吉林大学第一医院甲状腺外科科普号

作者：中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会中国研究型医院学会罕见病分会文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(5):361-368摘要 甲状旁腺癌是罕见的内分泌恶性肿瘤，诊断和治疗困难。难以控制的高钙血症是预后差和死亡的主要原因。需要内分泌科、外科、影像学科、病理科多学科团队共同制定本病的治疗方案。在充分复习国内外文献，并结合临床实践经验的基础上，国内相关领域专家就甲状旁腺癌的诊治达成若干共识。甲状旁腺癌(parathyroidcarcinoma)是罕见的内分泌恶性肿瘤，不仅临床表现多样、而且常有远处转移，需要多次手术。第1次手术时完整切除病灶是提高生存率的核心外部因素，但该疾病在病理上很难与良性病灶鉴别。因此，提高临床医生识别和诊治甲状旁腺癌的水平极其重要。为规范我国甲状旁腺癌的管理，中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会、中国研究型医院学会罕见病分会，组织全国内分泌科、普通外科、影像学、病理学专家，结合国内外文献和临床经验，共同讨论制定诊治甲状旁腺癌专家共识，并通过建立全国性甲状旁腺癌登记注册系统，开展队列和随访研究，提高我国的甲状旁腺癌诊治水平。一、甲状旁腺癌流行病学特点甲状旁腺癌是最为罕见的癌症之一，其在所有癌症中所占的比例约为0.005%[1]，总体年发病率每百万人口不到1例[2,3]。例如，芬兰的全国性注册研究中，甲状旁腺癌发病率2000年至2013年为7.14/1000万人[4]。美国癌症监测、流行病学和最后结局(SEER)注册数据库显示，2000年至2012年甲状旁腺癌的发病率为0.36/100万人[2]。在原发性甲状旁腺功能亢进症(primaryhyperparathyroidism,PHPT)中，甲状旁腺癌为罕见病理类型，多数西方国家报告不足1%，印度、意大利及日本的报告中为5%～7%；1958年至2005年间北京协和医院280例散发性PHPT患者中腺癌的比例为7.1%[5]，上海瑞金医院在2000年至2010年诊断的249例PHPT中，腺癌比例为5.96%[6]，明显高于美国[7]。尚不清楚甲状旁腺癌在PHPT中所占比例的不同是由于病理诊断标准还是地域差异所致。二、甲状旁腺癌病因和发生机制甲状旁腺癌的确切病因尚不明确。目前多认为甲状旁腺癌的发生可能是新生的，而非由良性腺瘤转化而来，这是由于甲状旁腺腺瘤和腺癌存在不同的基因改变。近年来，甲状旁腺癌在分子发病机制的研究上取得了一些进展。CDC73/HRPT2基因的失活性突变与甲状旁腺癌的发生有关，散发性甲状旁腺癌中CDC73/HRPT2基因突变检出率约46%～70%[8,9,10]。这是一种抑癌基因，编码531个氨基酸的parafibromin蛋白，通过减少细胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表达抑制肿瘤的发生[11]。甲状旁腺癌的组织中，parafibromin蛋白表达缺失或减少[10]，而CyclinD1蛋白表达过量[12]。CDC73/HRPT2基因的胚系失活性突变还与甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征(HPT-JT)、家族性孤立性甲状旁腺功能亢进的发生有关，在HPT-JT中甲状旁腺癌的发生率约占15%[13]。CCND1基因编码CyclinD1蛋白，这是细胞由G1期到S期的一个关键调节蛋白。甲状旁腺肿瘤表达谱芯片研究发现91%的甲状旁腺癌存在CyclinD1原癌蛋白过表达，这一方面是CDC73/HRPT2基因编码的parafibromin蛋白表达缺失而造成，另一方面可能与甲状旁腺癌组织中CCND1基因拷贝数增加有关[14]。近期包括全外显子测序在内的研究发现了一些可能与甲状旁腺癌有关的基因，如GCM2基因的激活性突变[15]和PRUNE2基因突变[16]。北京协和医院和国外的研究都提示PI3K/AKT/mTOR通路参与甲状旁腺癌的分子发病机制，这为未来药物干预提供了可能的靶点[17,18]。此外，非编码RNA包括miRNA和lncRNA的异常表达也可能参与了甲状旁腺癌的发生[19]，lncRNAPVT1和GLIS2-AS1可能成为诊断甲状旁腺癌的标志物[20]。三、甲状旁腺癌的临床和生化表现典型的甲状旁腺癌临床表现主要为中度至重度高钙血症，以及肾脏和骨骼受累的症状和体征。但有时甲状旁腺癌患者的临床表现与良性甲状旁腺肿瘤类似。