂肪瘤由成熟的脂肪细胞组成,可有少量的纤维分隔,有薄层的胶原纤维被膜包绕,因此与周围组织界限清楚。2.影像学诊断:脂肪瘤的影像学表现颇具特征性,并能依据影像学确诊。CT或MRI均表现为胰腺边界清楚的肿块,内部结构均匀,对周围无浸润。CT值-30Hu～-120Hu,密度均匀,T1WI和T2WI均呈高信号强度,施加脂肪抑制后病灶信号强度明显降低。增强扫描病灶没有强化。有时肿瘤内可见菲薄的纤维间隔。胰腺脂肪瘤需与脂肪瘤病、畸胎瘤以及脂肪肉瘤鉴别。脂肪瘤病的病灶呈浸润生长,边界不清,没有包膜;畸胎瘤除脂肪外还含有钙化、骨骼、牙齿等其他成分;脂肪肉瘤除含脂肪组织外,还常有软组织肿块成分。(三)畸胎瘤(teratoma):非常罕见。起源于外胚层胚胎残留组织的多能细胞。根据肿瘤的大小及生长的部位可出现不同的症状,但均无特异性。胰腺畸胎瘤为良性病变,至今未见胰腺畸胎瘤恶性变的报道。1.病理:胰腺畸胎瘤通常是同时有囊实性成分,如毛发、牙齿、钙化、软骨和皮肤附属器如毛囊、汗腺及皮脂腺成分等。2.影像学诊断:胰腺畸胎瘤的影像学表现也颇具特征性,确诊常需要进行CT或MRI检查。其影像学表现取决于肿瘤内各种成分的比例,常为多种成分同时出现,如脂肪成分、实质性成分、囊性成分、牙齿、骨骼、钙化等(图11),有时可出现液平面。(四)胰腺母细胞瘤(pancreatoblastoma):极为罕见,几乎均在少儿发病,起源于酷似胰腺胚胎的一种多能干细胞,肿块常较大,恶性程度高,容易侵犯门脉并发生转移,转移的常见部位为淋巴结、肝脏及肺。1.病理:肿瘤含有上皮和间叶组织成分,还混杂功能性或无功能性的神经内分泌组织,肿块内可有囊变。肿块好发于胰头,周围有坚韧的被膜。2.影像学诊断:本病影像学缺乏特征性,通常表现为乏血供的实性肿块或复杂的多房性囊性肿块,边界一般较清楚。由于肿瘤体积较大,因而常被误诊为神经母细胞瘤,确诊依靠穿刺活检。(五)神经鞘瘤:内脏的神经鞘瘤(Schwannoma)来源于交感和副交感神经纤维的施万细胞,罕见于胰腺。1.病理:胰腺神经鞘瘤通常有被膜,组织学上由两种成分构成:安东尼A型主要是结构规则的细胞成分;安东尼B型主要是乏细胞的疏松组织。2.影像学诊断:胰腺神经鞘瘤的影像学与其组成密切相关。由安东尼A型组织或主要由安东尼A型组织构成的肿瘤表现为肿瘤实性部分明显增强伴中央坏死(图13),此型肿瘤需与胰岛细胞瘤鉴别。由安东尼B型或主要由安东尼B型组织构成的肿瘤常表现为囊性肿块,无明显强化,需与胰腺其他囊性病变鉴别。(六)神经纤维瘤:发生于胰腺的神经纤维瘤(neurofibroma)非常罕见,常常为神经纤维瘤病的一部分。1.病理:肿瘤成分包括纤维母细胞,施万细胞及一些神经成分,肿瘤沿着神经广泛浸润。2.影像学诊断:胰腺神经纤维瘤常由腹腔神经干向胰腺内蔓延,肿块密度较低而均匀,CT值20～25Hu,T1WI上呈中度偏低信号强度,T2WI上呈高信号强度。增强扫描肿块轻度强化。胰腺神经纤维瘤的影像学表现缺乏特征性,结合腹部其他部位病变特别是显示病变与腹腔神经干病变相延续,以及神经纤维瘤病的其他表现有助于诊断。(七)淋巴瘤(lymphoma):非霍奇金淋巴瘤(NHL)中,起源于淋巴结外者约占20%。胰腺受累仅占NHL的1%以下,且大多为全身NHL的一部分,原发于胰腺或以胰腺为主的NHL更为罕见。AIDS患者的NHL累及胰腺的比例远远大于普通人群。1.病理:病变可在胰腺内弥漫浸润或在局部形成肿块,肿瘤细胞呈圆形,胞质稀少,体现出肉瘤的特点。2.影像学诊断:胰腺淋巴瘤在影像学上两种表现形式:(1)病变弥漫侵润,表现为胰腺增大;(2)胰腺内边界清晰的限局性的肿块。肿瘤一般均质,密度低,T1WI上信号低于正常胰腺,T2WI上信号略高于正常胰腺,增强扫描示病变乏血供。病变区罕有坏死、出血或钙化。在腹膜后及腹腔内可有肿大淋巴结。部分患者可有胆管扩张。（八）肉瘤：胰腺癌可发生肉瘤样分化,腹膜后的肉瘤(sarcoma)也可侵犯胰腺,但胰腺原发性肉瘤罕见,其发生率约占胰腺恶性肿瘤的0.6%,包括原发性未分化肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、卡波西肉瘤以及平滑肌肉瘤。平滑肌肉瘤起源于胰腺导管或血管的平滑肌细胞。胰腺肉瘤恶性程度高,转移早,较易发生肝脏转移。