山东省肿瘤医院特需病区科普号

病例特点1.患者李X，女，50岁，初诊为左侧乳腺癌多发骨转移（cT2N3M1 IV期，属晚期），腰疼明显，病情较晚。患者入院后我科秉承以患者为中心的原则，对患者积极完善相关检查，进一部明确病理诊断：浸润性小叶癌，Luminal A型（内分泌治疗为主型）；综合全院多学科会诊意见后为患者制定最佳的治疗方案。现经过规范、系统的抗肿瘤治疗后，患者目前病情稳定，腰疼明显缓解。2.孟雪主任考虑患者为绝经前女性，病理类型为Luminal A型（内分泌治疗为主型），根据国内外研究进展，对于未做过任何内分泌治疗的患者，氟维司群对比阿那曲唑可以进一步延长患者PFS（无进展生存期）；同时综合多学科会诊意见，首选内分泌治疗方案为卵巢功能抑制+氟维斯群，1次/月，同时给予患者承重骨转移灶和疼痛骨转移灶放疗，患者已行戈舍瑞林+氟维斯群治疗2年5个月，无明显毒副反应，全身PET/CT复查病灶无高代谢，MRI复查骨转移灶较前好转。3.我科对科室患者规范诊疗的同时，注重人文关怀，对患者存有疑惑的病情及相关专业知识进行解答，帮助患者消除焦虑，指导、督促患者改变不良生活习惯，不仅通过规范的个体化方案力求达到最佳的治疗效果，同时帮助患者改善生活质量，实现更优质的长期生存。病例详情一、基本情况1.患者李X，女性，50岁，2017年4月15日于我院由孟雪医师首诊；2.主诉：左侧乳腺无痛性肿物3个月；3.无肿瘤家族史，无吸烟饮酒史；4.月经婚育史：既往月经规律，12岁初潮-末次月经时间：2017年3月18日；5.查体：患者一般情况可，左侧乳腺外上方距离乳头约2.0cm触到一个约3.5×2.5cm肿物，质韧偏硬，边界不清，活动度差，右侧乳腺未触到明显肿物，双侧腋下及双侧锁骨上未触到明显肿大淋巴结。二、辅助检查 1. 乳腺超声：左侧乳腺低回声结节，双侧乳腺增生样改变，左侧腋窝淋巴结肿大，左侧颈旁及左侧锁骨上区淋巴结肿大。（图 1）图1：箭头示左侧乳腺低回声结节2. 全身PET/CT：左侧乳腺组织考虑为乳腺癌；左侧腋窝、颈部淋巴结转移；全身多发骨转移。（外院，无影像资料）3. 胸腰骶椎MRI：考虑胸腰骶椎多发转移，T7、L4锥体压缩性骨折。（图 2）图2：箭头示腰椎骨转移灶4. 肿瘤标记物：CEA：27.20 ug/ml (↑)，CA125：77.13 U/ml (↑)，CA153：63.86 U/ml (↑)；均高于正常值。5. 活检病理(2017-4-17)：（左乳肿物穿刺活检）考虑为浸润性小叶癌，免疫组化：ER（+，80%），PR（+，90%），Her-2（-），Ki-67（2-3%）；Luminal A型（内分泌治疗为主型）。三、治疗方案1. 患者诊断：左侧乳腺癌多发骨转移（cT2N3M1，IV期）Luminal A型；2. 2017年4月20日起行胸腰骶椎、髂骨、股骨等骨及疼痛骨转移灶放疗，总剂量45Gy，15次；3.2017年4月20日开始伊班膦酸钠4mg预防骨不良事件，1次/月，1年后为1次/3月；4. 2017年4月28日开始戈舍瑞林3.6mg，皮下注射，1次/月+氟维斯群0.5g，皮下注射，1次/月内分泌治疗。四、复查随访1.定期复查双侧乳腺及腋窝B超：左侧乳腺癌表现为乳腺肿瘤治疗后改变，双侧腋窝未见肿大淋巴结显像。（图 3）图3: 箭头示治疗前后左侧乳腺低回声结节2. 2019年5月27日颈胸腰骶椎MRI：胸腰骶椎及骨盆多发转移，转移灶较前（2017-04-18）MRI明显好转。（图 4）图4：箭头示治疗前后腰椎转移灶3. 2017年8月23日-2019年5月22日复查PET/CT：左乳癌治疗后，左侧乳腺、左颈部、左腋窝残留小淋巴结，多发骨转移治疗后较治疗前，代谢均下降，而且处于正常范围。（图 5，6，7）图5：左侧乳腺18F-FDG PET/CT显像变化图6：腋窝淋巴结18F-FDG PET/CT显像变化图7：锥体转移灶18F-FDG PET/CT显像变化4. 定期复查肿瘤标志物，CA125、CA153、CEA较治疗前显著下降，且均处于正常范围。（图 8，9，10）图8-10：肿瘤标志物CA125、CA153、CEA变化

何为放射性皮肤损伤？放射性皮肤损伤是由于放射线(主要是β和γ射线及X线)照射引起的皮肤粘膜炎症性损害。放射性皮肤损伤是肿瘤患者接受放疗后最常见的副作用，发生率在90%以上。放射性皮肤损伤分哪几类？按发生时间分类1. 急性皮肤放射性损伤数日内局部皮肤受到大剂量照射，病程一般在10周左右。肿瘤患者放射性皮肤损伤大部分属于此类型。2. 慢性皮肤放射性损伤由急性皮肤放射性损伤迁延而来，或小剂量长期照射所致 ,病程在数月或数年。按照射射线分类分为X射线造成的损伤、β射线造成的损伤、γ射线造成的损伤、电子线造成的损伤、质子线造成的损伤等。其中高能X射线是目前我院在实施放射治疗过程中最常应用的射线。放射性皮肤损伤的发生机制是什么？放射性皮肤损伤的发生机制非常复杂，随着分子生物学的不断发展，研究者对放射性皮肤损伤发病机制的认识从形态学和病理生理学水平逐步深入到了蛋白和基因等分子水平：1.放射线造成DNA的破坏导致可逆或不可逆的DNA合成和分化不平衡，使皮肤基底细胞不能产生新的细胞，成熟的上皮细胞持续丢失，若不能及时增殖补充脱落的表层细胞，即引起皮肤损伤。2.射线引起的小血管管腔狭窄或血栓形成，从而加重缺血、缺氧， 加重皮肤损伤的程度；另外核糖核酸、脱氧核糖核酸、蛋白质等分子受电离辐射的作用，体内分子激发和电离，产生自由基以及氧效应的存在，导致大分子断裂和细胞内DNA 损伤，引起双螺旋结构的复制紊乱和错误。哪些乳腺癌患者更容易发生放射性皮肤损伤？影响肿瘤患者发生放射性皮肤损伤的因素有很多，包括患者自身因素与外在因素。一、患者自身因素：患者自身因素包括患者的皮肤状态、照射部位、年龄、营养状况、经期、合并内分泌疾病等。1.通常，机体潮湿的部位以及皮肤皱褶、易受压迫和摩擦的部位较易出现皮肤反应，例如乳腺下、腋窝、颈部等部位。2.一般来说，营养状态越差、年龄越小对放射线越敏感，女性月经期间、皮肤过敏体质对放射线更敏感，糖尿病、甲状腺功能亢进者皮肤的放射敏感性高。3.既往有研究证实，肥胖、吸烟、较晚的肿瘤分期等与放射性皮肤损伤的发生呈正相关。二、外在因素外在因素包括放射线能量、放疗剂量、放疗分割方式、照射间隔、受照射体积、放疗技术、应用化疗等。1.软β射线 、低能量X射线能量低、穿透能力弱、皮肤浅层组织吸收，易引起表层组织损伤；硬β射线 、γ射线 、高能量X射线能量高、穿透能力强、达深层组织，易引起深层组织损伤。2.一般来说，放疗总剂量越大、放疗分割次数越少、照射间隔越短、体表受照射面积越大，放射性皮肤损伤越严重。采用普通的放疗技术、同时应用化疗也会加重放射性皮肤损伤的发生。我院现均采用先进的三维适形、调强或断层放射技术对患者实施放射治疗，放疗技术水平在全国领先，相较于普通放疗技术，大大减少了放疗副反应的发生。放射性皮肤损伤的临床表现有哪些？一、急性放射性皮肤损伤潜伏期因放射线的剂量和个人的耐受性不同而长短不定，约8～20天。目前临床大都采用RTOG（美国肿瘤放射治疗协作组织）急性放射性损伤分级标准对放射性皮肤损伤进行分级：0级无变化I级 水泡、轻度红斑、脱毛、干性脱皮、出汗减少II级 明显红斑、斑点样湿性脱皮、中度水肿III级 皮肤皱褶以外部位的融合湿性脱皮，凹陷性水肿 IV级 溃疡、岀血、坏死二、慢性放射性皮肤损伤 1.多为长期、反复小剂量放射线照射引起，或由急性放射性皮炎转变而来。2.潜伏期自数月至数十年。3.炎症表现不显著。4.皮肤干燥、粗糙、皲裂，毛发脱落，色素沉着及增厚，甚至脱落。放射性皮肤损伤的防治措施有哪些？一、防护由于放射性皮炎一旦产生，治疗需要大量时间，且效果较差，所以放射性皮肤损伤的防护显得尤为重要。 1.放疗前护理（1）预防机械性损伤：患者穿着柔软宽松吸水性强的全棉衣服，勤换内衣，保持照射区皮肤干燥、清洁，禁用粗、硬毛巾擦洗，照射区皮肤禁止剃毛发；（2）预防化学性损伤：照射区避免使用剃毛剂、除臭剂、香水、化妆品、肥皂、酒精刺激、冷热刺激等；（3）摘下金属制品（假牙、耳环、项链、手表、钢笔、钥匙）等； 2.放疗期间护理（1）照射区避免直接日晒、红外线照射等；（2）修剪指甲、切忌用手搔抓和剥去脱屑之皮，照射区禁止注射、禁止贴胶布； 3.放疗后护理（1）局部涂抹芦荟或芦荟凝胶、比亚芬软膏、喜辽妥等预防皮肤损伤；（2）密切观察皮肤反应，如照射区出现放射性皮肤损伤改变，及时治疗。二、治疗措施Ⅰ级：勿需特殊治疗，可用润肤霜、膏保护皮肤。Ⅱ级：使用芦荟或芦荟凝胶、比亚芬软膏、喜辽妥、糖皮质激素软膏、医用射线防护喷剂等保护皮肤。Ⅲ级及以上：早期或伴有小面积溃疡，短期内局部可使用维斯克溶液或新型软聚硅酮敷料、多爱肤敷料亲水胶体等新型敷料处理；对于经久不愈的溃疡或溃疡面积大而深且有恶变倾向时，只要患者全身情况允许，一旦感染基本控制，宜尽早采取手术治疗。

