南方医科大学深圳医院血液科科普号

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013版）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。其发病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31—34%，在亚洲国家一般大于40%。我国2011年一项由24个中心联合进行，共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。作为一种侵袭性NHL，DLBCL的自然病程相对较短，但一定比例的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈。既往，DLBCL的治疗以化疗为主，患者在接受包含蒽环类药物的联合化疗后，约1/3患者生存期在5年以上。利妥西单抗联合化学治疗方案的出现进一步将DLBCL患者长期生存率明显提高。而PET-CT引入疾病评估体系后，能更精确地指导临床的治疗和判断疾病的预后。现参照《ESMO弥漫大B细胞淋巴瘤诊断、治疗和随访的临床推荐》以及《NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤分册》，并结合中国的实际情况，我们制定了本指南。一 定义DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核大小相近或大于组织细胞的核，通常大于正常淋巴细胞的2倍。在WHO的2008年分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型、免疫母细胞型以及间变型，特殊的少见压型如纵膈大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和富于T细胞/组织细胞型等。二、诊断、分期及预后1.诊断：DLBCL依靠活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断。需要针对CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCET1、FOXP1、IRF4/MUMI、Ki-67及CD21进行检测。某些病例可选做cyclinD1、k/r、CD138、EBV、ALK、HTLV1等。疑有病变的淋巴结应尽量完整切除行病理检查，细针穿刺或粗针穿刺活检一般不适用于初发淋巴瘤的诊断。在特定情况下，无法对可疑淋巴结进行切除活检时，细针或粗针穿刺活检联合其他辅助技术（免疫组化，流式细胞术，PCR技术扩增克隆性免疫球蛋白轻、重链基因（IgL、IgH）和T细胞受体*（TCR）基因重排，针对t(14;18)、t(8;14),t(3;v)FISH检测等）可以对淋巴瘤进行诊断（参照2012叛NCCN指南的建议）。如果所取的组织其检查结果无法帮助临床医师对疾病作出诊断，应该再次进行活检。DLBCL是一种多基因作用所致的肿瘤，显示基因学的异质性。随着DNA微阵列（DNA microarray）技术的出现，依据基因表达模式的不同，将DLBCL分为生发中心B细胞样淋巴瘤、活化B细胞样淋巴瘤和第三压型DLBCL。通过检测生发中心B细胞标志（CD10、BCL-6、GCET1）和非生发中心的B细胞标志（FOXP1、MUM1）可将DLBCL分为GCB压型和nonGCB压型，尽管这种应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议，但仍建议保留此病理分型以进一步积累数据。2.分期及预后：目前分期采用Ann Arbor/Cotswords分期系统对DLBCL患者进行分期。通过全面的分期检查，可以准确地了解肿瘤的病变侵犯范围及患者的机体状况。但是其对患者预后判断的临床价值不及国际预后指数（IPI），因此在制定最佳治疗方案时并不建议作为主要参考因素。IPI是目前公认的DLBCL预后判断指标，预后不良包括：年龄大于60岁、病变为III/IV期、LDH>正常值上限、ECOG体能状态评分>=2及结外侵犯部位>=2处。低位组（0-1分）、低中危组（2分）、高中危组（3分）、高危组（4-5分）患者5年总生存率分别为70-80%、50-60%、40-50%和20-30%。年龄调整的IPI以病变为III/IV期、LDH大于正常值上限、体能状态ECOG评分大于等于2作为评分标准，适用于年龄大于30岁的患者。三 治疗1.治疗前评估：治疗前必须进行以下检查项目（1）病史包括B正在。（2）体格检查：包括一般状况、全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、肝脾和腹部肿块。（3）体能状态。（4）实验室检查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图，LDH，β2微球蛋白。（5）除常规检查外，DLBCL患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在骨髓受侵犯。骨髓活检样本至少应在37.5px以上。（6）检测HBV表面抗原/抗体和核心抗原/抗体、HBV DNA拷贝数以及HIV，对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。（7）影像学检查：a所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查；b、PET-CT已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价，建议进行；c、心脏超声检查；d、胃肠道受侵犯时行胃肠内镜检查；e、中枢神经系统（CNS）受侵犯时行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）检查。2.一线治疗方案选择：在利妥西单抗问世之前，传统的以蒽环类为基础的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案是DLBCL的一线治疗，随着利妥西单抗的应用，DLBCL患者的长期存活率得到明显改善，这使得DLBCL成为有可能实现长期无病生存的一种恶性肿瘤。目前推荐的一线治疗选择：（1）年轻（年龄小于60岁)低危（aaIPI0-1分）患者：标准治疗为6-8个疗程的R-CHOP21.MInT研究亚组分析结果提示，aaIPI为1分的患者对aaIPI标准治疗的应答水平总体上低于aaIPI为0分的患者，因此有必要进一步进行治疗分层。aaIPI为0分的患者可考虑6个疗程R-CHOP21方案；而aaIPI为1分的患者则考虑8个疗程R-CHOP21方案，若患者同时伴有巨大肿块（>=187.5px）可在8个疗程R-CHOP21方案是基础上加入受累野放疗（RT），或直接采用高强度R-CVBP方案。（2）年轻高危（aaIPI>=2分）患者：目前尚无标准方案，推荐在R-CHOP的基础上增加药物或给药密度以提高疗效。对于经治疗后达到完全缓解（CR）的高危患者，也推荐进行自体造血干细胞移植（AHSCT)作为巩固治疗。（3）老年（年龄大于60岁）患者：考虑8R-6CHOP21治疗。