影像学诊断:胰腺肉瘤表现多种多样,可表现为均匀实性肿块,也可表现为不均质的肿块,增强扫描肿块常呈显著的不均匀强化,周边血供丰富,中央常有坏死组织。有时胰腺肉瘤与胰腺癌不易鉴别。四、胰腺转移瘤胰腺转移瘤在临床上较为少见,1000例恶性肿瘤尸检中,仅3%有胰腺转移。原发肿瘤可为肺癌、乳腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤等。胰腺不是肿瘤转移的常见部位。胰腺转移瘤的影像学表现与原发肿瘤有一定关系,可表现为乏血供或富血供胰腺肿块,有时ERCP可示主胰管内充盈缺损。转移瘤的影像学表现少有特异性,且发病率很低,故诊断常依靠原发肿瘤的确诊以及胰腺病变的细胞学检查。五、其他少罕见胰腺肿瘤(一)骨型巨细胞瘤:是一种组织学特征与骨巨细胞瘤相似的极罕见胰腺肿瘤,本病发病原因不明,组织起源据推测可能是骨肿瘤转移或原发性骨外骨巨细胞瘤。1.病理:肉眼观察肿瘤呈棕灰色,切面可见出血坏死灶。镜下可见病变内有大量具有多个细胞核的巨细胞,组织化学分析显示该种细胞与酸性磷酸酶有强烈反应。肿块周围胰腺组织坏死,有大量炎性细胞浸润。2.影像学诊断:消化道造影可见肿瘤引起的腔外压迹,超声、CT或MRI可显示胰腺肿块,密度或信号不均匀,增强扫描有不规则强化。胰管、胆管可有扩张。本病影像学表现缺乏特征性,确诊依靠穿刺活检或手术探查。(二)腺鳞癌:胰腺癌绝大多数为腺癌,腺鳞癌(adenosquamouscarcinoma)相对少见。据报道仅占全部胰腺癌的4%左右。关于腺鳞癌的组织学起源有不同的假说:(1)在腺癌基础上发生鳞状上皮化生;(2)异位的鳞状上皮发生恶变;(3)一种能分化为鳞状细胞或腺细胞的干细胞发生恶变。胰腺腺鳞癌的发病年龄常见于50～60岁,女性稍多见。本病预后不佳,无论手术与否,生存期短,平均6个月。胰腺腺鳞癌的临床表现与胰腺腺癌相似,包括腹痛、体重减轻、黄疸等。影像学诊断:腺鳞癌可发生于胰腺任何部位,胰头发生率略高,肿块边界清晰,周围轻度强化,中心可见囊性低密度影。病变容易侵犯门静脉和肠系膜。腺鳞癌在影像学上与胰腺腺癌难以鉴别。(三)浆细胞瘤:髓外的浆细胞瘤(plasmacytomas)是发生于骨髓外的浆细胞肿瘤,好发于鼻咽、上呼吸道、胃肠道固有层及淋巴结等部位,发生于胰腺者罕见。胰腺浆细胞瘤对放疗敏感度相对高,可不必手术。本病影像学上缺乏特征性,可表现为胰头软组织肿块阻塞胆总管,胰腺其他部位也可受侵或整个胰腺弥漫受侵。一般胰腺多发的肿块提示转移瘤可能,但如果患者有多发骨髓瘤病史,应考虑胰腺浆细胞瘤。(四)类癌:类癌(carcinoid)有前肠型、中肠型和后肠型三种,胰腺类癌属前肠型,极为罕见。类癌的肿瘤细胞内含有分泌颗粒,可产生5-羟色氨酸,释放入血后可引起皮肤潮红、腹泻、哮喘等症状,称为类癌综合征。胰腺类癌的影像学表现也缺乏特征性,与胰腺癌难以鉴别,确诊依靠病理学,如果病人出现类癌综合征则应考虑本病。

就肝门部胆管癌患者的生存率和生活质量而言，手术根治切除仍然优于其它治疗手段。目前，联合半肝切除、尾状叶切除已成为规范的根治术式（Bismuth II型以上），为达到多个切缘阴性，部分患者往往需要联合血管切除重建和/或更大范围的肝切除。肝切除的体积越大，患者由于残余肝体积不够而发展成术后肝衰竭的风险越大。门静脉栓塞（Portal vein embolization, PVE）作为克服这一问题的手段，自1984年Makuuchi等报告首次应用于肝门胆管癌以来，在日本和欧美已被应用于转移性肝癌、肝细胞癌和胆道肿瘤。大量的回顾性临床研究证明：PVE能够诱导非栓塞肝叶术前增大，通过增加肝脏功能储备，有助于保护病人术后免除肝功能衰竭。 近年来，PVE选择指征、门静脉入路、栓塞材料类型、并发症、未来残余肝（Future liver remnant, FLR）功能评价方法等方面争议和进展并存，仍缺乏PVE的多中心的随机对照研究。肝门部胆管癌作为PVE的特殊适应症，其选择指征和程序不应该完全等同于肝癌或结直肠癌肝转移，因为大部分肝门胆管癌患者存在胆道梗阻，一些并发胆管炎，少数还合并肝硬化、糖尿病等疾病。而在亚洲PVE的主要适应症是胆道肿瘤，其中又以肝门胆管癌居多，特别是在日本。国内肝门胆管癌术前PVE的研究正在积极开展。本文结合笔者（单位：上海东方肝胆外科医院胆道一科）截止到2010年底的40例肝门胆管癌的PVE经验进行探讨。 