常州市第一人民医院肿瘤放射治疗科科普号

目前在我国经济发达的东部沿海地区，结直肠癌已经成为第二大常见恶性肿瘤。虽然随着生活水平的提高，结肠癌的发病率迅速上升，但除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌。直肠癌尤其是中下段直肠癌，由于其解剖位置以及与周围组织的关系密切，手术治疗比较困难、并发症较多、功能性损伤较常见、复发率较高。以外科手术为中心的多学科综合治疗显示了其独特的优越性，能够显著改善患者的生存时间和生活质量，降低局部复发率和提高保肛率。一、直肠癌的术前分期在制定直肠癌多学科综合治疗计划时，需要通过术前分期提供肿瘤侵犯肠壁深度、局部淋巴结转移情况和远处转移情况的信息。直肠内镜超声和盆腔MRI是明确术前分期必要的检查手段。尽管直肠内镜超声（ERUS）分期的准确性和操作者的水平及是否存在梗阻有很大的关系，ERUS仍然被认为是直肠癌术前分期最准确的手段，其对T分期和N 分期的准确性分别达到85%和75%。盆腔MRI也是一种有效的术前分期方法，研究报道显示其对T分期的准确性也达到66%－92%，特别要强调的是直肠MRI 对于肿瘤是否侵犯直肠系膜（环周切缘）判断的准确度接近100%，这在选择是否需要新辅助放疗时具有及其重要的价值。螺旋CT和PET主要应用于术前判断患者是否具有远处转移情况。二、放化疗在直肠癌中的应用价值对于进展期直肠癌，术前或术后放疗或放化疗成为直肠癌多学科综合治疗的一个重要组成部分。1. 术后辅助放化疗早在上世纪90年代初期，《新英格兰医学杂志》的2篇重量级研究结果显示直肠癌术后同步放化疗可以提高局部控制率和无病生存率，因此美国国立癌症研究所1990年即在著名的《JAMA》杂志发表了专家共识，认为对于II和III期直肠癌，需要在手术结束后行同步放化疗，以提高肿瘤的局部控制率。2. 术前新辅助放化疗术前新辅助放化疗相对于术后辅助放化疗而言优势更为明显：（1）术前新辅助放化疗进一步降低了局部复发率；（2）术前新辅助放化疗无论是急性还是慢性毒副反应均低于术后辅助放化疗；（3）两者总体生存率和无病生存率相似；（4）术前新辅助放化疗能够使肿瘤降期，淋巴结转移率变低，甚至获得一部分病理完全缓解（pCR）；（5）新辅助放疗或放化疗在改善局控的同时进一步提高了直肠癌根治性切除的比例和保肛率，提高了低位直肠癌患者的生存质量。因此在本世纪初，无论是NCCN还是ESMO指南，都已经确认局部进展期直肠癌（T3~4或N1~2）的标准治疗是术前新辅助放化疗+手术+辅助化疗。3. 全直肠系膜（TME）手术时代，放化疗的价值所在？尽管TME 手术的开展使得直肠癌根治性术后的局部复发率显著降低，但是来自荷兰和英国（MRC CR07）的2项随机研究结果表明：TME前新辅助放疗能够进一步降低局部复发率和改善无病生存率。而且荷兰研究结果显示III 期和直肠中段（5-250px）的肿瘤获益更大，甚至取得总体生存的优势。三、直肠癌放化疗后达到完全缓解的去手术化问题（Watch and Wait）。由于新癌中辅助放化疗在直肠的应用，有相当一部分患者能够达到病理学上的完全缓解，但是完全缓解后患者的进一步治疗措施存在一定的争议，有些研究者建议对这些患者可以密切观察或者采用微创的局部切除治疗，而有些研究者仍然建议行根治性手术。2004年巴西学者提出了Watch and Wait方案，也就是说经过新辅助放化疗后获得临床完全缓解的一部分患者予以观察，而不是立即手术，其优势是对于低位直肠癌可以不做结肠造瘘而提高病人的生活质量。他们研究了共265例患者，经过新辅助放化疗后有71例CR，没有手术，平均随访57.3个月后只有2例复发，5年OS达到100%。这是最早也是疗效最好的一组临床研究。但是直到现在还没有随机对照研究的临床证据支持“直肠癌患者经过新辅助放化疗后可以不手术而给予器官保留（Watch and Wait）”的治疗策略是正确。但是作为医护人员，我们有义务向治疗可能已完全缓解的患者告知他们其实除了立即手术，还可以延期手术或观察监测疾病变化，以获得更好的生存质量。

