福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科科普号

脂质体紫杉醇是由磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜的磷脂双分子层结构，紫杉醇包被在其中，大大提高水溶性而无需再添加聚氧乙烯蓖麻油，明显减轻毒副反应，但是仍然没有完全解决过敏问题，临床上依然要进行脱敏预处理，具体方法为：用前30min，静注地塞米松5~10mg、肌注苯海拉明50mg、静注西咪替丁300mg。

多西他赛（docetaxel）又名多烯紫杉醇，是从欧洲红豆杉中提取的非细胞毒性前体化合物再经半合成得到的具有细胞毒性的紫杉类化合物。多西他赛和紫杉醇的抗癌机理一样，优点是它在细胞内的浓度比紫杉醇高3倍，在细胞内滞留时间长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。多西他赛虽然改善了部分水溶性，但依然难溶于水，仍需要采用非离子型表面活性剂吐温80（Tween 80）作为增溶剂，同时配以13%乙醇溶液溶解。由于吐温80具有溶血性且黏性大，导致大多数患者产生明显的过敏反应。它与紫杉醇有相似的毒性反应，但其骨髓抑制毒性更多，且会出现体液潴留症状等。患者开始多西他赛治疗前一天必须预服地塞米松16mg（每日2次，每次8mg），持续3天。

随着医学技术的不断发展，尤其是新型抗肿瘤药物临床应用，给广大癌症患者带来了福音。新型抗肿瘤药物包括小分子靶向药物，随着国家谈判药物和带量采购的不断推进，其应用也越来越广泛。 民以食为天，春节期间，面对着各种美味佳肴，对于接受新型抗肿瘤药物治疗的患者，只有做到合理搭配饮食，才能不影响药物疗效，才能降低不良反应发生率，才能不浪费医疗资源。 今天我们一起来看看在肿瘤治疗中，服药及日常饮食起居到底应该注意什么？ 靶向药服药期间饮食特征 服用靶向药物可能会对血细胞造成影响，会出现白细胞、血小板下降等现象；且肿瘤本身就属于慢性消耗性疾病，因此治疗期间应当选择可以提供优质蛋白来源的食物，如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼等，以保证蛋白质的吸收和利用。 当使用抗血管生成类靶向药物时，可能会对凝血机制和血压造成影响，此时患心血管类疾病风险较高，应当清淡饮食、避免高油高盐。过多的食盐摄入，加重心血管负担的同时，会增加水分在体内潴留，进而对肾脏会造成损害。此外，脂肪摄入应当避免反式脂肪酸。 对于使用表皮生长因子抑制剂类药物的患者，当出现口腔黏膜炎、皮疹时，饮食中需要多食用富含维生素的食物，如绿叶蔬菜、水果，提供足够的维生素B族和维生素C等。 有些靶向药可能会引起胃肠道不适，如表皮生长因子抑制剂类药物往往会引发腹泻、口腔溃疡；抗血管生成类靶向药物往往与恶心呕吐、反酸、胃肠溃疡有关。因此，患者除了在饮食选择营养全面均衡的同时，做法上应当选择易于消化的菜谱，如食物尽量做得松软可口，进食时应当细嚼慢咽。对于胃肠副作用比较严重的患者，应当选择流质或半流质的食物。 靶向药服药期间饮食禁忌 ①进食的时间可能会影响药物代谢 有些靶向药在服用时，若食用高脂肪、高热量的食物则会增加药物吸收和反应，药物疗效大打折扣，因此建议空腹服用。但并不是每一种靶向药物都会受日常饮食显著影响，像进口原研吉非替尼，半衰期达48小时，每日一次，服用方便，同时给药不需要考虑食物影响，食物热量和食物成分也较少与其代谢发生冲突，不需要介意患者服用食物的热量对药物产生影响。因此服用靶向药物应参考药品说明书以及主治医生建议，并合理调整服药时间。 ②禁食会影响药物代谢或疗效的食物 大部分药物通过肝脏中肝药酶来代谢，部分食物中的某些成分对肝药酶有较强的抑制作用，将会导致服用药物代谢减慢，血液中药物浓度变高，从而导致副作用加大或者其他不良反应。 研究表明，西柚与多种抗癌药物都会发生交互作用。追本溯源，其实是西柚中的呋喃香豆素及其化合物对CYP3A4活性有强烈的抑制作用，干扰抗癌药物的代谢，从而影响药物在体内的疗效。 有文献报道，西柚会影响包括依托泊苷、奥拉帕尼、克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼、依维莫司、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼等多种药物的药效。塞维利亚橙子、杨桃、石榴及相应的果汁同样含有呋喃香豆素，因此，在服用靶向药期间，这些水果的果实、果汁、复合饮料等是绝对不能吃的。 此外，咖啡、巧克力、浓茶里含有较多的咖啡因，对于部分需要服用支气管扩张剂的患者，咖啡因会与药物发生协同作用，加重药物的副作用。 ③尽量避免会影响肿瘤疾病本身的食物 烟酒、油炸、烟熏、烘烤、腌腊等，以及含有较高的苯并芘等致癌物质的食物。 由于并发症或药物副作用会引起肠胃不适，还应当避免辛辣刺激食物，如大量的辣椒、姜、葱、生蒜、胡椒等调味品，这些辛辣食物会刺激肠胃、加重肠胃负担。 此外，还应当避免不洁净食物和生食肉类，如不新鲜的食物、生鱼片、贝壳类刺身等，这是由于治疗期间，患者免疫力较差，相比健康人更容易被细菌、寄生虫感染。 尽量避免高脂肪、高糖、高淀粉的食物，这些食物的主要问题是会导致超重或肥胖，其中肿瘤细胞会更强力地摄取葡萄糖，会直接促进肿瘤的生长和恶化，从而增加肿瘤死亡、复发的风险。因此，忌口高脂肪、高糖、高淀粉的食物，对于肿瘤患者来说大有裨益，尤其是接受新型抗肿瘤药物治疗的患者，胃肠道由于药物原因比较脆弱。在过年期间，要切记不可暴饮暴食，多吃天然的食物，选择健康合理的生活方式。