PVE后肝体积变化的影响因素 CT肝体积测定方法 CT是最常用的、最可靠的评价PVE前后体积变化的方法。通常扫描间隔2-10mm，通过静脉注入对比剂增强扫描，足够评价每个肝段体积。目前多采用多排CT，应用3-D最大强度投影技术，为每一肝段提供更准确的体积分析。研究肝叶体积变化的指标多表示为：PVE后体积增生/萎缩的绝对值（cm3）、非栓塞肝叶（或FLR）增生率（%），非栓塞肝叶占全肝的比例（%）等。尽管3D-CT体积测定看起来比传统的2D-CT更准确，但它仍可能产生约10％错误率。对于未来残余肝（25％-35％全肝体积）较小的边缘候选患者，这个错误可能是巨大的。笔者体会，CT体积测定无论是采用直接面积测量法还是通过软件计算，都是建立在肝脏分叶分段的解剖基础之上，要求实施测量的操作者对正常及变异门静脉、肝静脉走行比较熟悉，对于复杂血管走行的病例应该在放射科和外科医生的共同研究下确定。 CT肝体积测定时机 欧美中心肝体积复测时间多在PVE 4周以后、大部分患者为结肠癌肝转移（FLR增生时间长、无急慢性肝功能损害）。Jaeck等报告了145例PVE，在PVE后4~8周，FLR由472±20cm3增加了197±12cm3，FLR增生率48±32（4~150）%。其PVE至肝切除术间隔时间更长（2.2±0.1月）。日本报告的PVE肝体积复测时间多在PVE后3周以内，病例多数为胆道肿瘤（肝内胆管癌、肝门胆管癌、胆囊癌等），FLR 增生率低于欧美报告，但PVE至手术间隔时间较短。Nagino等报告的240例PVE（PVE前胆道梗阻采用全肝胆道引流），在PVE后平均2周，非栓塞肝叶由361±119cm3增加了约99cm3，增生率33±24（0~122）%。一般CT体积复测时间在PVE 2周或以后，选择复测的时机需要根据患者FLR体积和功能代偿增生的情况、肿瘤进展的速度等因素决定。 肝门胆管癌患者的胆道梗阻与胆管炎 来自日本的报告，一般认为肝门胆管癌患者非栓塞肝叶增生率约20%。一般来说，PVE能在14天内诱导非栓塞叶代偿性增生，并且无严重的并发症。然而，在梗阻性黄疸或胆管炎患者，增生的程度受到严重的影响，一个肝段的胆道梗阻不仅损害梗阻肝叶的细胞功能，而且损害非梗阻肝叶。为了诱导FLR体积增生到足够大，可能需要更长的栓塞与手术时间间隔。此外，患者合并肝内胆管炎，其大部肝切除术后（切除3个或以上肝段）并发症发生率和死亡率比不合并胆管炎的患者更糟糕。目前，对合并胆管炎，PVE前积极引流炎症胆管已成为共识。对于无胆管炎的肝门胆管癌患者，全肝胆道引流（Total biliary drainage, TBD）还是仅引流FLR的选择性胆道引流（Selective biliary drainage, SBD）仍然存在争议。待患者血清TB降至2-5mg/dl（34-86?mol/L）以下，PVE才能被执行。Makuuchi等首先报告了15例SBD后的PVE，仅引流非栓塞肝叶比双侧引流增生率更高。这一现象的机制需要进一步研究。根据笔者目前的40例经验，在PVE前32例采用了SBD，达到了非栓塞肝叶有效的体积增大。当单侧引流血清胆红素水平仍然很高单时，TBD可能是PVE前唯一的选择。 一些研究报告显示：胆道内引流比外引流能提供更好的肝再生环境，内引流也有助于维持肠道完整性，后者可能保持正常的肠道免疫功能、使病人更好地耐受扩大肝切除的严重影响。如果进行外引流，引流出的胆汁应该尽可能地回输。 影响肝再生能力的其它因素 在能够耐受的范围，肝脏再生的程度与它承受的损害程度成正比。显然相同范围的肝切除术比PVE更能诱导肝脏再生。同样是右半肝切除术前的右侧PVE，对边缘FLR体积比的患者可能比非边缘患者产生的增生效果更强烈。笔者前期的16例PVE研究（SBD基础上）显示，PVE后2周复测CT，非栓塞肝叶体积由PVE前892±278cm3增加了66±36cm3（P＜0.01），肝增生速度5.1±2.7cm3/d。增生结果比国外报告略低，主要原因可能是非栓塞肝叶的体积比较大（48.5±12.6%）。另外，肝炎肝硬化、糖尿病、慢性酒精中毒、严重脂肪肝和营养不良、高龄、男性也被认为是限制肝脏增生的因素。 未来残余肝体积的PVE选择指征 迄今仍没有未来残肝体积明确的PVE指征。 Ladurner、Hemming等对估计残肝体积≤25％总肝体积患者施行PVE。他们只将PVE限用于预期小残余肝的患者，其通常被认为是无法耐受切除。