中国医大一院风湿免疫科科普号

狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant,LA）是一种针对各种负电荷磷脂-蛋白质复合物的自身抗体，通过其识别的抗原性（靶蛋白）不同，与磷脂-蛋白质复合物结合，干扰各种依赖磷脂的凝血和抗凝因子发挥作用。为什么叫狼疮抗凝物？LA最早在系统性红斑狼疮（SLE）患者中检出，在体外试验中表现出抗磷脂的作用导致凝血时间延长，因而得名狼疮抗凝物。然而后来发现LA在体内往往表达促凝活性：主要通过调高组织因子表达、激活血小板及补体、抑制蛋白C途径等。狼疮抗凝物的分类？LA是病理性循环抗凝物质，为IgG、IgM或两者混合型。LA通过识别磷脂结合凝血酶原，阻断活化的凝血因子Ⅴ与凝血酶原作用，抑制纤维蛋白的形成，在体外干扰APTT、PT、dRVVT凝血试验，致使凝血时间延长。在体内，LA可激活血小板和（或）通过β2-GPI 结合，诱导黏附分子、组织因子表达及补体活化而产生血栓前状态，促进血栓形成。LA 与血管内皮细胞膜磷脂作用，干扰内皮细胞释放纤溶酶原激活物而抑制纤溶；LA与血小板膜磷脂作用，干扰花生四烯酸代谢，促进血小板活化；LA可抑制与磷脂相关的内源性抗凝物质，使血液凝固性增强，如通过竞争磷脂酰乙醇胺，抑制蛋白C途径，引起获得性活化蛋白C抵抗，使之减少或丧失对 FⅤａ和FⅧａ的快速水解作用。狼疮抗凝物主要见于哪些疾病？成人LA多见于女性自身免疫性疾病患者，系统性红斑狼疮患者LA阳性率高达30%~40%，老年人LA常与药物（氯丙嗪、普鲁卡因胺、奎尼丁、肼屈嗪、苯妥英钠、干扰素和可卡因等）相关，LA还见于免疫性血小板减少症、真性红细胞增多症、恶性肿瘤、肝炎及正常人。 LA所致凝血异常临床表现具有异质性，主要为血栓栓塞倾向（动静脉血栓、胎盘梗塞及中风等），少数有出血表现，可仅为实验室指标异常，非典型表现包括皮肤网状青斑及心瓣膜、中枢神经系统、肾脏等受累表现。狼疮抗凝物的检测方法有哪些？2009年国际血栓和止血学会（ISTH）建议对怀疑抗磷脂抗体综合征或常规实验室检查发现不能解释的APTT延长患者进行LA检查，推荐dVRRT作为首选方法，硅或低浓度磷脂作为激活剂的APTT检测作为次选方法。部分患者仅有APTT延长而无临床症状时，依赖实验室检查鉴别获得性血友病及LA。尽管在一些自身免疫性疾病中LA也有较高的阳性率（如SLE中LA阳性率可达30%~40%），但并非确诊指标，不过基于一些文献报道，检测LA来评估SLE、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等疾病的血栓风险也无不可。此外，由于LA对APTT及基于APTT的凝血因子检测存在干扰，当APTT延长、内源凝血因子活性减低时，应首先考虑排查LA、肝素等抗凝物。狼疮抗凝物作为一类抗磷脂抗体，其检测通常包含筛选、确证和混合试验，筛选和确证试验的试剂主要区别在于磷脂含量的不同（分别检测含少量和足量磷脂的凝血时间），当存在LA时，筛选凝血时间延长而确证凝血时间正常，其比值升高，最终以归一化dRVVT比率NR表示；混合试验即将患者血浆与正常人混合血浆1:1混合后检测凝血时间，主要可排除凝血因子缺乏的影响是否有必要用两种方法检测？长期以来是否有必要选择两种方法检测一直是争论的焦点，LA检测的敏感性基于磷脂对其的敏感程度，指南推荐LA的检测应至少选择两种方法来提高敏感度：稀释蝰蛇毒试验（DRVVT）及一项基于APTT检测的试验。实际工作中确实存在两种检测方法其中一种方法阳性的情况，凝血因子Ⅷ、Ⅸ的缺乏也会导致APTT检测延长，而通过NR值进行结果的判断则可以避免因子缺乏导致的影响。那么如果仅使用一种方法进行试验则一定会漏检一部分LA，所以有条件的情况下应同时使用两种方法进行检测。与PT检测类似的，LA检测涉及到正常人的筛选及确证时间均值的确认。不同厂商的试剂要求不一，若LA筛选与确证试剂只有磷脂浓度的区别，对于不含LA的标本结果应完全一致，那么直接将筛选与确证时间相比、获得标准化比值即可。