对于其中的超高龄（年龄大于80岁）患者，若无心功能不全，则推荐6个疗程的R-minniCHOP21方案，若存在心功能不全，则应慎用阿霉素。如为睾丸DLBCL，在接受化疗之后建议行对侧睾丸放疗。3.CNS预防治疗：中高危和高危患者，特别是对于1个以上部位结外累及或LDH升高的患者，有CNS复发的风险。CNS预防治疗对于这些患者是必须的。睾丸和乳腺淋巴瘤患者应接受CNS预防治疗。4.复发、难治患者的治疗选择：可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗+利妥西单抗或个体化方案。如患者具备移植条件且达CR或部分缓解（PR）则于化疗后行造血干细胞移植（HSCT）+局部RT（30-40Gy），或进入临床试验，如患者不具备移植条件或治疗之后疾病状态仍为稳定或进展进入临床试验或行最佳支持治疗。5.并发症治疗：（1）CNS侵犯的防治：存在鼻旁窦、睾丸和股市受累，或是LDH升高且有两个或以上结外位点受累的患者可能存在较高的淋巴瘤CNS侵犯风险，可考虑4-8次鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）+阿糖胞苷（ARA-C）或3-3.5g/m2MTX静脉滴注作为预防，若患者同时存在CNS实质受累则应考虑将全身性MTX加入治疗方案，若患者同时存在软脑膜受累则考虑4-8次鞘内注射MTX+Ara-C 3-3.5g/m2 MTX静脉滴注。（2）心脏不良反应的防治：主要是控制蒽环类药物累积总量，对于老年患者尤为重要、阿霉素在450-550mg/m2，表柔比星低于900mg/m2.（3）HBV再激活：我国DLBCL患者的HBV携带率较高，使用化疗药物或利妥西单抗均可能引起HBV的再激活，导致暴发性肝炎等严重后果。根据美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）以及亚太肝脏研究学会（APASL）关于HBV再激活的管理建议，所有计划接受化疗或利妥西单抗治疗患者应先检查乙型肝炎病毒表面抗原（HBSAg），若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗。如果HBV DNA小于等于2000IU或化疗疗程1年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗病毒治疗。反之，则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗。在化疗和（或）利妥西单抗治疗期间，应密切监测HBV各项指标的变化。在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗，有条件的患者应持续抗病毒治疗至达到肝病治疗终点（乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg））阳性患者出现HBeAg血清转换，HBV DNA持续处于不可检测水平，以及HBeAg阴性患者的HBsAg消失。四、随访1.时间：完成治疗后第1年每3个月1次；第2年每6个月1次，3年以上每年1次。2.内容：血常规、肝肾功能、LDH、β2微球蛋白、EKG、腹部（肝脏、胰脏、腹膜后）B超、X线胸片（正侧位）或CT，以及其他必要检查。五、疗效标准疗效评估建议在治疗完成后8周进行，具体标准见表1、2.国际临床研究提示基于PET/CT的中期疗效评估存在一定的预后价值，可考虑在完成2-4个疗程的治疗后进行。评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方案，评估结果为PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或加入针对局灶肿块的RT，评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接转入二线方案，而评估结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。附录：治疗方案汇总1.一线治疗方案：R-CHOP21：利妥西单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（1类）；R-剂量调整EPOCH：利妥西单抗+依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素（2B类）；R-minniCHOP21:利妥西单抗+减剂量的CHOP21(剂量降为标准剂量的二分之一至三分之一）。2.对左心功能不全患者的一线治疗方案：R-CHOP：利妥西单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+泼尼松；R-CHOP：利妥西单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松。3.一线巩固治疗：治疗后达到CR的高危患者可以考虑进行大剂量化疗+自体造血干细胞移植。4.二线治疗方案：（考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植）：DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）+利妥西单抗；ESHAP（依托泊苷、甲泼尼龙、顺铂、阿糖胞苷）+利妥西单抗；GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）+利妥西单抗；GemOX(吉西他滨+奥沙利铂）+利妥西单抗；ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）+利妥西单抗；MINE（美司钠/异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷）+利妥西单抗；剂量调整EPOCH（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）+利妥西单抗。5.二线治疗方案（不考虑大剂量化疗+自体造血干细胞移植）：临床试验；CEPP+利妥西单抗；EPOCH（依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）+利妥西单抗。