初次诊断时是否考虑为恶性肿瘤对患者的预后至关重要，一旦考虑为甲状旁腺癌，需要整块切除甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶和峡部。然而在临床上，大部分患者只有出现局部肿瘤复发或者远处转移并再次引起高钙血症时才得以诊断甲状旁腺癌。甲状旁腺癌的发病没有明显的性别差异。与通常PHPT女性居多(男女比1∶2～1∶4)不同，甲状旁腺癌患者男女比例相当。国外文献报告甲状旁腺癌的诊断年龄一般早于良性甲状旁腺病变者，多数在45～59岁诊断[1]；但国内文献报告良、恶性甲状旁腺病变患者的年龄无显著差异[6,9]。大部分甲状旁腺癌患者血钙水平明显升高，常超过14mg/dl(3.5mmol/L)或正常上限的3～4mg/dl，明显高于良性患者。甲状旁腺癌患者的血清甲状旁腺激素(PTH)水平通常超过正常上限3～10倍，而甲状旁腺腺瘤患者的PTH仅表现为轻度升高[21,22]。我国良性和恶性原发性甲旁亢患者的血清PTH水平明显高于西方国家，甲状旁腺癌患者的血清PTH常超过正常上限20倍，明显高于腺瘤者(超过正常上限的5倍)[6]。除此之外，甲状旁腺癌患者可能存在较大的颈部肿块[23]，有时在体格检查时就能触及。对于尚未进行颈部手术的PHPT患者，如果出现喉返神经麻痹症状，也提示甲状旁腺癌[22]。甲状旁腺癌导致的临床症状通常比良性甲状旁腺肿瘤者更为严重，常累及肾脏和骨骼。肾脏受累主要表现为多尿、肾绞痛、肾钙化和肾结石。骨骼表现主要为骨痛、骨纤维囊性变和骨质疏松。高血钙还导致消化系统表现，包括便秘、腹痛、消化性溃疡和胰腺炎等[21,22]。另外有研究发现部分甲状旁腺癌患者血清及尿液中人绒毛膜促性腺激素(hCG)高于正常上限。尽管大部分甲状旁腺肿瘤分泌PTH，有极少部分甲状旁腺癌无分泌功能[24]。通常到出现颈部肿块、吞咽困难、喉返神经受累后的声音嘶哑等局部表现时才被发现，而又往往容易被误诊为甲状腺癌或者胸腺癌。因此，当患者血钙水平>12mg/dl(3mmol/L)同时甲状旁腺病灶>3cm时(即所谓>3＋>3法则)或离子钙超过1.77mmol/L，需要充分警惕甲状旁腺癌的可能[25]。如果这些患者病程短，同时合并严重肾脏及骨骼并发症，更应当考虑肿瘤为恶性的可能性。此外，由于原发性甲旁亢可能是多发性内分泌腺瘤病的一个部分，建议进行相关疾病的检查，尤其是在高钙血症需要紧急手术前，有必要行肾上腺超声检查以了解是否存在肾上腺(嗜铬细胞瘤)肿块。四、甲状旁腺癌的定位检查甲状旁腺癌影像学定位检查方法主要有超声、99mTc-MIBI双时相显像(以下简称MIBI显像)、CT、MRI以及PET/CT或PET/MR。颈部超声和MIBI显像是甲状旁腺病变最常用的检测手段。超声检查中，甲状旁腺癌与甲状旁腺腺瘤相比，多表现为体积大(平均直径3.5cm)、回声质地不均、形态不规则、边界不清、结节内钙化、局部浸润等[26]。MIBI显像对于良恶性甲状旁腺病变没有特异性的鉴别征象，但对于病灶定位具有较好优势，结合SPECT/CT的融合显像可明显提高定位准确性[27]。部分甲状旁腺癌在MIBI显像中表现为假阴性，应引起重视[28]。当临床怀疑为甲状旁腺癌时，CT和MRI更有助于确定病变的范围以及与周围组织器官的解剖关系。增强CT可以很好地显示病灶的位置及其与周围结构的解剖关系，也可以显示周围结构的浸润和淋巴结肿大；而增强MRI和脂肪抑制序列可以提供颈部软组织的精细结构，为术前评估提供更进一步的信息。MRI在复发病变的评估方面优于CT[29]。对甲状旁腺癌患者联合应用多种影像学手段，如MIBISPECT/CT显像联合4维CT和超声检查，可提高敏感性和准确性，准确定位病灶[30]。18F-FDGPET/CT显像对甲状旁腺癌原发灶的定位价值尚有争议[31]。但FDG-PET检查在甲状旁腺癌的初始分期、肿瘤复发、治疗后残留病灶的评估以及远处转移灶检测方面被认为是一种敏感有效的方法，优于其他影像学检查[32,33]。18F-胆碱(18F-choline)PET/CT(或PET/MR)是一种能够准确检测甲状旁腺瘤的新方法，具有良好的应用前景，在甲状旁腺癌的定位及寻找转移灶方面也有重要价值[34]。18F-胆碱(或11C-胆碱)和18F-FDGPET/CT显像分别在肝脏和脑组织有较高生理性摄取，影响两个器官中远处转移灶的诊断，二者联合显影可形成较好互补[35]。此外，MIBI全身显像、骨扫描及PET/CT显像可较好地显示甲状旁腺癌的全身骨骼病变，但对部分局灶性或多发性骨良性病变(主要指棕色瘤)和转移病变尚无法有效区分[36]，在临床工作中应予以注意。对超声可疑的颈部病灶行细针穿刺洗脱液PTH检测虽然有助于明确病灶是否来源于甲状旁腺，但存在针道播散风险，故不推荐在首次手术前对疑似原发病灶采取此类检查。