随着医学技术的不断发展，尤其是新型抗肿瘤药物临床应用，给广大癌症患者带来了福音。新型抗肿瘤药物包括小分子靶向药物，随着国家谈判药物和带量采购的不断推进，其应用也越来越广泛。 民以食为天，春节期间，面对着各种美味佳肴，对于接受新型抗肿瘤药物治疗的患者，只有做到合理搭配饮食，才能不影响药物疗效，才能降低不良反应发生率，才能不浪费医疗资源。 今天我们一起来看看在肿瘤治疗中，服药及日常饮食起居到底应该注意什么？ 靶向药服药期间饮食特征 服用靶向药物可能会对血细胞造成影响，会出现白细胞、血小板下降等现象；且肿瘤本身就属于慢性消耗性疾病，因此治疗期间应当选择可以提供优质蛋白来源的食物，如鸡蛋、牛奶、瘦肉、鱼等，以保证蛋白质的吸收和利用。 当使用抗血管生成类靶向药物时，可能会对凝血机制和血压造成影响，此时患心血管类疾病风险较高，应当清淡饮食、避免高油高盐。过多的食盐摄入，加重心血管负担的同时，会增加水分在体内潴留，进而对肾脏会造成损害。此外，脂肪摄入应当避免反式脂肪酸。 对于使用表皮生长因子抑制剂类药物的患者，当出现口腔黏膜炎、皮疹时，饮食中需要多食用富含维生素的食物，如绿叶蔬菜、水果，提供足够的维生素B族和维生素C等。 有些靶向药可能会引起胃肠道不适，如表皮生长因子抑制剂类药物往往会引发腹泻、口腔溃疡；抗血管生成类靶向药物往往与恶心呕吐、反酸、胃肠溃疡有关。因此，患者除了在饮食选择营养全面均衡的同时，做法上应当选择易于消化的菜谱，如食物尽量做得松软可口，进食时应当细嚼慢咽。对于胃肠副作用比较严重的患者，应当选择流质或半流质的食物。 靶向药服药期间饮食禁忌 ①进食的时间可能会影响药物代谢 有些靶向药在服用时，若食用高脂肪、高热量的食物则会增加药物吸收和反应，药物疗效大打折扣，因此建议空腹服用。但并不是每一种靶向药物都会受日常饮食显著影响，像进口原研吉非替尼，半衰期达48小时，每日一次，服用方便，同时给药不需要考虑食物影响，食物热量和食物成分也较少与其代谢发生冲突，不需要介意患者服用食物的热量对药物产生影响。因此服用靶向药物应参考药品说明书以及主治医生建议，并合理调整服药时间。 ②禁食会影响药物代谢或疗效的食物 大部分药物通过肝脏中肝药酶来代谢，部分食物中的某些成分对肝药酶有较强的抑制作用，将会导致服用药物代谢减慢，血液中药物浓度变高，从而导致副作用加大或者其他不良反应。 研究表明，西柚与多种抗癌药物都会发生交互作用。追本溯源，其实是西柚中的呋喃香豆素及其化合物对CYP3A4活性有强烈的抑制作用，干扰抗癌药物的代谢，从而影响药物在体内的疗效。 有文献报道，西柚会影响包括依托泊苷、奥拉帕尼、克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼、依维莫司、伊马替尼、拉帕替尼、尼罗替尼等多种药物的药效。塞维利亚橙子、杨桃、石榴及相应的果汁同样含有呋喃香豆素，因此，在服用靶向药期间，这些水果的果实、果汁、复合饮料等是绝对不能吃的。 此外，咖啡、巧克力、浓茶里含有较多的咖啡因，对于部分需要服用支气管扩张剂的患者，咖啡因会与药物发生协同作用，加重药物的副作用。 ③尽量避免会影响肿瘤疾病本身的食物 烟酒、油炸、烟熏、烘烤、腌腊等，以及含有较高的苯并芘等致癌物质的食物。 由于并发症或药物副作用会引起肠胃不适，还应当避免辛辣刺激食物，如大量的辣椒、姜、葱、生蒜、胡椒等调味品，这些辛辣食物会刺激肠胃、加重肠胃负担。 此外，还应当避免不洁净食物和生食肉类，如不新鲜的食物、生鱼片、贝壳类刺身等，这是由于治疗期间，患者免疫力较差，相比健康人更容易被细菌、寄生虫感染。 尽量避免高脂肪、高糖、高淀粉的食物，这些食物的主要问题是会导致超重或肥胖，其中肿瘤细胞会更强力地摄取葡萄糖，会直接促进肿瘤的生长和恶化，从而增加肿瘤死亡、复发的风险。因此，忌口高脂肪、高糖、高淀粉的食物，对于肿瘤患者来说大有裨益，尤其是接受新型抗肿瘤药物治疗的患者，胃肠道由于药物原因比较脆弱。在过年期间，要切记不可暴饮暴食，多吃天然的食物，选择健康合理的生活方式。

骨转移是恶性肿瘤比较常见的并发症，比较常见的是溶骨性破坏，骨转移有可能会产生剧烈疼痛。控制好癌症骨转移不仅有利于控制肿瘤的进展，对癌痛、功能状态、生活质量也有一定的改善。双膦酸盐是一种特异性作用于骨的化合物，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，并已经成为治疗恶性肿瘤骨转移的主要药物。双膦酸盐类药物是治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的重要手段。但是双磷酸盐对于生存率没有改善。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物，可以减轻肿瘤患者的高钙血症和疼痛，减少病理性骨折的发生率。唑来膦酸能抑制破骨细胞介导的骨吸收，是目前抗骨吸收能力最强的双膦酸盐药物，对恶性肿瘤骨转移性疼痛的镇痛效应强，镇痛作用时间长，不良反应轻，已成为治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛的主要药物之一。以下就对唑来膦酸的合理应用做一些概述。