1.阿法替尼的作用机制？阿法替尼是首个不可逆性ErbB家族阻断剂，能够完全阻断ErbB家族，可强化对重要信号传导通路的作用，是EGFR、HER2、和ErbB4的强效和选择抑制剂。阻断ErbB家族能够使肿瘤生长增殖信号被阻断，从而杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。2.阿法替尼治疗疗效如何？对比标准的化疗，Lux-Lung3&6（试验名称的编号，无需深究）这两个经典的临床试验证实：阿法替尼能显著延长EGFR常见突变患者的不发生进展的时间及总的生存时间。应用阿法替尼可以使患者长达13.6个月疾病不发生进展，比化疗延长了近半年。此外，阿法替尼能够使总生存达到27.3个月。对于中国亚组Del19突变患者，吉泰瑞一线治疗优势更加明显。3.阿法替尼相比于一代吉非替尼疗效如何？对比一代吉非替尼，Lux-Lung7研究证实阿法替尼治疗常见突变患者发生进展的风险比下降27%，2年后仍有18%的患者有效，比一代吉非替尼提高了2倍，其疗效显著优于第一代EGFR TKI4.阿法替尼如何应用？阿法替尼有两种规格，一种为30mg每片，一种为40mg每片。服用药物前三小时及服用药物后一小时不能进食。具体剂量选择应咨询主管医师，制定合理的用药剂量。阿法替尼有哪些不良反应及如何处理？腹泻 1-2级：无需调整剂量，使用洛哌丁胺，从4mg开始，在此之后，每次腹泻后或每隔4小时服用2mg,直至腹泻停止。3级：降低阿法替尼剂量10mg,使用洛哌丁胺，若中性粒细胞减少，考虑给予预防性抗生素治疗皮疹和痤疮 1级继续用阿法替尼，外用抗生素一天两次；2级继续用阿法替尼，口服抗生素；3级暂时停用阿法替尼，转诊皮肤科医生，口服抗生素6周甲沟炎1级继续用阿法替尼，外用抗生素，醋浸泡液；2级继续用阿法替尼，外用抗生素，醋浸泡液，每周敷一次硝酸银；3级暂停阿法替尼，转诊皮肤科，外用抗生素，醋浸泡液，每周敷一次硝酸银，考虑使用全身抗生素口腔炎1级继续用阿法替尼，使用康复新液漱口，使用曲安西龙加入齿料糊剂中；2级局部使用类固醇，维持曲安西龙治疗，可增加口服米诺环素或者红霉素；3级暂停使用阿法替尼，维持曲安西龙治疗，可增加口服米诺环素或者红霉素

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，我国食管癌居国内肿瘤死因的第四位，每年死于食管癌的人数超过全世界食管癌总死亡人数的1/2[1]。目前手术仍是早期和局部晚期食管癌的主要治疗手段，但单纯手术切除的 5 年生存率仅 20% ～25%[2, 3]，局部复发和远处转移是食管癌术后失败的主要原因,其中IIa、Ⅱb、III、IVa期2年复发率分别为42.4％、63.6％、69.8％、76.9％[4]。术后较高的复发率和较短的无复发生存（中位生存仅14个月），使得单纯手术的预后并不乐观。食管鳞癌术后放射治疗的价值 理论上术后放射治疗可杀死残余亚临床病灶而减少复发率或提高生存率。食管癌术后放射治疗研究始于1970年，但术后放疗的意义并不明确。1978年Kasai等[5]回顾性研究结果表明，食管癌根治术后放疗的 5 年生存率由单一手术的21%提高到35%，并能预防颈部及纵隔淋巴结转移，提高生存率。进一步分层分析显示，术后放疗能提高淋巴结阴性患者的生存率。然而在20世纪90年代的几个Ⅲ期临床试验报道：食管癌切除术后行预防性照射并未能得到生存获益。Teniere 等[6]首次报道了多中心前瞻性随机试验，结果显示区域控制率提高了15-30%，但5年生存率方面 ,对照组为17.6%,术后放疗组为18.6%，进一步分层分析显示无论淋巴结转移情况如何,术后放疗均未提高生存率。Fok等[7]将130例患者随机分为单纯手术组和术后放疗组，尽管术后放疗组局部复发率较单纯手术组低 (15% vs. 36%)，但术后放疗组生存率却低于单纯手术组 (8.7m vs15.2m, p=0.02)，在随后的随访中有37%的患者出现严重的胃炎、胃溃疡甚至出血死亡，放疗组死亡率升高可能是由于低分割（DT49-52.5Gy，3.5Gy/次）放疗所致严重并发症造成的。Zieren 等[8]将68个食管癌的患者随机分为术后放疗组和单纯手术组，随访发现术后放疗组吻合口狭窄的发生率明显增加，且术后放疗不能提高OS。一篇Meta分析[9]纳入了包括上述试验在内的5个研究共995例患者，结果显示与单纯手术相比，术后放疗组在OS上并不能获益，相反，它使一年死亡风险率增加了1.23倍(95% CI 0.95–1.59,p=0.11)。然而，有人对此提出异议。Schreiber等[10]和Liu等[11]认为上述部分试验没有根据肿瘤的分期将患者分层以致无法观察到生存率的提高，而且Teniere[6]和 Zieren[8]等入组的患者因腹腔淋巴结转移而具有更高的远处转移风险, 这些可能掩盖了术后放疗带来的潜在获益。 近年来的研究显示术后放疗能够提高部分患者（Ⅲ期及淋巴结阳性）的长期生存率。2003年Xiao等[12]的Ⅲ期随机对照研究中将495例根治术后的患者随机分为单纯手术组(275例)和术后放疗组(220例)。尽管术后放疗未能在整个队列中看到生存获益，但分层分析显示对Ⅲ期和淋巴结阳性患者可降低局部复发率，提高生存率。Chen等[13, 14]的两项回顾性研究认为术后放疗可以提高淋巴结阳性（尤其是>3个淋巴结转移或锁骨上及上纵隔区域淋巴结转移）、分期为Ⅲ/Ⅳa期患者的生存率。Xu等[15]回顾性的分析了725例患者，结果显示对于III期食管鳞癌患者行术后预防性照射能改善生存率(29m vs. 21m, p= 0.002)，但对于IIB 期(T1-2N1M0)的患者却未能看到生存获益。Schreiber等[10]进行一个大型的回顾性调查显示:对于临床分期为III 期的食管癌患者行术后预防性照射能显著提高总生存期(24m vs. 18m, p=0.010)。以上研究多采用2维放疗技术，精确放疗可以使食管癌放射治疗的适形度更好，靶区内剂量更大，而周围正常组织的毒性反应更小，可能使更多患者从术后辅助治疗中获益。杨劲松等[16]前瞻性非随机Ⅱ期临床研究对96例术后分期为pT2-3N0M0期且接受3DRT的(3DCRT、IMRT，DT50-60Gy，1.8～2.0Gy/次)患者进行了分析，患者5年总生存率及无疾病进展生存率分别为74%和71%，该研究认为pT2-3N0M0期食管癌术后行3DRT安全可行，且复发率、生存均优于既往文献报道（2DRT）结果。同样的，刘晓等[17]分析了581例pT2-3N0M0期食管癌R0术后患者，其中单纯手术543例、术后放疗38例(IMRT 31例、3DCRT 7例)，结果显示、单纯手术组患者失败率为40.3%，术后放疗组患者为15.8%，术后放疗可降低放疗部位失败率且提高DFS。