当各种影像学检查无法明确转移病灶性质时，可酌情考虑对转移部位的组织进行细针穿刺，因为此时已经是转移病灶，对穿刺所致针道种植的担心比原发灶穿刺小很多[37]。由于甲状旁腺癌最早、最常见的复发部位就是原病灶的部位，仔细的颈部触诊也很重要。五、甲状旁腺癌的病理甲状旁腺癌的病理诊断具有挑战性。浸润性生长及转移被认为是诊断恶性最可靠的证据，其中浸润性生长包括血管的侵犯(该血管必须是肿瘤包膜内血管或者是包膜外血管，肿瘤内部的血管不予评判，肿瘤细胞必须贴壁并伴有纤维蛋白血栓附着，瘤栓可以没有血管内皮细胞被覆)，或者完全穿透肿瘤包膜向周围组织(软组织、甲状腺或神经)侵犯。活跃的核分裂像(>5/50HPF)、病理性核分裂像、显著的核仁、宽大的胶原条索间隔和坏死视为提示恶性的形态学依据[38]，其中宽大的胶原条索间隔可出现在90%的甲状旁腺癌中。除形态学以外，免疫组化检测对于甲状旁腺癌的诊断十分必要。PTH、甲状旁腺发育中重要的调节基因Glialcellsmissing-2(GCM2)和Ⅳ型锌指蛋白转录因子GATA家族成员3(GATA3)这些表达于正常甲状旁腺的抗体均阳性，癌组织通常还表达细胞角蛋白(CAM5.2)和神经内分泌肿瘤的标记物突触素(SYN)和嗜铬蛋白A(CgA)。Parafibromin的失表达联合蛋白基因产物9.5(PGP9.5)及人半乳糖凝集素-3(galectin-3)的高表达对于甲状旁腺癌的诊断十分有帮助。与此同时，RB、APC、P27和BCL2常常不表达或弱表达。Ki-67指数大于5%时，需警惕恶性肿瘤可能，但在具体应用时仍要结合其他指标综合判断。需指出的是，在一些病例中，肿瘤形态学具有癌的部分特点，但缺乏明确的"浸润"依据，这些肿瘤归类于不典型甲状旁腺腺瘤。该类肿瘤生物学行为尚待明确，parafibromin阴性的不典型甲状旁腺腺瘤可能具有恶性潜能[39]。六、外科治疗绝大多数研究认为，外科手术整块根治性切除肿瘤病灶是影响甲状旁腺癌预后的关键因素。首次手术尤为重要，宜尽早进行。对甲状旁腺癌的首次手术应该行甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶包括峡部整块切除的根治术[23,31,40,41]；如果肿瘤与周边软组织，如带状肌、食管肌层粘连，也需尽可能广泛地切除；如果喉返神经受到侵犯也需一并切除，并清扫同侧中央组淋巴结。操作的关键是避免肿瘤包膜破损，以免种植转移。一般不推荐预防性颈外侧淋巴清扫，因为并不延长生存期，且可能增加并发症发生率，但如果术前证实有颈侧方淋巴结转移，则需行治疗性清扫。而手术方式选择的最大困难在于甲状旁腺癌术中冰冻病理诊断准确率低，除非发现明显的包膜、血管侵犯或区域淋巴结转移，一般很少术中冰冻直接报告甲状旁腺癌。在没有明确病理学依据时，外科医生对可能导致明显功能障碍的广泛而激进的切除心存顾虑。术中肉眼观察，甲状旁腺癌可呈分叶状，形态不规则，常被厚实的灰白色纤维包裹和分隔，致其呈黄白色而质硬，切面有钙化和囊性变，与甲状腺或周围肌肉等软组织致密粘连，可侵犯喉返神经。这些特点与良性甲状旁腺腺瘤迥然不同，后者多为椭圆或水滴状、色棕红、包膜完整、质地柔软而均一、与周围组织界限分明。术中PTH监测对于判断是否切除了病灶，尤其是良性病变有积极意义，但这在甲状旁腺癌中的意义可能较弱。虽然病灶切除后PTH水平下降至正常水平，获得根治性切除的可能较大，但仍然有术后很快复发的病例报道[42]。如果术中PTH水平仍升高，则可能残存颈部病灶，或身体其他部位有未被发现的转移灶。然而，无目标、无引导的盲目探查并无益于改善结局，反而可增加并发症发生风险。当术中大体观察及冰冻报告均提示良性，仅行病变腺体摘除，而术后石蜡病理确诊甲状旁腺癌时，宜按甲状旁腺癌及时补充手术。国内经验显示，术后1个月补做手术(同侧甲状腺腺叶切除伴或不伴同侧中央区淋巴结清扫)，其预后明显好于那些未补做手术的甲状旁腺癌患者[23]。对于不典型甲状旁腺腺瘤患者，有报道其5年总体生存率和无复发生存率都超过90%，好于甲状旁腺癌[43]。但由于缺乏长期随访结果，仍然建议对此类患者持续随访，一旦复发，则按甲状旁腺癌再次手术。对甲状旁腺癌，即使术后PTH及血钙都恢复正常甚至低于正常，也不保证治愈；即使进行了根治性切除，甲状旁腺癌的复发率仍高，5年复发率33%～82%[44,45]，复发最常发生于术后2～3年。国内资料显示，91.7%的患者于术后4年内复发，中位数复发时间为24个月[23]。一旦复发，几乎不再可能手术根治，但肿瘤减负荷后，可帮助缓解高钙血症，延长生存时间，改善生活质量。有研究显示，相对彻底地切除复发和转移病灶可使血钙维持正常数月至数年不等[21]。