唑来膦酸使用的时机当出现以下情况推荐使用唑来膦酸：1、骨转移引起高钙血症。2、骨转移引起骨痛。3、ECT异常，X线或CT或者MRI证实骨转移。4、ECT异常，X线正常，但是CT或者MRI证实骨破坏。5、影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛。以下情况不推荐用唑来膦酸：1、ECT异常，X线正常，CT或MRI也没有显示骨破坏。2、存在骨转移的风险，如乳酸脱氢酶或者碱性磷酸酶升高。使用唑来膦酸的用法用量中国食品药品监督管理局（CFDA）批准的4 mg唑来膦酸的为恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛适应症。治疗恶性肿瘤骨转移是4周使用一次。辅助治疗是6月使用一次。其中唑来膦酸目前的标准每4周一次是建立在经验基础上的选择。在乳腺癌骨转移中，根据ZOOM和OPTIMIZE-27研究，分析了4周一次和12周一次的乳腺癌骨转移患者唑来膦酸治疗方案。结果两个不同给药方案之间的疗效、颌骨坏死发生率和肾功能障碍没有明显差异。唑来膦酸的禁忌症1、有严重房颤病史的患者不推荐。2、对唑来膦酸或其它双膦酸盐类药物过敏的患者禁用。3、严重肾功能不全者不推荐。4、孕妇及哺乳期妇女禁用。唑来膦酸的不良反应1、低钙血症：可以每天补充维生素D（800IU-1200IU）和钙（1000mg-1500mg）来预防。钙剂和唑来膦酸不能同时使用，建议至少相隔2小时。2、一过性急性期反应（这时候不需要停用唑来膦酸）：表现为流感样症状，出现发热、肌痛、流感样症状等，绝大多数出现于用药后3天内。症状大多数为轻到中度，一般在开始用药后的24-48小时会达到高峰。不过3天内缓解。也可以进行对症治疗（可口服布洛芬或扑热息痛，如果还控制不住可选用依托考昔（安康信）或塞来昔布（西乐葆）。3、肾功能损害。这个不良反应很有必要详细说一说。唑来膦酸治疗骨转移，它可能会对肾脏有影响，因为唑来膦酸是经过肾脏代谢的。一般来说如果病人的肌酐水平升高得不多，一般不需要减量。但是在使用之前，我们还是需要对肾功能进行一些预检，看基础的肾功能情况。在治疗过程中，每3-6个月一定要检测肌酐的水平，如果肌酐升高了或者24小时尿蛋白升高了，这个时候我们可能就需要进行延迟注射唑来膦酸，延迟注射4-8周。如果肾功能还是不能恢复，尤其当血肌酐＞265umol/L，肌酐清除率小于35ml/min，唑来膦酸在这个病人身上可能就不能再使用。在使用唑来膦酸这个药物的过程中，要尽可能避免同时使用一些肾脏毒性的药物，包括像用造影剂来做检查，因为造影剂本身也会导致损伤。4、下颌骨坏死。唑来膦酸可能会使有些人导致颌骨坏死。建议在接受唑来膦酸治疗之前做牙科检查。并且在用唑来膦酸期间避免做牙科检查和拔牙。对存在下颌骨坏死高风险患者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3-6个月后，再做口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。颌骨坏死的发生率与用了多久的唑来膦酸有关，从治疗4-12个月的1.5%可升至37-48个月的7.7%。如果在使用唑来膦酸过程中出现颌骨的破坏，建议停止这个药物。然后交给有颌骨坏死治疗经验的口腔医生处理。唑来膦酸的停药指征1、用药过程中发现有跟唑来膦酸相关的严重的不良反应。2、接受唑来膦酸治疗的过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并且危及生命。3、临床医生认为继续用药时没有获益。（注，如通过其他治疗缓解了骨痛，并不是停用唑来膦酸的指征）。唑来膦酸使用的注意事项1、用药前要检测电解质水平。2、唑来膦酸可以与化疗、放疗、内分泌等治疗联用。3、长期应用时要每3-6个月检测血钙和肾功能，注意补充维生素D和钙剂，注意不要和肾毒性药物一同使用。4、有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。

1. 为了减少胃肠道及骨髓毒性反应，使用培美曲塞患者必须口服低剂量的叶酸或含叶酸的多种维生素。至少必须在培美曲塞初次给药前 7 日内服用 5 日的叶酸或含叶酸的多种维生素，而且在整个治疗期间以及末次给药后的 21 日持续使用，叶酸的给药剂量为 350～1000ug，常用剂量为 400ug。2. 患者必须在培美曲塞初次给药前 1 周内肌内注射维生素 B12，之后每 3 个疗程 1 次，可与培美曲塞安排在同一天注射。维生素 B12 推荐剂量为1000ug。补充维生素 B12 可减少胃肠道及骨髓毒性反应。3. 预服用地塞米松可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松 4 mg 口服每日 2 次，培美曲塞给药前 1 日、给药当天和给药后 1 日连服 3 日。4. 培美曲塞只能用生理盐水溶解和稀释，不得与其他任何药物 (尤其是含钙的药物) 配伍使用。5. 培美曲塞不含防腐剂，溶解后24 小时内使用，剩余部分弃掉。6. 药液接触皮肤或黏膜应立即用水彻底清洗。