传统观念认为只有“大手术”才有可能彻底治好肺癌，但是，美国最大的肿瘤治疗中心——md安德森医院的终身教授张玉蛟于2015年在《柳叶刀肿瘤学》（国际最著名的肿瘤学专业期刊之一）上发表的一篇论文彻底颠覆了这种观念。该研究结果显示，对于早期非小细胞肺癌（肺癌的一种亚型，主要包括腺癌和鳞癌），立体定向放疗的疗效明显好于手术。目前美国md安德森癌症中心已经采用立体定向放疗技术治疗了近2000例早期肺癌病人，疾病控制率达到98.5%，也就是说在100个病人里只有2个病人复发了。什么是立体定向放疗？通俗地说就是利用三维聚焦技术把射线精确地投射到肿瘤上，也就是各种“射线刀”技术，包括“赛博刀”、“托姆刀”、“锐速刀”，以及我市第一人民医院最新投入临床应用的“亚瑟刀（axesse）”。它的最大特点是能够在保证每次治疗精度的前提下给予肿瘤最大的照射剂量，同时不损伤周围正常组织。通常一个疗程只需要3-5次照射即可，因此可以在较短的治疗时间内（1-2周）给予远高于常规放疗所能达到的生物等效剂量，从而取得更好的治疗效果。截止目前，市一院放疗科已经利用立体定向放疗技术治疗了近50例患者，取得了非常好的疗效。退休工人老王平素身体健康，但一年前突然出现持续性咳嗽，且痰中有血丝，胸部ct显示肺上有一个2cm肿块，经气管镜检查确诊为肺腺癌。万幸的是pet检查显示除肺部的病灶之外，其它地方没有可见病灶，也就是说尚属于早期病变。市一院放疗科医师在充分评估老王的病情后决定给予亚瑟刀治疗——患者在经专用的四维定位ct扫描后，所有数据传输到“治疗计划系统”专用电脑上，通过各方信息整合后，能更为精确地显示肿瘤。随后，放疗科医师在电脑上勾画肿瘤和正常组织的轮廓。由于不同呼吸时相下肿瘤的不同位置被分解成多幅ct断层，放疗科医师往往需要花费数小时，勾画出所有层面的肿瘤轮廓。勾画完成后，物理师负责将医师的治疗方案，比如肿瘤需要多少剂量，周围正常组织包括肺、心脏、脊髓等不能超过多少剂量等等逐一实现，形成一个完整的治疗方案。至此，治疗方案已经可以在电脑中实施，但能否在病人身上执行还是个未知数。因此接下来还有一个重要步骤称之为“计划验证”，就是通过“假人（专用的剂量测量模体）”来验证计划的可行性和准确性。一切ok，就可以开始治疗啦。由于老王的肿块临近大血管和主支气管，所以放疗科医师为他设计了5次亚瑟刀治疗的方案。在每一次治疗之前，放射治疗技师都会为老王扫描一次锥形束ct，将锥形束ct与定位时的ct图像匹配，并调节治疗床的位置，直到完全重合一致才会开始照射；且在照射过程中，还不停利用一种特殊的红外线来扫描。如果老王的呼吸运动超出设定范围，这种红外线设备就会报警并中止治疗，从而确保治疗的精确性，整个过程就是传说中的“影像引导的立体定向放疗”。在经过5次亚瑟刀治疗后，老王顺利出院。2个月后复查ct，肺部肿块完全消失，老王的身体也在逐渐康复中。

赫赛汀辅助治疗试验研究者发现，采用靶向药物曲妥珠单抗辅助治疗一年，与HER2阳性乳腺癌早期女性患者接受外科手术初步治疗，化疗和必要的放射治疗两年的效果一样好。更新的研究结果报道在2012年维也纳举行的欧洲内科肿瘤学会。赫赛汀辅助治疗试验，从2001年起由乳腺癌国际组织管理，以5102名HER2阳性乳腺癌女性患者为研究对象，是国际化、多中心、三期随机研究。在做完初始外科手术治疗、化疗、医嘱放射治疗之后一年、两年或是按观察，随机抽取患者每三周接受一次曲妥珠单抗治疗。美国马萨诸塞州哈佛医学院和法伯癌症研究所Richard Gelber 教授报道：从2012年4月12日起，两年的治疗方式与一年的治疗方式相对比，女性患者疾病复发未经调整的风险比是0.99(95% CI 0.85-1.14; p = 0.8588)。两种治疗方式的总生存率相似[HR=1.05 (95% CI 0.86-1.28; p = 0.6333)]。按照Richard Gelber 教授所说，2012年关键信息就是采用曲妥珠单抗治疗一年能够保持HER2阳性乳腺癌早期患者的治疗标准。研究者发现：在平均8年的随访期间，与先前被报道的无曲妥珠单抗治疗患者相对比，一年曲妥珠单抗治疗患者无病生存期和总生存期的持久的优势保持稳定。