因此，对药物难以控制的甲状旁腺癌复发患者，以改善生活质量为目的的姑息性切除肿瘤病灶仍有积极意义。再次手术前应行多种影像学检查，包括颈部B超、MIBI、增强CT、MRI和PET/CT，以明确病灶部位。对于可切除的颈部复发病灶可再次行相关组织及区域淋巴结的广泛切除。由于甲状旁腺癌容易直接蔓延和局部播撒，颈部复发病灶可散落于切口旁、颈阔肌下、颈前肌群中、对侧甲状腺腺叶上，有对侧中央区及颈外侧区淋巴结转移，并侵犯喉、气管、食管等重要结构，因此，再次手术前需权衡对患者的风险及收益。颈部再次手术的并发症发生率高[46]，而且在再次手术中需切除喉返神经的几率高于首次手术。如有纵膈淋巴结或局限的肺转移，仍应考虑手术。对相对孤立的肺、肝或骨的转移病灶，可行肿瘤摘除、消融、灭活等减负荷处理。虽然大多数患者在切除复发病灶后高血钙得到缓解，但很难获得治愈，因为再次复发几乎不可避免，很多患者需要多次手术，且每次术后再复发的间隔不断缩短。七、甲状旁腺癌的内科处理甲状旁腺癌的关键治疗方法是外科手术切除病灶，而针对患者的内科治疗可以分为三部分：(1)手术前，目的是降低和稳定血钙，为手术创造条件，当然也需要针对已有的并发症(肾脏、消化系统、骨骼等)进行治疗；(2)手术后，近期治疗目标是处理好术后骨饥饿综合征，预防严重低钙血症及其并发症的发生；远期治疗目标主要是保护骨骼，修复已有的骨骼损伤；(3)针对复发后的高钙血症进行药物治疗等。临床上针对高钙血症的内科治疗，有两个最主要的治疗原则：(1)扩容促进尿钙排泄(生理盐水扩容，袢利尿剂利尿)；(2)使用抑制骨吸收的药物，包括降钙素、二膦酸盐、RANKL抑制剂和抑制PTH分泌的药物，如钙敏感受体调节剂。(一)扩容，促尿钙排泄1．生理盐水：建议开始24～48h每日予以3000～4000ml生理盐水补液，纠正脱水，增加肾小球钙的滤过，促进尿钙排泄。对于心功能不全的患者，可尝试联合口服补充盐水。同时注意补钾，纠正低钾血症。2．利尿：选用袢利尿剂，例如速尿。药物作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄。噻嗪类利尿剂会减少肾脏钙的排泄，为绝对禁忌。(二)抑制骨吸收及抑制PTH分泌的药物1．降钙素：作用于破骨细胞的降钙素受体，抑制破骨细胞，抑制骨吸收；减少肾小管对钙的重吸收，增加尿钙排泄。根据患者血钙，可以每天3次皮下或肌肉注射100～400IU鲑鱼降钙素[47]。鳗鱼降钙素的一般用量是0.4～1.6U/kg，也可每天2次，每次40IU[48]。该类药起效较快，但破骨细胞上降钙素受体存在降调节现象，可出现降钙素脱逸，即多次注射后降钙作用减弱。该类药能安全地用于肾功能减退的甲状旁腺癌患者。2．二膦酸盐：静脉二膦酸盐(如唑来膦酸和帕米膦酸钠)是纠正高钙血症最常用的二膦酸盐制剂，尤其在出现严重高钙血症时，应尽早应用。一般起效需2～4d，达到最大效果需4～7d，并维持较长时间(多数患者能维持1周以上)，为外科手术创造条件。一般用法为：1次静脉缓慢滴注(4～24h)45～90mg帕米膦酸钠，其降低血钙的疗效根据病情严重程度，大约可维持9～30d；或唑来膦酸钠4mg输注15～30min以上，注意监测肾功能变化[47]。如血钙降低不理想，可考虑再次应用，再用药的时间一般在初次用药后7d。静脉应用二膦酸盐对肾功能有一定要求。由于有相当一部分高钙血症的患者可能合并肾前性肾功能不全，因此，积极补液是极重要的治疗措施。在纠正肾前性因素后，应重新评估患者肾功能是否适合应用二膦酸盐。当肾小球滤过率小于60ml/min时，宜减少剂量(如30～45mg帕米膦酸钠)，注射速度更要缓慢。严重肾功能减退时，不宜使用二膦酸盐。甲状旁腺癌患者对二膦酸盐治疗的反应不如良性患者，即用药后血钙下降不理想，或降低后短期内又快速上升。多次使用需警惕下颌骨坏死。3．拟钙剂(Cinacalcet，西那卡塞)：通过结合钙敏感受体而降低PTH的分泌，对于无法手术、无法完全切除甲状旁腺癌病灶或术后复发的高钙血症患者，可以考虑使用[49,50]，但有部分患者会由于消化道不良反应而无法耐受。此类药物对良恶性甲状旁腺肿瘤患者能起到降低血钙的作用[47]。虽然该药可以用于慢性肾脏疾病(CKD)维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺癌的高钙血症，以及PHPT不能行甲状旁腺切除术的严重高钙血症，但目前该药国内的适应证只有CKD维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进。4．RANKL抑制剂(Denosumab，地舒单抗/迪诺塞麦)：为针对RANKL的单克隆抗体，能与RANK配体特异性结合，通过抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，从而抑制骨吸收，降低血钙。