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绝大多数咨询的都不是学医的，不会看血常规结果可以理解，甚至即使是学医的，如果不是血液科的，不少医生也不太会看。但是血常规又是一个很基本的常规检查，凡是来咨询的几乎多少都会涉及血常规结果的疑问。所以很有必要在这里介绍一下如何看血常规，当然主要是结合血液病病人的特点，有些指标的意义不会全面解释。现在的血常规基本上都是血细胞自动分析仪分析的结果，受仪器本身的因素、血样标本抽取是否合适（是否很顺利或者是否抽取了标本发生血凝或是否因为种种原因标本为乳糜血）、检测人员的操作是否得当、检验科质量控制是否做得好以及外界因素（譬如抽取标本时的情绪、环境温度等）等因素的影响，难免会有差错发生。所以，如果检查结果提示有某项指标明显异常，但是又好像和临床现象不太符合时，需要考虑到检查差错的可能，尽管发生几率不是很高，必要时需要重复检查，譬如说如果临床没有贫血的症状，但是检查结果提示有明显的贫血，或者如果是临床没有出血表现，但是血小板计数结果很低，那就有必要怀疑一下结果是否可信，当然，作为病人不一定有这个能力去分析，但是总的来说，检查结果有异常，不一定都是有临床意义，或者可以理解为结果有异常时不一定代表着肯定有什么疾病或有病情变化，有时候太忙，我不一定都会给予详细的解释，可能只是用“这个结果的偏高或偏低没有什么意义”之类的话简单解释，血常规结果往往包括三部分内容，下面分别解释。第一部分是关于红细胞的，包括了红细胞计数、血红蛋白值、红细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度、网织红细胞比例和绝对值、红细胞分布宽度等等，其中红细胞计数、血红蛋白值、红细胞压积主要时用于判断是否有贫血、是否有红细胞增多。明显升高的不一定都是真性红细胞增多症（一种原发性的骨髓增殖性疾病），也有可能是继发性的，譬如见于居住高原的、有心肺方面疾病导致长期缺氧的、吸烟嗜好者、大量腹泻等脱水所致血液浓缩等等。三个平均指数（平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度）是用于判断贫血原因的，可以先分出是大细胞、小细胞还是正细胞性贫血，然后再进一步有针对性的寻找贫血原因，不至于过度的范围太广的检查。有时候完全没有贫血，这三个指数的偏高偏低不一定有明确的临床意义。红细胞分布宽度应该也是一个判断贫血原因的指标，只是用得比较少。网织红细胞是一种接近成熟的红细胞，正常情况下外周血中很少。在骨髓造血很活血的情况下（尤其是红细胞系），释放到外周血的网织红细胞可能会增多，譬如溶血性贫血、失血性贫血以及一些营养性贫血有效治疗后。如果骨髓增生程度减低，可能会出现外周血中网织红细胞减少，最典型的例子就是比较严重的再生障碍性贫血，当然，有时候再障不太严重时不一定网织红细胞减低。其实可以看出，网织红细胞也是帮助判断贫血原因的指标之一另外需要补充一点，红细胞、血红蛋白和红细胞压积在男女是有不同的正常参考范围的，女性正常范围略低于男性，譬如说红细胞正常范围在男性是4-5.5×10１２/L，女性是3.5-5×10１２/L，血红蛋白正常范围在男性是120-160g/L，在女性是110-150g/L。第二部分是关于白细胞。白细胞是一大类细胞的总称，包括了中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞，所以往往不应该只是关注白细胞计数。其中中性粒细胞计数比例最高，正常情况下占了50-70%，其次是淋巴细胞，占了20-40%。在血常规检查结果中，不同的白细胞包括了各自的计数和百分比。需要强调一下，看血常规中白细胞结果时，不能只看计数或只看百分比，而是综合分析。经常会有百分比偏高或偏低而实际上没有什么意义，譬如说中性粒细胞本来占了多数，如果由于种种原因导致中性粒细胞减少了，那淋巴细胞百分甚至单核细胞等的百分比就相应升高了，而计数很可能正常，那么这种淋巴细胞、单核细胞比例偏高就没有什么具体意义。仪器分析不一定能把各种白细胞分得很清楚，譬如说白血病细胞经常会被分入单核细胞、淋巴细胞之列，所以，当分类计数和比例明显异常时，最好需要结合白细胞手工分类帮助判断。抽血时状态可能会影响粒细胞结果，譬如饥饿、寒冷、紧张等可能会导致粒细胞增高。中性粒细胞降低常见于药物因素（譬如化疗药）、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、白血病、脾亢、某些病毒感染、严重感染等，增高见于各种感染（尤其是细菌感染）、化学性或免疫性炎症、急性中毒、急性失血、组织损伤坏死、恶性肿瘤、白血病和骨髓增殖性疾病等等。中性粒细胞低于0.5×109/L（也就是习惯上说的500个/ul）称作为粒细胞缺乏，这种状态下很容易继发感染，尤其是持续粒细胞缺乏的，所以粒细胞明显减低时一定要注意预防感染。淋巴细胞增多见于生理性增多（譬如婴幼儿）、感染（如病毒感染、百日咳、结核、梅毒等）、急性传染病恢复期、自身免疫性疾病和排异、淋巴细胞白血病等等。淋巴细胞减少见于皮质醇或烷化剂治疗后、辐射损伤、免疫缺陷等。单核细胞增多常见于病毒、立克次体感染；慢性细菌、螺旋体或寄生虫感染；急性传染病或急性感染恢复期；淋巴瘤、单核细胞白血病等等，减少没有明确的临床意义。嗜酸细胞增多常见于变态反应性疾病（包括异基因干细胞移植后的移植物抗宿主病）、寄生虫病、肿瘤性疾病（如慢粒、真红、淋巴瘤等）、内分泌疾病（如皮质功能减退）、某些结缔组织病、嗜酸细胞增多症等等。嗜酸细胞减少常见于急性严重感染、应激状态、皮质醇增多或皮质激素治疗后。嗜碱粒细胞增多常见于骨髓增殖性疾病、慢性溶血、脾切除后、铅中毒等等，慢性粒细胞白血病病人病程中如果出现嗜碱粒细胞明显的进行性的增高，可能提示病情在进展，需要警惕。嗜碱粒细胞减少没有什么临床意义。第三部分是关于血小板。包括了血小板计数、血小板平均体积和分布宽度，主要是血小板计数，后两者是用于判断血小板数量异常的原因和提示一些血小板功能性疾病，但是很少用。关于血小板计数，通常正常参考范围是100~300×109/L，就是通常说的10万~30万/ul，有些医院的仪器设定的参考范围可能有所差别。当检测结果略高于正常范围时，譬如35~40万左右，绝大多数是没有什么临床意义的（尤其是化疗后造血恢复期或者是缺铁性贫血），别觉得高出好几万很可怕，不需要进一步特殊的检查和采取特殊的措施（一般没有什么危险），可以过些日子再复查观察，如果继续进行性升高，譬如持续地（半年左右）高于45万以上，需要考虑原发性血小板增多症或其它骨髓增殖性疾病，但是这种疾病毕竟是少数，如果刚发现血小板在45万左右，而且没有其它的骨髓增殖性疾病的依据，没有必要急着做全面检查，以观察为主，以免过度检查。检查结果显示血小板明显减少，但是临床上没有任何出血表现的，需要排除假性血小板减少现象，尤其是一种EDTA诱导的血小板聚集导致的血小板假性减少，换一种试管放血标本就能判断出是不是这种情况，通常用于血常规检查的标本是放在EDTA抗凝的试管中的。血小板计数容易受到外界因素影响，主要是导致血小板计数减低，譬如抽血不顺利、标本放置时间过长或过短（过短的情况不多，最好是在30分钟~2小时之间）、血脂过高、仪器本身因素等。

血液病常用的检查包括：血常规、血细胞形态学检查、白细胞分类、骨髓细胞分析、血细胞化学染色、染色体核型检查、溶血相关检查、凝血相关检查、免疫学检查、流式细胞学检查、分子生物学检查、骨髓病理活检、相关酶学检查等等。

（1）强化免疫抑制疗法：如环孢素Ａ+抗胸腺细胞球蛋白（ＡＴＧ； （2）刺激造血如雄激素； （3）细胞因子：促红细胞生成素，促血小板生成素，粒细胞集落刺激因子等 （4）造血干细胞移植；（5）支持治疗{防治感染、纠正贫血、预防出血，护肝） （6）中医中药，

血液病亦称为造血系统疾病，包括原发于造血系统疾病（如白血病原发于骨髓组织等）和主要累及造血系统疾病（如缺铁性贫血等）。血液病可以是原发的，其中大多数是先天性造血功能缺陷或骨髓成分的恶性改变。也可以是继发的，其他系统的疾病如营养缺乏、代谢异常及物理化学因素等也可以对骨髓系统造成不良反应，血液或骨髓成分有较明显改变者，亦属血液病的范畴。 血液系统疾病多半是难治性疾病，发病隐袭，病状隐匿，即使患病，病人常不能自己察知，多因其他疾病就医或健康体检时而被发现。因此提高对本病的认识，以便早期发现，早期治疗，以免给健康带来不必要的损失，显得尤为重要。

