苏大附二院神经内科科普号

病史：女性，感染、妊娠晚期和产后、未治疗患者接种疫苗、存在伴发疾病临床特征：发作1年内、疼痛性强直性痉挛（PTS症状）、瘙痒实验室指标：高AQP4-IgG滴度、GFAP水平及IL-6水平，高胆固醇/甘油三酯血症影像学：长节段脊髓炎、头颅磁共振存在强化、髓质病变！治疗：未使用维持治疗、口服激素时间小于半年、既往相同治疗有发作！

快速进展的“小脑性共济失调”病因有很多种，其中一种是“原发性自身免疫性小脑炎”，免疫治疗有效！部分单向病程、短期免疫治疗效果良好；部分会多次复发，为避免反复大剂量激素冲击，需要加用长程免疫调节药物，预后同样良好！

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老王消失的脉搏喜欢看报纸的老王平时老说自己有颈椎病，最近头晕的毛病又犯了，尤其是活动的时候头晕更严重，甚至感觉整个手和胳膊都没有力气。看了几次病量量血压都不高，甚至有点偏低，诊断为颈椎病、脑供血不足，吃了一些药也没见好转。后来，到我院神经内科门诊就诊，接诊医生为老王把了个脉（脉搏触诊），发现左侧脉搏触摸不到，又量量血压发现左上臂血压竟然比右侧低了40mmHg，初步诊断是锁骨下动脉盗血综合征。医生一席话吓得老王一身冷汗，“谁盗了我的血”。谁盗走了老王的血？医生为老王做了颈部动脉超声，发现左侧锁骨下动脉严重狭窄，甚至左侧椎动脉内的血出现了逆流，原来是动脉狭窄后左上肢盗走了大脑内的血导致老王头晕等不适。入院后神经内科介入医生为老王做了全脑血管造影术（DSA），确诊为锁骨下动脉盗血综合征，经严格评估后为老王的狭窄血管做了支架，手术后再也没有出现头晕。锁骨下动脉盗血综合征是如何形成的？当锁骨下动脉或头臂干椎动脉起始处的近心端出现闭塞或明显狭窄时，由于虹吸作用，引起同侧椎动脉的血液逆流入锁骨下动脉，而出现头晕、上肢麻木无力等椎基底动脉供血不足，这种现象称为锁骨下动脉盗血综合征。简单的说就是锁骨下动脉狭窄后就会出现供血动脉缺血，只能靠“盗取”其他血管的血液来弥补缺血，血盗的越多头晕等就会越严重。诊断锁骨下动脉盗血综合征需要满足以下标准：(1) 锁骨下动脉或头臂干有闭塞或明显狭窄的证据；(2) 椎动脉血流逆行；(3) 椎动脉和基底动脉通畅。锁骨下动脉盗血综合征的症状： 椎基底动脉供血不足症状：头晕、眩晕、晕厥、站立不稳和枕部疼痛是最常见的主诉，一些患者可出现小脑性共济失调、眼震、耳鸣等； 上肢症状：活动上肢时可出现无力、麻木、疼痛、皮肤苍白等症状； 颈内动脉供血不足症状：较为少见，但严重的患者可出现偏瘫、偏身感觉障碍和失语等。锁骨下动脉盗血的病因：（1）动脉粥样硬化：最为常见，以中老年人多发（尤其是高血压、糖尿病病人），男性居多，多见于左侧（2）多发性大动脉炎：女性多见，年龄小（3）其他：外伤、先天性血管畸形、动脉夹层等哪些线索提示锁骨下动脉盗血？除了头晕症状之外，以下线索对于初步诊断锁骨下动脉盗血综合征非常重要。（1）双上肢血压差别比较大：是锁骨下动脉盗血的重要线索。当双上肢血压差超过20 mmHg时强烈提示锁骨下动脉狭窄或盗血可能；（2）一侧脉搏减弱或消失：提示锁骨下动脉狭窄可能，如果锁骨上窝闻及心脏收缩期血管杂音时可拟诊为锁骨下动脉盗血综合征，并进行下一步的血管评估。（3）自发性或患侧上肢活动后出现头晕，或活动上肢出现麻木、乏力等；因此，同时测量双侧上肢的血压是十分重要的，特别是对于一侧收缩压较低的患者。尤其是有高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等危险因素时可以为自己把把脉或测量双侧血压，发现一侧脉搏减弱或消失、两侧血压差别较大时更应该到神经内科门诊进一步诊治。诊断脑盗血综合征需要总哪些检查：（1）超声多普勒：颈部动脉和锁骨下动脉超声可发现动脉狭窄或盗血情况，无创、简单实用，可用于初筛；（2）经颅多普勒（TCD）：可发现狭窄或盗血频谱，无创、简单实用，可用于头晕怀疑盗血患者的初筛；（3）头颈部CTA或ce-MRA：可以评估全脑血管狭窄情况，为无创性检查；（4）DSA：是诊断盗血的金标准，能够动态观察血管变化以及狭窄情况，评估血流代偿情况，也能够为下一步介入治疗（支架成形术）做准备。