仁济医院胃肠外科科普号

粪便检查，肠镜检查，最简单的肛门指检！

自2021年4月1日起，俞医生专家门诊正式开诊，仁济医院东院，每周出诊时间略有调整。 周一下午，胃肠外科-结直肠肛门盆底专病门诊，门诊4楼，普外科诊区，7号诊室。 周三下午，胃肠外科-结直肠肛门盆底专病门诊，门诊4楼，普外科诊区，10号诊室。 周四上午，胃肠外科俞旻皓专家门诊，门诊4楼，普外科诊区，3号诊室。 周六上午，胃肠外科俞旻皓专家门诊，门诊5楼，7号诊室。 亦可提前在好大夫平台联系确认。

GIST耐药相关问答问：什么是耐药？我为什么会发生耐药？答：耐药指的是药物治疗无效，对于GIST患者来说就是靶向药物治疗无效。对于一线药物伊马替尼，根据耐药发生的时间，可以分为原发耐药和继发耐药。原发耐药指的是治疗开始后6个月之内出现疾病进展，出现这类耐药大多是因为肿瘤的基因分型对伊马替尼不敏感，如PDGFRA基因D842V突变的GIST和SDH缺陷型野生型GIST。继发耐药指的是伊马替尼初始治疗有效，但在6个月之后出现疾病进展。继发耐药多发生于伊马替尼治疗2年左右，其机制复杂，可能与基因的继发突变、信号旁路激活或血浆药物浓度不足有关。对于二线药物或三线药物，耐药的发生原因则更为复杂，涉及多种可能的分子机制。问：我怎么知道自己有没有发生耐药？答：根据耐药的定义，耐药的发生必然伴有体内一个或多个肿瘤病灶的进展，如体积增大或数目增多，因此耐药的判断需要根据影像学的评估来确立，常用的影像学诊断手段包括腹部增强CT或磁共振以及PET-CT。问：我体内的肿瘤病灶出现了增大，是否就是发生耐药了？答：虽然肿瘤病灶的增大往往意味着疾病的进展，但有时也有例外，如在接受靶向药物治疗后，有反应的肿瘤可能出现内部坏死囊性变，导致肿瘤病灶体积不降反升，这种情况下，需要专业的影像科医师结合肿瘤体积及密度进行综合判断。但是如果是出现了新发的肿瘤病灶或囊性变的肿瘤病灶内部出现了新发的实性结节，则一般考虑是耐药的出现。问：我如果发生耐药了怎么办？答：在接受伊马替尼治疗过程中一旦发生了耐药首先要做的是检视是否是遵医嘱规律用药，不规律的药物治疗必然会导致治疗效果的下降，需要尽可能避免。建议可至有条件的医疗单位进行伊马替尼血药浓度检测，如果血浆药物浓度明显降低应进一步寻找可能引起药物浓度下降的原因并加以避免，必要时增加伊马替尼剂量有可能重新实现对疾病的控制。如果不存在药物浓度不足的情况则需要考虑换用二线药物舒尼替尼。二线药物舒尼替尼治疗过程中出现耐药则需要考虑换用三线药物瑞戈非尼。问：发生耐药了之后我还有没有再手术的机会？答：手术在复发转移性GIST中的应用价值还有待进一步研究，目前已有的证据表明在伊马替尼治疗过程中疾病控制良好的患者可能可以从外科手术中获益，但是疾病广泛进展的情况下手术不能改善患者的预后。因此，在伊马替尼对疾病总体控制良好，仅有单个或少数几个病灶出现局限性进展并具备切除条件的情况下，可能有手术干预的机会。对于是否能够进行外科手术需要专业的外科团队乃至多学科协作诊疗团队进行综合判断。对于舒尼替尼和瑞戈非尼治疗中出现的耐药，目前没有足够的证据支持进行外科手术干预。但是一旦出现了内科保守治疗无效的大出血、肠梗阻、消化道穿孔等急诊情况，需要尽快到医院就诊评估有无进行急诊手术的条件及必要。问：如果瑞戈非尼都已经耐药了我是不是没有了治疗的希望？答：目前有GIST治疗适应症的药物只有伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三种，如果瑞戈非尼出现了耐药，可以考虑参加新药的临床试验，如目前Avapritinib和Repritinib两个新型靶向药物在国外的临床试验中显示了对晚期GIST的一定疗效，这两个药物目前也已在国内开展了临床试验。问：如果我瑞戈非尼已经耐药，也没有机会参加新药的临床试验，是不是应该停止所有的靶向药物治疗？答：如果三线治疗失败也不接受新药的临床试验，那应该选择一种之前使用过程中曾对疾病控制较好且副反应不大耐受良好的靶向药物进行维持治疗，否则一旦停止所有的靶向药物，身体内的肿瘤病灶可能出现迅速进展。