CML的治疗方案推荐（一）CML慢性期患者的初始治疗 1．TKI治疗：慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首迭伊马替尼400 mg．每日1次（图I）。治疗期间虚定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，参照符合中国人特点的CML患者治疗反应标准（表1）进行治疗反应评估，随时调整治疗方案。早期的分子学反应至关重要，特别是伊马替尼治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平。临床治疗反应包括最佳反应、次佳反应以及治疗失败。治疗反应次佳以及失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换第二代TKI．如尼洛替尼或达沙替尼，有合适供者的患者可考虑行alll--HSCT，频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，伊马替尼耐受不佳的患者应及时更换第二代TKI。良好的服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。2．其他治疗：干扰素为基础的方案以及allo-HSCT亦可用于CML慢性期的治疗，详见后文。（二）CML进展期治疗 I．加速期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI．病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血于细胞供营来源，可考虑行allo-HS CT'。存在T3151突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT,有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 2．急变期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位町行新药试验。第二代TKI的选择对于伊马替尼治疗不耐受、反应欠佳或失败的患者考虑换用第二代TKI，目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，二者的选择可参照如下原则： 1．应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。 2．参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于尼洛替尼或达沙替尼选择具有较为明确的指导意义：①T3151:二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案；②F317 UV/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效；③Y253H、E255 K/V、F359C/V/I：选择达沙替尼更易获得临床疗效。

2010年10月日本胃癌学会修订出版了日本《胃癌治疗指南》第3 版，以附本形式发表了首版《胃恶性淋巴瘤诊疗指南》（以下简称指南）。鉴于近年恶性淋巴瘤研究进展迅速，分类精细，诊断准确，治疗主导地位由外科治疗转变为非外科治疗，而且治疗效果明显提高，诊治诸方面均发生了很大变化，不易为非专业医师正确掌握。该指南以胃恶性淋巴瘤为主题，以其诊断、治疗为重点，简明概要地介绍了当今胃恶性淋巴瘤的进展与现状。本文解读该指南主要内容并略加论述，以资裨益于广大临床同道参考应用。1 概述 胃恶性淋巴瘤，主要有黏膜相关淋巴样组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤，为低度恶性（indolent）B 细胞淋巴瘤和高度恶性（aggressive）弥漫大B 细胞淋巴瘤（duffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），还有滤泡性淋巴瘤，套细胞淋巴瘤等B 细胞淋巴瘤，成人白血病淋巴瘤等T细胞淋巴瘤，但MALT 淋巴瘤和DLBCL 以外者少见。本指南重点论述前两者，均为非霍奇金淋巴瘤。2 诊断胃MALT 淋巴瘤：约占胃恶性淋巴瘤的40%。男女比例相等。青年到老年均可发生，发病平均年龄60岁。多有腹痛、消化不良等非特异性表现。胃镜可见多发糜烂、溃疡、黏膜褪色，类似早期胃癌；铺路石样黏膜，黏膜下肿瘤样隆起，皱襞肥厚等多样性、多处表现。发病多以幽门螺旋杆菌（HP）感染滤泡性胃炎为背景，临床经过缓慢，预后良好，5、10 年存活率为86%和80%。 胃DLBCL：约占胃淋巴瘤的45%~50%，发病中位年龄60 岁。多有腹痛、呕吐等狭窄症状及便血等。胃镜呈Borrmann1、2 型样溃疡，皱襞肥厚等。发病与HP菌感染无明确关联。其中一部分混合有MALT淋巴瘤成分。纯高度成分恶性淋巴瘤，部分与EB病毒（epstein-barr virus，EBv）有关。2.1 病理及基因诊断 恶性淋巴瘤主要靠病理组织学确定诊断。HE 染色胃低度恶性淋巴瘤可见淋巴样细胞浸润和胃腺破坏（图1）；胃高度恶性淋巴瘤为片状过渡型母细胞（图2）。此外，可行免疫组化抗体CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、CD23、CD79a、cyclinD1、BCL2等检测。用流式细胞术做细胞表面标志kappa/lambda、CD14、CD20、CD5、CD23、CD10检查，MALT淋巴瘤特异性（t 11；18）（q21；q21）染色体易位、AP12-MALT1 融合基因阳性（胃约占20%）等检查。2.2 临床分期诊断 应用1994 年卢加诺（Lugano）国际会议修订的消化管恶性淋巴瘤临床分期（表1）。行消化管内镜，颈、胸、全腹CT，PET，腹部超声检查，血常规、生化学、s-IL2R、骨髓穿刺等检测。胃淋巴瘤还应增加胃超声内镜、HP 检测。DLBCL 的国际预后因子（IPI）：年龄、病期、血清LDH、体能状况（performance status，PS）、结外病变数，了解IPI也很重要。3 治疗 首先简要回顾近20余年胃恶性淋巴瘤外科与非外科治疗的研究情况。早在1984年Maor等报告9例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤采用化疗和放疗，仅1例复发。之后，更多报告证明早期胃淋巴瘤不行外科治疗可获得良效。1991年Avites等前瞻性研究比较52例Ⅰ、Ⅱ期胃淋巴瘤化疗或外科+化疗的结果，两组无复发存活率及全组存活率差异均无统计学意义。相继还有一些同样结果报告。结论是早期胃淋巴瘤行化疗、放疗可取得良效，不必要附加外科治疗。3.1 胃MALT淋巴瘤治疗3.1.1 除菌治疗3.1.1.1 适应证与随诊 除菌治疗是Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的首选标准治疗方法，日本作者报告有效率为70%~80%，Yoon等报告有效率为80%~95%（表2）。