山东第一医科大学第三附属医院科普号

山东第一医科大学第三附属医院 微创介入科 张西坤 ???胆道外引流管，虽然用丝线固定到皮肤上，仍然有5-10％的患者不小心脱出来，脱出来也不要怕，没有生命危险，立刻联系你的主管医生，去医院处理。 1：引流管脱出来后，会有胆汁渗出来，用纱布覆盖即可。 2：有胆汁外渗，在DSA下，尝试用导丝再置入新的引流管，这种办法有一定难度，需要患者配合，成功率在60%左右。 3：没有胆汁外渗，需重新再植入新的胆道外引流管。 所以，有胆道引流管的患者，要格外注意，在家护理好，不要脱出来。 版权归属：山东第一医科大学第三附属医院 需要请说明出处。

肺小结节精准消融术 肺小结节是指直径小于1cm的肿瘤，性质包括恶性和良性。一般的强化CT没有办法确诊，只是提示倾向性。唯一确诊需要穿刺活检才能明确性质。 消融治疗是手术切除，最好的替代办法之一。对于一些不想手术或体质差一点的患者，可以完全选择消融治疗。 消融治疗已经进入国家医保，创伤小，疗效确切

复发肾癌的粒子植入术 肾癌术后复发，无法再次手术的患者，可优先选择粒子植入治疗。 粒子植入手术可有效控制复发的局部肿瘤，再加上靶向治疗，全身控制，患者获益最佳！ 粒子植入属于超微创治疗，局麻下手术，住院三天左右就可以出院，不影响正常生活。

冠脉CTA的优缺点优点：冠脉CTA是诊断冠心病的重要手段，它的优点在于无创、操作简单、安全性高，不需要住院，相比而言费用更低。除了诊断狭窄病变，冠脉CTA还可以评价斑块的性质，如低密度斑块、正性重构，特别对钙化非常敏感；对冠脉开口异常、心肌桥的识别更加高效；可评价心包外脂肪，预测冠心病风险。缺点：冠脉CTA图像清晰度相对较差，对细小的冠脉分支难以充分显示；无法准确评估狭窄程度，当怀疑有严重狭窄时，还需进一步做冠脉造影评估病变以及治疗；检查受呼吸频率、心率等因素影响，容易出现伪像，当患者心率大于70次/分时需服用降低心率药物。冠脉造影的优缺点优点：迄今为止，冠脉造影仍然是诊断冠心病的“金标准”，可以直观的观察到冠脉血管的狭窄程度，最重要的是，一旦发现严重狭窄的病变，可以随即行支架植入术或球囊扩张术进行治疗，“一站式”完成从确诊到治疗过程，十分高效。此外，冠脉造影属于微创手术，只需在局麻下进行。缺点：冠脉造影虽是微创，但仍存在一定风险，如X线辐射、术中术后并发症；需要完善术前检查，费用相对较高；需要住院检查，对术者要求较高。总结：一般而言，通过症状、体征、危险因素筛查、生活习惯的询问等初步检查提示中度冠心病可能的患者，首选冠脉CTA检查，而对高度怀疑冠状动脉狭窄的患者，建议直接行冠脉造影检查，以备后续可能的介入治疗。确诊为冠心病后，需长期接受药物治疗，如阿司匹林、他汀等，才能防止或延缓冠状动脉粥样硬化的进展，避免心肌梗死及心源性猝死的发生。