百字文摘胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶细胞肿瘤，近10余年来，其诊断和治疗也日趋标准化和规范化。2020年2月，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的《软组织肉瘤临床实践指南（2019年v6版）》。与2018年最后一版指南v2版相比，2019新版指南在GIST内容部分，更新了靶向药物新药avapritinib的治疗推荐，进一步推动了GIST的精准靶向治疗。以下就NCCN指南GIST部分的诊断流程推荐、指南更新要点和avapritinib相关研究进展进行解读。解码NCCN指南架构下的GIST临床诊疗：7大流程图与既往版本一致，在最新发布的2019年第6版美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《软组织肉瘤临床实践指南》（以下简称“新版指南”）中，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的内容包括如下几个部分：临床诊疗流程、临床诊疗原则和讨论部分。延续既往形式，新版指南以流程图的形式直观描述GIST的临床诊疗路径：（1）GIST的初始评估：所有GIST患者需要接受具有肉瘤诊疗经验的多学科综合治疗协作组（MDT）的评估，根据肿瘤是局限性可切除还是不可切除或是转移性来决定进一步处理原则；（2）直径<2cm的胃极小GIST的诊治：这部分GIST的临床处理有其特殊性，指南特别制定诊疗随访流程；（3）GIST活检后治疗：伊马替尼（IM）用于GIST治疗必须先取得明确的病理学活检，然后根据病理学检查结果结合手术可切除性决定行直接手术或IM治疗；（4）潜在可切除GIST的术前治疗：可通过IM术前治疗降低手术并发症发生率的潜在可切除GIST，在基线影像学评估后开始IM治疗，在兼顾治疗反应和患者耐受性的基础上，由肿瘤内科和外科医师共同判断外科手术的最佳时机；（5）不可切除或复发转移GIST的治疗：在基线影像学评估后开始IM或avapritinib（用于PDGFRαexon18突变，包括PDGFRαD842V突变者）治疗，然后由肿瘤内科和外科医师共同判断外科手术的最佳时机；（6）GIST的术后治疗及随访：根据不同术后转归状态（根治性切除、肉眼可见残留或转移性）及是否接受过IM术前治疗制定相应的临床路径；（7）进展期GIST的治疗：进展后的治疗选择包括维持原剂量IM或avapritinib治疗的同时，对局部进展病灶采取局部手段（针对局部进展病灶）或IM加量或换用舒尼替尼，再次进展后考虑瑞戈非尼或入组临床研究。纵览2019年新版指南更新要点：avapritinib写入指南是亮点相较于2018年最后一版的v2指南，新版指南在GIST这部分内容的更新之处包括系统性方案治疗和诊断流程等多个方面，纵览2019年NCCN指南的主要更新要点如下[1]：新增avapritinib作为不可切除/转移性GSIT的治疗选择，并附带相应脚注说明：适用于PDGFRαexon18突变，包括PDGFRαD842V突变的GIST。新增avapritinib作为携带PDGFRαD842V突变，且术后有残留肿瘤（R2切除）GIST患者的治疗选择。新增avapritinib作为局限性进展患者的持续治疗选择，并附带相应脚注说明：对于avapritinib治疗进展的GIST患者，目前没有合适的治疗选择，推荐患者参加临床试验。新增avapritinib作为以下GIST患者的2A类证据推荐：用于治疗携带PDGFRα外显子18突变（包括PDGFRαD842V突变）的不可手术切除或转移性GIST患者。用于经过IM，舒尼替尼，瑞戈非尼治疗进展的GIST患者。对于术后广泛进展患者的治疗：新增“如舒尼替尼治疗后进展，则改用瑞戈非尼（1类证据）”。GIST活检原则：第7点建议修改为“对于KIT或PDGFRα野生型的GIST，如果免疫组化检测结果为SDH缺陷，应考虑检测琥珀酸脱氢酶（SDH）基因胚系突变”。