其他研究组PVE指征为估计未来残肝的比率＜30％或＜40％。由于PVE明显改善术后的并发症发病率和死亡率，我们是否应该将PVE仅限用于边缘患者？假如PVE的施行带来零死亡率和最低的并发症发病率，我们能将适应症扩大到那些准备接受扩大肝切除的患者。实际上，一些中心已经将右半肝切除作为PVE的指征，可能其FLR体积比＞40％。Elias等提出，如果病人经历了多个疗程的化疗，PVE的选择指征--体积比下限应该提高。甚至有学者提出肝纤维化患者的大部肝切除术前均应该施行PVE。尽管肝门胆管癌患者的肝脏基础通常比较正常，胆道梗阻如果得到适当的引流多数肝功能损害是可逆的。但是应该看到，梗阻性黄疸造成的FLR功能损害程度可以相差很大，长期胆道梗阻合并胆道感染导致的黄疸往往是混合性的，通常都存在不同程度的消化功能障碍、营养不良。特别是高龄、合并肝硬化、糖尿病的患者，严格的体积比指征可能将被拒绝行PVE的临界患者置于术后肝衰竭的危险境地。根据我们的经验，肝门胆管癌术前PVE选择标准：无肝硬化且黄疸/胆管扩张至PVE时间＜8周、未来残肝/全肝＜50%；有肝硬化或发现黄疸/胆管扩张≥8周、未来残肝/全肝＜60%。当然另一方面，PVE前对肝门胆管癌患者进行有无急慢性肝功能损害、其它限制肝再生因素的评估尤为重要。 既然PVE的目的是为了使患者尽量免除大部肝切除术后肝衰竭的风险，那么对于FLR急性或慢性肝功能损害的患者就没有必要设定＜40％限制，应该适当放宽。PVE的FLR体积比选择指征应该改变，至少不应该单纯地以体积百分比划线。术前PVE的选择最终的发展趋势必然是：合理的PVE及肝切除策略、精确的FLR功能状态评估、个体化的FLR增生潜能评估、与其它促进FLR再生方法的组和应用，还有应该为术中或术后FLR被二次打击的可能留有余地。 栓塞材料 明胶海绵、纤维蛋白胶、碘化油、氰基丙烯酸酯和无水乙醇，伴或不伴栓塞钢圈，已被用作经典的栓塞材料。迄今没有随机对照研究比较这些栓塞材料的效率。一个比较明胶海绵和无水乙醇的报告表明，由于门静脉分支再通的高发生率，明胶海绵对非栓塞叶的再生无效。Nagino报告的240例PVE中，栓塞材料初期使用的纤维蛋白胶，随后改为乙醇和栓塞钢圈相结合。尽管纤维蛋白胶的再通率稍高于乙醇加线圈（8.3% vs 5.1%），但二者的非栓塞叶增生率和栓塞叶萎缩比率没有显着差异。更改栓塞材料的原因是医保系统认为纤维蛋白胶的费用太高。无水乙醇容易灌注到窦状间隙水平并损伤窦间隙的内皮细胞，其注灌注后肝脏组织损伤的程度比其他栓塞材料更严重。乙醇能够引流到终末支肝静脉，随后进入体循环。阐明乙醇灌注副作用的进一步研究是必要的，以便确定使用乙醇的合适剂量。 近年来已发展出一些新的栓塞材料，如：N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）与碘化油的混合液，聚乙烯乙醇（PVA）颗粒（非球形颗粒，355~1000微米）。临床证明是有用的。最近，小球形栓塞颗粒（三丙烯基微球，100~700微米）已成为可购商品。一份报告表明，小球栓塞颗粒栓塞增生的程度比大的非球形粒子（PVA）明显提高。这些微球的好处在于：根据准备栓塞门静脉分支尺寸选择的颗粒的大小范围比较宽。可以使用较小颗粒堵塞远侧分支，而用较大颗粒端分支堵塞近侧分支。组织学结果显示，在切除肝中，三丙烯基微球比聚乙烯乙醇能造成更多的远侧栓塞。小微球不仅可以堵塞门静脉血流，也可以通过阻断肝脏微循环中的动静脉交通支，减少动脉血流。 我们的PVE目前采用了门静脉1~2级分支单纯钢圈栓塞的方法，属于近侧永久性栓塞，无明显并发症，患者耐受性非常好，明显发热（＞38.5℃）都不多见。栓塞完成后门静脉造影确认栓塞支达到完全栓塞，CT体积测定证实能够有效诱导非栓塞肝叶体积增大，术中能观察到明确的增生萎缩边界。 归根到底，栓塞材料的选择服务于希望达到的栓塞目的——高效诱导非栓塞肝叶增生、更好地被患者耐受。PVE最初的临床实施是受到了以下启发：肿瘤患者一侧门静脉支受侵后的肝叶增生萎缩现象，动物试验门静脉支结扎模拟缺血诱导的促进肝再生的结果。目前仍时有临床的研究报告门静脉支结扎有效诱导肝再生；PVE动物试验研究中，门静脉结扎也常规作为一种标准的对照方法。事实上，门静脉栓塞与门静脉结扎哪个更有效仍然存在争议。栓塞的理想模式之争在所难免。一般认为：永久栓塞优于一过性栓塞，门静脉支远侧栓塞优于近侧栓塞。