该药目前尚未进入中国市场。美国食品药品监督管理局已批准其用于骨质疏松症，也可用于恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是二膦酸盐抵抗的高钙血症[51,52]。地舒单抗治疗高钙血症的用法用量不同于原发性骨质疏松症。该类药平均起效时间约为9d，可维持104d[51]。该类药的副作用包括恶心，皮疹，低磷血症等。由于使用此类药物对肾功能无特殊要求，将来可能成为继静脉二膦酸盐后又一控制高钙血症的药物。与二膦酸盐类似，多次长期使用需警惕下颌骨坏死的可能。(三)骨饥饿综合征的内科治疗针对术后骨饥饿综合征以及修复骨骼损伤的药物主要是钙剂和维生素D(包括普通维生素D及活性维生素D)。使用这类药物的前提是手术已经有效地切除了过度分泌PTH的病灶。常用的钙制剂是碳酸钙，术后骨饥饿的患者视情况不同，可能需要补充到1200～3000mg。常用的维生素D制剂是普通维生素D，使用的目标是将血清25OHD水平稳定维持在75～150nmol/L(30～60ng/ml)。部分患者在一段时间内(术后3～6个月或更长)需要应用活性维生素D或其类似物，视患者的肾功能及尿钙等情况，一般剂量为每天阿法骨化醇0.5～4.0μg或骨化三醇0.25～2.0μg。对于甲状旁腺癌患者的术后补钙，一定要严密监测，尤其是术后3～6个月内，有些复发患者术后经历短时间的低钙血症后，血钙会在数月内再次升高。总体而言，外科手术切除病灶是首选的治疗方法，由于内科药物并不能从根本上治疗甲状旁腺癌，因此主要是作为辅助和对症治疗来进行，其目的在于维持患者体内的钙磷和骨骼代谢的平衡。八、甲状旁腺癌的其他处理对于一部分顽固性或肾功能不全的高钙危象患者，可考虑选用低钙或者无钙透析液进行腹透或者血透，迅速降低血钙。化疗药物对甲状旁腺癌一般无效[53]，仅有个例成功的报道[31]。甲状旁腺癌对放疗不敏感[22]，虽然有初次手术后辅助放疗减少局部复发的报道[54]，但由于例数太少，随访时间短，辅助放疗可能仅在有高危复发风险的甲状旁腺癌患者中尝试[47]。对于局部病灶，如肺转移和椎骨转移，也有尝试射频消融或无水酒精或联合经皮椎体成形术，破坏转移灶的个例报道[55]。九、预后甲状旁腺癌的转移多发生于颈部淋巴结、肺和肝脏，其预后差异很大，早期诊断和早期手术完全切除病灶者预后最佳。甲状旁腺癌自确诊起的中位总生存期为14.3年，5年和10年的生存率分别为78%～85%和49%～77%[37,45,56]。SEER数据库报道，甲状旁腺癌1年生存率为94.6%，5年生存率为82.6%，10年生存率为65.4%～67.8%[2,3]。国内报道的甲状旁腺癌5年和10年生存率分别为78.9%～83%和60.7%～67%[23,57]。甲状旁腺癌不良的生存预后因素包括早期手术仅行单纯的甲状旁腺切除、淋巴结及远处转移、颈部复发次数、需要使用多种降低血钙的药物和复发时较高的血钙水平[23,37,57]。与较差预后相关的因素还包括无功能性甲状旁腺癌，此类患者往往诊断延迟，并在手术时就已出现局部浸润和转移[58]。CDC73基因突变和(或)parafibromin或CASR蛋白缺失的甲状旁腺癌患者更易复发或转移，生存率较差[59,60]。应终生随访患者的复发风险，对于功能性甲状旁腺癌，应测定血清钙和PTH水平，检测离子钙可增加这种筛查的敏感性，维持充足的维生素D水平可增加其特异性。建议根据患者病情，制定随访计划。一般最初3年内每3个月随访1次，3～5年时每6个月1次，此后每年1次。有复发的生化证据时，需有其他检查明确病变部位，包括颈部超声、MIBI、CT、MRI和PET。对于无功能甲状旁腺癌，则只能通过影像学随访复发和转移。十、今后方向和甲状旁腺癌队列注册登记研究甲状旁腺癌是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，由于甲状旁腺癌在临床表现和病理上与甲状旁腺腺瘤存在交叉，而当甲状旁腺肿瘤出现侵犯邻近组织、局部复发或转移时才能确诊癌，但此时意味着已不可能根治肿瘤。因此，提高临床医生术前和术中对甲状旁腺癌的识别、建立新型可靠的甲状旁腺癌分子病理标志物和新型影像定位技术就显得极为重要。对于二代测序技术所新发现的各种与甲状旁腺癌相关的基因，需要做大量的基础研究工作，证明其确能促成甲状旁腺瘤或癌的发生，并在动物体内得到重复[61]。尤其是对于手术效果差的甲状旁腺癌患者，更应进行DNA测序分析，以发现肿瘤特异变异，为今后选择合适的手术对象、开发精准的药物治疗提供依据。