综上所述,对于Ⅲ期及淋巴结阳性的患者, 研究认为术后放疗可生存获益；随着精确放疗的应用，近来研究提示对于pT2-3N0M0的患者也可能生存获益，但仍需进一步大样本量研究。食管鳞癌根治术后靶区设计 目前，关于食管鳞癌根治术后预防性照射的范围还没有达成共识。根据胸段食管癌的淋巴结具有上、下双向性和“跳跃性”转移的特性，理论上术后预防性照射的临床靶区（CTV）应该包括瘤床以及所有区域淋巴结（双侧锁骨上区，全纵隔，贲门旁及胃左淋巴结区）。大的照射野可能有效降低局部复发，但是一些研究表明如此广泛的照射范围的安全性和可行性值得商榷。由于照射范围大，毒性反应损伤明显，易产生放射性肺炎、放射性心脏损伤、吻合口狭窄等并发症。另外，淋巴结跳跃转移的确切概率是很难评价的，一些研究发现发生淋巴结跳跃转移在食管癌中可能仅有5%-10%[18]，这为选择最佳的照射范围并且减少毒副反应提供了理论基础。有学者主张缩小照射范围。理论上小野放疗可以减少放疗所致并发症，提高患者耐受性,但对于缩小照射野能否达到同样的临床疗效值得探究。Qiao等[19]对术后预防性照射范围进行了探讨，分为大野组（双锁骨上，全纵隔，吻合口及胃左区）和小野组（瘤床，原发灶相关的区域），结果显示食管癌术后预防性照射，适当缩小照射野不会降低生存率。因此，作者认为局部照射野具有相同的效果而没有必要进行扩大照射野。陈俊强等[20]将213例食管癌术后的患者，分为T型大野组（双锁骨上区、纵隔、贲门旁、胃左动脉淋巴结引流区、吻合口及原食管瘤床）,T型小野组(双锁骨上区、上中纵隔淋巴结引流区、吻合口及原食管瘤床）和单纯手术组。结果显示大野组、小野组和手术组的5年生存率分别为36.8%，43.9%，23.6%（P<0.05< span="">）, 小野组提高了局控率及生存率，且毒副作用轻，患者耐受好。因此，该研究推荐术后T型小野照射。陈雅云等[21]总结了常见靶区范围也指出不建议大野照射，对各段食管癌术后的照射应区别对待，胸上段食管癌术后双侧锁骨上必须照射，胸中段食管癌术后3、7区淋巴结必须照射，胸下段食管癌术后腹部淋巴结必须照射。 Lu等[18]随访了204例食管鳞癌根治术后行预防性照射的患者，将食管癌术后放疗分为4种模式:：全纵隔（M），M+双锁骨上区（S），M+胃左贲门旁区域（L），扩大CTV（M+S+L）。比较4种模式放疗后淋巴结转移情况后发现胸中、上段食管癌不必放疗胃左贲门旁区域,胸下段食管癌不必行双锁骨上淋巴结照射。有学者提出手术后解剖结构、淋巴引流等发生改变，通过分析胸段食管癌术后复发模式可以为术后靶区勾画提供重要的指导。Liu等[11]回顾性研究了414例胸段食管癌术后的患者，发现不论原发灶部位如何，双侧锁骨上淋巴结和上纵隔淋巴结复发率最高，79.4%的的复发部位在双侧锁骨上和上纵隔区域。Xu和Liu等[22]对111例食管癌术后复发模式进行了探讨,结果显示食管胸段鳞癌术后上纵隔、锁骨上是主要的失败区域，术后预防性放射治疗靶区应主要以上纵隔（47.7%）以及双侧锁骨上（33.3%）为主。Li等[23]的研究也揭示了食管癌根治术术后复发亦以双侧锁骨上区、上纵隔为主，建议术后辅助放疗应该包括双侧锁骨上区及上纵隔。基于以上研究认为对于胸段食管癌术后放疗靶区主要为锁上、上纵隔、隆凸下等区域，没有必要包括上腹部淋巴结区。然而，关于术后高危复发的确切部位仍有争议。Lee等[24]报道38%胸中段食管癌患者仍有腹腔淋巴结的复发，而胸下段食管癌，腹部淋巴结复发率高于胸部、颈胸部和颈部淋巴结（分别是69%,44%,26%和4%）。Cai等[25]研究结果显示无论原发灶位置，吻合口，锁骨上，1-5区、7区淋巴结复发率均较高，但胸下段食管癌腹腔转移为36.2%,明显高于胸中、上段的转移率。该研究认为对于胸中、上段食管癌：吻合口，锁骨上，1-5区、7区淋巴结为术后预防性照射靶区,而胸下段食管癌的靶区范围还应该包括上腹部淋巴结。章文成等[26]回顾性分析了195例胸段食管癌患者的复发模式，结果显示胸上、中、下段食管癌患者的锁上区（37.5%、36.0%、30.6%）及纵隔淋巴结（84%, 68.0%, 43.0%）复发率均高且差异无统计学意义，但腹腔淋巴结复发率因不同段的食管癌有所不同, 胸下段食管癌腹腔淋巴结转移率最高（40.8%）。进一步分析发现胸中段食管癌淋巴结阳性者腹腔淋巴结转移率明显高于阴性者，提示对胸中段食管癌淋巴结阴性和阳性其术后照射范围可能不同。该研究建议胸上段及胸中段(淋巴结阴性)食管癌包括放疗靶区包括锁骨上区、上纵隔和瘤床,而胸中段(淋巴结阳性)和胸下段食管癌术后放疗靶区包括锁骨上区、全纵隔及胃左、腹腔干淋巴引流区。同样的，戴明明等[27]研究结果显示胸中上段的锁骨上区淋巴结复发率显著高于胸下段食管癌，胸下段患者的腹腔淋巴结复发率显著高于胸中、上段患者且Ⅲ期患者腹腔淋巴结复发率显著高于Ⅰ、Ⅱ期。建议食管癌术后预防性照射范围应参考食管癌发病部位及肿瘤分期。综上所述，食管癌术后放疗靶区范围尚无统一标准，应参考肿瘤部位、分期及术后复发模式等综合考量。目前多数研究支持术后放疗适当缩小照射野，上中段病变以双侧锁骨上、上纵隔、隆突下以及瘤床为主，大部分研究推荐下段病变应包括上腹部淋巴结区。食管癌鳞癌术后放化疗研究手术联合术后放疗还只是局部治疗手段，无法解决食管癌远处转移以及野外的亚临床灶等问题，有学者认为术后放化疗的综合治疗模式可能带来更大生存获益。Zheng等[28]的Meta分析结果显示：辅助放化疗较单纯手术组显著提高了5 年生存率（OR：2.17，95% CI：1.34~3.49，P=0.001)，较单纯辅助放疗组显著提高了3 年生存率 （OR：2.60，95%CI：1.31~5.18，P=0.007)。邓霞等[29]将101例Ⅱ-Ⅲ期食管癌根治术后患者随机分为单纯放疗组(50Gy/25f，49例) 和同步放化疗组(50Gy/25f，同步PF方案，52例)，结果显示Ⅱ期患者两组1,3,5年生存率无统计学差异，对于Ⅲ期食管癌根治术后患者，同步放化疗可延长的无瘤生存时间，提高5年生存率，作者建议Ⅲ期胸段食管鳞癌术后患者行同期放化疗，对于Ⅱ期患者能否获益仍需临床研究证实。陈俊强等[30]回顾分析了304例淋巴结阳性的食管癌根治术后的患者，比较术后放疗和放化疗的疗效，两组患者3年总生存率分别为65.7%和52.8%（P<0.05< span="">），且放化疗降低锁上淋巴结复发率和远处转移率。作者认为对于淋巴结阳性的患者在放疗的基础上联合化疗能进一步获益。Chen和林等[13, 14]进一步对该组患者进行了长期随访研究，结果显示5年总生存率放化疗和放疗组分别为47.4%和38.6%（P = 0.030）；其多因素分析显示，淋巴结转移数目、 pT分期和化疗化疗周期数是影响患者预后的独立因素。另外，有研究认为胸下段食管癌易出现远处转移，放疗联合化疗可能进一步获益。章文成等[24]分析了不同段食管癌远处转移结果显示：胸下段食管癌易出现远处转移（32.7%），特别是肝转移。戴明明等[27]对食管癌复发模式研究发现胸下段患者的腹腔淋巴结复发率显著高于胸中、上段患者，亚组分析显示腹腔淋巴结转移者出现远处转移明显高于其他区域淋巴结转移者。同样的，Doki等[31]对肿瘤常见复发部位的研究发现胸下段食管癌肝转移概率较高,建议对胸下段食管癌行术后同期放化疗或化疗。Amini等[32]认为腹腔淋巴结的转移可作为腹腔脏器转移的“门户”，并由此导致潜在远处转移及不良预后。以上研究提示应该重视腹腔淋巴结的问题，建议重视对胸下段食管癌行术后全身治疗。综上所述,Ⅱ期的食管癌患者是否需要术后放化疗仍需进一步研究；而对于Ⅲ期、淋巴结阳性及胸下段食管癌的患者,大部分研究认为术后放疗联合化疗能带来更多生存获益。 总结：目前手术仍是早中期食管癌的主要治疗手段，而术后是否行放疗或放化疗及靶区勾画仍存在较大争议。目前研究提示，局部晚期的患者能够从术后放疗中获益，近来研究显示pT2-3N0M0的患者术后放疗可能获益，但仍需进一步的研究支持。放疗靶区范围推荐上中段病变以双侧锁骨上区、上纵隔、隆突下以及瘤床为主，大部分研究推荐下段病变应包括上腹部区域淋巴结,对于局部晚期患者术后放化疗的综合治疗模式可能带来更大获益。总之，食管癌术后辅助治疗需要更多的临床证据，个体化的治疗才能使患者真正从综合治疗中获益。