揭秘avapritinib背后的故事：从机制到临床，前景明确新版指南相比于2018版指南最大的更新亮点就是更新了avapritinb应用。avapritinib是一种在研的口服、强效、高选择性的新一代I型酪氨酸激酶（TKI），高选择性抑制KIT和PDGFRα[2]。Avapritinib主要通过与激酶的活性构象结合，抑制其活性，显示抗肿瘤活性。avapritinib对KIT和PDGFR A突变的GIST均有抑制作用，与现有的其他酪氨酸激酶抑制剂相比，尤其对PDGFRα外显子18突变（包括D842V突变）和KIT D816V突变敏感，选择性明显高于其他激酶抑制剂，IC50值分别为0.24nM和0.27nM。已公布的临床试验数据也证实了avapritinib用于PDGFRα外显子18突变（包括D842V突变）GIST患者，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的耐受性。目前，avapritinib已经在晚期GIST患者中开展了相关研究，并取得鼓舞人心的进展。NAVIGATOR是一项开放的、剂量爬坡和剂量扩展型I期临床研究。研究入组了携带PDGFRα或KIT突变的转移性GIST患者或既往接受过≥2线TKI治疗的患者。在2018年的结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，研究者公布了这一Ⅰ期临床试验结果[3]。在四线或以上治疗的晚期GIST患者（109例）中，avapritinib的客观缓解率（ORR）为20%，中位缓解持续时间（DOR）为7.3个月；在既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者（23例）中，avapritinib的ORR为26%，中位DOR为10.2个月。值得关注的是，在PDGFRαD842V突变的GIST患者（56例）中，avapritinib的ORR达到84%，12个月的DOR率为76.3%，12个月的无进展生存（PFS）率为81.3%。2019年ASCO大会上，研究者再次更新了avapritinibⅠ期研究NAVIGATOR的数据[4]，研究共入组了164例患者，包括两个队列：43例PDGFRA exon 18突变患者和121例四线及以上治疗患者（主要为KIT突变）。两个队列患者均接受avapritinib 300mg/d（Ⅱ期研究推荐剂量）或400mg/d（最大耐受剂量）治疗。PDGFRαexon 18突变患者中，中位年龄为64岁，88.4%的患者为PDGFRαexon 18 D842V突变，97.7%的患者合并转移病灶。四线及以上治疗队列患者中，中位年龄为59岁，KIT突变率达到90.9%，98.3%的患者合并转移病灶，既往中位治疗线数为4线，88.4%的患者既往接受过手术治疗。疗效分析显示，43例PDGFRA exon18突变的GIST患者中，avapritinib的ORR达到86%，其中3例患者取得完全缓解（CR），临床获益率（CBR）达到95.3%，中位无进展生存期（PFS）和中位DOR均尚未达到。根据患者的治疗线数进行分析，一线接受avapritinib治疗的患者，ORR达到100%。在121例四线或以上治疗的GIST患者中，avapritinib的ORR为22%，CBR为41%，中位DOR为10.2个月，中位PFS为3.7个月。安全性分析显示，大多数不良事件为1~2级，发生率≥2%的3~4级治疗相关不良事件包括贫血、乏力、低磷血症、高胆红素血症、中性粒细胞减少和腹泻。10%的患者由于治疗相关不良事件而终止治疗。基于疗效和安全性分析，研究者推荐avapritinib 300mg/d作为不可切除或转移性GIST的推荐剂量。由上述研究结果可知，avapritinib对既往治疗无效的晚期GIST患者具有明显的临床活性。在四线及以上治疗中，avapritinib的ORR和DOR超过了获批的二线/三线疗效，尤其在PDGFRA D842V突变患者中，疗效更为显著。