除菌治疗后MALT 淋巴瘤消退时间为2~3 个月至数年。需定期行内镜检查。日本规定为6 周行胃镜、胸、腹部CT 检查判定效果，以后第1年每3个月、第2年每4 个月、第3年每6个月、第4 年后1年复查1次胃镜和CT 检查。3.1.1.2 治疗方法 HP（+）均首选除菌治疗，HP（-）者尚无共识。可获得缓解病例效果，故多数主张除菌治疗。其标准治疗方案是质子泵阻断剂、阿莫西林、克拉霉素三剂联用1 周。具体用药方案：克拉霉素200mg，阿莫西林750mg，兰索拉唑30mg（我国常用奥美拉唑），2次/d，早晚餐后服，连服7d。3.1.1.3 除菌治疗抵抗病例 （1）胃镜见黏膜下肿块型；（2）深达固有肌层；（3）含有DLBCL 成分；（4）区域以外淋巴结转移阳性（进展期）；（5）HP（-）病例；（6）t（11；18）（q21；q21）染色体易位和融合基因AP12-MALT1（+）;（7）其他染色体易位等。经完全除菌治疗后多数仍残留淋巴瘤细胞。3.1.1.4 除菌治疗抵抗病例的2 次治疗 现尚无标准治疗。对限局期病例行放射治疗或手术治疗（同胃癌根治术），对进展期病例选择化疗，Ⅱ期以上的MALT淋巴瘤行由环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松组成的联合化疗（CHOP）方案，B细胞恶性淋巴瘤可加利妥昔（或叫美罗华rituximab）。3.1.2 放疗 适于MALT淋巴瘤Ⅰ~Ⅱ1期病例，治疗后淋巴瘤残留或HP（-）者行胃、胃周淋巴结30Gy/20次治疗。除菌治疗后施行放疗的时间尚无共识。胃镜检查有增恶倾向或症状复发则应行放疗。美国《NCCN 诊疗指南》规定，除菌3个月后发现淋巴瘤残存且有症状，或6个月后淋巴瘤残存，无论有无症状均应行放疗。3.1.3 化疗和抗体疗法 胃MALT淋巴瘤为低度恶性、进展缓慢，且多在Ⅰ、Ⅱ期发现，首选除菌疗法，但低度恶性进展期淋巴瘤通常用化疗难以治愈。对Ⅱ期以上病例则选择全身性MALT 淋巴瘤治疗方法，治疗目标是改善症状，延长生存时间。 初始治疗有化疗、抗体疗法、抗体联合化疗。 化疗：标准化疗方案尚未确定。现有CHOP方案及环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙（CVP）方案。最近，应用CHOP疗法和CVP+rituximab 方案取得良好疗效，故多采用。 CHOP 方案：环磷酰胺750mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2静脉滴注，仅首日1次；泼尼松龙100mg 口服，1~5 次/d。 抗体疗法与抗体联合化疗：抗体指利妥昔单抗，是嵌合鼠/人单克隆抗体，作用于前B细胞和成熟B细胞上的CD20抗原，特异性结合，引发B细胞溶解的免疫反应。常用方案为利妥昔与化疗联合应（R-CHOP）方案，是治疗DLBCL的金标准方案，完全缓解率（CR）达77%~86%，3 年存活率为67%~93%，5年存活率达47%~79%。 适应证：MALT淋巴瘤化疗和抗体疗法治疗的主要对象是进展期（Ⅲ、Ⅳ期）病例，限局期MALT淋巴瘤除菌治疗失败、不适应放疗或复发病例，不适应手术或不欲手术者。 另外还有氟达拉滨（fludarabine）+ rituximab 方案。 对治疗抵抗和多次复发性进展期MALT淋巴瘤，采用大剂量化疗，自家造血干细胞移植。同种造血干细胞移植正在研究试用，疗效未确，宜慎重选择。3.1.4 外科治疗 胃MALT淋巴瘤曾采用外科治疗。因为病灶多发、范围广，多行全胃切除术，并按胃癌治疗标准行淋巴结清除术。淋巴结转移率并非很低，有时包含No.10淋巴结的N2转移（+）。病理检查无DLBCL成分者，治疗效果极佳。近年，首选HP除菌治疗。应注意病灶内混杂存在DLBCL成分，原来为HP（-）者，除菌治疗不适应者应行非除菌治疗。采用放疗和化疗可能有效。只有不适应放疗和化疗者才考虑手术治疗。MALT淋巴瘤引起严重出血和穿孔的可能性甚少。有一种例外情况，即合并胃癌者如不必行全胃切除，则行适当范围的胃切除，再加非外科治疗。应选择施行全胃切除。3.2 胃DLBCL治疗3.2.1 化疗、放疗 初始病例进展期（Ⅱ期以上）：不宜行单一的局部疗法。成人行R-CHOP疗法6~8 个周期为标准治疗。国际预后指标（IPI）不良因素（＞61岁、Ⅲ期以上、pS2分以上、血清乳酸脱氢酶（LDH）升高、结外病变多于2枚），其中3项以上（+）者预后不良。当前临床试用方案有自家造血干细胞移植联合大剂量化疗（HD-SCT）和新药试用。初始病例限局期（Ⅱ期以下）：Binn等报告手术+化疗3~4 个周期与仅化疗组比较差异无统计学意义。德国和日本学者报告手术与化、放疗联合治疗的存活率差异无统计学意义。现在的手术适应证仅为穿孔和大出血。研究结果表明限局型DLBCL的标准治疗方案：R-CHOP 疗法3 个周期后+放疗40Gy。但长期随访发现晚期复发有增加倾向。目前，对CHOP 疗法8个周期或4个周期后是否加放疗，其评价尚不完全明确。NCCN指南推荐对直径10cm以上的巨大肿瘤，R-CHOP治疗6~8 个周期后+化疗。 总之，DLBCL初始病例标准治疗方案：限局期为R-CHOP疗法3 周期+放疗40Gy。进展期为R-CHOP疗法8周期，每3周为1周期。 复发病例治疗：除高龄者外采用更强的化疗，推荐自家造血干细胞移植联合大剂量化疗方案。更强化的化疗方案有：依托泊苷、甲基泼尼松龙、阿糖胞苷、顺铂（ESHAP）；地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂（DeVIC）；依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素（EPOCH）。3.2.2 外科治疗 Ⅰ~Ⅱ1 期DLBCL行胃切除D2术后，5年存活率可达90%，5 年后可见复发。外科治疗后复发特征是远隔淋巴组织复发。DLBCL一般行放疗和化疗联合治疗，手术是局部疗法。如不适合放疗而行手术必需追加化疗。反之，不化疗按胃癌标准行根治术仍可获得治愈。 手术适应证：限定于非外科治疗过程中引起的大出血和穿孔等并发症病例及少数属于抢救性的外科治疗。发生并发症的病例往往骨髓抑制严重，紧急施行为高危手术。考虑到今后继续治疗，尽可能切除胃残留病灶，不必行系统淋巴结清扫，行必要范围的胃切除即可。此外，对不适于化、放疗者，亦可行胃癌标准根治术，按肿瘤部位及大小多行全胃切除术。