山东省肿瘤医院 放疗科 山东济南 250117摘要：肿瘤放射治疗中很重要的一点是如何把握放疗获益和放射损伤间的平衡，追求最大的性价比。放射治疗设备和技术的进步使得最大限度杀伤肿瘤的同时，周围的危及器官得到更好的保护，但是盲目的提高放射剂量并非总能带来生存获益，而综合治疗不但使得近期疗效和生存获得提高，而且在一定程度上减轻了放射治疗的远期毒性。关键词 恶性肿瘤；放射治疗；生存；生活质量Radiation Oncology- Dose and Survival LI Ming-huan, Department of Radiation Oncology， Shandong Cancer Hospital and Institute, Jinan, Shandong, China. 250117Abstract: To balance the radiation benefit and damage and get the highly cost effective are important in radiation oncology. The advances of radiation equipment and technology have made most effective tumor-killing and better protection of organs at risk. In another hand, higher radiation dose not always made better survival. Individualized comprehensive treatment can get better the response and survival, and to some extent, reduce the long-term toxicity of radio-therapy.Key words: malignant tumor; radiation; survival; quality of life放射治疗是利用放射线来消灭肿瘤，随着放疗设备和技术的发展和人们对肿瘤认识的深入，放射治疗已成为治疗恶性肿瘤的主要手段之一。大约70%的癌症病人在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有25%的癌症可以放疗获得根治。但放射治疗是一把双刃剑，在穿过正常组织杀伤肿瘤细胞的同时，不可避免的对正常组织产生影响。肿瘤放射治疗中很重要的一点就是如何把握放疗获益和放射损伤间的平衡，追求最大的性价比。本文列举一些临床常见肿瘤放疗剂量与患者生存和生活质量的研究，试图阐明放射治疗剂量个体化的必要性。1 早期肿瘤剂量越高越好吗？一般认为，早期肿瘤相对局限，通过提高剂量加强局部治疗，可以最大限度的消灭肿瘤细胞，从而延长无病生存时间。早期前列腺癌和非小细胞肺癌的治疗就是例证。早期的放疗技术为四野箱式常规照射，由于周围器官的剂量耐受限制，前列腺区的剂量一般为64Gy～68 Gy。随着三维适形和调强等新技术的应用，目前对于局限在前列腺内的肿瘤，给予75.8Gy-86.4Gy的剂量，加大靶区剂量同时并不增加肠道和泌尿系统放射毒性，相应的局控率和生存率都明显提高【1】。对于I期非小细胞肺癌，普通技术的放射治疗，由于肿瘤周围组织的限制，一般照射剂量在60-70Gy之间，获得的5年生存率在20%-30%。立体定向消融放疗（Stereotactic Ablative Radiotherapy，SART）是指采用外照射技术，分1到数次，将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上，从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。而通过SART技术，大多数研究表明，其3年的局控率超过80%，生存率约为50%-80%，可与外科手术媲美，而且在不良反应方面由于早期肺癌靶区相对较小，即使对于能耐受手术的肺癌患者，放射治疗对肺功能影响并不明显【2】。所以对于早期非小细胞肺癌，特别是针对拒绝手术或难以耐受手术的患者，SART可能是一种合适的治疗选择，可以通过提高放疗剂量，获得较好的局控从而转化为生存获益。但是一些对放化疗均很敏感的肿瘤，虽然经放射治疗也可治愈，考虑到放射治疗的远期并发症，放疗剂量并非越高越好。放射治疗在既往淋巴瘤的治疗中有重要地位，单独放射治疗可以治愈预后好的I-II期的霍奇金淋巴瘤，曾是其标准治疗模式。由于早期淋巴瘤绝大部分都获得长期生存，后来的随访发现，放疗远期毒性（心脏、肺、二重癌）逐渐成为影响生存和生活质量的重要因素【3】。所以对于I-II期的淋巴瘤，目前研究显示放疗并非剂量越高越好。而是根据年龄、乳酸脱氢酶水平、淋巴结累及区域数、大块型病变、B症状情况等因素来判断是否存在预后不良因素来设计放疗剂量，对于无危险因素者可给与20-30Gy即可，存在预后不良因素者给予30-36Gy。非霍奇金淋巴瘤也类似，可以参考高、中、低恶性度来给予不同放疗剂量。而且考虑到淋巴瘤是一种全身性疾病，对化疗比较敏感，在过去的几十年里，霍奇金淋巴瘤的放射治疗发生了很大的变化，其发展模式由最初的全淋巴结区照射、次全淋巴结区照射、累及野照射到甚至减少的累及野照射。总的趋势是化疗地位升高而放射范围逐渐缩小，放疗剂量也在减小。而对于I期的精原细胞瘤，目前认为虽然放疗也可治愈，但是越来越多的证据表明，1-2个周期的卡铂单药化疗即可获得长期生存，不但没有明显的远期并发症，而且对生殖等生活质量无明显影响。思考：对于早期肿瘤，有些可以通过采用先进的放射技术提高剂量并获得延长生存，但对于一些敏感肿瘤，也应根据现有的循证医学证据选择合适的放疗剂量，有些则不必太高剂量或减少剂量来平衡生存与生活质量。2 放疗增量还是综合治疗？有些肿瘤的放射治疗通过提高剂量可以改善生存，但是在不了解肿瘤的生物学行为前提下盲目的提高剂量可能适得其反，却加重了治疗毒性。以食管癌为例：我国一些早期的研究提示50Gy和70Gy的根治性放疗在长期生存率上无差异，即使放疗剂量增加到60Gy-70GY，其局部失败率也仍旧高达70%-80%，而且高剂量容易造成食管狭窄、食管瘘等严重并发症。国外一些术前放射治疗（同步化疗）的研究显示，放疗剂量在40Gy-64.8Gy之间，其病理完全缓解率大致相近，都在20%-40%，而且放疗大于70Gy食管癌患者耐受差，并发症增加。这似乎提示我们，食管癌对放射治疗的敏感性有很大的差异，部分对放疗敏感的食管肿瘤50Gy已经足够，而不敏感者再增加有限的剂量也很难提高缓解率。再者对于有区域淋巴结转移的食管癌，由于易于出现远处转移，食管癌的局控并不能很好的转化为生存获益。而通过辅助化疗或化疗增敏，可以在一定程度上增加局部缓解率并控制远处转移，最后转化为生存获益。在美国，根据前瞻性随机分组对照的研究结果食管癌的标准治疗是氟尿嘧啶加顺铂，美国美国放射治疗肿瘤协作组的8501的研究显示，4个周期的顺铂联合氟尿嘧啶化疗外加50Gy放疗（其中一疗程的化疗与放疗同步），与单纯放射治疗64 Gy相比，放化综合治疗明显改进了局部控制和总生存，该研究得到后续大多数研究的证实。