锁骨下动脉盗血综合征如何防治对于存在盗血现象的患者多数经积极治疗后预后较好，尤其是出现了椎基底动脉供血不足以及患侧肢体缺血症状时，应当进行积极的专科治疗。内科治疗：应当明确患者锁骨下动脉狭窄的具体病因或危险因素，针对病因或危险因素进行治疗，如控制血压、血糖、血脂，抗栓，戒烟等。外科治疗：主要是针对狭窄或闭塞血管的血运重建，具体的选择包括经皮血管内支架成形术（颈动脉支架模式图，下图）、外科搭桥等。小结锁骨下动脉盗血综合征仅仅是引起患者头晕、眩晕，甚至晕厥的原因之一，有时症状比较复杂常常被忽略。若患者的症状提示锁骨下动脉盗血的可能性，则应当进行双侧脉搏触诊（“把脉”）、双侧血压测量和血管杂音听诊等，并通过无创性血管检查明确锁骨下动脉狭窄以及盗血情况，最后由DSA确诊后进行积极的病因治疗和锁骨下动脉狭窄的治疗。

脑深部电刺激术俗称“脑起搏器”，简称DBS，是目前治疗中、晚期帕金森病有效治疗手段之一。苏州大学附属第二医院帕金森病诊疗中心自2008年起开展帕金森病患者的脑深部电刺激术，为广大帕金森病患者带来了福音。程控是帕金森病患者脑深部电刺激疗法的重要环节，随着疾病的发展调整刺激器的参数来保持电刺激疗效控制症状的方法，参数包括电压、频率、脉宽及刺激位点，因此规范化的术后程控可以明确最佳刺激参数，缓解患者的症状，从而提高PD患者的生活质量。 程控并非仅是DBS参数调整，DBS参数调整仅是传统狭义上的程控。现阶段，越来越多的专家意识到，帕金森病一些非运动症状在DBS术后也需要纳入程控的范畴。所以，程控的定义除前述参数调整外，还应包括用药方案的调整，精神心理的干预及康复锻炼。 DBS术后程控是一个系统化、个体化的治疗过程，应该依据每个患者术前评估、术中测试等参数进一步分析，选择适合患者的参数，术后再配合合理的用药方案、正确的心理疏导治疗及适当的康复训练，这才是真正意义上完整的程控。

摘要中枢神经退行性疾病对于一个临床医生来说是很具有挑战性，因为其进展缓慢，在临床症状出现前已经出现了大量神经元细胞的丢失，并且缺少早期诊断的生物标记物和有效的治疗手段。目前在临床治疗上无法突破，主要是由于神经元细胞的无法再生。此外，因为存在血脑屏障，阻止了蛋白或者多肽类药物进入脑内发挥治疗作用。由于这些先天性的限制，研究者正在寻找有效的基因治疗方法。帕金森病，是一类常见的神经退行性疾病。目前临床上主要的治疗方法为药物替代治疗，药物只能缓解临床症状，无法阻止疾病的进展。神经外科利用立体定向手术法毁损患者的苍白球顶尖部位、下丘脑核和丘脑腹外侧核可有效控制患者手脚震颤等症状，但复发率高，且易累及内囊引起轻度偏瘫，所需设备费用也比较昂贵，现在已经很少应用。还有脑深部电刺激术可缓解震颤、运动迟缓等症状，但有对侧半身投掷症等不良反应。无论药物还是手术治疗迄今都无法根治帕金森病。因此，基因治疗在20年前被首次提出，并且一直被认为是中枢神经退行性疾病最有希望的治疗方法。在这篇综述中，我们将对帕金森病基因治疗当前的研究进展进行总结。引言目前全世界内接受各类基因治疗的患者大概有成千上万[1]。其中有一部分人接受了腺相关病毒（adeno-associated viruses,AAV）编码的治疗基因进行颅内注射来改善帕金森症状。基因治疗被认为是最有可能成为帕金森病的有效治疗方法。有许多候选基因作为治疗基因，包括编码酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、GTP环化水解酶1和芳香族氨基酸脱羧酶均作用于多巴胺产物，而胶质细胞源性神经生长因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）促进多巴胺能神经元的存活，从而促进多巴胺能神经系统的恢复。2型单胺囊泡转运体和谷氨酸脱羧酶在帕金森病动物模型中也起着治疗作用。无论是病毒载体还是非病毒载体，均用于携带这些基因进入大脑中。在临床应用基因治疗中，表达系统的可调控性依然是基因治疗成功最重要的。随着基因导入系统的迅速发展，帕金森病的基因治疗面临着新的挑战。基因治疗的目的在于增加目前药物和外科手术治疗的有效性并且减少副作用，从而能找到帕金森病治疗的突破点。为让基因进入靶向细胞，研究者们发现了很多种方法，包括病毒载体系统和非病毒载体系统[2]。根据临床数据，大部分临床试验都是基于病毒载体来转运治疗基因至基底节区神经元细胞。