但Lainas等报告的采用的明胶海绵的一过性（可逆性）栓塞同样能诱导有效的肝再生；Furrer等研究认为远侧栓塞材料造成的异物反应通过截留巨噬细胞而损害了肝再生能力。 是否有必要栓塞门静脉IV段支？ 肝门胆管癌经常出现肝内胆管的侵犯，有时，广泛的肝切除（如右三叶切除）是需要的。门静脉栓塞显然是必要的，因为这些患者的预计未来残肝体积是极小的。右三叶切除时是否栓塞左内叶（IV段）分支的争议仍然存在。由于门静脉的II、III、IV段分支通常起源于门静脉脐部，单独栓塞右支后，并不希望的IV段增生必然出现，II、III段的充分增生难免受到影响。从操作角度来讲，IV段支栓塞相对困难。在一些能够进行熟练进行IV支栓塞的中心，多主张栓塞该分支。Nimura等报告的右三叶PVE采用同侧路径方法，认为对准备右三叶切除而言，右三叶门静脉栓塞比标准的右支栓塞更有用，并能够增加肝门胆管癌患者手术安全性。Madoff、Vauthey等也报告了IV段栓塞。与这些报告相反，Capussotti等报告说，扩大到IV段的栓塞不应该被常规使用，因为相近的II、III段体积增长可以通过右侧PVE简单实现。答案目前还不清楚，因为这些研究包含的样本很少，同样缺乏随机对照的研究。 PVE后FLR增生不充分怎么办？ PVE后患者最终无法手术的常见原因就是FLR增生不充分和肿瘤进展。PVE后非栓塞叶充分的体积增长并不是总能实现。如果增加的数量太小，肝切除应该被放弃，即使在这些患者并不存在提示肝脏再生能力已受损害因素。肝再生受损的这类病人对PVE的反应机制尚不清楚。为这些患者我们应该选择什么样的策略作为下一步的处理？由于肝动脉缓冲反应，栓塞叶肝动脉血流显著增加，而增加得血流有助于栓塞叶保持其体积。因此，对栓塞肝叶的动脉栓塞可能是进一步提高PVE效果的方法。对PVE后体积增长不充分的患者，一些学者报告了进行续惯性同侧门静脉加肝动脉栓塞是有用的。然而，这基本上意味着栓塞叶的“原位肝切除”，并具有发展为肝脓肿的高风险。因此，这种侵入性的双栓塞指征应严格选择，而且应该随时准备通过介入的办法处理随后的肝脓肿。 选择性肝内胆管无水乙醇消融可诱导注入叶萎缩和非注入叶增生。一个大鼠实验研究表明，被选择性无水乙醇注入的70％总肝脏重量肝叶，处理14天后重量减轻至不到50％总肝脏重量。相比之下，非注入叶重量上升到原来的1.6倍。注入的乙醇通过Glisson鞘浸泡并破坏肝细胞而并不损害的门静脉和肝动脉。如果栓塞叶胆管被肿瘤与其它胆管分支完全分离，也就没有损害FLR胆管的风险，这一方法（如选择性肝内胆管无水乙醇消融）可能是实现进一步体积增大的另一种选择。这反过来提示我们，对于肝门胆管癌的患者，既然PVE后FLR增生不充分可以通过胆管消融来补救，为什么PVE前不采用SBD让栓塞肝叶始终处于淤疸状态？ 肝外造血干细胞已被知晓参与肝切除后肝增殖，CD133+干细胞已被用于支持心肌组织和器官再生的治疗。Am Esch等最近报告了在PVE同时，自体CD133+骨髓细胞通过门静脉输注到肝脏。在PVE完成后，CD133+细胞选择性地应用于非栓塞肝脏门静脉支。尽管这一初步研究涉及的患者较少，所提供的数据可能大有前途。在PVE后＋骨髓干细胞应用组，非栓塞叶日平均体积涨幅高于单纯PVE组。对于单纯PVE体积增加不充分的患者，这一方法可能成为将来的一个对策。 未来残余肝功能的评估 肝门部胆管由于肿瘤原发部位特殊，决定了大部分肿瘤需要联合半肝/更大范围肝切除才能达到根治；由于通常肿瘤体积不大，导致了切除的肝叶大部分是具有功能的肝实质；由于术前多数合并梗阻性黄疸，造成了FLR功能不同程度的损害。不但如此，FLR功能术中仍可能遭受联合肝门血管切除重建的缺血性损害，术后有可能受到肝脓肿、肝创面感染等并发症的二次打击，如果术前还具有肝硬化、糖尿病等影响肝再生的疾病基础，那么残留肝叶功能可能很难甚至无法代偿，出现肝功能不全甚至衰竭的机会将大大增加。因此，在肝门部胆管癌计划施行大部肝切除的围手术期（尤其术前），PVE前后充分、准确地评估FLR功能非常重要。 尽管CT体积测定是衡量FLR体积代偿的可靠指标，应该明白：PVE和大部肝切除术一样，肝再生的顺序都是功能代偿优先于体积代偿，而且前者更加灵敏。由于肝脏功能、储备功能评估的方法繁多，在不同的临床中心采用的方法不尽相同。经典实用的指标包括：TB、转氨酶、PT、Pre-Alb等。