目前大多数研究表明通过联合化疗，较单独放疗能够显著提高食管癌患者的缓解率和生存【4】。放射治疗也是恶性胶质瘤的主要治疗方法，在手术的基础上加用放射治疗可使初治胶质母细胞瘤患者的生存从3-4个月延长到7-12个月。对于高级别胶质瘤患者术后的放疗剂量≤50Gy 与60Gy相比，高剂量组的生存期明显延长。但是多数研究表明，常规放疗总剂量大于60Gy，并不能进一步生存获益，美国放射治疗肿瘤协作组的7401研究和欧洲癌症研究和治疗组织的 1374研究将超过600例胶质母细胞瘤患者随机分成60Gy和70Gy组，其中位生存期分别为9.3月和8.2月。目前为止，试图通过增加放疗剂量或采用非常规照射方案（超分割和大分割）来进一步提高生存率的研究均告失败【5】，而联合替莫唑胺化疗却较单独放射治疗明显的延长了生存，中位生存近15个月，2年生存率达26.5%，5年生存率9.8%【6】。同样是胶质瘤，已有研究表明对于1p/19q 共缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者，无论放疗后序贯辅助化疗，还是先诱导化疗再放疗，均能从化疗中明显生存获益，而对于无1p/19q 共同缺失者，则化疗联合放疗与单纯接受放疗生存无统计学差异【7】。思考：肿瘤的生物学行为在很大程度上决定治疗反应和预后。目前阶段，由于正常器官耐受等原因，对于一些即使局限性的肿瘤，由于不了解其生物学行为，盲目的追加剂量并不能生存获益，而通过联合化疗，有利于放疗增敏或控制全身转移能进一步提高局部控制、延长生存。但是，可以看出并非所有的患者都能从化疗中获益，如何筛选获益人群需要进一步有研究。3 放化疗联合后放疗增量可否进一步获益？对于食管癌、肺癌、胶质瘤的研究均显示，通过联合化疗可以进一步延长生存，那么在此基础上放疗加量，可否进一步获益？早期的研究提示非小细胞肺癌根治性放疗剂量在60～74 Gy之间，非随机的研究显示高剂量的放射治疗可能进一步生存获益，但在美国放射治疗肿瘤协作组的0617 研究针对III期非小细胞肺癌同步放化疗并辅助化疗的研究中，提高放疗剂量（60 Gy vs 74 Gy）虽然没有明显的治疗毒性增加，却也未发现生存获益。而对于食管癌，由于同步放化疗后的局部失败率仍然高达50%，所以又开展了食管癌同步放化疗中提高放疗剂量的研究，包括美国放射治疗肿瘤协作组的 9012 和9405两个前瞻性随机对照研究均未能证实在总生存上获益。其中9012研究将放疗剂量从50Gy提高到64.8Gy，但结果显示局控率和生存与50Gy相似但是治疗不良反应和治疗相关的死亡率更高。后来的研究也证实对于进展期食管癌同步放化疗合适的剂量为50Gy，再增加放疗剂量也不能提高疗效，反而有可能加重不良反应【4】。思考：对于进展期或负荷较大的肿瘤，由于个体间放疗敏感性差异或大部分患者对放射治疗不敏感，有限的剂量提高并不能从本质上克服放疗抗拒，而周围组织的耐受又限制了更高剂量的使用；第二，对于进展期肿瘤远处转移也是影响其生存的重要因素，单纯增加局控并不能很好的改善生存；第三，不排除提高剂量导致放射性损伤增加，甚至造成生存减少的可能。但是这些都是基于群体化的循证医学研究，目前亟需通过个体化研究，能筛选出对放射治疗敏感的亚群，通过先进的放疗技术，对其追加剂量，可能改善局控和生存。总之，对于不同期别的肿瘤，应根据病人一般情况等决定治疗目的为根治性、辅助性或姑息性。而了解肿瘤的生物学行为是个体化放疗的必要前提，首先要明确该类型肿瘤对放疗敏感与否，是否易于远处转移等。这样就可区分哪些患者通过放疗增量能延长生存、哪些联合化疗受益更多。在保证疗效的同时，还要关注生活质量。所谓剂量合适，也就是能够达到杀伤肿瘤和正常组织（损伤）耐受的平衡。早期肿瘤之所以提高剂量能改善生存，只不过是通过先进的技术设备，更好的保护了周围组织，最大程度的消灭了肿瘤。进展期肿瘤通过化疗增敏或减少远处转移而获得生存获益，但是现有证据并不支持盲目的再追加剂量。由于放射治疗的一些损伤是不可逆的，对于一些预后较好、能长期生存的患者，必须注意其远期并发症，而这些并发症不但影响生活质量，甚至影响生存。循证医学发展到了多学科综合的个体化治疗时代，我们应重视基础和转化研究，了解肿瘤的放射敏感性和周围组织的耐受情况，筛选出真正能从放射治疗获益的人群，努力避免剂量不足损失了生存获益，也要防止剂量过高加重放疗毒性。但在放射治疗个体化方面，除了个体化的放射治疗剂量，靶区勾画、分割模式等也应个体化对待，我们只是刚刚起步，路漫漫其修远兮，需要我们不懈地追求和探索。参考文献1. Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M, et al. Incidence of late rectal and urinary toxicities after three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70(4):1124-1129.2. Hadziahmetovic M, Loo BW, Timmerman RD, et al. Stereotactic body radiation therapy (stereotactic ablative radiotherapy) for stage I non-small cell lung cancer--updates of radiobiology, techniques, and clinical outcomes[J]. Discov Med. 2010;9(48):411-417.3. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma[J]. N Engl J Med. 2012;366(5):399-408.4. Herskovic A, Russell W, Liptay M, et al. Esophageal carcinoma advances in treatment results for locally advanced disease: review [J]. Ann Oncol. 2012;23(5):1095-1103.5. Nieder C, Andratschke N, Wiedenmann et al. Radiotherapy for high-grade gliomas. Does altered fractionation improve the outcome[J]? Strahlenther Onkol. 2004;180(7):401-407.6. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy GroupsNational Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. N Engl J Med, 2005;352:987–996.7. van den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et al. Adjuvant Procarbazine, Lomustine, and Vincristine Chemotherapy in Newly Diagnosed Anaplastic Oligodendroglioma: Long-Term Follow-Up of EORTC Brain Tumor Group Study 26951[J]. J Clin Oncol. 2013;31(3):344-50.