专家简介：何志勇，福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科行政主任、主任医师。美国希望之城（city of hope ）国家癌症中心高级访问学者。主要从事胸部恶性肿瘤（包括肺癌、食管癌、胸腺恶性肿瘤、胸膜间皮瘤等恶性肿瘤）的诊疗，尤其擅长于肺癌的内科综合治疗，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，具有丰富的肺癌内科治疗经验，参与多项肺癌及食管癌国内及国际多中心临床研究及临床转化性研究。化疗有“毒”，毒在哪里？患者和家属都对化疗有天生的恐惧心理，就是因为化疗有“毒”，化疗的毒性可按发生时序大致上分为近期毒性反应和远期毒性反应。一、近期毒性反应（1）局部反应。一些刺激性较强的化疗药物当静脉注射时可引起严重的如下局部反应：A静脉炎。表现为打针静脉栓塞和沿静脉皮肤色素沉着等。B局部组织坏死。当刺激性强的药物漏入皮下时可造成局部组织化学性炎症，红、肿、疼痛甚至组织坏死或溃疡，经久不愈。（2）骨髓抑制。大多数化疗药物均有不同程度的骨髓抑制；而骨髓抑制又常为抗肿瘤药物的剂量限制性毒性。骨髓移植在早期可表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低。不同的药物对骨髓作用的强弱、快慢和长短不同；所以反应程度也不同；同时患者还可有疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。（3）胃肠毒性。大多数化疗药物可引起胃肠道反应，表现为口干、食欲不振、恶心、呕吐；有时可出现口腔黏膜炎或溃疡或便秘、麻痹性肠梗阻、腹泻、胃肠出血及腹痛等。（4）免疫抑制。化疗药物一般多是免疫抑制药，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用，机体免疫系统在消灭体内残存肿瘤细胞上起着很重要的作用，当免疫功能低下时，有的肿瘤不易被控制，反而加快复发或者转移进程。化疗药物其他毒副作用有：（1）肾毒性。部分化疗药物可引起肾脏损伤，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，严重时出现肾功能衰竭，患者可出现腰痛、血尿、水肿等。（2）肝损伤。化疗药物引起的肝脏损害可以是急性而短暂，包括坏死、炎症；也会由于长期用药，引起肝慢性损伤，如纤维化、脂肪性变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等，临床上表现为肝功能检查异常、肝区疼痛、肝肿大、黄疸等。（3）心脏毒性。临床上表现为心律失常、心力衰竭、心肌病综合征（病人表现为无力、活动性呼吸困难，发作性夜间呼吸困难，心力衰竭时可有脉快、呼吸快、肝大、心脏扩大、肺水肿、浮肿和胸水等），心电图出现异常。（4）肺毒性。少数化疗药物可引起肺毒性，表现为肺间质性炎症和肺纤维化。临床上表现为发热、干咳、气急，多急性起病，伴有粒细胞增多。（5）神经毒性，部分化疗药物可引起周围神经炎，表现为指（趾）麻木、腱反射消失，感觉异常；有时还会发生便秘或麻痹性肠梗阻。有些药物还会产生中枢神经毒性，主要表现为感觉异常、振动感减弱、肢体麻木、刺痛、步态失调、共济失调、嗜睡、精神异常等。（6）脱发。有些化疗药物可引起不同程度的脱发，一般只是脱头发，有时其他毛发也可受影响，这是化疗药物损伤毛囊的结果。脱发的程度通常与药物的浓度和剂量有关。（7）其他。如听力减退、皮疹、面部或皮肤潮红、指甲变形、骨质疏松、膀胱及尿道刺激症、不育症、闭经、性功能障碍、男性乳腺增大等也会有可能由部分化疗药物引起。二、远期毒性远期毒性包括生长迟缓、不育、肝纤维化、神经损害和第二原发肿瘤。性腺：尤其对儿童和青年病人要谨慎，需明确交代可能引起的不育、生长迟缓、致畸可能、早衰等远期反应。第二原发肿瘤：多为白血病和某些实体瘤。高峰见于3-9年。

导读PD-1单抗联合化疗已被证实可以延长晚期非小细胞肺癌（NSCLC）生存，但双免疫联合治疗在晚期NSCLC中的地位尚无结论。近期，III期研究CheckMate 227结果正式在NEJM杂志上公布，提示高肿瘤突变负荷（TMB）的晚期NSCLC人群一线接受nivolumab联合ipilimumab双免疫治疗，PFS显著优于化疗，且与PD-L1表达状态无关。本期IO治疗时讯邀请到福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科十二区主任、CSCO免疫治疗专家委员会委员何志勇教授对该项研究进行点评。论文摘要研究目的在I期临床试验中，nivolumab联合ipilimumab展示了显著的疗效，肿瘤突变负荷（TMB）也成为了潜在的疗效预测标志物。CheckMate 227为一项开放标签的III期临床研究，旨在探索双免疫联合方案（nivolumab联合ipilimumab）治疗高TMB（≥10个突变/mb，mut/mb）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。研究方法CheckMate 227研究入组既往未接受过化疗的晚期或复发NSCLC患者。研究共分为3个部分，其中第1部分的设计如下：1a部分：PD-L1高表达（≥1%）的患者中，与化疗相比，nivolumab联合ipilimumab以及nivolumab单药治疗的疗效和安全性。1b部分：PD-L1表达＜1%的患者中，与化疗相比，nivolumab联合ipilimumab，以及nivolumab联合化疗的疗效和安全性。