提高我国甲状旁腺癌的诊治水平，需要我们不断总结国内外经验，形成共识；要通过合理流程，尽快将国外已经上市的药物引入中国市场或更新国内适应症；更需要我们开展多中心、大样本、有代表性的临床队列研究，同时借助转化医学国家重大科技基础设施，开展对甲状旁腺癌的转化医学研究，开展新药筛选和验证。现在，依托中国国家罕见病注册系统及其队列研究项目，甲状旁腺癌队列研究已经启动，甲状旁腺癌注册登记网站已经在"国家罕见病注册登记平台"上建成。该研究通过建立甲状旁腺癌患者队列，探究中国人甲状旁腺癌的病因、突变基因类型、临床和病理特征及预后关系；确定中国甲状旁腺癌诊断标准、肿瘤分期与风险评估系统。希望通过这一全国性的队列研究，形成中国经验，并向世界推广。十一、共识要点1．对于有明显高血钙和高PTH血症，伴或不伴颈部3cm以上肿块和严重骨骼和(或)肾脏受累的PHPT患者，需警惕甲状旁腺癌的可能性。2．对于疑似甲状旁腺癌的患者，应组织包括内分泌科、外科、影像学科和病理科在内的多学科团队进行讨论，确定处理方案，在采取内科措施降低血钙的同时，转诊给有经验的诊治中心处理。3．不推荐对疑似甲状旁腺癌的原发病灶在初次手术前进行穿刺检查。4．对甲状旁腺癌的首次手术应完整切除病灶，并同时切除同侧甲状腺腺叶，以降低复发率和死亡率。5．对于术后才诊断的甲状旁腺癌，建议尽快再次手术。对于复发的甲状旁腺癌患者，再次手术前，需进行多种影像学检查，以确定病灶部位。6．甲状旁腺癌容易复发，患者往往需要多次手术，需终生随访。7．甲状旁腺癌患者的死亡主要由高血钙及其并发症造成。对复发或转移性病灶，可通过手术或介入等多种手段，减轻肿瘤负荷。8．通过国家罕见病注册登记平台，建立中国甲状旁腺癌患者数据库，开展队列研究。委员会成员参与制定和讨论本共识的专家(按姓氏拼音排列)：陈德才、陈刚、陈光、陈曦、代文杰、关海霞、廖泉、刘建民、孙立昊、王鸥、谢静、张浩、张一帆、赵琳甲状旁腺癌专家共识专家单位　陈德才：四川大学华西医院内分泌代谢科；陈刚：福建省立医院内分泌科；陈光：吉林大学附属第一医院外科；陈曦：上海交通大学医学院附属瑞金医院外科；代文杰：哈尔滨医科大学附属第一医院甲状腺外科；关海霞：中国医科大学附属第一医院内分泌科；廖泉：中国医学科学院北京协和医院基本外科；刘建民：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；孙立昊：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科；王鸥：中国医学科学院北京协和医院内分泌科；谢静：上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科；张浩：中国医科大学附属第一医院外科；张一帆：上海交通大学医学院附属瑞金医院核医学科；赵琳：上海复旦大学中山医院内分泌科志      谢志谢　本共识的制定得到国家重点研发计划罕见病临床队列研究(2016YFC0901500，2016YFC0901503)的支持

一、甲状腺癌术后管理主要解决那些问题?两大问题:防复发、防药物副作用。甲状腺癌手术成功是万里长征第一步。由于甲状腺癌具有长期生存、长期服药的特点,因而在这段周期中, 防止癌症复发同时防止长期服用甲状腺激素制剂所带来的心血管及骨骼系统的并发症是手术后要解决的主要矛盾。 二、 严格的术后疾病管理能给患者带来多大的益处?目前国内尚未开展完整的甲状腺疾病管理。从国外的经验来看,通过较为严格的综合疾病管理,其5年生存率可达98%的高水平,而目前中国仅能达到67%,这两者巨大的差距就在于患者是否进行了规范的疾病管理。疾病管理体系所起到的早期预警、早期干预能够让患者生存质量更高、住院次数更少、康复时间更快、长周期(2-5年)总费用更低。 三、甲状腺癌患者术后伤口如何护理?一般出院后四到五天可弃去纱布敷料进行淋浴,但洗澡时禁止搓洗伤口部位。一周后可以做“米字操（用头画米字）”；注意观察伤口,如出现疼痛加重、红肿、渗出增多、发热等异常情况者需要马上到医院处理。术后三个月尤其是一个月内,防止颈部剧烈活动或导致局部切口张力突然增加的动作,如剧烈咳嗽,打喷嚏,强行过猛坐起,剧烈扭头等动作。 四、术后脖子断断续续的肿胀、疼痛正常吗?术后创伤部位炎症修复过程中会有局部渗出、肿胀、疼痛等反应,随着修复进行,这种情況会逐步減轻;但如果发现一直未減轻甚至加重,就要考虑是否伴感染可能,必需及时就医;同时也要排除患者本身疾病导致愈合延迟 (如糖尿病)的情况,需要医生及时处理。 五、为什么术后感觉切口上方水肿明显？手术区感觉硬硬的？甲状腺手术切口较小, 手术中需要在切口上方游离皮辦, 术后由于手术区疤痕增生,而且组织修复过程中会产生粘连,所以局部会有硬硬的感觉,这属正常。