胶质母细胞瘤放射治疗靶区设计现状与思考作者单位： 250117 山东省肿瘤防治研究院 放疗科 特需病区 0531-67626782，sy_lmh2001@163.com【摘要】 术后放射治疗是胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)的重要治疗手段，放疗大都采用MRI与CT融合影像来勾画靶区，但是否包含瘤周水肿区尚有争议。根据术后、放疗后的复发范围，不论靶区设计是否包含水肿区，大部分复发都发生在MRI显示增强原发肿瘤灶外2cm之内，瘤周水肿程度与复发模式无必然关系。GBM的临床和病理特征对放化疗疗效预测和预后也有重要指导意义。在联合有效的化疗，MRI影像学和精确放疗时代，GBM的靶区设计趋向于个体化，在保证疗效同时减少治疗毒性。【关键词】脑肿瘤；胶质瘤；靶区；放射治疗Target volume delineation for glioblastoma multiforme: current practice and advice. Department of radiation oncology, Shandong cancer hospital and institute, Jinan 250117, China Corresponding author：LI minghuan, E-mail: sy_lmh2001@163.com【Abstract】 The use of adjuvant external-beam RT is well established in the postoperative treatment of glioblastoma multiforme (GBM). It is consensus that target volume should be determined based on the fusion images of MRI and CT, but the inclusion of peritumoural edematous is controversial. The vast majority of recurrences occur within 2 cm of the original tumor site or “in radiation field”, and few distant failures were observed. The clinical, pathological and genetic molecular characteristics may be as predictive and prognostic factors for the treatment of GBM. In the current era of combination with chemotherapy, mr imaging, and more precise radiotherapy, the optimal treatment volumes should be tailored to maintain or improve known outcomes while continuing to reduce treatment toxicity.【Key words】 brain tumor； glioblastoma； target volume； radiotherapy在高级别胶质瘤中，60%-70%为胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM），早期的随机研究显示术后放疗可提高高级别胶质瘤患者的生存率，此后放疗即成为高级别胶质瘤重要的治疗手段【1】。当前初治GBM的标准治疗为最大限度安全切除的前提下，术后外照射放射治疗30次共60Gy，同步替莫唑胺化疗，随后辅助化疗6个周期的替莫唑胺【2,3】。20世纪80年代CT扫描和90年代MRI的应用，提高了肿瘤靶区勾画水平，目前GBM的放射治疗大都采用MRI与CT融合影像来勾画靶区，但是在靶区设计的是否包含水肿区、边界的外放等方面上却有明显的差异【2,4,5】。GBM的放疗靶区设计是基于对瘤周水肿、复发进展模式、临床和病理预后因素等的认识，本文将回顾这三方面研究进展并提出问题供同道商榷。1 瘤周水肿：GBM大体标本病理研究显示绝大部分的肿瘤组织都在CT强化和肿瘤周围的水肿带内，但水肿带并不能很好的反映浸润的肿瘤细胞，即有些水肿区并无肿瘤细胞，而非水肿区却有肿瘤细胞，若以强化肿瘤加水肿区再外放3cm为靶区则可覆盖绝大部分对应的肿瘤病理（包括大块肿瘤组织和游离的肿瘤细胞）。Kelly【6】等分析了40例初治胶质瘤，通过CT或MR重建肿瘤病变范围，在CT或MRI引导下获取了195个立体定向活检病理标本，研究增强区、低密度或低信号区等对应的肿瘤情况。结果显示对比增强区一般对应的为肿瘤组织；低密度区对应的为散在游离肿瘤细胞浸润的脑组织，或为低级别胶质瘤肿瘤组织，或为单纯的水肿；游离的肿瘤细胞浸润范围至少为T2加权像显示范围。Lu【7】采用核磁共振弥散张量成像分析瘤周水肿，将胶质瘤的水肿组成分为2部分：血管源性水肿和肿瘤细胞浸润性水肿，认为部分弥散各向异性分数可能区分两种不同的水肿，但需要进一步病理对照研究证实。目前的研究提示我们水肿区内可能有肿瘤细胞存在，然而瘤周水肿对局部治疗后复发和预后的影响却结论不一致。Schoenegger【8】等认为手术前MRI显示的瘤周水肿是独立于一般状况评分，年龄，手术切除程度的预后因素，水肿较大组（>1cm）有明显差的预后。Pope【9】等的研究也显示在MR影像中水肿、非对比增强的肿瘤大小、卫星灶、多中心病灶等是影响预后的有意义因素而坏死、肿瘤大小、位置等均无明显预后意义。而Iliadis【10】的研究表明瘤周水肿与年龄、肿块大小无明显相关，而与肿瘤位置、肿瘤坏死等因素密切相关，其中坏死程度可能是预测瘤周水肿程度最强的因子，由于受激素使用等因素影响较大瘤周水肿并不能真正反映肿瘤负荷，与生存无相关性。Ramakrishna【11】等将T1增强相看作是实体肿瘤负荷，而T2增强相看作为游离肿瘤细胞负荷，分别观察T1，T2与预后的关系，结果表明T1增强相所示的肿瘤侵犯方式和范围是最主要的预后因素，而T2大小以及T2/T1值都不影响生存。笔者认为之所以有不同的结论，除样本量大小影响外，可能是水肿成分复杂，其性质而又不能很好区分之故。另外，水肿区虽然有肿瘤细胞，但是活性如何不得而知。目前美国放射治疗肿瘤协作组的靶区设计包含水肿区域【4】: 第一阶段的靶区GTV（Gross Tumor Volume）包括T2和FLAIR 显像所示的所有信号异常范围，在此基础上外放2cm为计划靶区PTV（Planning Target Volume）；23次共46Gy。第二阶段缩野，不再照射可能的水肿区仅包括(术前MR影像)增强区外放2.5cm 到PTV； 7次共14Gy。而加拿大和欧洲癌症研究和治疗组织的GTV则可不包括水肿区【2,5】：以对比增强影像（术前/术后则包括术腔）为GTV，加2cm（或3cm，依部位不同）到临床靶区CTV（Clinical Target Volume），再根据不同治疗中心摆位误差外放至PTV；总量50Gy-60Gy，1.8 Gy -2.0 Gy的分割。非随机的回顾性研究显示两种靶区设计的生存无明显区别。Chang【12】的研究观察复发灶与瘤周水肿的关系，以术腔和残存灶为GTV，外放2cm为PTV执行放疗；并以包括水肿带作相应的模拟治疗计划，结果两套计划的失败模式完全一致，90%为野内或水肿带内复发，其余复发位置为边缘和远处复发，即使采用包含水肿带的美国放射治疗协作组标准，也未能避免。总之，对于高级别胶质瘤来讲，大部分的肿瘤成分都在强化灶，瘤周水肿组织内并非都有肿瘤细胞浸润，而且水肿对预后的影响并不明确。随着影像学技术的进步，若能区分开肿瘤细胞浸润性水肿与血管性水肿则可能有利于靶区勾画。笔者倾向于以术腔和强化灶为基础设计靶区而不必一定在水肿区基础上外放2cm，这样可以明显减少受照射体积。2 胶质瘤（术后）复发进展模式：早期手术研究显示78%胶质瘤患者复发灶在手术边界的2cm内，而且56%患者的复发在手术边界1cm内。针对放疗的研究显示，绝大部分患者在强化灶2cm之内复发进展，而且伴有10%的多灶性复发，而以术前增强灶外放2cm为CTV则几乎所有的GBM复发均在90%的等剂量曲线范围内。Lee【13】等对仅接受外照射放疗的幕上高级别胶质瘤靶区剂量递增70Gy或80Gy的研究，采用第一阶段PTV为增强病变外放2-3cm，第二阶段追量为增强病变外放1.5cm，第三阶段追量靶区为增强像外放0.5cm，其复发模式显示：89%为中心复发（95%复发体积在95%的等剂量曲线之内），8%在野内复发（80%的复发体积在95%的等剂量曲线之内），8%为边缘复发（20%-80%的复发体积在95%的等剂量曲线之内），仅有3%表现为照射野外复发（小于20%复发体积在95%的等剂量曲线之内）。