某些商品化试剂的正常人筛选与确证时间存在较大差别，不能直接相比，必须先分别与正常人均值相比。因此是否与正常值相比，需结合厂商建议及建立方法时的验证情况。此外，与PT试剂类似，更换试剂批号时，需要再次验证正常人LA筛选与确证时间。纠正试验和确证试验的顺序？纠正试验（Mixingstudy）与确证试验的选择。ISTH的指南试验顺序是：筛选、混合、确证；而CLSI的指南试验顺序是：筛选、确证、混合；目前多数实验室倾向于后者：当筛选、确证都异常时才检测混合试验。因混合试验的标准血清需要至少20份正常人血清进行混合，标本的筛选工作量极大，而后者既可减少做混合试验的工作量，也有助于提高LA的检出率。药物对检测结果的干扰实际应用中，大剂量的普通肝素可致筛选、确证时间均延长，此种情况易于发现并可通过凝血酶时间（TT）测定进行排查；低分子肝素在一定剂量水平可导致DRVVT筛选时间延长而确证时间正常，某些新型抗凝药如利伐沙班、达比加群对LA也有影响，因此临床医生应避免在抗凝期间送检LA，而检验医师在报告阳性结果时应查看患者的用药情况。LA的筛选与确证试验报告时间或比值均可，而标准化比值是必须要包含在报告单中，为了便于临床医生的理解可在报告单中加上对结果的解释性说明，即提示LA阳性或阴性。狼疮抗凝物检测阳性的临床意义？LA阳性，NR结果越高并不代表血栓风险越高。一些病毒感染、某些药物的使用均可导致LA出现一过性阳性，12周以上持续阳性的LA与血栓风险的相关性更高。目前尚未有充分的数据证实LA标准化比值越高血栓风险也越高，但若LA与其他抗磷脂抗体（如β2糖蛋白1抗体、抗心磷脂抗体）同时阳性，则血栓风险高于单项阳性。转自：检验频道作者：赵燕珍编辑：郭旭光审核：夏 勇

特发性炎性肌病（IIMs）是以近端对称性肌无力和多器官受累为特征的异质性疾病，主要包括多发性肌炎、皮肌炎、免疫介导坏死性肌病（IMNM）、散发性包涵体肌炎（sIBM）和幼年特发性肌炎（JIM）等临床亚型。目前IIMs的发病机制尚不清楚，有证据表明发病与自身免疫有关：（1）病理组织学检查显示，患者肌肉组织出现T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B 细胞和浆细胞；（2）血清检测发现，>50%的IIMs患者存在针对细胞核、细胞质成分的自身抗体。根据自身抗体对IIMs的诊断价值，将与肌炎有关的自身抗体分为两类：肌炎特异性自身抗体（MSAs）及肌炎相关性自身抗体（MAAs）。MSAs可与特定的临床亚型相关，有助于预测并发症，辅助肌炎的诊断、预后判断及选择正确的治疗策略。近年来发现越来越多的MSAs，现就目前在肌炎患者血清中发现的MSAs及其与临床的关系综述如下。一、抗氨基酰tRNA合成酶（ARS）抗体抗ARS抗体阳性的肌炎患者通常诊断为抗合成酶抗体综合征（ASS）。此类患者具有一组特殊的症候群：肺间质病变（ILD）、雷诺现象、技工手、非侵蚀性关节炎、发热或可伴有皮疹。目前一共发现8 种抗ARS 抗体：抗Jo-1 抗体、抗PL-7 抗体、抗PL-12 抗体、抗EJ 抗体、抗OJ 抗体、抗KS 抗体、抗Zo抗体和抗Ha抗体。其中最常见的是抗Jo-1抗体，它可出现在9%～24%的IIMs患者中，余7种抗非Jo-1 ARS抗体出现频率较低。Lega等报道，有20%的皮肌炎、29%的多发性肌炎、13%的肿瘤相关肌炎、2%的sIBM可出现抗ARS抗体，与此抗体最相关的临床表现是关节痛（62%）和ILD（70%）。具体来讲，抗非Jo-1 ARS抗体阳性者出现发热症状（RR=0.69，95%CI 0.52～0.90）和ILD的风险（RR=0.87，95%CI 0.81～0.93）比抗Jo-1抗体者更高。而抗Jo-1抗体者比抗非Jo-1 ARS 抗体者更易出现肌炎（RR=1.60，95% CI1.38～1.85）、关节痛（RR=1.52,95%CI 1.32～1.76）和机械手（RR=1.47,95%CI 1.11～1.94）等临床表现。Aggarwal等报道，抗Jo-1 抗体阳性者5 年累计生存率（90% 比75%，P综上，出现不同抗ARS抗体者临床症状不一，抗ARS抗体可作为患者预后的生物标志物。