为进一步提高我国阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组再广泛征求有关专家意见的基础上，参考国内外有关文献，达成以下我国PNH诊断和治疗共识。一、PNH定义及发病机制PNH是一种由于体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病。其发病机制包括造血干细胞PIG-A基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而引起细胞容易破坏，发生荣溶血等。临床主要变现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成。二、PNH诊断 （一）筛查PNH克隆的指征 1.一血红蛋白尿、尿含铁血黄素阳性和（或）血清游离血红蛋白增高为主要表现额血管内溶血。 2.无法解释的溶血伴有铁缺乏、腹痛或食管痉挛、血栓栓塞、血小板减少和（或）白细胞减少。 3.Coombs试验（-）、无明显肝脾肿大、极少见红细胞碎片、肺感染性溶血性贫血。 4.骨髓衰竭症：①怀疑或确诊的再生障碍性贫血或低增生性贫血；②难治性血细胞减少伴一系发育异常；③不明原因的血细胞减少症。 5.不同寻常的血栓形成：非常见部位血栓形成：肝静脉（Budd-Chiari综合征）、其他腹腔内静脉（门静脉、脾静脉等）、海绵窦、皮肤静脉；.伴有溶血征象的血栓形成；.伴有全血细胞减少的血栓形成。 （二）需常规随访PNH克隆的患者确诊PNH患者，应常规监测PNH克隆变化，若病情稳定，可每年监测1次；出现任何临床或血液学参数变化时应缩短监测间隔。出现溶血和血栓，若可靠地实验室检查未证实PNH克隆存在，则无需密切监测PNG克隆。（三）诊断PNH的实验室检测项目1.常规检测项目：（1）.血常规及凝血功能：红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比；白细胞计数、血小板计数；成熟红细胞形态[有无异性和（或）红细胞碎片]、有无幼稚红细胞。血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平等。（2）多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨，若髂骨骨髓增生不良，应进行胸骨穿刺。骨髓涂片分析：造血组织增生程度；粒、红淋巴细胞形态和不同阶段百分比；巨核细胞数目和形态；小粒造血细胞面积；是否有异常细胞等。（3）骨髓活检：至少取2cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生程度，各系细胞比例、造血组织分布情况，以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。（4）肝功能：特别是血清胆红素（直接、间接）水平集血清乳酸脱氢酶水平。（5）肾功能、甲状腺功能、电解质以及病毒学检查（包括肝炎病毒、EBV、CMV等）。（6）血清叶酸和维生素B12水平。（7）尿常规检查及尿含铁血黄素试验（实际检测的是脱离的肾小管上皮细胞中的含铁血黄素）。（8）风湿免疫性疾病相关抗体。（9）血清EPO浓度。（10）细胞遗传学：常规核型分析，必要时进行荧光原位杂交（FISH）以及遗传性疾病筛查（儿童或有家族史或推荐做染色体断裂试验）。（11）血浆游离血红蛋白和结合珠蛋白水平。（12）特异性补体溶血试验：HAM试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验，微量补体敏感试验，这些试验敏感度和特异度均不高。（13）流式细胞术检测外周血成熟红细胞和成熟粒细胞CD55和CD99有无缺失:目前已经发现了20余种蛋白在PNH患者血细胞表面表达缺失，如衰变加速因子（DAF、CD55）、反应性溶血膜抑制物（MIRL、CD59）、CD8结合蛋白（HRF）、内毒素受体（CD14）、低亲和力Fe受体（CD16）及尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR、CD87）等。应用流式细胞术检测GPI锚连蛋白缺失细胞数量是诊断PNH最直接、最敏感的方法。PNH克隆累及造血细胞依次为粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞，骨髓PNH克隆出现比例外周血早、网织红细胞略早于成熟红细胞。建立PNH诊断至少有一系及以上细胞的两种GPI锚连蛋白缺失，CD59敏感度要高于CD55，CD59-粒细胞可最早被检出，有早期诊断价值，且不受输血影响。对PNH克隆锚连蛋白的不同缺失程度进行量化，可以对PNH进行分型，以便进一步了解并监测冰沁进展及疗效。例如将PNH红细胞根据CD55、CD59的缺失程度可以分为三型：I型（补体敏感度正常），II型（中度敏感），III型（高度敏感），临床溶血程度主要取决于III型红细胞多少。（14）影像学检查（胸部X线或CT、腹部B超等）和心电图。2.可选检测项目：（1）.流失细胞术检测骨髓成熟粒细胞、有核红细胞、淋巴细胞、单核细胞CD55和CD59有无缺失：在行外周血PNH克隆分析前，应要求受检者提供近期输血记录，并对红细胞和粒细胞均作筛查。如果患者在检测前有多次输血或重度溶血那么PNH筛查可能受到输血和溶血影响，导致错误结果；少数（5%）患者严重溶血期后，GPI缺乏的红细胞可能会减少，甚至可能下降到检测限以下，因此只能检测到粒细胞PNH克隆。如果患者有严重再生障碍性贫血（AA），可能导致粒细胞数量减低，不足以检测分析。鉴于这些情况且由于PNH的异常细胞起源于造血干细胞，当外周血尚无CD59细胞时，骨髓中可能已经有CD59-细胞，因此从疾病早期诊断的角度考虑，骨髓中CD55-、CD59-细胞检测比外周血更有意义。且骨髓中的有核红细胞不受输血和溶血的影响，可避免漏诊。故建议贫血性疾病早期诊断应作骨髓有核红细胞、粒细胞和单核细胞的CD55、CD59检查，能有效提高PNH诊断的特异性和敏感性。（2）.流失细胞术检测气单胞菌溶素前体变异体（Plaer）：Flaer是Alexa-488标记的无活性气单胞菌溶素前体的变异体，它同野生型前气单胞菌溶素相似，可特异性结合于GPI锚连蛋白，但并不形成细胞通道，不引起细胞溶血，因此不会导致细胞死亡。该标志类似于荧光素。可在一定条件下被发出荧光，可以通过流式细胞术进行检测，并区分GPI-和GPI+细胞。Flaer作用于所有GPI蛋白，不会因细胞表达GPI蛋白种类和数量的不同造成误差。因此通过流失细胞术检测Flaer是诊断PNH更敏感、特意的方法。同传统的检测CD55、CD59相比，Plaer对检测微小PNH克隆非常敏感，且不受输血和溶血的影响，对一些临床上高度怀疑，而CD55、CD59检测不能确诊的病例，可以结合Flaer检测，获得明确诊断；应用Flaer分析方法诊断并检测PNH患者，可精确分出II、III型细胞，为判断病情轻重提供依据，有助于PNH患者疾病进展和疗效的判断；对于长期应用免疫抑制剂治疗的血细胞减少患者，尤其术AA、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病，可监测其是否发生克隆性改变以及尽早发现病情变化；应用Flaer之间检测GPI蛋白，有助于真正的PNH和部分免疫性血细胞减少患者的鉴别，明确真正的GPI-细胞，而非自身抗体覆盖细胞膜锚连蛋白的假性PNH克隆，即可用于“真、假”锚连蛋白缺失的鉴别。（3）血清铁蛋白指标的检测：血清铁浓度、总铁结合力、血清铁蛋白水平。（4）HLA配型：若欲行异基因造血干细胞移植，应行HLA配型。（四）国内PNH诊断标准：检测抗体方式细胞12345 63色GFLAKHaCl)24aCD153色MFLAKKaCD14aCD334色GFL\ERaCl)24aCD15CIM54色MFLAKRa(：I)14aCD33CMS4色G + MKLAtKaCD24a⑶14aCD335色G + MFLAERaCD24aCD14a CD15/33CD455色G + MFI.AF.R；!CD24aCD14aC015CD336色(;+ MFLAKKaCD24aCD 14aCD15CD33 CD451.PNH诊断条件：（1）.