为防止粘连,术后颈部各个方向的活动锻炼非常重要（米字操）。 切口部位瘢痕增生经过一年后会稳定下来, 瘢痕体质的增生反应会比较剧烈。通过激光、药物注射等方式可防止瘢痕过度生长,避免印记过大影响美观。 六、术后嗓子很疼，总感觉嗓子口像含了个药片，咳不出、咽不下？术中全麻气管插管,在此过程中咽喉局部粘膜组织会有损伤,所以会感觉噪子不舒服, 一般1-3个月后,症状会逐渐減轻至消失,期间可口服些润喉片,減轻症状。如果3个月后仍有这种感觉,建议到研究院来咨询,排除本身咽炎、食管返流等情況。 七、甲状腺术后为什么有时咳痰有血丝?甲状腺手术采用气管插管全身麻醉, 还会使用喉返神经监测等特殊插管,由于插管管壁存在电极,管壁较硬,插管拔管过程中,难免会损伤气道黏膜,所以术后咳痰可能会有少量出血,不用害怕。 八、术后应该怎么饮食?手术后的两周之内,以易消化、易吸收的食物为主,如软饭、面糊、米汤、藕粉等(流食/半流食);暂时不要吃或者尽量少吃高脂肪食物,建议低脂肪、低胆固醇。暂时不要吃油腻的东西,诸如:肥肉、炒菜放很多油,大鱼大肉等,鸡蛋、牛奶、豆浆这类含蛋白较高,但多为优质蛋白质,可以适量选择。术后半年内忌辛辣食物和海里食物。九、术后饮食对碘有要求吗?长期高碘或低碘都是甲状腺致病的风险因素之一。 甲癌术后对碘摄入的要求不需特别严格, 但饮食注意术后一个月内少吃含高碘的食物, 如海带,紫菜,海鮮等。一个月后可逐渐恢复正常饮食。伴有桥本甲状腺炎的患者应注意低碘饮食。但如果后续需要做核素扫描或I131治疗的患者, 在放射治疗前2-4周要严格无碘饮食。 十、 甲状腺癌术后出现手臂麻本及指关节麻木是怎么回事?甲状腺癌手术（尤其是双侧全切的患者）会影响甲状旁腺的血供，短期内可能出现术后低血钙,造成肢体麻木,多数经补钙治疗后可逐斯恢复。女性40岁以上由于生理性的骨质疏松也会出现低钙症状，因此应常规补钙。 十一、甲癌术后需要长期补钙吗?甲癌术后（术中甲状腺全切、旁腺移植的患者）,缺钙是一个常见的并发症,通过补钙,可以迅速缓解口周麻木、肢体麻木抽搐等症状, 需要补钙来缓解症状，多数可恢复。一般等到症状消失同时连续复査血钙水平正常后可以停止补钙。对于年纪较大的术后患者,尤其是处于围绝经期的妇女,其骨质疏松风险就会增高,因此,绝大多数患者是需要长期补钙的。极少数终生甲状旁腺功能减退的患者也是需要长期补钙的。 十二、术后复查有哪些注意事项?一般情况下,术后第一次复查的时间是一个月后，至门诊抽血检査 (一般周期为,术后1,3,6,12月来复査),如果病情平稳,随访周期逐步延长。如超过一年的半年复査一次,超过三年,每一年复査一次,彩超每6-12个月复査一次,不需要每次都复査，若发现可疑病灶，间隔时间可酌情缩短。术后一年内复査时间具体以医师交代为准。具体到个体,需要医生根据上次随访结果来确定随访周期和相关的检査,可能会有一定的变动。 十三、术后随访复查项目?甲状腺切除术后复查甲功指标如:促甲状腺激素(TSH),游高三碘甲状腺原気酸(FT3),游高甲状腺素(FT4),血清总T3(TT3), 血清总甲状腺素(TT4)、 TG、 TP0及对应抗体;甲状旁腺手术患者还要复查PTH和离子指标等；髓样癌术后复查包括降钙素、CEA等。超声检査为甲状腺彩超,其他影像检査根据情况来定。 十四、优甲乐是什么?只能吃优甲乐吗?优甲乐学名:左甲状腺素片,就是俗知的甲状腺激素(L-T4),甲状腺术后口服补充的甲状腺激素。有些地方优甲乐不好买,但可以买到雷替斯,也是可以的。 十五、优甲乐是激素药吗? 和糖度质激素有差别吗?优甲乐其实就是甲状腺激素(L-T4)，也是人体分泌的激素的一种，但是不同于糖皮质激素。糖皮质激素长期大量服用会有严重大的副作用，比如：骨质疏松、肥胖、高血压等副作用。所以要根据病情在医生指导下用药。而优甲乐这类药物和胰岛素一样,是一种常见的药物。使用很普遍,不存在依赖性和成瘾性, 但长期服用会有心血管及骨代谢方面的副作用。但只要在内分泌专科医生指导下, 合理使用, 结合健康管理各项措施, 是安全的。 十六、优甲乐如何服用效果最佳?食物会影响优甲乐的吸收, 因此推荐每日早餐前半个小时空腹口服。半小时后进食早餐。尽量不要在睡前服药,否则可能提高机体兴奋性,影响夜间睡眠质量。与其他药物、食物同时服用时，间隔时间如下：与维生素、滋补品间隔1h；与含铁、钙的食物或药物间隔2h；与奶制品、大豆制品间隔4h；与降血脂药物间隔12h。 十七、优甲乐应当如何调整用量?治疗初期及每次调整药量, 需要每隔4~6周测定甲状腺功能, 根据检査结果调整剂量, 如果治疗达标后, 每6~12个月复査1次。如果治疗不达标,应仔细寻找原因,如药物保存、服药时间等注意事项等。建议调药时间到了或者服药期间任何不适带上甲功等检査报告线上咨询医生调药, 病情复杂者, 要及时详细咨询。 