二、抗Mi-2抗体1976年，美国学者Reichlin和Mattioli在一例60岁女性皮肌炎患者血清中首次发现抗Mi-2抗体。抗Mi-2抗体是一种皮肌炎特异性抗体，是转录调节过程中核小体重构脱乙酰基酶复合物的组成成分之一。该抗体在成年型皮肌炎中的阳性率为11%～59%，在幼年型皮肌炎（JDM）中的阳性率为4%～10%。抗Mi-2抗体阳性的肌炎患者病情相对较轻，会出现关节痛、关节炎、雷诺现象和ILD等临床表现。Muro等报道了抗Mi-2抗体还与向阳疹、Gottron丘疹、颈部“V字征”、披肩征、角质过度增生和光敏性疾病相关。抗Mi-2 抗体阳性者的治疗反应和预后相对较好。Aggarwal等对195例用利妥昔单抗治疗的肌炎患者的研究发现，抗Mi-2 抗体阳性者经治疗后病情能在较短的时间内缓解（HR=2.5，P三、抗黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）抗体临床无肌病性皮肌炎（CADM）是皮肌炎的一种特殊亚型。2005年，日本学者Sato等首次在CADM患者血清中发现一种能结合相对分子质量约为140000多肽的抗体，随后证实该抗体的靶抗原是黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）。抗MDA5 抗体是皮肌炎特异性抗体，最常见于CADM 患者。抗MDA5抗体与皮肤溃烂、可触痛的手掌丘疹等皮肤表型特征显著相关，可增加口腔疼痛/溃疡、手肿、关节炎/关节痛和弥漫性脱发的风险。抗MDA5抗体对肌炎相关的快速进展型ILD 有较高的诊断价值，灵敏度为77%（95%CI64%～87%），特异度为86%（95%CI 79%～90%），曲线下面积为0.89（95%CI 0.63～0.98）。该抗体阳性的肌炎患者肺部疾病结局较差，且累计生存率显著低于抗体阴性者（P=0.007）。此外，抗MDA5 抗体的阳性率具有地域差异，Chen等对145例中国肌炎患者和165例日本肌炎患者进行抗MDA5抗体阳性率的研究发现，中国人群的阳性率显著高于日本人群（36.6% 比15.8%，P四、抗转录中介因子1（TIF1）抗体抗TIF1抗体是皮肌炎特异性抗体，其靶抗原为TIF1家族蛋白，包括抗TIF1α、抗TIF1β、抗TIF1γ抗体三种亚型。抗TIF1抗体在成年和儿童患者中均可出现，成年型多发性肌炎/皮肌炎出现频率为13%～31%，JDM 出现频率为22%～29%。该抗体阳性者的皮肤广泛受累，一些患者表现出手掌角化过度性丘疹、银屑病样病变及由色素减退和毛细血管扩张所致的红白斑块。因TIF1蛋白在肿瘤发生中起关键作用，故这些抗体可能是由于体内出现异常抗肿瘤免疫而产生。研究也证实，抗TIF1抗体最常见于肿瘤相关皮肌炎，血清中同时出现抗TIF1α和抗TIF1γ抗体的肌炎患者比只出现抗TIF1γ抗体者存在更高的肿瘤风险（73%比50%，P目前血清抗TIF1抗体水平对肌炎预后的诊断价值仍有待研究。皮肌炎患者血清出现抗TIF1抗体时，应进行肿瘤筛查，及早发现和了解肿瘤情况。五、抗核基质蛋白2（NXP2）抗体1997年，美国学者Oddis等在幼年型肌炎患儿中首次发现一种新型的抗MJ抗体，2007年证实其靶抗原为NXP2，故抗MJ抗体即抗NXP2抗体。此抗体主要出现在幼年型肌炎患儿的血清中，阳性率为23%～25%；成人肌炎患者中的阳性率为1%～17%。抗NXP2抗体阳性的JDM患者以肌肉挛缩和萎缩及肌肉功能显著损害为特征。Gunawardena等的研究发现，JDM患者抗NXP2抗体与钙质沉着显著相关（OR=7.0，95%CI 3.0～16.1，P抗NXP2抗体可在多发性肌炎/皮肌炎患者中检出，与肌肉症状和钙质沉着相关，临床上应关注抗NXP2抗体阳性者的肿瘤发生情况。六、抗小泛素样修饰物激活酶（SAE）抗体抗SAE抗体最早于2007年发现，靶抗原是小泛素样修饰物-1（SUMO-1）激活酶（SAE）异二聚体SAE1 和SAE2。