Gelber 教授指出：一年曲妥珠单抗治疗患者与无曲妥珠单抗治疗患者相比无病生存期和总生存期长久的优势令人印象十分深刻，使病人放心。这些结果显示，曲妥珠单抗的优势随着时间的推移保持稳定，并且数年后不消失。病人能够得到保证，一年的曲妥珠单抗能有效治疗疾病，比不用曲妥珠单抗治疗能降低疾病复发和死亡的风险比率达四分之一。虽然持续曲妥珠单抗治疗2年对比1年的治疗来说并不能显著提高预后，但是持续的试验在验证是否将曲妥珠单抗与其他抗HER2药物（如帕妥珠单抗或拉帕替尼）组合给药，可能会对HER2阳性早期乳腺癌患者有更好的治疗效果。奥地利维也纳医科大学肿瘤科临床部门主席Christoph Zielinski教授虽然并没有参与这次研究，但是其分析研究的数据时指出，通过使用曲妥珠单抗作为辅助药物治疗早期HER2/neu过表达乳腺癌患者的进展令人印象深刻，非常成功。然而，问题依然存在，那就是是否延长治疗时间至两年比一年的治疗会产生更好的结果。目前的试验显示，事情并非如此，试验证明了给HER2阳性乳腺癌早期患者使用辅助药物的正确性。此外，试验显示疾病的生物特性在治疗过程中用生长因子信号干扰一年时间，通过一个更长时间的治疗方式不能被提高。根据Zielinski教授所说，肿瘤界能够保证病人得到最好的、最经济有效的治疗，为医疗系统权衡利益与花费。后者非常重要，因为病人疾病的复发不仅仅导致痛苦和死亡，对社会来说也是一个极大的负担。目前的数据为后面的观点如何为一个选定的患者通过一个最理想的治疗持续时间能够被避免增加了证据。

对那些肿瘤表达基因型为KRAS野生型和KRAS/BRAF野生型的III期结肠癌切除术后患者，PETACC8 Intergroup III期试验的最终结果显示：西妥昔单抗加入FOLFOX4方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟脲嘧啶）不能提高他们的总生存期，但对几个亚组的患者有一定效果。该结果由Julien Taieb博士代表PETACC，在2012维也纳欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主席研讨会上做了报告。试验将术后28-56天的结肠癌患者随机分为两组，A组接受单独的FOLFOX4化疗方案，每两周一次，共12次，B组在这基础上每周加用西妥昔单抗，初始剂量400mg/m2（毫克/每平方米体表面积），维持剂量250mg/m2。主要评价指标是无病生存期。试验共从欧洲的340处地点募集了2559名患者。其中1602名患者属于KRAS野生型，随机分为两组，A组811名，B组791名。1602名中1134（71%）名患者确定伴有BRAF突变。经过随访（中位时间40个月），分析显示两组间无病生存期(HR 1.047；p=0.66)与总生存期(HR 1.09；p=0.55)均无显著差异。984名野生型KRAS/BRAF患者的无病生存期(HR 0.985；p=0.91)与总生存期(HR 0.98；p=0.92)无差异。使用西妥昔单抗人群中，149名70岁以上患者(HR1.97；p=0.051)，666名女性(HR1.45；p=0.03)及570名(HR1.40；p=0.04)结肠癌患者的无病生存期较差。对于预后不佳、高分级、T4N2期、穿孔/梗阻或者VELI+型的结肠癌患者，治疗有产生较好结局的趋势，并且有146名诊断为pT4N2期的患者治疗效果显著（HR0.55；p=0.01）。作者的结论是：西妥昔单抗加入FOLFOX4方案不能提高结肠癌患者的无病生存期，未达到主要研究终点，但是对于pT4N2期的患者有一定疗效。高龄的女性患者或者右结肠癌患者加用西妥昔单抗预后较差，并且正在进行MSI分析以探寻这些亚组间不良预后的交互作用。研究人员付出了近10年的努力进行此项研究。Fortunato Ciardiello博士，在2012 ESMO主席研讨会上讨论了摘要资料，他表示，该试验的失败可能是由于III 期与IV期结肠癌微转移生物学机制不同所造成。另外，现在的核心化疗方案，FOLFOX方案可能不是西妥昔单抗最合适的组合。