在CheckMate 227研究开始之初，并未将TMB作为筛选标准和分层因素；但是随着TMB作为疗效预测标志物的价值逐步被研究者认识，CheckMate 227研究做了方案修正，即在高TMB患者中比较双免疫联合治疗对照化疗的PFS获益，作为共同主要终点。因此第1部分的共同主要终点为：（1）PD-L1选择人群的OS；（2）TMB选择人群双免疫联合治疗的PFS。次要终点包括：（1）高TMB（≥13 mut/mb）且PD-L1表达≥1%的患者接受nivolumab对照化疗的PFS；（2）高TMB（≥10 mut/mb）患者接受双免疫联合治疗对照化疗的OS。研究结果共同主要研究终点1：高TMB患者接受nivolumab联合ipilimumab治疗（双免疫联合治疗）的PFS显著优于化疗。免疫联合组1年PFS率为42.6%，化疗组为13.2%；中位PFS两组分别为7.2个月（95% CI, 5.5-13.2）vs. 5.4个月（95% CI, 4.4-5.8）。疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.58（97.5% CI, 0.41-0.81; P<0.001）。两组的客观缓解率（ORR）分别为45.3%和26.9%。双免疫治疗对比化疗的生存获益在各个亚组均一致，包括PD-L1表达≥1%和＜1%的亚组。双免疫治疗和化疗组的3级及以上不良事件的发生率分别为31.2%和36.1%。共同主要研究终点2：PD-L1选择人群的OS数据尚未公布。次要研究终点1：高TMB（≥13 mut/mb）且PD-L1表达≥1%的患者，nivolumab对比化疗，没有PFS的获益，HR=0.95（0.61-1.48）。次要研究终点2：数据尚未公布。研究结论高TMB的晚期NSCLC患者，一线给予nivolumab联合ipilimumab双免疫治疗，PFS显著优于化疗，且与PD-L1表达状态无关。研究结果确定了晚期NSCLC一线双免疫联合治疗的地位，同时证实了TMB可以作为疗效预测因子用于筛选获益人群。专家点评何志勇教授何志勇福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科 行政主任 主任医师美国希望之城（city of hope ）国家癌症中心高级访问学者中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会副主任委员CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员福建省基层卫生协会基层肿瘤防治分会主任委员福建省海峡肿瘤临床协作分会会长福建省医学会疼痛学分会常委，癌痛学组组长福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委福建省抗癌协会肿瘤内科学分会常委福建省化疗质控中心委员何志勇教授点评CheckMate 227研究是迄今为止第一篇报道的双免疫联合治疗（nivolumab+ipilimumab）用于晚期NSCLC的III期临床研究。凭借着较好的疗效以及可控的毒副反应，双免疫联合治疗有望在将来成为晚期NSCLC的一线治疗选择；与此同时，双免疫联合治疗也有望成为改善免疫检查点抑制剂治疗疗效的有效途径。值得肯定的结果是：TMB可以作为双免疫联合治疗的疗效预测标志物。既往的大型免疫治疗临床研究（包括BIRCH研究、POPLAR研究等）显示，TMB是独立于免疫表型的生物标志物。本研究采用FoundationOneTM平台进行TMB检测，panel包括324个癌症相关基因。TMB在本研究中对双免疫联合治疗疗效的预测价值，是独立于PD-L1的表达状态存在的。双免疫联合治疗（CTLA-4抗体+PD-1抗体）涉及了T细胞在活化和效应两个不同阶段的抑制性信号。CTLA-4通过复杂的机制被上调，与CD28竞争性结合CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2)分子，抑制共刺激信号，在免疫活化阶段发挥作用。PD-1与其配体PD-L1、PD-L2结合后，在免疫效应阶段发挥作用。从机制角度探讨，TMB越高，越容易产生具有免疫原性并引发T细胞反应的新生抗原。既往研究证实，TMB可以反应TNB（tumor neoantigen burden）的状态。只有肿瘤突变产生的新抗原才能在被抗原呈递细胞（APC）处理、结合MHC-1后，进而和T细胞受体（TCR）结合，维持第一信号，而CD28-B7-1/B7-2第二信号的强弱受第一信号调制。同样的配体（B7-1/B7-2）与不同的受体CTLA-4和CD28结合后会产生不同的效应。然而，CheckMate 227研究第1部分还存在很多值得思考的地方。一、TMB高表达但缺乏免疫细胞浸润的肿瘤（“冷肿瘤”）是否也能从双免疫联合治疗中获益？本研究将针对肿瘤细胞的TMB和PD-L1作为分层因素，但是抗肿瘤免疫，特别是双免疫联合治疗不仅需要考虑肿瘤细胞本身，同时也将肿瘤的免疫微环境纳入考虑。CTLA-4抗体可以调节CD8+T细胞、Th1细胞和Treg细胞，具有多重效应；CTLA-4抗体可以使微弱的自发性免疫应答转化成为抑制肿瘤的强力免疫应答。与PD-1/PD-L1抗体相比，CTLA-4抗体改变机体免疫应答状态，从而提高其他治疗的有效性。