病毒载体治疗所带来的优势远远超过药物疗法，而且大部分研究采用病毒载体来治疗中枢神经系统疾病，这些病毒载体主要包括腺病毒载体和慢病毒载体，因为这两种是目前唯一能够用于治疗中枢神经系统疾病基因治疗的临床试验。腺病毒载体属于非致病性病毒，属于单链DNA基因，无法进行复制。腺病毒载体已经被证实是安全的，并且能持续表达转录基因[3]。慢病毒来自于逆转录病毒家族，由编码结构蛋白的单链RNA组成，其能够整合进入宿主细胞基因从而保证稳定的转录基因表达。这两种病毒目前广泛用于帕金森病的基因治疗中。目前，在帕金森病领域有着越来越多的基因治疗的临床试验，主要是rAAV2载体的基因治疗。有几项研究在临床试验I和II阶段证实，AAV2基因治疗是安全并且是可以耐受的[4]。我们期望在不久的将来，能看到多中心的III期临床试验结果。因此，我们希望基因治疗能够作为一个安全有效的治疗手段，使得更多的患者受益。多巴胺强化基因治疗黑质多巴胺能神经元的丢失导致了多巴胺递质的减少，从而导致了帕金森病患者的运动症状。口服左旋多巴是目前最有效的治疗方法，然而随着疾病的进展，左旋多巴的副作用限制了其长期使用。基因治疗能够用于增强左旋多巴药物治疗的有效性。因此，基因治疗应首先考虑增加多巴胺合成所需要的基因的活性[5]。AADC氨基酸脱羧酶（Amino acid decarboxylase,AADC)主要将左旋多巴转换成多巴胺。随着帕金森病的进展，黑质纹状体神经元的不断丢失导致无法将左旋多巴转换成多巴胺。通过基因转入来恢复黑质纹状体中氨基酸脱羧酶的水平，可以降低左旋多巴的用量从而减少药物副作用，使得PD患者获益。在一项研究中，将编码氨基酸脱羧酶的腺病毒载体直接注射至MPTP诱导的帕金森模型猴子的纹状体部位，发现能够有效并且稳定的恢复多巴胺能神经元对左旋多巴的反应性[6]。鉴于这些动物研究，目前AAV-AADC基因治疗已进入临床I期试验[7]。在临床研究中发现，该治疗方法在初次治疗的12个月中，通过PET影像检查发现其能增加黑质部位酪氨酸的表达，并且有效改善帕金森病患者的UPDRS评分。然而随着疾病的进展，在随后的数年内，UPDRS评分出现缓慢的恶化。此外，在治疗的6个月和4年，患者并没有表达出病毒载体治疗的副作用。这些数据说明在基因载体治疗后转基因表达的稳定性和持续安全性[8]。另一项临床研究也同样观察到在治疗6个月时FMT活性增强和UPDRS分数得到改善[9]。尽管这些研究是鼓舞人心的，但这仅仅是处于临床I期试验，还有更多方面需要研究，比如安慰剂的设置，以及病毒载体的不同剂量。ProSavinProSavin,是一种以马传染性贫血病毒(EIAV)为基本成分的慢病毒，用于治疗帕金森病，编码三类重要的多巴胺合成的转基因：酪氨酸羟化酶(TH)、氨基酸脱羧酶(AADC)和GTP环化水解酶1(GCH1)[10]。侧脑室注射ProSavin可以结合周围的左旋多巴，调节纹状体神经元细胞转化成多巴胺能神经元，同时生产左旋多巴和酪氨酸，从而增加神经递质的数量[10]。由于在帕金森病的动物模型中已经证实了ProSavin治疗的有效性，目前有项临床I/II期研究正试图尝试将ProSavin注射入黑质纹状体神经元内[11]。在6月和12月的时候所有患者的UPDRSIII运动评分均有明显的改善。所有患者的运动症状都有改善，并且没有因为药物或者外科手术引起的副作用。因此，ProSavin是安全可靠的，而且对于晚期帕金森病患者也是能够接受的[12]。除了上述两种基因，目前处于临床前期研究的还有TH和GCH1，注射帕金森病大鼠模型的侧脑室内。这些研究主要应用AAV载体作为转移基因将TH和GCH1转入脑内。在一项研究中，TH和GCH1基因共表达于同一个AAV载体，并且这种双基因表达的载体非常有效，在6-OHDA注射的大鼠模型中多巴胺能神经元基本完全损害了，而这种基因载体有助于大鼠运动症状的改善[13]。TH和GCH1基因治疗在6-OHDA模型中的治疗效果是具有剂量依赖性的，主要通过增加多巴胺产物来发挥疗效。但是在一项以GCH1为转移基因的研究中出现了意想不到的调节异常[14]。神经营养因子基因治疗神经营养因子(NTFs)属于分泌型蛋白，在神经元细胞的分化、生长和存活中起着最基本的作用。