大部分血清学指标都是反映全肝功能，不便估计FLR功能。当然，对于肝门胆管癌患者，双侧胆道梗阻施行包括FLR的SBD，TB即可反应胆道引流肝叶的功能。目前一些PVE前FLR功能的估算是通过药物肝代谢试验（尤其是清除率）指标，乘以FLR占全肝的体积比例来实现的。 吲哚花青绿(靛氰绿)清除率（Indocyanine green clearance rate, ICGK） PVE后肝切除的指征，不应该简单地用未来残肝的体积来确定。一般认为，65％的肝切除对肝功能正常患者是安全的。对于慢性肝病患者，肝切除应限定于小于50-60％。靛氰绿15分钟潴留率（ICGR15）或清除率（ICGK）可能是评估未来残肝功能、确定肝切除范围最有用的方法。Kubota等提出，PVE应该用于ICGR15在10％~20％的患者。另一份报告显示， PVE后ICGR15小于16％，是大部肝切除术后并发症的一个有益的预后因素。Nimura等的研究结果显示FLR的ICGK＜0.05的患者术后死亡率比＞0.05者明显升高。这可能是评估FLR功能的一个简单、可靠的方法。 半乳糖人血清白蛋白闪烁显像 99 mTc二乙烯三胺五乙酸半乳糖人血清白蛋白（99mTc-GSA）肝动力单光子发射断层扫描，用以肝切除术前评估剩余肝功能是另一个有用的方法。99mTc-GSA闪烁显像可造成与不同肝细胞的特定结合，并作为一项肝功能指标。非栓塞叶不仅体积增加，而且PVE后第1周99mTc-GSA摄取也显示增加。术后肝衰竭更多地发生在99mTc-GSA明显摄取较少的患者。Kubo等报告患者非栓塞叶平均增长约30％，尽管平均体积增长不到全肝的10 ％。相反，患者栓塞叶平均减幅约20％。Nishiguchi等报告的胆管癌患者类似的结果（非栓塞叶增长37％；栓塞叶减少23％）。这些结果表明，FLR的功能代偿早于体积增大。有趣的是，Uesaka等通过使用两侧分离的PTBD导管，比较栓塞叶和非栓塞叶胆道ICG排泄，观察到了类似的结果。PVE后，非栓塞叶的胆道ICG排泄占全肝排泄的百分数平均增加了20.1％ ，而同时非栓塞叶体积占全肝体积的百分数只增加了8.3％。因此，FLR功能不应该简单地通过其体积来评估。 PVE改善大部肝切除术后结果的贡献 是否PVE有助于改善术后结果？如上所述，没有PVE有效性的随机对照临床研究，这个问题仍然具有争议。然而，许多报告显示了PVE对大部肝切除术后结果的好处。在Nimura等报告实施PVE后，大部肝切除术后肝衰竭发生率从33.3％下降至23.8％。与此同时，胆道肿瘤（包括胆囊癌和胆管癌）大部肝切除术后死亡率从21.9％下降至9.5％。在2001年以后，死亡率只有1.6％。 在我们前期施行的16例肝门胆管癌术前PVE研究中，在PVE后2周，TB由PVE前的83.7±40.7μmol/L下降至53.5±31.2μmol/L（P＜0.01），提示肝功能明显代偿。本组钢圈PVE后，13位患者最终接受了右半肝或超半肝切除术，同期非PVE肝切除组（n=33）手术类型中，右半肝或超半肝切除术近占33.3%（11/33）。尽管两组的手术死亡率（0 vs 9.1%, P＞0.05）、并发症发生率（69.2％ vs 63.6%, P＞0.05）均无统计学差异，但PVE组全部接受了更大范围肝切除术，而且并不增加术后肝功能不全或术后并发症的风险。 由于PVE的好处是明确的，并且剩余过小的未来残肝可能具有毁灭性的风险，因而进行PVE是否有效的随机对照研究是违反伦理的，但PVE不同的栓塞模式和材料的RCT研究是可行的。从回顾性临床研究证据来看，没有围手术期死亡率，接受和不接受PVE组之间的围手术期并发症发生率也没有统计学差异。这些结果表明，至少PVE不是一种有害的方法。应该认识到：不经过PVE准备，一些肝切除的边缘候选患者将被排除在手术治疗之外，可能手术是达到根治的唯一机会。尽管如此，我们不应该忽视PVE的副作用，这也可能减少准备手术的候选患者。 PVE的风险 一般来说，PVE被认为是一个安全的方法。轻微副作用是存在的，如轻度腹痛、低热、恶心和呕吐。AST、ALT和TB水平在PVE后也可能会升高，但升高的程度是温和的，通常酶学升高不超过PVE前基线的三倍，数值1周内回落到操作前水平。有报告PVE后一过性肝功能不全，de Baere的报告中，3.2%（6/188）出现一过性肝功能衰竭，多发生在肝硬化患者（5/6），患者恢复良好、Child分级未受影响。