Minniti【14】等对欧洲癌症研究治疗组织和美国放射治疗协作组不同的靶区勾画的复发模式进行了比较。研究纳入了105例接受标准放疗联合替莫唑胺的GBM，治疗计划的CTV采用欧洲癌症研究治疗组织标准，即增强MR显示的残存灶和术腔外放2cm；模拟治疗计划采用美国放射治疗协作组标准即包含水肿带信息基础上外放2cm。通过治疗计划CT和复发后的MR融合方法来研究复发模式。79例为中心型复发，野内复发6例，边缘复发6例，远处转移14例。该研究表明不同靶区勾画方法的失败模式相似，水肿程度与复发距离并不相关，而且大肿块并不意味着更远距离的复发，采用不包含水肿的靶区设计的脑组织受照体积却明显小。在放疗同步联合化疗时，一些研究作了缩小外放的尝试。McDonald【15】研究了在放疗联合替莫唑胺治疗下GBM复发模式，第一阶段的CTV采用T2加权像显示的术腔和残存灶外放0.7cm，第二阶段追量时CTV为T1增强像显示的残存灶和术腔外放0.5cm，而PTV 为CTV加0.3cm 或0.5cm。该研究中92%的缩野追量PTV为增强病灶外放小于1cm。与此对应他们作模拟计划第一阶段采用2cm外放，第二阶段2.5cm外放。共62例患者，43例复发进展，其中41例有影像学资料完整，其结果也为38例中心或野内复发，其余2例为边缘复发，1例远处失败。该研究认为GBM的缩野追量时仅取强化病灶外放1cm并不会增加复发风险。Dobelbower 【16】等对术后接受标准放化疗的GBM复发模式进行了观察，采用原发肿瘤和水肿区外放1cm为第一阶段PTV（46Gy），仅增强肿瘤外放1cm追量至60Gy， 结果90%为野内复发，10%为边缘失败，其中4例（20%）患者同时合并有独立的卫星灶失败，在95%的等剂量曲线之外。这些研究也提示若参考水肿区勾画靶区时，外放缩小至1cm或更小也同样可行，并未造成局部失败的增加。总之，目前比较一致的结论是术后的复发范围绝大部分都在术腔或增强病灶外2cm内；按照放疗靶区范围则大部分为野内复发，部分为边缘复发，少数为远处出现新病灶或卫星灶。所以笔者倾向于参考T1增强相勾画大体肿瘤（GTV），而将水肿带看做亚临床病灶（CTV）可能更合适。所以笔者建议以术腔和强化灶为基础设计靶区外放2cm为CTV；或T2或FLAIR为CTV，在缩野追量阶段，可在T1增强相基础上外放一定的摆位误差。3预后因素：同为GBM，其生物学行为也有明显差异，放化疗的反应也有不同，在确定放疗靶区时应考虑这些因素。目前比较明确的与预后相关的临床因素包括：一般状况评分，年龄，手术切除程度，放/化治疗，肿瘤组织病理学特征等。3.1 临床特征：大部分研究【17-19】认为①一般状况评分 ≤70和＞70有显著预后差异；②年龄越大，预后越差，大部分研究将＜50岁列为年轻的胶质瘤患者并认为＞50岁者预后差。但Korshunov【20】等的研究中，40岁以下患者的5年生存为34%，而40岁以上者则为6%，他们建议以40岁为界可能更恰当；③手术切除程度：早期的术后接受单独放疗研究【1】显示全切组、部分切除和活检组的中位生存分别为11.3，10.4 和 6.6个月。Yabroff【21】等回顾性分析发现术后接受放疗联合替莫唑胺化疗的GBM患者，手术切除程度对生存有明显影响，未手术者、仅活检或手术情况不明组、部分切除组、全切组的中位生存分别为10，14，13和20个月。Lamborn【22】 等通过以上因素采用RPA方法（recursive partitioning analysis），将GBM患者分为4个风险等级：两个低危组包括年龄小于40岁，最低危组仅包括肿瘤位于额叶。中危组包括患者一般状况评分大于70，次全切或全切，年龄在40-65岁之间。高危组指所有年龄大于65岁患者，和年龄在40-65岁之间但一般状况评分 小于80或仅活检者。3.2 组织病理学特征：①增殖指数是GBM一个主要的预后因子，免疫组化检测高的增殖指数与短的无进展生存和总生存相关。②肿瘤内细胞和组织构成对GBM生存也有影响：显微囊性改变，有星形细胞分化，有钙化成分等可能预示预后较好；而出现坏死灶则提示预后较差。③甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化：多项研究表明MGMT甲基化提示对烷化剂等敏感，MGMT也与预后相关，长期存活者中，MGMT甲基化更常见【23】。Dunn等【24】研究中甲基化率（甲基化≥9%）为 53.2%，未甲基化组2年生存率为0，而甲基化组则为35.2%。Hegi【25】等通过对206例GBM研究，也显示甲基化率为44.7%，甲基化组术后放化疗联合治疗者2年生存率为46%，而非甲基化组仅为22.7%；术后单纯接受放疗者，非甲基化组2年生存率＜2%，而甲基化组为13.8%。GBM的临床和病理特征对指导治疗有重要意义，因为在缺乏有效的治疗措施时，肿瘤的生物学行为在一定程度上决定了预后，如上所述对于MGMT非甲基化组，尽管给予标准治疗，2年生存率仍明显低于甲基化组。Minniti【14】的研究提示MGMT甲基化者有更多的野外转移（31% vs 5.4%），而未甲基化者野内进展更常见（91% vs 64%），说明未甲基化者对放化疗相对抗拒。对于此类患者是否可以加大放疗剂量或采用非常规分割来提高局控值得进一步研究。所以笔者认为应参考患者的临床和病理特征来个体化靶区设计，例如仅活检术后、或部分切除术后残留肿瘤较大、MTMG未甲基化者，这类肿瘤局部进展是主要问题，我们建议可仅给予T1相增强的肿瘤为基础设计靶区，而不必要考虑水肿区。对于部分切除术后，对于一般状况评分低、年龄大者对放化疗耐受差，MGMT未甲基化者放化疗效果差，也建议以T1相增强为基础设计靶区。而对于全切或近全切术后，或对治疗敏感者，辅助放化疗对延长生存的意义可能更大，应积极处理，可以水肿为基础来设计靶区。综上所述，对于GBM，不论靶区设计是否包含水肿区，大部分复发都发生在MRI显示增强原发肿瘤灶2cm之内，瘤周水肿程度与复发模式无必然关系。在联合有效的化疗，MRI影像学和精确放疗时代，靶区设计趋向于仅包括增强病灶和术腔。肿瘤的生物学行为在一定程度上决定了预后，有效的治疗对预后也有明显影响。所以在确定GBM的靶区时，应考虑临床、病理特征，根据治疗目的个体化设计，追求最大的治疗性价比。参考文献：1. Shirazi HA, Grimm S, Raizer J, et al. Combined modality approaches in the management of adult glioblastoma. Front Oncol. 2011;1:36. PMID: 226552422. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-466. PMID: 192698953. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996. PMID: 157580094. Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402, Cairncross G, Berkey B, et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol. 2006;24(18):2707-2714. PMID: 167829105. Ghose A, Lim G, Husain S. 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参考文献：[1]郑荣寿,孙可欣,张思维,曾红梅等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志, 2019,(41):19-28[2]孙显松,杨志伟,李文博,晏俊芳.放射治疗患者手册[M].北京协和医院*质子治疗系统NMPA注册进行中* Halcyon：国械注准20183050514*TrueBeam, TrueBeam STx, Edge医用直线加速器：国械注进20183052621转载自放疗界微信公众号