CTLA-4抗体可以促进CD8+T细胞浸润，使“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”，使得后者表达PD-L1分子，这时再联合PD-1/PD-L1抗体，就可能达到“1+1＞2”的作用，这也是双免疫联合的理论基础所在。二、为何nivolumab单药对照化疗的结果为阴性？在TMB+（≥13 mut/MB） PD-L1+的患者群体，nivolumab对比化疗，没有PFS的获益。从中位PFS的数值来比较，nivolumab单药组为4.2个月，化疗组为5.6个月。在6个月的时候，PFS曲线发生了交叉，1年PFS率nivolumab vs. 化疗为24% vs. 17%。这一结果再次验证了单药免疫治疗起效时间久，PFS可能不获益。在对比晚期一线nivolumab vs. 化疗的CheckMate 026研究发表之后，回顾性分析发现，nivolumab单药在TMB高表达病人中ORR和PFS结果显著优于铂类为基础化疗，mPFS分别为9.7个月 vs. 5.8个月。为何在CheckMate 227中，TMB(+) PD-L1(+)这样一组理论上更容易对单药免疫治疗获益的患者群体，却得到了阴性的数据呢？原文在讨论中未提及这一结果和既往研究的不一致，以及可能的原因。考虑到CheckMate 026的TMB数据为回顾性分析，我们推测针对TMB高/低亚组的事后分析（post-hoc）可能存在偏倚。三、TMB是否可以联合PD-L1作为免疫治疗的预测标志物？尽管本研究报道的疗效突出，TMB在预测疗效方面的价值被进一步证实，但是由于双免疫联合治疗的模式较新，预测免疫治疗疗效的标志物以及评价体系尚很缺乏。TMB与PD-L1为目前报道最多的可以预测免疫检查点治疗疗效的标志物。虽然早期的研究未直接比较两者的联系，但是已经有研究开始探索两者之间的潜在联系。目前大多研究倾向于认为，TMB状态与PD-L1表达水平无关。本研究也发现，高TMB患者能够从双免疫联合治疗中获益，这种获益在PD-L1≥1%与PD-L1＜1%的患者未见差别，这也说明TMB的状态与PD-L1的表达水平无关。考虑到CheckMate 227与KEYNOTE-189研究分别探讨了TMB以及PD-L1表达水平或者状态与疗效的关联，这也说明二者在免疫检查点抑制剂治疗方案选择中的重要性越来越突出。进一步的研究发现将TMB和PD-L1两者联合起来，在预测疗效方面的作用会更大。免疫治疗联合化疗是否能成为治疗选择，还需要看后续研究中TMB相关数据的发布。目前是否可以参照如下流程图进行选择？(1) 高TMB/高PD-L1患者可选择pembrolizumab，是否选择双免疫联合治疗需要等待最终数据。(2) 高TMB/低PD-L1患者可选择nivolumab+ipilimumab。(3) 低TMB/高PD-L1患者可选择化疗或pembrolizumab。(4) 对于低TMB/低PD-L1患者选择化疗。不过，这仅仅是我们的推测，或许还只是盲人摸象、冰山一角。四、TMB的截断值应该如何设置？不可否认，继PD-L1之后，TMB已经成为预测免疫检查点治疗的潜在标志物。但是，类似于PD-L1检测，TMB也存在检测方式、检测标本、判读标准和截断值设定等一系列问题。例如，本研究中双免疫联合治疗模式的高TMB人群的截断值设定为≥10 mut/mb；nivolumab单药的截断值设定为13 mut/mb。在已发表的探索TMB与PD-L1预测价值的临床研究中，将TMB的截断值设定为8.5（SNVs/Mb）。所有这些都提示TMB截断值的设定，很可能会成为决定TMB成为预测免疫检查点治疗疗效可靠标志物的主要因素之一。再者，在具体的临床实践中，如果组织的样本量不够，是否可以使用ctDNA来检测TMB也是未来临床检测TMB状态需要考虑的问题。五、化疗联合免疫治疗与双免疫联合治疗，何为治疗首选？在本研究中，对于高TMB的人群（≥10 mut/mb），双免疫联合治疗对晚期NSCLC的1年PFS率及ORR率分别为42.6%及45.3%，提示双免疫联合治疗具有成为晚期NSCLC一线治疗的潜力。由于目前pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂方案已经获得FDA批准用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗，而且KEYNOTE-189的研究数据也刚刚发表，所以，在当前乃至未来的治疗选择中，对于无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，首选化疗联合免疫治疗模式还是双免疫联合治疗模式也已经成为了临床需要考虑的问题。在KEYNOTE-189研究中，免疫治疗联合培美曲塞/铂类的1年PFS率及ORR率分别为34.1%及47.6%。从数值上来讲，两种模式的ORR差别不大（双免疫联合治疗vs免疫治疗联合化疗，分别为45.3% vs 47.6%），但是，需要强调的是45.3%的ORR率只能代表高TMB人群，而免疫治疗联合化疗带来的47.6%的ORR则是指非鳞NSCLC患者人群。在3度或者4度毒副反应方面，双免疫联合治疗的发生率为31.2%，而免疫治疗联合化疗的发生率为67.2%，双免疫联合治疗在毒副反应方面占优。由于在KEYNOTE-189研究中，PD-L1≥50%的亚组患者接受免疫治疗联合化疗的ORR可达61.4%，所以在当前仅凭疗效与毒副反应可能无法在两者之间做出合理的选择。