众所周知，神经营养因子在帕金森病中是治疗运动症状并阻止神经退变最有前景的治疗方法。因此，我们将对神经营养因子的基因治疗在帕金森病患者中的临床应用。GDNF在众多神经营养因子中，胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)在体内和体外试验中均被认为是保护黑质多巴胺神经元免于毒性损伤最有效的神经营养因子。在帕金森病患者治疗的临床试验中，GDNF被注射入脑组织和侧脑室内。然而，蛋白质直接进入脑内很难形成长期的治疗作用，因此大家开始研究病毒载体介导的GDNF基因治疗。慢病毒介导的GDNF基因治疗，在基础研究中可能为帕金森病提供了有效的治疗工具[15]。病毒载体介导的GDNF注射入纹状体能够导致神经系统内长久的蛋白合成和分泌。此外，外源性分泌的GDNF和GDNF直接注射的作用是相同的，同样具有生物活性，并且能够进入脑组织内。GDNF过表达能够促进多巴胺能神经元细胞的生长[16]。在MPTP诱导的灵长类动物模型中发现，慢病毒GDNF的基因治疗有着令人鼓舞的临床前期试验结果[16]。AAV编码的GDNF注射进入6-OHDA动物模型的纹状体中，也能够显著减少多巴胺能神经元的丢失，增加多巴胺水平，诱导室管膜和齿状回周围的神经元细胞再生，增加纹状体内新生的多巴胺能神经元细胞的数量[17]。但是，GDNF基因治疗还需要更多的临床研究。最近有项研究发现，用纳米颗粒修饰过后的GDNF编码基因治疗比未修饰过的基因治疗表现出更强的细胞吸收性和更多的基因表达性[18]，因此纳米技术可能在帕金森病的基因治疗中起到关键作用。CDNF脑内多巴胺能神经营养因子（cerebral dopamine neurotrophic factor，CDNF)，是一类新型对多巴胺能神经元细胞有很强营养作用的神经营养因子，在帕金森病大鼠和小鼠模型的侧脑室中注射CDNF，能够保护黑质纹状体多巴胺能神经元通路[19,20]。最近发现其对多巴胺能神经元的保护作用比其他神经营养因子更具有选择性且更具有潜力。有研究发现，在6-OHDA的帕金森病模型中注射AAV编码的CDNF基因，可以改善运动症状，并且保护大鼠纹状体内酪氨酸羟化酶阳性细胞[21]。另一项研究也发现，纹状体内注射AAV-CDNF可以恢复6-OHDA诱导的行为障碍，同时促进酪氨酸羟化酶阳性的神经元细胞的再生[22]。因此，AAV2-CDNF基因治疗可应用于将来帕金森病的治疗。NeurturinNeurturin(NTN)，1996年首次被发现能促进交感神经元的存活，且其结构与GDNF相似。NTN与GDNF具有很高的同源性，主要分布于基底节区，促进多巴胺能神经元的存活和生长。研究发现，NTN在体内和体外试验中均对中脑多巴胺神经元具有保护作用[23]。为了增强NTN的表达，在临床试验中应用病毒载体来传递这类NTN而不是进行直接的蛋白注射。将AAV2载体编码的人类NTN注射进入MPTP和6-OHDA帕金森病模型动物的纹状体和侧脑室中，研究者发现其对多巴胺能神经元细胞具有保护作用[24]。数项临床I期和II期试验发现AAV-NTN基因治疗能够改善帕金森病患者的临床症状。在这些研究中该治疗是安全而且长久的[25]。在一项为期两年的安全研究中发现，在所有帕金森病患者中没有出现严重的副作用[26]。然而，在NTN治疗帕金森病的研究中并没有获得理想的试验数据，因此我们希望将来能提出更好的治疗方案。信号通路基因治疗谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD），有两种亚型，GAD65和GAD67，是抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA)合成所必须的酶。在帕金森病患者的丘脑核中过表达谷氨酸也是一种有效的治疗靶点。为了调控丘脑底核内神经元细胞的类型，有个研究团队使用AAV2载体来传递GAD到大鼠的丘脑底核内，主要将谷氨酸神经元转化成GABA神经元[27]。在一项12例帕金森病患者的临床I期试验中发现，将AAV2编码的GAD基因注射入一侧丘脑底核是有效的[28]。12个月后，患者的UPDRS评分得到明显改善，并且没有出现运动皮层的副作用。另一项研究发现，AAV2-GAD组患者6个月后UPDRS评分改善与对照组相比更加明显。