十八、甲状腺癌术后是否需要吃什么“补药”?防止肿瘤复发是术后的重点。对于甲状腺癌患者,在指南中明确提出的,应用左甲状腺激素片,通过抑制促甲状腺素(TSH)来有效防止肿瘤复发转移。其余滋补营养品以及各种中医调理药品等应根据个人体质来适当选择。 十九、 甲状腺癌术后是否有复发如何判断?早期确诊并及时接受科学规范的治疗, 很多甲状腺癌是可以长期生存的。其中分化良好的甲状腺癌患者,95%可以较长期存活。规律的随访,动态监控才能及时判断。比如定期复查甲功、颈部超声，必要时穿刺活检等。 二十、 优甲乐有引发哪些副作用? 如何应对?优甲乐服用不当（一般指服药过量）会造成甲状腺功能亢进症状,如心悸、手抖、多汗、皮肤潮红、腹泻、体重下降、月经紊乱、失眠和烦躁等 。如果在TSH抑制治疗中长期使用左甲状腺素, 一方面可加速骨率考化过程, 合并老年性及绝经后骨质疏松患者应注意骨代谢方面风险;同时要监控心血管方面的风险。总之,遵医嘱，动态监控与及时干预是很重要的应对方式,需要综合的疾病管理。 二十一、育龄女性吃优甲乐可以怀孕吗?由于优甲乐和人体甲状腺自身分泌的甲状腺激素在化学结构上是一样的，孕妇和哺乳期女性患者可以安全服用。只要术后将甲功维持在正常范围内，甲状腺癌术后的育龄女性是可以怀孕的。注意：如果备孕或者已孕的甲状腺癌女性患者，一定要一个月左右定期复查甲状腺功能，并根据甲功结果及时调整优甲乐口服药量，让甲状腺功能持续达标。 二十二、偶尔漏服优甲乐怎么办?优甲乐在人体内的平均半衰期为7天，因此，偶尔漏服一次，影响不大。如果漏服，可以当日及时补服，如果到了次日，则不必再补服。建议携带便携药盒，并分配好剂量，便于精准服药。 二十三、复查甲功当天需要吃优甲乐吗？需要空腹吗？由于优甲乐在人体内的平均半衰期为7天，甲状腺功能的结果反映的是既往一段时间体内药物浓度水平。因此，甲状腺功能检查不受空腹与否的影响、也不受当日吃或者不吃优甲乐的影响。

1注意休息，尽量不熬夜2饮食尽量不油腻，尽量清淡些，每逢佳节胖三斤不合适3早晨起来即口服优甲乐，不要根据感觉擅自停药4如果今天忘记口服优甲乐，那明天要双倍补回来5外出时，要把优甲乐等药物随身携带，勿托运，以免行李丢失时无药可吃祝朋友们新春快乐，身体康健，万事如意

维生素D缺乏与甲状旁腺增生：维生素D缺乏后导致继发性甲旁亢，导致甲状旁腺增生，导致破骨增加，导致骨质疏松等发生，出现骨痛骨质疏松肾结石等。临床上发现病人存在甲旁亢一定要查维生素D，以除外继发性甲旁亢 在既往临床工作中发现，在我科甲状腺病人女性术前检查时，好多病人伴有维生素D缺乏。主要原因在于工作节奏快，早出晚归，很少晒太阳。阳光充足的时候，露出双侧上肢及头颈部即可满足大部分维生素D的皮肤合成。 阳光带来万物生机，是大自然送给你我的礼物，为了骨骼健康为了甲状旁腺健康为了有更好的免疫功能，请尽量享受温煦的阳光吧。

维生素D是脂溶性维生素，结构上与固醇有关。功能：维生素D促进小肠粘膜对钙和磷的吸收，促进钙盐的更新及新骨生成，促进磷吸收与肾小管细胞对钙、磷的重吸收。维生素D还有促进皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能作用（唯一一种可以转化为类固醇激素的维生素） 成年人经常接触日光不致发生缺乏病。 食物来源以含脂肪高的海鱼、动物肝、蛋黄、奶油相对较多，鱼肝油中含量高。（以上摘自百度百科）

王培松副主任医师目前开展甲状腺结节微创/腔镜/消融/疑难复杂及常规手术治疗。其中颈部无瘢痕甲状腺结节治疗方式包括：经腋窝无充气腔镜甲状腺手术、“吊带式”切口腔镜甲状腺手术、经口腔前庭入路无充气腔镜甲状腺手术、经全乳晕无充气腔镜甲状腺手术、腔镜辅助颈部淋巴结清扫术、甲状腺结节热消融治疗技术。以上技术更有利于颈部功能保护，减少术后颈部特别是颈前区粘连导致的手术后颈部紧张感、吞咽异物感、呼吸困难感以及吞咽时气管与皮肤粘连导致的连带运动等不舒服反应，为爱美患者提供更多的治疗选择。鉴于每个患者病情不同，王培松副主任医师会根据每个患者的具体情况，制定个体化治疗方案。 手术瘢痕是一辈子的事情，手术前选择好，不要等做完手术再用祛疤药。 吊带式切口是王培松副主任医师全国首创切口。

王培松副主任医师目前开展甲状腺微创/腔镜/消融/疑难复杂及常规手术治疗。其中颈部无瘢痕治疗方式包括：经腋窝无充气腔镜甲状腺手术、经口腔前庭入路无充气腔镜甲状腺手术、经全乳晕无充气腔镜甲状腺手术、腔镜辅助颈部淋巴结清扫术、甲状腺结节热消融治疗技术。更有利于颈部功能保护，减少术后颈部不舒服反应，为爱美患者提供更多的选择。鉴于每个患者病情不同，王培松副主任医师会根据每个患者的具体情况，制定个体化治疗方案。