Betteridge等对266例肌炎患者血清检测发现，4%的患者出现抗SAE抗体。该抗体阳性者出现皮肤损伤的频率很高，有82%的抗体阳性者出现向阳疹，82%的抗体阳性者出现Gottron丘疹。随诊过程观察到有78%的患者出现吞咽困难，82%的患者出现发热、体重减轻和炎性指标升高等系统症状，18%的患者发生肿瘤，18%的患者伴有轻度ILD。Fujimoto等对456例皮肌炎患者的研究发现，患者的临床特征与Betteridge 等的研究基本一致，不同的是有多达71%的抗SAE抗体阳性者出现轻度ILD，但ILD治疗效果较好。一项匈牙利人群的队列研究显示，抗SAE抗体阳性者最先出现皮肤症状，随着病情的发展，会发生严重肌无力和肌痛。而意大利学者Tarricone等发现，抗SAE阳性者主要表现皮肤和肌肉的病变，但并未出现吞咽困难、ILD、关节痛等症状。抗SAE抗体是主要与皮肌炎相关的自身抗体，大部分阳性者首先会出现皮肤病变，随后可发展严重吞咽困难。抗SAE抗体阳性与ILD和肿瘤是否存在关联仍有待大样本临床随机试验证实。七、抗信号肽识别粒子（SRP）抗体1986年，抗SRP抗体首次在一例多发性肌炎患者的血清中发现，其靶抗原是SRP。该抗体出现在5%的白种成年型多发性肌炎/皮肌炎、8%～13%的亚非成年型多发性肌炎/皮肌炎、2%的JDM 患者中。抗SRP 抗体主要见于IMNM。Pinal-Fernandez 等对666 例IIMs 患者的研究发现，抗SRP抗体阳性的MNM患者肌肉萎缩的比例（19%，P=0.003）较其他类型的IIMs更高，且会出现肌肉脂肪替代现象。Watanabe等报道，抗SRP阳性者更易出现严重的肢体肌无力、颈部无力、吞咽困难、呼吸功能不全和肌肉萎缩现象。抗SRP 抗体阳性者对药物的治疗反应较差。Pinal-Fernandez等指出，抗SRP 抗体阳性者在免疫抑制剂治疗4 年后，只有50%的患者病情能基本或完全缓解，但这部分患者的肌酸激酶（CK）水平仍较高。抗SRP抗体阳性者的CK水平会显著增高，且CK水平与抗SRP抗体血清水平存在关联。临床上可通过检测抗SRP抗体水平以判断肌肉的改善情况，可将抗SRP抗体作为评估疾病活动度的指标，从而监控疾病进程。八、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体2010年，美国学者Christopher等在坏死性肌病患者中发现一种能结合200/100kd蛋白的新型自身抗体，随后证实该自身抗体的靶抗原是HMGCR。抗HMGCR抗体的产生与他汀类药物的使用相关。Ge等对405例中国IIMs患者的研究发现，抗HMGCR抗体的阳性率为5.4%，大部分患者逐步发病，表现出肌肉无力。其中约50%的患者会出现吞咽困难，15%的患者合并ILD，抗HMGCR抗体阳性者的平均CK 水平比阴性者更高。一项中国台湾地区的研究发现，抗HMGCR抗体也可在幼年炎性肌病患儿出现，其阳性率是15%。Allenbach等对115例IMNM患者的研究发现，与抗SRP 抗体阳性者比，血清MSAs 抗体阴性者和抗HMGCR抗体阳性者发生肿瘤的频率更高。Tiniakou等对50例抗HMGCR抗体相关肌炎患者至少随访2年发现，年轻患者比老年患者更难治愈（P=0.02），抗HMGCR抗体阳性者对免疫抑制治疗的反应和预后均较好。但该抗体的血清水平和疾病活动度不存在关联，停止治疗后病情容易复发。抗HMGCR抗体不仅可以作为诊断标志物，还可作为疾病预后标志物。抗HMGCR抗体阳性者的主要临床特征是肌无力和吞咽困难，临床上应对该抗体阳性者进行肿瘤筛查和长期的免疫抑制治疗。九、抗胞质5'核苷酸酶1A（cN1A）抗体散发性包涵体肌炎（sIBM）是一种难治性自身免疫性肌肉疾病，MAAs 在sIBM 患者出现的频率通常高于MSAs。2011年美国学者Salajegheh等发现，在52%（13/25）的sIBM患者的血浆中存在一种能结合相对分子质量约为43000肌蛋白的抗体。随后证实该蛋白是cN1A。