这些试验数据为AAV-GAD基因治疗在帕金森病患者开展大规模、随机和双盲的临床II期试验提供了更多的安全性和有效性数据[16]。其他基因治疗根据实验数据，家族性的帕金森病在帕金森病的发病人数中少于5%。然而，那些常染色体隐性突变如PINK1或者Parkin也有可能作为基因治疗中理想的候选基因[29]。此外，由于一些帕金森病基因也编码部分激酶，因此这些激酶也包括在帕金森病的基因治疗中。其中，亮氨酸重复激酶2（leucine rich repeat kinase 2，LRRK2)和α-突触核蛋白磷酸化激酶2（alpha-synuclein phosphorylating polo-like kinase 2，PLK2)这两种酶可能作为帕金森病治疗新的药物治疗靶点。PINK1，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，首次在肿瘤细胞中发现能够进行自身磷酸化[30]。在果蝇模型中发现了Parkin和PINK1基因的重叠，Parkin基因过表达可以弥补PINK1的丢失，说明Parkin基因治疗可能作为PINK1突变患者的福音[31]。PLKs是丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，最新研究发现PLK2可以调节α-突触核蛋白的正常生理代谢。因此，PLKs被认为是帕金森病的治疗靶点之一。我们认为LRRK2和PLK2可以作为疾病调控治疗的靶点是可行的，因为研究者们可能会发现一些小分子化合物来抑制这些激酶的活性。在帕金森病中发现的一些基因突变为疾病的病理学研究提供了新的视点。因此，基因与基因导入系统结合在一起，为减慢疾病进展的基因治疗提供了新的机遇。热休克蛋白（Heat-shock proteins，HSPs)，主要参与α-突触核蛋白的降解和减少聚集。大量研究发现在很多帕金森病模型中过表达热休克蛋白是有益的[32]。AAV介导的热休克蛋白70过表达可以阻止α-突触核蛋白诱导的早期神经元病理改变[32]。因此，热休克蛋白70的过表达对于帕金森病具有潜在的治疗作用。结论传统的帕金森病药物治疗能够改善患者的生活质量，然而，这并不能治愈帕金森病。在之前的数十年中，我们对于基因治疗的认识呈指数级增长。因此，我们的研究也获得了很大的进步。然而，在帕金森病患者治疗中的安全性和有效性尚不能得到保证，在临床应用中还有很长的道路要走。目前有多项临床试验正在进行中，将来可能会对临床治疗有更多的指导意义。此外，其他技术的发展也会促进基因治疗在帕金森病治疗中的发展。比如纳米技术的发展，使得我们能够利用纳米级的工程材料或者载体，在分子水平和细胞信号通路上影响帕金森病的临床治疗。因此，纳米技术的应用在帕金森病的诊断和治疗中可能会产生革命性的影响。参考文献1.O'Connor,D.M.and N.M.Boulis,Gene therapy for neurodegenerative diseases.Trends Mol Med,2015.2.Coune,P.G.,B.L.Schneider,and P.Aebischer,Parkinson's disease:gene therapies.Cold Spring Harb Perspect Med,2012.2(4):p.a009431.3.Feng,L.R.and K.A.Maguire-Zeiss,Gene therapy in Parkinson's disease:rationale and current status.CNS Drugs,2010.24(3):p.177-92.4.Bartus,R.T.,M.S.Weinberg,and R.J.Samulski,Parkinson's disease gene therapy:success by design meets failure by efficacy.Mol Ther,2014.22(3):p.487-97.5.Bjorklund,A.,T.Bjorklund,and D.Kirik,Gene therapy for dopamine 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