尚未见PVE后急性肝衰死亡的报告。我们的钢圈PVE（n=16）前和其后3d患者TB、酶学指标和PT无统计学差异，提示此方法对全肝功能影响不大。血小板计数在PVE后3d比栓塞前低（P＜0.01），提示血小板消耗，可能与钢圈周围血栓形成有关。虽然报告显示PVE严重副作用并不多见，我们必须意识到PVE方法的相关风险。 PVE造成的并发症（需要特殊处理或导致住院时间延长）发生率不尽相同。de Baere等回顾性评估了188位患者PVE后的不良事件，病例包括胆管癌、肝细胞癌和结直肠癌肝转移。使用NBCA混合碘化油作为主要栓塞剂，并发症发生率12.8％（24/188）。并发症包括未来残肝灌流门静脉支血栓形成、栓塞物迁移，腹腔出血，胆道出血，包膜下血肿和肝衰竭。此外，约10％的患者，肝切除因肿瘤进展、非栓塞肝增生不充分、完全的门静脉血栓形成而取消。Kodama等也分析了PVE后并发症，并发症发生率14.9％（7/47），包括气胸、包膜下血肿，动脉损伤、假性动脉瘤、胆道出血，和非栓塞门静脉支血栓形成，尽管没有病人死亡。Nimura等报告的并发症包括一例扩展的PVE后门静脉和肠系膜静脉栓塞，该患者合并S蛋白缺乏症。该患者一个主要血管的急性栓塞可能已经引发了凝血级联效应。尽管常规的高凝状态评估是不实用的，但在这些高危组患者中，至少应该这样做。他们认为，为了尽量减少非栓塞肝叶损伤，门静脉栓塞的路径应该尽可能从同侧进行。 我们的前期16例PVE并发症发生率18.7％（3/16），为穿刺点胆漏、少量钢圈移位。出现PVE胆漏的患者顺利接受了经皮穿刺腹腔引流；PVE钢圈移位2例，1例1枚钢圈移位至S4主支，术前S4主支血流未受影响，CT证实于PVE后1.2月（肝切除术后0.5月）出现S4主支栓塞，但同时伴有其他小支代偿增粗，随访至PVE后14.3月未发现其他分支的扩展栓塞。另1例2枚钢圈移位至S3支，随访至PVE后12.5月（肝切除术后11.7月）S3支仍然通畅。此两位患者手术后恢复。全部16例PVE均未出现栓塞靶静脉的再通，未出现肝脏局部坏死液化。 PVE反应性的循环生长因子释放可能会加速肿瘤的进展。在高度进展期肿瘤的患者，这可能会加速肿瘤临床分期的进展，致使患者无法手术。当然PVE前的肿瘤分期和可切除性的充分评估应该被充分重视。PVE的滥用可能明显延长了术前准备时间，提供了肿瘤分期扩展的机会，同样达不到根治切除的目的。 对于肝门胆管癌患者，如何实现安全可靠、高效快捷的PVE方法尚待同道们共同努力。

T淋巴细胞亚群检测中的CD4、CD8、CD56正常参考值：CD3：60-80%；CD4：35-55%；CD8：20-30%；CD4/CD8比值：1.4-2.0CD3 是成熟T 淋巴细胞表面标志；CD4T细胞主要是代表淋巴细胞分类中的辅助性T淋巴细胞，其主要功能是增强吞噬细胞介导的抗感染作用和增强B细胞介导的体液免疫应答；CD8T细胞是抑制（TS）/杀伤性T淋巴细胞（TC），主要功能是特异性直接杀伤靶细胞。cd4/cd8比值，判断人体免疫功能紊乱的临床诊断敏感指标。机体维持正常的免疫功能状态有赖于T淋巴细胞亚群维持一定的比例，尤其是CD4/CD8比值相对稳定。该值降低是机体免疫功能下降的重要标志。1.CD3下降常见于：①恶性肿瘤；②自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等；③先天性免疫缺陷病,艾滋病；④接受放疗、化疗或者使用肾上腺皮质激素等免疫抑制剂。CD3上升则见于：慢性活动性肝炎、重症肌无力等。2.CD4淋巴细胞减少见于：恶性肿瘤、遗传性免疫缺陷病、艾滋病、应用免疫抑制剂的患者。3. CD8淋巴细胞增多见于：自身免疫病，如SLE、慢性活动性肝炎、肿瘤及病毒感染等。CD3≤CD4+CD84.CD4／CD8比值异常：CD4／CD8的比值做为免疫调节的一项指标，正常值约1.4～2.0，若其比值＞2.0或＜1.4，表明细胞免疫功能紊乱。CD4／CD8＜1.4常见于:①免疫缺陷病，如艾滋病的比值常小于0.5；②恶性肿瘤；③再生障碍性贫血，某些白血病；④某些病毒感染，急性巨细胞病毒感染；⑤其它，SLE肾病、传染性单核细胞增多症、骨髓移植恢复期等。CD4／CD8＞2.0常见于自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、I型糖尿病等等。