Herbert等检测797例血清标本（238例IBM，185例多发性肌炎/皮肌炎，246例其他自身免疫病，93例其他神经肌肉疾病，35例健康对照）的抗cN1A抗体水平，结果显示IBM的阳性率为37%，多发性肌炎、皮肌炎和其他神经肌肉疾病的阳性率均小于5%。此外Herbert等还观察到，36%的干燥综合征患者和20%的系统性红斑狼疮患者可检测出抗cN1A 抗体。抗cN1A 抗体是目前所发现的第一种对sIBM 特异的抗体。Greenberg对50例IBM和155例非IBM患者进行了研究，以评估抗cN1A 抗体对IBM 的诊断价值。结果显示，抗cN1A 抗体对IBM 诊断的灵敏度为49%～53%，特异度为94%～96%。综上，抗cN1A抗体可作为sIBM的特异性血清标志物，该抗体与临床特征、治疗反应和预后判断的关系有待进一步研究。综上所述，MSAs对IIMs的诊断具有高度特异性，某些MSAs与特定的IIMs亚型和治疗效果密切相关，MSAs可作为肌炎诊断、分型和预后的标志物。随着检测方法的进步，MSAs将被用于临床，为疾病的早期发现、诊断、治疗和预后提供重要的参考意义。参考文献：略出处：李柳冰,吴婵媛,王迁,李永哲.中华内科杂志.2017,12.56(12): 958-961.

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis, RA)是一种自身免疫性疾病,以慢性滑膜炎为主要病理改变,临床表现为关节疼痛肿胀、关节损伤和活动受限,最终会导致关节破坏和残疾。以抗瓜氨酸化抗体(Citrullinated peptide antigens, ACPA)是否阳性来划分,RA 可以被划分为ACPA+和ACPA-两大类。ACPA+的RA 患者与特定的HLA Ⅱ类等位基因相关。多项全基因组关联分析( Genome-wide association studies,GWAS) 已经确认遗传变异在不同群体中均与RA发病相关联。但是,这些突变只能解释不到20% 的ACPA+的RA易感性, 对于ACPA-RA 贡献率更低。环境诱发因素中吸烟是已知最重要的环境风险因素,在RA发病中至关重要。但是对于免疫力、生活方式、遗传和环境因素之间的相互作用如何在RA发病中发挥作用尚无很好解释。表观遗传因素可能成为链接遗传学和基因表达的重要媒介,用于解释RA 发病原因。1. 表观遗传因素与基因表达“表观遗传学”一词最初是用来描述有基因活性但没有遗传密码改变的遗传变化。目前这一术语更多情况是指不涉及核苷酸序列变化的染色质相关调节机制,无论这样的特征是否能够严格遗传。翻译后组蛋白修饰,例如乙酰化、甲基化或磷酸化等标记被表观写入蛋白添加到组蛋白侧链或该DNA(DNA甲基化)的胞嘧啶残基。这些表观遗传标记介导转录、DNA复制和重组、DNA损伤反应和染色质重塑等基本过程,可以被“识别蛋白”所识别。表观遗传“擦除蛋白”可以移除这些表观遗传标记。对这一基本过程的了解有助于理解遗传学中表观遗传修饰的基本方式。除了翻译后组蛋白修饰和DNA甲基化,非编码RNA也可以影响基因表达水平。mRNA 是短链非编码RNA,能够发挥影响稳定、阻碍翻译等作用,但是其他非编码RNA在RA 中的作用尚未确认。长链非编码RNA是指长度大于200个核苷酸的、可以通过影响mRNA稳定性调节基因表达水平的RNA序列。它们能够改变转录效率并充当mRNA前体。进一步讲,长链非编码RNA可以通过引导染色质修饰复合物和其他核蛋白到特定基因组座位发挥作用以控制特定基因的表观遗传学状态。有研究者发现一种长非编码RNA的变异型在RA患者外周血单核细胞( Peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中,正常人群中并未发现该RNA,但其作用仍在研究中。近期研究报道, 编码LOC100506036的长非编码RNA可以调节SMPD1和NFAT1进而调节RA的炎症状态。2. DNA甲基化DNA甲基化是通过DNA转甲基酶(DNA methyl transferases,DNMT)实现的,导致5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5-mC)形成。