随着人们平均寿命的延长、健康意识的加强、医疗科技的进步，癌症的发现率逐年提升，但是我们大可不必“谈癌色变”，而应该将癌症当作一种“慢性病”去对待。而对于癌症患者来说，最恐惧的事大概就是发生脑转移了。但是随着现代医学的发展，脑转移瘤的治疗效果越来越好了，甚至很多患者接受适当的治疗后并不会死于脑转移了。一、不必恐惧，不要被脑转移瘤吓死 乐观阳光的心态是战胜脑转移的前提条件。大约8%-10%的癌症患者会出现脑部转移的症状，但尸检发现脑转移瘤的发生率高达20%-40%，这说明很多脑转移瘤患者并没有出现症状，更不会因脑转移致命。所以癌症患者朋友们发现了脑转移瘤不必过度恐慌，大多数是因为检查技术的进步发现了更多的无症状脑转移瘤，不要被脑转移瘤吓死。保持健康的生活习惯，合理膳食、戒烟限酒、适量运动能够增强体质，为和“慢性病”打持久战打好基础。二、不能大意，早诊早治效果好 脑转移瘤早发现早治疗效果好。要想早发现，首先要熟悉脑转移瘤的早期症状。脑转移瘤的症状因其发生位置的不同而不同。约80%的脑转移瘤位于大脑半球，其余的有15%发生在小脑、5%发生在脑干。大脑半球转移瘤常见症状有头痛、头晕、恶心呕吐、癫痫发作、一侧肢体无力或语言不流利、词不达意等，小脑、脑干转移瘤常见症状是行走不稳、头晕或声音嘶哑、喝水易呛咳等。当出现这些症状时，对有癌症病史的人来说，要警惕脑转移瘤，要及时就医检查；不要想当然认为是更常见的脑供血不足而延误治疗。其次，癌症患者应该定期（3-6月）检查头部，以便早期发现脑转移瘤，尤其是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤患者更应该警惕脑转移瘤，因为这些肿瘤更容易发生脑转移。目前，对于脑转移瘤的筛查，最安全有效的检查手段是脑增强MRI(磁共振成像)检查，此检查不产生电离辐射，对人体不产生电离辐射损伤。此外，部分软脑膜转移的患者还需要行脑脊液检查等其他方式进一步确诊。三、个体化、规范化治疗保证疗效 最重要的，规范化、个体化治疗是战胜脑转移的有力武器。对于原发肿瘤控制良好或有良好的治疗手段的脑转移瘤患者，应该积极治疗脑转移瘤。脑转移瘤的治疗方法有手术、放疗和药物治疗，具体要视脑转移瘤的大小、数目、位置、病人身体状态以及原发肿瘤性质而定，进行个体化、规范化治疗，方能取得良好效果。1微创手术是脑转移瘤治疗的重要手段。局限性（1-3个）实质性脑转移瘤有明显占位效应需切除减压者、原发灶诊断不明者、病灶性质需与颅内原发肿瘤相鉴别的、原发肿瘤根据治疗经验对放化疗不敏感者以及部分治疗后复发需要挽救手术的患者，应当选择积极手术治疗。对于多发脑转移瘤，手术的作用仅限于获得病理诊断和缓解由大体积脑转移瘤的占位效应所引起的症状。2放射治疗，尤其是立体定向放射治疗（SRS）是脑转移瘤治疗主要手段，SRS包括X刀、伽马刀、射波刀、TOMO等。和手术相比放疗更适合小转移瘤、多发转移瘤和脑深部转移瘤，并可以作为脑转移瘤手术的辅助治疗。全脑放射治疗（WBRT）是传统放疗方式， 目前主要用于广泛性脑转移瘤或SRS治疗后复发病例和术后病例。3药物治疗，包括传统化疗、靶向治疗和免疫治疗等。大多数脑转移瘤化疗效果不佳，但对小细胞肺癌、生殖细胞瘤、淋巴瘤等化疗敏感肿瘤化疗效果较好。靶向治疗是近年来脑转移瘤治疗的最大亮点，因为超过半数的脑转移瘤如肺腺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤有基因突变、能够接受靶向治疗。和化疗相比，靶向治疗效果更好，副作用更轻，更受患者欢迎。对于能接受靶向治疗、无症状的脑转移瘤可以首先靶向治疗。因此，脑转移瘤患者应该常规做基因检测，尤其是脑转移瘤本身或脑脊液的基因检测，寻找靶点进行靶向治疗。脑转移瘤的免疫治疗也非常值得期待，目前尚处于临床试验阶段，可试用于其他治疗都无效、复发患者。四、密切随访复查是巩固疗效的保障随访检查的目的是了解脑转移瘤控制情况和进行不要的治疗方案调整。脑转移瘤治疗后最佳随访方案尚不统一。中国医学科学院肿瘤医院神经外科的经验是，针对完成治疗的实质性脑转移，一年内应每2-3月行一次颅脑MRI检查，以后长期按照每4-6个月一次复查，如有明显不适或可疑症状都应立即返院复查。脑转移瘤的随访复查不仅仅复查头部，还要针对原发肿瘤复查和定期的全身检查。转载来自于肿瘤医学论坛微信公众号

肿瘤骨转移小知识什么是肿瘤骨转移？原发于骨组织以外的恶性肿瘤，通过血液循环或淋巴系统，转移到骨组织，为肿瘤骨转移任何恶性肿瘤都有发生骨转移的可能，但是80%的骨转移是由乳腺癌、前列腺癌、肺癌引起的骨转移的好发部位？多发生在中轴骨，如脊髓骨和骨盆，其次是肋骨、股骨和肱骨肿瘤骨转移的症状？骨骼剧烈疼痛，夜间为甚骨头变脆，已发生骨折出现明显肿块脊髓压迫导致大小便失禁，瘫痪等问题骨转移的治疗方法？可选择的治疗手段有①化疗，内分泌治疗，分子靶向治疗等；②双磷酸盐治疗；③手术治疗；④放射治疗；⑤镇痛和其他支持治疗。骨转移的治疗原则是以全身治疗为主，其中化疗，内分泌治疗，分子靶向治疗作为基本药物治疗，双磷酸盐类药物可以预防和治疗骨相关事件。出现骨转移后，无论是否出现骨痛症状，都需要使用双磷酸盐治疗双磷酸盐包括：一代：氯屈磷酸；二代：帕米膦酸，阿仑膦酸；三代：伊班膦酸，唑来膦酸，因卡膦酸伊班膦酸钠小知识伊班膦酸钠主要作用作用于破骨细胞发挥作用，有效抑制骨骼破坏活动，诱导肿瘤细胞凋亡。伊班膦酸钠疗效与唑来膦酸相似，强于阿仑膦酸和帕米膦酸，是目前最安全的双磷酸盐，肾脏毒性与安慰剂相似；专家共识指出伊班膦酸钠是唯一可负荷剂量使用的双磷酸盐。伊班膦酸钠快负荷剂量可速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者；常规剂量伊班膦酸钠可有效缓解骨痛，预防和治疗骨相关事件。伊班膦酸钠的使用伊班膦酸钠可与化疗，靶向治疗，放疗等常规抗癌治疗及镇痛药联用肌酐清除率＜30 ml/min 的患者，使用伊班膦酸钠时无需调整使用剂量对少数患者长期使用双磷酸盐后有发生下颌骨坏死的风险（由高到低为唑来膦酸，帕米膦酸，阿仑膦酸，利塞膦酸，伊班膦酸）静脉注射时可能会有急性期反应，发生率从高到底为唑来膦酸，帕米膦酸，伊班膦酸肿瘤瘤患者健康生活小贴士健康饮食，规律生活宣泄情绪，乐观精神定期随访，及时复查

病例特点1.患者入院时进食困难，只能以流食为主，伴明显消瘦。经我科规范化系统抗肿瘤治疗后，进食梗阻感症状逐渐消失，治疗结束时已可以正常进食；2.患者肿瘤病灶得到极大控制，从接受我科治疗至今已达2年余，随访复查未发现肿瘤复发及转移，生存期得到显著延长，目前患者身体状况良好，与常人无异；3.我科在治疗过程中，非常注重人文关怀，努力加强医患沟通，消除患者对疾病恐惧情绪并提高对其正确认知；细心解答患者疑虑，帮助其树立战胜疾病的信心；积极指导患者改变不良生活习惯(如：戒烟酒，少食质硬、滚烫食物，适当锻炼，保持愉悦心情等)。我们全科医护人员希望以规范化诊疗技术、细致周到地全程化服务理念为患者的健康保驾护航。病例详情一、基本情况 1.患者陈XX，男，57岁，于2017年11月22日首次就诊于我院，入院时进食梗阻症状明显，伴明显消瘦； 2.既往体健； 3.无肿瘤家族史； 4.饮酒史30年，400g/日，吸烟史30年，40支/日 5. 查体：ECOG PS 1分，浅表淋巴结未触及明显肿大，心肺查体无异常。二、辅助检查患者入我院后，我们首先充分、全面了解其病情，并仔细地进行体格检查，综合分析后，考虑食管癌可能性大。为了尽快制定治疗方案，我们积极完善了如下相关辅助检查： 1.食管内镜及活检病理示：胸上段食管鳞状上皮细胞癌，局部浸润。 2.胸上腹部增强CT示：胸上段食管癌增厚，考虑食管并纵隔淋巴结转移。 3.食管钡餐示：胸上段食管癌 4.肿瘤标志物示(2017.11.23)：SCC 1.556ng/mL，CA-724 0.62U/mL，NSE 15.47ng/mL，CEA 1.64ng/mL。三、治疗详情 综合分析，该患者确诊为：胸上段食管鳞癌(cT3N2M0, IIIB期)。据此，我们制定了如下的全程化抗肿瘤治疗方案，并于治疗前及治疗过程中及时与患者及家属进行病情的沟通，让患者真正“治的明白，治的放心”： 1.第一阶段治疗：依据食管癌NCCN以及CSCO相关诊疗指南，评估患者行手术难以切除病灶，可给予根治性同步放化疗。鉴于其符合我院开展的“评价尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部中晚期不可手术的食管鳞癌患者的有效性及生存的一项多中心、随机对照、双盲III期临床研究”，与患者及家属沟通后，自愿入组该研究。遂于2017年11月24日起给予以根治性同步放化疗为主的综合治疗，具体为：紫杉醇 90mg d1+顺铂 40mg d1，每周方案，共行5周期；同时给予食管肿瘤原发灶、转移淋巴结及相关淋巴结引流区放疗，共完成放疗59.4Gy/33f；并同步尼妥珠单抗(安慰剂) 400mg d1，每周方案，共行5周期。此阶段治疗于2018年1月26日结束。后于2018年3月9日行胸上腹部增强CT及食管钡餐提示：病情稳定。 2.第二阶段治疗：患者于2018年3月10日起给予2周期紫杉醇联合顺铂巩固化疗，具体为：紫杉醇 120mg d1,100mg d8+顺铂 40mg d1-3,每3周重复1次。此阶段治疗于2018年4月8日结束，并行胸上腹部增强CT及食管钡餐提示：病情较前明显好转。 3.第三阶段定期随访复查：患者分别于2018年7月11日、2018年9月20日、2019年1月9日、2019年5月15日、2019年12月27日就诊于我院，行食管钡餐及胸上腹部增强CT均提示：病情稳定，未见肿瘤复发及转移征象。如图所示，患者经积极有效地抗肿瘤治疗后，食管癌病灶退缩明显，进食困难症状逐渐改善并消失，最终取得了良好的治疗效果。