从以激活人体系统性免疫反应为目的的“免疫增强”疗法，到针对肿瘤免疫逃逸机制的“免疫正常化”疗法，肿瘤免疫治疗如同正在浮出水面的一座冰山，展现出光明的发展前景。在深入理解“免疫正常化”理念后，我们也能够更加清晰地看到药物的作用机制对其疗效的决定性作用，这有利于在临床治疗中进一步挖掘优势组合疗法，不断刷新肿瘤患者的生存获益数据。山东第一医科大学第三附属医院肿瘤内科刘蒲香2018年，是中国肿瘤免疫治疗的元年，多个PD-1抑制剂上市，象征着中国肿瘤治疗正式进入“免疫时代”。2018年12月，由我国创新型生物制药企业君实生物自主研发的首个国产PD-1抗体特瑞普利单抗上市，我国免疫治疗药物赛道“鸣枪起跑”。从作用机制角度来看，特瑞普利单抗在强效阻断PD-1通路的同时，还具有独特高效的内吞作用，在肿瘤微环境中发挥了促进“免疫正常化”的作用，在机制优势的助推下，特瑞普利单抗以黑色素瘤适应症作为起点，在多个瘤种全面布局，成为中国肿瘤医生手上的一把抗癌利器。国际主流设计——特瑞普利单抗安全、稳定PD-1抑制剂的结构是其功能的基础。大多数治疗性抗体都是IgG，IgG中的IgG4亚型由于不易引起ADCC、ADCP和CDC效应，是制备PD-1抗体的最佳类型，也是目前国际主流PD-1抑制剂的抗体类型。然而在体内，天然型IgG4两个识别抗原的可变区会发生交换，即形成单价（半抗体分子）或者进一步形成双特异性抗体。核心铰链区228 位的丝氨酸是“半抗体交换”所需的关键元素，通过点突变将丝氨酸替换为脯氨酸（S228P），可阻止IgG4 的Fab 段交换。2019年，特瑞普利单抗公布的两项基础研究对其结构和作用特点进行了总结，指出特瑞普利单抗为IgG4亚型抗体，且在铰链区228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸（S228P）点突变，以减少可能的Fab链置换，确保抗体稳定性。此外，PD-1蛋白常伴有糖基化修饰，当以PD-1为作用靶点时，可能影响抗体与PD-1的结合，进而影响治疗效果。特瑞普利单抗与完全糖基化或糖基化缺失的 PD-1 蛋白的结合亲和力没有明显差异，即特瑞普利单抗与PD-1 结合不受PD-1蛋白糖基化修饰影响，在体内各种微环境中均能与PD-1蛋白高效结合。亲和力是影响单抗类药物疗效、临床的最佳剂量和部分毒副作用程度的重要因素之一，由结合区域、结合面积与抗原决定簇之间的空间构象等共同决定。从结构来看，特瑞普利单抗重链（HCDR）的所有三个CDR都参与了与PD-1的相互作用，而其轻链（LCDR1和LCDR3）中的CDR1和CDR3则参与对PD-1的识别。特瑞普利单抗与PD-1的结合主要位于PD-1的FG环上，结合力主要由HCDR3和LCDR1贡献，并存在多个氢键相互作用。特瑞普利单抗具有一个长的HCDR3环，含有18个氨基酸，可与PD-1的FG环形成多重接触（图1）。当特瑞普利单抗与PD-1结合后，可引起FG环构象变化，有利于增强亲和力。亲和力还可用平衡解离常数（KD）表征，KD值越小，解离越慢、亲和力越高。特瑞普利单抗与PD-1结合的KD值为0.3nmol/L。酶联免疫吸附试验（ELISA）证实特瑞普利单抗能有效地同时阻断配体PD-L1和PD-L2与PD-1的结合，半数抑制浓度（IC50）分别为0.8 nM和1.3 nM（图2），该结果表明，特瑞普利单抗具有高亲和力，能够更牢固地结合T细胞上的PD-1，同时缓慢解离，长效阻断肿瘤表达的PD-L1和PD-L2与T细胞PD-1的结合，达到恢复T细胞的正常功能，阻止肿瘤逃逸的目的。对内诱导内吞——特瑞普利单抗降低T细胞表面PD-1表达从“免疫正常化”的治疗目标出发，PD-1单抗不仅要在阻断PD-L1与PD-1结合方面“出类拔萃”，还要在其他方面表现出更多惊喜——例如通过下调T细胞表面PD-1表达等，解除PD-1蛋白在胞内的抑制信号，恢复T细胞正常功能。特瑞普利单抗研发初期即发现具有强效诱导PD-1内吞作用，特瑞普利单抗结合PD-1后，阻断PD-1和其配体的相互作用，同时诱导PD-1的内吞，降低PD-1在T细胞膜表面的表达，效果与特瑞普利单抗作用时间和浓度正相关。流式细胞检测结果显示，随着特瑞普利单抗浓度的升高及给药时间的延长，T细胞膜表面PD-1表达下降。免疫荧光检测试验利用293T.hPD1细胞，通过荧光显微镜观察特瑞普利单抗诱导的PD-1内吞作用。在37℃条件下，用0.3g/mL CypHer5E标记的特瑞普利单抗与293T.hPD1细胞共孵育。内吞效应发生后，含有标记抗体的内涵体被酸化，使CypHer5E发出荧光并可视。6小时后，可以在293T. hPD1细胞的胞质区域中清楚地看到点状荧光和荧光囊泡（点或小荧光圈）积聚。截至目前，已有研究证实PD-1抑制剂中的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗存在诱导PD-1内吞作用。有研究结果证实，特瑞普利单抗诱导PD-1内吞后，肿瘤持久缓解，患者OS显著获益。数据显示，在使用特瑞普利单抗后长期生存受益患者中，PD-1受体显著下调（平均下调治疗前的30%）；初始缓解后疾病进展的患者，在末次用药后的3~6个月，仍存在PD-1下调的现象，表明初始缓解的患者疾病进展后也可获得生存获益；出现疾病进展的患者中，PD-1起初表现出下调，但在90天左右开始出现明显的上调，或预示疾病将迅速发生进展。近年来，特瑞普利单抗的临床数据不断获得国际认可，做为国内首个批准上市的国产 PD-1单抗，2018年12月，特瑞普利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。2020年4 月和5月，其用于治疗复发/转移性鼻咽癌和尿路上皮癌两项新适应症上市申请分别获得NMPA受理，并于2020年7月纳入优先审评程序。2020年3月、5月和9月，特瑞普利单抗分别在黑色素瘤、鼻咽癌和软组织肉瘤领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认证。与此同时，特瑞普利单抗注射液用于鼻咽癌的治疗获得FDA突破性疗法认定，成为首个获得FDA突破性疗法认定的国产PD-1抑制剂。