临床表现符合PNH：临床表现分级：①贫血分级：极重度：HGB≤30g/L,重度：HGB31-60g/L；中度：HGB61-90g/L;轻度:HGB>90g/L。②血红蛋白尿分级：频发：≤2个月发作1次；偶发：>2个月发作1次；不发：观察2年无发作（观察不足2年为发为暂时不发）。③④⑤⑥⑦⑧（2）实验室检查： 1)Ham试验、糖水试验，蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或含铁血黄素）等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断：①两项以上阳性；②1项阳性，但须具备下列条件：a.两次以上阳性，或1次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠。即时重复仍阳性者。B.有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现，c.能除外其他溶血，特别是遗传性球形血细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。 2）流失细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞>10%（5-10为可疑）。临床表现符合，实验室检查具备1）或2）项者皆可诊断，1）、2）两项可以相互佐证。2.AA-PNH综合征的诊断:凡AA转化为PNH，或同时兼有两病特征而以某病为主，可将本综合征再分为四种情况：（1）AA→PNH：指原有肯定的AA（或未能诊断的PNH早期表现），转化为确定的PNH，AA的表现已不明显。（2）PNH→AA：指原有肯定的PNH（而非下述的第4类），转为明确的AA，PNH的表现已不明显。（3）PNH伴有AA特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主，但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、有核细胞减少、网织红细胞不增高等AA表现者。（4）AA伴有PNH特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以AA为主，但具有PNH的实验室诊断结果阳性者。（五）国际工作组PNH临床分类国际PNH工作组（I-PIG）将PNH患者分为如下几类：①经典型PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成；②合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS；③亚临床型PNH：患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据（表2）。三、PNH治疗建议：1.常规治疗：PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，以对症支持治疗为主，如无禁忌症，在急性溶血发作时，可予肾上腺糖皮质激素（如泼尼松0.25-1.00mgkg-1d-1，为避免长期应用的不良反应，应酌情短周期使用），辅以细胞膜稳定剂（维生素E）、叶酸及碱性药物（如碳酸氢钠）治疗，对多数初诊患者能减轻溶血发作、稳定病情。为防止加重溶血，不常规给予铁剂。若为PNH-AA综合征可辅助雄激素（如十一酸睾酮、达那唑）、免疫抑制剂（如环孢素）等治疗。PNH患者是否采取血栓的抗凝预防目前尚无定论。对于发生血栓者应给予抗凝和肝素治疗。其他对症支持治疗包括必要时输注红细胞、血小板以及出现感染时给予抗菌药物。2.其他治疗： （1）.重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体（Eeulizumab，Soliris）：PNH是由于补体在红细胞外激活形成C5b-7，然后结合到红细胞膜上再与C8及C9作用形成C5b-9（即膜攻击复合体），由于红细胞表面缺乏某些锚蛋白，如C3转化酶衰变加速因子（DAF）（可阻止C3转化酶的形成），因而大量C3转化为C3b进而形成C5b，以致C5b-9破坏红细胞膜导致溶血。Eeulizumab是抑制末段补体成分活化的重组人源型抗体（单抗），能特异性地结合到人末端补体蛋白C5，通过抑制人补体C5向C5a和C5b的裂解以阻断炎症因子C5a的释放及C5b-9的形成，并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤。由于该单抗抑制机体的免疫系统功能，从而增加了患者对某些严重感染的易感性，国外报道用药期间易出现细菌性脑膜炎。临床试验证实Eeulizumab治疗PNH可显著减轻血管内溶血，减少红细胞输注，明显改善PNH患者贫血，减少血栓形成，延长生存期。Eeulizumab于2007年3月16日被美国FDA批准用于治疗PNH，推荐剂量周期静脉滴注600mg，用4次，第5周900mg，以后每2周900mg，持续12周。该药目前在国内尚未上市。（2）联合化疗：对于激素原发耐药、继发耐药或激素依赖的溶血不易控制、反复发作的骨髓增生良好的PNH患者为有效地减少PNH异常克隆，最大限度地控制溶血，可采用化疗，利用正常克隆较PNH克隆耐受补体能力强，对造血生长因子反应好，正常造血恢复快的优势，使正常克隆逐步取代PNH克隆而达到治疗目的。可采用减低剂量的DA（柔红霉素+阿糖胞苷）或HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）方案之后，加造血刺激因子（G-CSF和EPO），实践证明化疗能够有效地减少PNH克隆负荷，控制溶血，改善贫血，而且大大减少了激素的用量，是一种较有应用前景的治疗手段。但为避免出现化疗后骨髓移植期的严重并发症（贫血、出血和严重感染），化疗采用的剂量应偏小，疗程依应缩短；应加强隔离和保护，预防感染；应重用造血因子促进正常克隆恢复。（3）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）:在补体蛋白C5单抗应用之前，allo-HSCT治疗一般限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌症的PNH患者，适应症为：有HLA相合的同胞供者，且满足以下条件：①合并骨髓衰竭；②难治性PNH，输血依赖性溶血性贫血；③反复出现危及生命的血栓栓塞事件。目前，上述情况均可通过补体蛋白C5单抗得以全部或部分控制，故最合适的移植适应症目前仍无定论。（4）基因治疗：目前PNH的基因治疗尚处于初期实验阶段。 3.妊娠PNH患者的处理：PNH患者妊娠期间死亡率较高，治疗主要以输注红细胞和血小板改善贫血和预防出血为主，目前Eeulizumab尚未批准应用于妊娠妇女。必要时给予低分子量肝素预防血栓直至婴儿出生后6周。但PNH的治疗仍很复杂，需要有经验的血液科医生和产科医生携手处理高风险的妊娠。四、PNH的疗效标准：1.近期临床痊愈：1年无血红蛋白尿发作，不需输血，血常规（包括网织红细胞）恢复正常。2.近期临床缓解：1年内无血红蛋白尿，不需输血，血红蛋白恢复正常。3.近期明显进步“按观察前后的病情分级，凡血红蛋白尿发作频度、贫血严重程度、骨髓增生状况中任何一项进步两级者为明显进步。4.近期进步：病情分级中任何一项检查有进步者。5.无效：病情无变化或有恶化，如果观察期≥5年者可去除“近期”两字。判断治疗效果时须排除病情的自然波动。分类血管内溶血的速率骨髓流式细胞术经典型合并其他骨髄 衰竭性疾病亚临床型LDH显著增高伴阵发性的血红蛋白尿轻度（常伴溶血的生化指标的微量异 常）无血管内溶血的证据增生活跃伴红系造血旺盛或出现轻微形态异常同时伴冇骨髓衰竭证据（AA或低危 MDS)同时伴有骨髓衰竭的证据（AA或低危 MDS)GPI-中性粒细胞>50%GPI中性粒细跑< 10%使用高敏感的流式细胞检测手段可见<1%的gpr中性粒细胞< p="">