此外还可用于监测器官移植的排斥反应，若移植后CD4/CD8较移植前明显增加，则可能发生排异反应。 由于HIV的攻击对象正是人体的CD4细胞，因此CD4记数能够直接反映人体免疫功能，是提供HIV感染患者免疫系统损害状况最明确的指标。 但是CD4细胞的绝对计数通常会随生理情况的不同而有较大的波动，而CD4和CD8的比值则相对比较稳定。所以大家要注意：HIV/AIDS患者机会性感染发生频率与CD4细胞计数及CD4/CD8比值有着非常密切的关系，当CD4 T细胞计数小于200、CD4/CD8比值小于0.20，机会性感染就会明显增加，且随着病情进展同时发生多种机会性感染的几率也明显增加。所以小四和小八的比值很重要，小于0.2的朋友就要更加注意身体受到其它感染。人体感染了HIV后，免疫系统受到损伤，主要表现为CD4数量减少，CD8数量相对增多， 出现比例倒挂（即比值小于1.0），表明免疫力已经损伤到非常严重程度。随着病情发展，CD8也开始下降。最后，T细胞几乎消失。CD4与CD8比值已没有意义。5.CD56某些病毒感染早期、长期使用干扰素及其干扰的诱导物，骨髓移植后、习惯性流产等可增高；恶性肿瘤特别是中晚期伴转移的肿瘤，免疫缺陷病及使用免疫抑制剂等可降低。

1月12日，罗氏（Roche）宣布即将在本月举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上正式报告其PD-L1抑制剂泰圣奇（Tecentriq）联合抗VEGF疗法安维汀（Avastin）（以下简称“T+A”方案），在一线治疗晚期肝癌患者的3期临床试验IMbrave150中的总生存期（OS）最新结果。数据显示，“T+A”方案治疗的患者中位总生存期为19.2个月，其中中国亚群患者的中位总生存期达到24.0个月。肝细胞癌（HCC）是导致全球癌症死亡的主要原因之一。据统计，全球每年有超过75万人患有肝细胞癌，其中大部分病例出现在亚洲，几乎一半的病例在中国。导致HCC的原因主要由于乙型或丙型肝炎病毒感染导致的慢性肝炎，以及饮酒或非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化。泰圣奇是罗氏开发的重磅免疫检查点抑制剂，而安维汀是一款抗血管生成药物。抗血管生成药物不但有切断肿瘤营养供应的作用，还能够起到改变肿瘤微环境，提高免疫疗法的作用。近年来已经有多项检查点抑制剂/抗血管生成药物的组合获得FDA批准。“T+A”组合在去年5月获得美国FDA批准，成为十几年来，与以前的标准疗法相比，首个改善患者总生存期和无进展生存期的治疗方案。去年10月，中国国家药监局（NMPA）也批准这一组合疗法上市。IMbrave150是一项全球性3期、多中心、开放性研究，旨在评估“T+A”方案对比此前标准疗法在既往未接受过系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者中的作用。在经过中位时长15.6个月的随访后，最新分析结果表明，“T+A”方案可降低死亡风险34%，中位总生存期达到19.2个月，优于此前标准方案的13.4个月（HR=0.66; 95% CI: 0.52–0.85）；在中国亚群中，中位总生存期达到了24.0个月，优于此前标准方案的11.4个月（HR=0.53; 95% CI: 0.35-0.80）。IMbrave150研究的中国主要研究者、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长秦叔逵教授指出：“2020年10月，‘T+A’免疫联合方案已正式在中国获批，目前也已被多个权威临床指南列为推荐疗法，充分证明了这一联合治疗方案的突破性意义。值得一提的是，IMbrave150试验及扩展试验中的中国亚群虽然有着更高的乙肝感染率，同时具有大血管侵犯/肝外转移，甲胎蛋白≥400 ng/ml等多种预后不良因素，仍然取得了出色的疗效，尤其是中位总生存期达到24.0个月，实现了晚期肝癌治疗的新突破，对中国广大患者而言具有里程碑式的重要意义！”罗氏首席医学官、全球产品开发负责人Levi Garraway博士表示：“目前，该方案已在全球60多个国家和地区获批，‘T+A’可为患者带来生存和生活质量的双重改善，是肝细胞癌治疗的重大进步。”