大量研究集中于5-mC位于富含CpG 的区域,该区域称为CpG岛。这些岛位于转录起始位点附近的启动子区域,这一区域的甲基化会阻止转录的发生,与长时间基因沉默包括X染色体失活等有关 。一种发生改变的DNA甲基化特征在RA患者和骨性关节炎患者滑膜成纤维细胞中和RA患者PBMC中均有发现,主要表现为RA患者滑膜组织5-mC下降。低甲基化基因组主要与细胞迁移相关,包括黏着斑形成、细胞黏附、跨内皮迁移和细胞外基质相互作用等。有研究显示,聚胺调节因子1绑定蛋白( PMFBP1)和精素/ 精胺N1乙酰基转移酶(Spermidine/spermine N1-acetyltransferase,SSAT1)的升高在RA滑膜成纤维细胞(RASF)中促进了分解代谢和聚胺再利用。研究者推测DNA甲基化过程中甲基化供体S腺蛋氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)的大量消耗是导致RASF中总体DNA低甲基化的重要原因。有研究发现一种新的方法可以抑制RA关节破坏,该方法通过一种SSAT-1抑制剂乙酰甘氨酸重氮氨苯脒抑制聚胺循环途径发挥作用,可以单独应用或与SAM/L-甲硫氨酸联用。动物研究表明,SSAT-1抑制剂降低RASF黏附和基质金属蛋白酶表达,这可能是针对RASF的首个治疗靶点。包括DNA甲基化的全面改变,不同RA细胞型特定基因的启动子表现为低甲基化或高甲基化状态。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4启动子单CpG位点的甲基化在RA患者调节性T淋巴细胞(regulatory T cells,Treg)中表现为活化T细胞2核因子转录因子损伤,导致CTLA-4水平下降。随后,Treg不能活化色氨酸降解酶吲哚胺2,3-二氧化酶从而不能激活免疫调节的犬尿氨酸途径。这些因素共同交织导致表观遗传学改变影响整个RA细胞的功能。3. 组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化和去乙酰化是由活性相反的两个酶家族完成,即组蛋白乙酰化酶(Histone acetylases,HAT) 和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)。HDAC通过从赖氨酸残基移除带负电荷的乙酰基来发挥其表观遗传学作用,导致染色质压缩和影响转录因子靠近。人类基因组包括18个基因编码的HDAC,根据结构和功能的相似性被分为4个群组。Ⅰ类HDAC(HDAC 1,2,3,8)广泛表达于核心部位,Ⅱ类HDAC(HDAC 4-7,9)表达局限,能够穿梭于细胞核与细胞质之间。Sirtuins(SIRT 1-7)是Ⅲ类HDAC,需要NADt参与酶活性。HDAC11是Ⅳ类HDAC的唯一成员。除了饮食因素对HDAC活性的影响,抗TNF治疗在RA中表现为PBMC核提取物HAT/HDAC比例升高,而利妥昔单抗对HAT和HDAC核活性有促进作用。吸烟导致RA关节局部基因表达水平增加的作用与SIRT6介导有关。Engler等发现SIRT6在吸烟者滑膜组织中增加,且与吸烟RA患者疾病持续时间有关,而在非吸烟RA中没有发现这一现象。RASF中SIRT6的上调暴露于香烟提取物或TNF作为抗调节机制参与MMP1产生。这些发现与先前报道的SIRT6在RASF体外研究和CIA小鼠模型体内实验抗炎抗破坏作用相一致。与之相反,SIRT1表达水平在滑膜组织和滑膜细胞中高表达提示其有促炎和抗凋亡作用。SIRT1 和SIRT6相互矛盾的作用提示对HDAC家族的研究应该更有针对性,各成员之间的功能可能完全相反。多种HDAC阻滞剂已经被部分体外和体内研究证实有效,但是多项研究表明这些HDAC抑制剂是染色质依赖的非表观遗传学效应被阻滞。越来越多有潜力的HDAC抑制剂正在逐渐被发现。