也正是基于这一结果，avapritinib于2020年1月9日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。此前，美国FDA曾授予avapritinib突破性疗法认定，用于治疗携带PDGFRA D842V突变的无法切除或转移性GIST患者。Avapritinib是中国处于临床开发阶段的唯一的特异性靶向KIT及PDGFRA-D842V抑制剂，目前共有两项针对GIST的注册性试验正在中国开展，其中一项针对三线GIST治疗的Ⅲ期临床研究VOYAGER在4个月内即完成了中国患者入组，基石药业计划在2020年下半年向NMPA递交avapritinib的新药上市申请。此外，2019年4月，国家药品监督管理局（NMPA）批准avapritinib在中国开展治疗不可手术切除或转移性GIST患者的Ⅰ/Ⅱ期研究。这是一项中国单独桥接注册性研究，包括Ⅰ期剂量递增和Ⅱ期剂量扩展试验，目的是评估avapritinib在中国患者中的安全性、药代动力学和疗效。期望桥接试验取得满意的结果，让中国更多KIT基因突变驱动和PDGFRA exon18突变驱动型GIST患者从中获益。与此同时，avapritinib正在朝着GIST更早线治疗进军，COMPASS-2L和VOYAGER-3L研究值得期待。总结自KIT和PDGFRα基因突变被发现以后，GIST患者治疗模式发生了巨大改变。随着GIST患者对伊马替尼、瑞戈非尼等TKI显示出原发耐药，寻找耐药的原因、机制，研发新的替代药物成为研究者关注的问题。Avapritinib在KIT和PDGFRA突变的GIST中显示出广泛的抑制作用，Ⅰ期研究数据显示出鼓舞人心的治疗前景，并获得FDA批准，改写了NCCN指南。我们期待随着对GIST发病机制研究的深入和越来越多的治疗靶点被发现，必将会进一步推动GIST的治疗模型成为精准治疗下实体肿瘤靶向治疗的经典范例。本文于2020年3月27日发表于《肿瘤资讯》

胃癌术后的注意点较多，主要包括以下几方面：1.术后饮食的注意事项包括少食多餐，少食甜食，禁吃霉变食物，生硬、粗糙刺激之物，多食鱼肉，适当选用动物肝脏，新鲜蔬菜。进食量应由少到多、由稀到稠渐渐适应，进食时要细嚼慢咽，以减轻残胃的负担，可少食多餐，一般每天进食5～6次为好。胃切除术后，使部分病人不能保持原有体重，由于创伤或不能正常进食，使体内蛋白质，脂肪等消耗，致使体重下降，还可发生一些维生素缺乏病及胃切除术后的并发症。手术后2～3周时，有部分患者可能出现进食过快或进甜食(如牛奶加糖等)后出现心慌、头昏、恶心、出汗和上腹部不舒服等症状，一般持续15～30分钟可自行缓解，被称之为“倾倒综合症”。为防止出现这种情况，适量进食易消化的咸食，并要控制进食速度。如症状较为明显，建议进食后最好半卧位或躺下休息15～20分钟。这种情况一般在手术后1～2个月能渐渐消失，假若超过2个月不见好转要到医院检查治疗。2.术后生活习惯注意事项胃癌术后患者要禁烟、酒。可适当慢走、散步，每天轻揉腹部15分钟左右，早晚各一次，可帮助胃肠吸收和消化。3.术后定期随访胃癌手术结束，并不认为是胃癌治疗的结束，部分患者还需要术后辅助化疗或放化疗，用药巩固手术的成果。更重要的一点是一定要做好定期复查，一般从术后3个月就开始复查，包括血常规、肝肾功能、肿瘤指标、腹部超声或CT、胸片，以及胃镜等，以便及早发现胃癌的复发或转移。

1.相关的生活习惯饮食不规则或暴饮暴食、食物过咸、过热、过硬、霉变食物或腌、熏、硝、泡食物，长期吸烟，过量饮酒，均与胃癌有缘，尤其是长期食用含大量硝酸盐和亚硝酸盐食物者。2.幽门螺旋杆菌感染特别是儿童期的幽门螺旋杆菌感染。3.相关疾病慢性萎缩性胃炎、慢性疣状胃炎、胃息肉、慢性胃溃疡病、肠上皮化生和胃切除术后十年以上的残胃与胃癌发生有关。4.家族史胃癌患者的一级亲属发病率升高2～3倍。5.地域调查表明，生活在低锌、低硒、高铜地区或第三系地层裸露地带的人群，胃癌发生率也偏高。