当然，由于两个研究的入组人群和基线特征均不尽相同，直接的比较数字没有实际意义。如果要回答这个问题，可能需要CheckMate 227研究的第1b部分结果告诉我们，PD-L1＜1%的患者，到底是该首选双免疫联合治疗，还是nivolumab+化疗了。六、双免疫联合治疗在不同瘤种的疗效为何不同？在本研究中，双免疫联合治疗对高TMB的转移性NSCLC的ORR为45.3%，但是在恶性黑色素瘤中，同样的双免疫联合治疗的ORR接近60%（CheckMate 069)。其原因除了与肿瘤的异质性有关以外，还提示双免疫联合治疗模式在NSCLC中的应用还需要进一步优化与改进。比如，在恶性黑色素瘤中，nivolumab联合ipilimumab时，ipilimumab为每3周给药；而在晚期NSCLC中，基于I期临床研究的剂量探索，ipilimumab为每6周给药。需要特别指出的是，FDA已经将nivolumab的剂量从早期的3mg/kg调整为固定的240mg，是否在双免疫联合治疗时选择240mg剂量的nivolumab能够改善疗效，目前仍然未知。因此，尽管该研究存在着一些值得商榷的地方，但是由于免疫检查点抑制剂治疗具有疗效持久的特点，同时单药有效率不高，所以免疫联合治疗，不管是联合化疗还是双免疫联合治疗，都将成为未来免疫治疗的主要治疗模式。当前联合治疗模式的疗效在50%左右徘徊，提示还有50%的患者对联合治疗不敏感。因此，通过优化剂量、寻找合适的联合对象以及降低潜在的毒副反应，仍将是未来免疫联合治疗需要解决的首要任务。Nivolumab联合ALT-803（NCT02523469）对免疫检查点抑制剂治疗不敏感或者复发的患者在毒副反应较低的前提下仍然能够带来30%的有效率，即是一次有意义的探索。总之，在当前精准治疗的浪潮下，免疫治疗也将越来越个体化，免疫治疗也需要全程管理，这涉及组合问题、疗效问题、人群问题、毒性问题、价格等问题，我们还需要在获取临床数据的基础上返回探索肿瘤免疫反应机制，从而最大程度挖掘免疫检查点抑制剂的潜力，以使更多患者长期获益。

本文转载自：肿瘤资讯病例分享：福建省肿瘤医院 李梅芳专家点评：福建省肿瘤医院 何志勇何志勇福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科 行政主任 主任医师美国希望之城（city of hope ）国家癌症中心高级访问学者中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会副主任委员CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员福建省基层卫生协会基层肿瘤防治分会主任委员福建省海峡肿瘤临床协作分会会长福建省医学会疼痛学分会常委，癌痛学组组长福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委福建省抗癌协会肿瘤内科学分会常委福建省化疗质控中心委员李梅芳 医师福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科25区主治医师于安徽医科大学肿瘤学专业 医学硕士主要从事胸部肿瘤，尤其是肺癌的化疗、靶向治疗、免疫治疗等为基础的综合治疗病例一诊疗经过一：患者女性，48岁，2015年10月因“体检发现右下肺占位”就诊我院，查PET-CT示右肺下叶背段占位，高代谢，考虑肺癌。完善相关检查，2015年10月22日在全麻下行“胸腔镜右下肺楔形切除术”，术后病理(15-15655)：右下肺楔形切除标本：（右肺下叶）周围型浸润性腺癌（肿物大小2*2cm，腺泡型为主），侵犯肺膜，“胸膜结节”示纤维组织中见腺癌浸润。IHC：TTF-1（+），CK7（+），WT1（-），CR（-），D2-40（-），CK5/6（-），CEA（-）。分子病理（ARMS-PCR）EGFR(B15-00411)：检测到EGFR基因19del突变，ALK(L15-00094)：未检测到EML4-ALK融合基因突变。临床诊断：右肺下叶腺癌胸膜种植转移T2N0M1a ⅣA期（EGFR 19del突变，ALK阴性）姑息术后。2015年11月开始口服“厄洛替尼150mg qd”靶向治疗至2019年4月1日，定期复查肿瘤稳定，PFS约41月。诊疗经过二：2019年4月1日我院复查胸部CT示：1、右肺癌术后靶向治疗后，右侧胸膜异常增厚伴右侧大量胸腔积液较前加重，倾向转移；2、右肺炎症伴部分压力性肺不张，建议治疗后复查以除外合并肿瘤。（图1）图1 2019.4.1胸部CT影像资料2019年4月2日予右胸腔穿刺置管引流胸水，并予“重组人血管内皮抑制素30mg”（2次）胸腔灌注治疗提高胸水控制率。2019年4月17日分子病理（胸水，ARMS-PCR）：EGFR(B19-00081)检测到EGFR基因19del和T790M突变。2019年4月18日开始口服“奥希替尼80mg qd”靶向治疗。2019年5月16日因“胸闷、气促”复查胸部CT示：右侧胸膜增厚，右侧胸腔积液较前增多。疗效评价PD。（图2）图2 患者奥希替尼治疗前后影像资料诊疗经过三：2019年5月17日再次予右胸腔穿刺置管引流胸水，并予“顺铂40mg”（2次）胸腔灌注治疗提高胸水控制率。经讨论后，患者继续口服“奥希替尼80mg qd”靶向治疗至今，2019年5月18日开始联合“重组人血管内皮抑制素30mg d1-7 q21d”抗血管靶向治疗及“长春瑞滨40mg d1,3,5（口服3周停药1周）”节拍化疗，未见明显毒副反应，疗效评价PR，PFS超过10个月。