Ahmed等发现拉格唑拉(Largazole,LAR),一种海洋衍生(Marine-derived)Ⅰ类HDAC抑制剂,能够抑制RASF中TNF诱导的细胞间黏附分子1(Intracellular adhesion molecule-1,ICAM-1)和血管黏附分子1(Vascular adhesion molecule-1,VCAM-1)过表达。LAR可以调节HDAC1、HDAC5及HDAC6水平,HDAC6在LAR诱导的ICAM-1和VCAM-1变化中发挥作用。这些结果表明,对HDAC酶确切作用的研究对RA发病及针对HDAC抑制剂的研究有重要价值。国内学者通过探讨去乙酰化酶抑制剂VPA改变巨噬细胞的组蛋白修饰,发现其可以影响巨噬细胞极化的过程,为治疗自身免疫性疾病提供了新的思路。4. 表观遗传学介导遗传风险研究人员试图将表观遗传机制与遗传易感基因位点联合探索, 寻找RA的发病原因 。Liu等对ACPA+患者白细胞基因组甲基化和单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)进行分析,发现MHC区域9簇差异甲基化特征和一个在同一染色体上非MHC区域,可能介导RA遗传风险。此外,在一个跨族群GWAS数据荟萃分析,对非MHC风险位点富集染色质区域进行评估,找到部分风险因素。用来标记启动子和增强子激活和增强的组蛋白3赖氨酸4三甲基化( Histone 3 lysine4 trimethylation,H3K4me3),已被证明是具有表型细胞特异的组蛋白标记。RA的风险基因的候选基因与免疫相关细胞生物学中H3K4me3峰重叠,特别是在Treg中 。5. 其他类型翻译后组蛋白修饰除外乙酰化在RA中研究较多之外,其他转录后组蛋白修饰的研究较少。最近,关于组蛋白磷酸化方面的研究开始出现,研究人员通过筛查84个已知染色质修饰酶,发现极光激酶A(Aurora kinase A,AURKA)和B(Aurora kinase B,AURKB)在蛋白聚糖诱导的关节炎(Proteoglyan-induced arthritis,PGIA)小鼠以及RA患者PBMC单核细胞中过表达。B细胞AURKA与AURKB水平的升高是基于PGIA小鼠相关磷酸化组蛋白3水平升高的。用泛极光酶抑制剂可以增加B细胞凋亡和减少关节炎小鼠炎症反应物。6. 靶向表观识别蛋白近年来大量研究致力于布罗莫结构域和额外末端( Bromodomain and extraterminal, BET)家族(BRD2、BRD3、BRD4、BRDT)的抑制剂。BET蛋白是赖氨酸残基(Kac)e-N-乙酰化的识别蛋白,位于组蛋白尾部,是一种与开放染色质结构和转录激活有关的修饰结构。多项临床研究已经开始,BET抑制剂Ⅰ-BET762用于治疗睾丸核蛋白(Nuclearprotein in tests,NUT)中线癌;OTX015用于治疗恶性血液病;CPI-0610用于治疗淋巴瘤,提示该类抑制剂有巨大临床潜力。由于BET抑制剂潜在的抗炎作用, 已经有人关注其用于自身免疫病的可能。Mahdi等探讨了BET蛋白在RA中与基因型、吸烟、自身免疫对瓜氨酸化α-烯醇酶之间的关系。有3个在BRD2的SNP座位与RA阳性瓜氨酸化α-烯醇酶肽1和环瓜氨酸肽有关,独立于HLADRB1共享等位基因表位。另外一个表观识别蛋白BRD1(BRPF2)基因座位SNP在RA进展期发挥保护关节作用。治疗剂量的BET抑制剂JQ1被证明在两个自身免疫老鼠模型中是有效的,一种是CIA小鼠,一种是实验性自身免疫性脑脊髓炎老鼠(Encephalomyelitis,EAE)。BET抑制剂可以抑制Th17细胞的激活与分化。在Toll 样受体配体存在的情况下,抑制剂Ⅰ-BET151可以广泛抑制RASF多种炎症介质和基质降解酶。Ⅰ-BET151可以降低RASF的增殖比率和朝向PBMC移动的趋向性。BET蛋白在不同炎症和自身免疫情况下的独特作用机制仍需继续研究。除了靶向Bromodomain蛋白之外,其他表观标记识别蛋白包括甲基赖氨酸绑定位点识别蛋白可能发挥潜在的治疗作用,需要进一步研究证实。7. 结论关于表观遗传相关因子的研究在RA中逐步得到重视。进一步解释参与RA发病的不同细胞中不同类型的表观遗传学改变有助于理解表观遗传学在RA中的作用,并有助于寻找新的治疗靶点。现有研究已经取得部分可喜的成果,可以预见,表观遗传学在RA治疗中将占有重要的地位。来源：中国免疫学杂志.. 2017; 33（4）: 634-637作者：赵智明 蔡 辉