一、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）1、正常参考值：12-16秒。 2、临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用 来证实先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。据报道，在口服抗凝剂的过程中，维持PT在正常对照的1-2倍最为适宜。 PT异常意义：1 、延长：先天性因子Ⅱ Ⅴ Ⅶ Ⅹ缺乏症和低（无）纤维蛋白原血症；获得性见于DIC、原发性纤溶症、维生素K缺乏、肝脏疾病；血循环中有抗凝物质如口服抗凝剂肝素和FDP以及抗因子Ⅱ Ⅴ Ⅶ Ⅹ的抗体。2、缩短：先天性因子Ⅴ增多症、口服避孕药、高凝状态和血栓性疾病。3、口服抗凝剂的监测：凝血酶原时间是监测口服抗凝剂的常用指标，在ISI介于2.2-2.6时,凝血酶原时间比值在1.5-2.0 INR在3.0-4.5用药为合理和安全.世界卫生组织（WHO）规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围：非髋部外科手术前1.5-2.5;髋部外科手术前2.0-3.0;深静脉血栓形成2.0-3.0;治疗肺梗塞2.0-4.0;预防动脉血栓形成3.0-4.0;人工瓣膜手术3.0-4.0。凝血酶原时间；报告方式；即报告被检标本的凝血酶原时间（秒）也同时报告正常对照的结果（秒）并用凝血酶原比值报告之 待检血浆的凝血酶原时间 凝血酶原时间比值 = 正常血浆的凝血酶原时间二、国际标准化比值（international normalized ratio，INR） 1、正常参考值：0.8-1.5。 2、临床应用：INR是病人凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI 次方（ISI：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家表定的）。同一份在不同的实验室，用不同的ISI试剂检测，PT值结果差异很大，但测的INR值相同，这样，使测得结果具有可比性。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量，是一种较好的表达方式。 世界卫生组织（WHO）规定应用口服抗凝剂时INR的允许范围如下： 临床适应症 INR允许范围 预防静脉血栓形成 非髋部外科手术前 1.5—2.5 髋部外科手术前 2.0—3.0 深静脉血栓形成 2.0—3.0 治疗肺梗塞 2.0—4.0 预防动脉血栓形成 3.0—4.0 人工瓣膜手术 3.0—4.0 国际标准化（凝血酶原时间）比值（INR）INR=XC X为患者血浆凝血酶原时间比值。C 为所的组织凝血活酶ISI值。范围：比值为0.82-1.15 意义同凝血酶原时间.三、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplatin time, APTT) 1、正常参考值：24-36秒。 2、临床应用：活化部分凝血活酶时间（APTT）是检查内源性凝血因子的一 种过筛试验，是用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，同时，APTT也可用来凝血因子Ⅻ、激肽释放酶原和高分子量激肽释放酶原是否缺乏，由于APTT的高度敏感性和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以APTT成为监测普通肝素首选指标。APTT异常表现的意义：一、活化部分凝血活酶时间测定(APTT)临床意义: 1、 延长:(1) 因子Ⅷ Ⅸ 和Ⅺ血浆水平减低,如血友病甲 乙.因子Ⅷ减少还见于部分血管性假血友病患者.(2) 严重的凝血酶原(因子Ⅱ) 因子Ⅴ Ⅹ和纤维蛋白原缺乏.如肝脏疾病.阻塞性黄疸.新生儿出血症.肠道灭菌综合征.吸收不良综合征.口服抗凝剂 .应用肝素以及低(无)纤维蛋白原血症(3) 纤容活力增强 如继发性.原发性纤溶以及血循环中有纤维蛋白(原)降解物(FDP)(4) 血循环中有抗凝物质.如抗因子Ⅷ或Ⅸ抗体,SLE等.2、 缩短 （1）高凝状态，如DIC的高凝血期，促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等。（2）血栓性疾病，如心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合征和肾病综合征等。四、纤维蛋白原（Fibrinogen FIB）1、正常参考值：2—4g/L。 2、临床应用：纤维蛋白原即凝血因子Ⅰ，是凝血过程中的主要蛋白质，FIB 增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外，主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症等，FIB减少主要见于DIC、原发性先溶亢进、重症肝炎、矸硬化和溶栓治疗时。 凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原三者同时检测已被临床用于筛查病人凝血机制是否正常，特别是心胸外科、骨科、妇产科等手术前检查病人的凝血功能尤为重要。 临床意义:1、纤维蛋白原减少:(<1.5g/l) 见于弥散性血管内凝血(DIC)和原发性纤溶症.重症肝炎和肝硬化.也见于蛇毒治疗(如抗栓酶.去纤酶)和溶栓治疗(UK.T-PA)故是它们的监测指标.2、纤维蛋白原增加:纤维蛋白原是一种急性时相蛋白,其增加往往是机体的一种非特异反应,常见于下列疾病:(1) 感染: 毒血症、肺炎、轻型肝炎、胆囊炎、肺结核及长期的局部炎症。(2) 无菌炎症：肾病综合症、风湿热、风湿性关节炎、恶性肿瘤等(3) 其它：如外科手术、放射治疗、月经期及妊娠期也可见轻度增高3、纤维蛋白原异常：纤维蛋白原异常是一种遗传性疾病。是常染色体显性遗传。患者纤维蛋白原含量可能在正常范围。但纤维蛋白原有质的异常，临床可无症或仅有轻度的出血倾向。五、凝血酶时间测定(TT)凝血酶时间延长： 见于肝素增多或类肝素抗凝物质存在、如SLE、肝病、肾病等，低（无）纤维蛋白血症、异常纤维蛋白原血症、纤维蛋白原降解产物（FDP）增多、如DIC、原发性纤溶等。凝血酶时间缩短：见于血标本有微小凝块或钙离子存在时。