（图3）图3 患者“奥希替尼+重组人血管内皮抑制素+长春瑞滨”治疗前后影像资料病例二诊疗经过一：患者女，58岁，2018年4月初因“反复咳嗽、气促”就诊当地医院查胸部CT示：左肺门恶性占位伴纵隔及肺门淋巴结肿大。转诊我院，查PET-CT示：考虑左下肺癌累及左肺门并双肺门、纵隔多发淋巴结转移，肝、右肾上腺、骨转移。胸部CT示：1.左肺下叶占位，肺癌可能2.右肺上叶磨玻璃影，炎症可能，建议随访除外恶性。腹部CT示：肝内低密度灶，转移瘤可能。CTA示:考虑左肺下叶肿块累及左肺下叶动脉并双肺动脉分支多发瘤栓形成可能。气管镜病理(18-06749)：（左B6）非小细胞癌，倾向腺癌。IHC：CK5/6（-），P40（-），TTF-1（+），NapsinA（+），CK（+）。分子病理（ARMS-PCR）:EGFR(B18-00070)检测到EGFR基因L858R突变。ALK阴性。临床诊断：左肺腺癌累及左肺中下叶动脉并双肺动脉分支多发瘤栓双肺门纵隔淋巴结转移肝右肾上腺骨转移T4N3M1c ⅣB期2018年4月20日开始口服“吉非替尼250mg qd”靶向治疗至2019年2月27日，疗效评价SD，PFS约10月。（图4、5）图4 吉非替尼治疗前CTA图5 吉非替尼治疗期间CT影像诊疗经过二：2019年2月26日因“活动后气促”于福建省东山县医院查胸部CTA示：左肺癌及化疗后改变，双肺下叶少许炎性灶，纵隔内及双肺门淋巴结肿大，肝内低密度灶，考虑转移灶？左右肺动脉局部及其部分分支充盈缺损，考虑癌栓形成。分子病理（ctDNA，ddPCR）EGFR T790M 0.89%。2019年2月28日开始口服“奥希替尼80mg qd”靶向治疗，并予低分子肝素抗凝治疗。2019年3月26日复查提示肺动脉瘤栓较前好转，左肺病灶较前略增大。（图6）因考虑左肺病灶较前略增大，患者继续口服“奥希替尼80mg qd”靶向治疗，并于2019年3月26日开始联合“长春瑞滨40mg d1,3,5（口服3周停1周）”节拍化疗，定期复查疗效评价SD，PFS接近12个月。（图7）图6 奥希替尼治疗前后影像资料图7 “奥希替尼+长春瑞滨”治疗前后影像资料专家点评1、病例亮点：以上分享的2例病例，均为EGFR突变阳性晚期NSCLC，一代EGFR-TKI治疗后发现耐药突变EGFR T790M，二线接受三代EGFR-TKI“奥希替尼”靶向治疗，但肿瘤对“奥希替尼”均不敏感。病例一中，患者“奥希替尼”治疗1月后右侧胸腔积液再发，右侧胸膜增厚，联合“长春瑞滨”节拍化疗及“重组人血管内皮抑制素”抗血管靶向治疗后，胸腔积液控制好，肿瘤明显退缩，目前PFS已超过10个月；病例二中，患者“奥希替尼”治疗1月后左肺原发灶增大，且后续治疗中动脉栓塞较前明显，联合“口服长春瑞滨”节拍化疗后，患者左肺病灶及动脉栓塞控制尚可，目前PFS已接近12个月。2、第三代EGFR-TKI耐药后的目前临床策略：第三代EGFR-TKI通常在治疗10个月左右出现耐药，根据再次基因检测的结果决定后续的治疗方案：1）发现可治疗的耐药突变或组织学转化：采用相应靶点的靶向治疗或相应组织学类型的化疗药物；2）未发现可治疗的耐药突变或组织学转化：不保留奥希替尼，可选择以化疗为基础的联合治疗；继续口服奥希替尼，联合其他的抗肿瘤治疗药物如常规化疗、节拍化疗、抗血管靶向治疗、小分子多靶点药物治疗等。3、节拍化疗（metronomic chemotherapy）机制及可能的逆转机制节拍化疗有别于常规化疗，是通过持续的高频率、低剂量给予化疗药物的一种治疗模式，这样能使肿瘤细胞更长时间、更稳定地暴露于细胞毒性药物中，不仅能延长药物作用时间，又能减轻药物不良反应[1]。节拍化疗的主要机制是抗血管形成，同时也存在免疫调节作用[2]。节拍化疗以肿瘤血管内皮细胞和基质细胞为靶点，既可以上调血管生成抑制因子的表达，又对促血管生成因子具有抑制作用，从而诱导肿瘤细胞凋亡或抑制其增殖[3]。节拍化疗在免疫调节方面，可以通过减少调节性T细胞数量及抑制其功能来增强抗肿瘤作用[4]。长春瑞滨属于长春花生物碱类，是NSCLC化疗方案中重要的组成药物之一。长春瑞滨静脉给药对外周血管的刺激性较强，易导致静脉炎，而口服长春瑞滨（软胶囊）的生物利用度可达33%~43%[5]，细胞毒活性与静脉制剂相似[6]，安全性好，口服给药方便，是节拍化疗最佳的可选药物之一，常用的节拍化疗剂量为：口服长春瑞滨30~50mg，每周3次。目前临床中长春瑞滨节拍化疗常用的模式包括：老年且PS评分低患者姑息治疗、节拍化疗联合抗PD-1/PD-L1治疗、节拍化疗联合抗血管靶向治疗、节拍化疗联合小分子靶向药物、节拍化疗联合常规化疗药物等。本次分享的病例一中，口服长春瑞滨节拍化疗与抗血管靶向药物相结合，发挥了有效的抗肿瘤治疗疗效，逆转了肿瘤对奥希替尼靶向治疗的耐药；病例二中，奥希替尼耐药后，联合口服长春瑞滨节拍化疗，不仅控制了肺部病灶，对动脉栓塞灶也有很好的控制作用，有效的逆转了肿瘤对奥希替尼靶向治疗的耐药。我们推断节拍化疗可能通过抗血管、细胞毒作用及调制肿瘤微环境等多方面与奥希替尼联合，从而逆转肿瘤对奥希替尼靶向治疗耐药，这对我们临床实践中奥希替尼耐药的患者提供了新的治疗思路。因此，节拍化疗的治疗模式值得我们在临床实践中进一步探索，探索更有效的联合治疗模式以及更有效的治疗人群。