在拥有非典型心脏症状/体征，且超声心动正常的SLE患者中，应用心脏核磁检测可以检测出包括心肌炎、心肌梗死及血管炎等的隐匿性病变，这些发现会影响风湿疾病及心脏疾病的治疗。摘要背景由于超声心动的局限性，仍难以对SLE患者心脏受累进行准确诊断。我们假设，心脏核磁可见检测到SLE患者中那些拥有不典型症状的患者的心脏病变。目的利用心脏核磁检测拥有不典型症状的SLE患者，以研究应用核磁发现超声心动漏诊的心脏病变的可能性。入组/方法入组2005年至2015年，80例拥有不典型心脏症状及体征的患者，这些症状及体征包括：疲劳，轻度呼吸困难，早复极，窦性心动过速。年龄37±6岁（72女/8男），超声心动无异常，应用1.5T核磁系统进行评估。记录左室、右室射血分数，评估T2比例（水肿相）和延迟轧显像（纤维化相）。急性和慢性病变分别被定义为延迟轧显像阳性加上T2＞2或T2＜2。在延迟轧显像模式中病变的特点为：弥漫分布于心内膜下，心外膜下，心内膜下/透壁，分别对应病因为血管炎、心肌炎和心肌梗死。结果在22/80（27.5%）的入组患者中检测到异常的心脏核磁表现，其中包括4/22近期发作的隐匿心肌炎，5/22陈旧心肌炎（在下侧壁有心外膜下瘢痕），9/22陈旧心肌梗死（6个下壁及3个前壁心内膜下心肌梗死），和4/22血管炎所致心内膜下弥漫纤维化。心脏核磁与炎症指标间未见明显相关性。结论在拥有非典型心脏症状/体征，且超声心动正常的SLE患者中，应用心脏核磁检测可以检测出包括心肌炎、心肌梗死及血管炎等的隐匿性病变，这些发现会影响风湿疾病及心脏疾病的治疗。原 文Background:Accurate diagnosis of cardiovascular involvement in systemic lupus erythematosus(SLE) remains challenging, due to limitations of echocardiography. We hypothesized that cardiovascular magnetic resonance can detect cardiac lesions missed by echocardiography in SLE patients with atypical symptoms.Aim:To use cardiovascular magnetic resonance in SLE patients with atypical symptoms and investigate the possibility of silent heart disease, missed by echocardiography.Patients/methods:From 2005 to 2015,80 SLE patients with atypical cardiac symptoms/signs (fatigue, mild shortness of breath,early repolarization and sinus tachycardia) aged 376 years (72 women/8 men), with normal echocardiography, were evaluated using a 1.5 T system. Left and right ventricular ejection fractions, T2 ratio (oedema imaging) and late gadolinium enhancement (fibrosis imaging) were assessed. Acute and chronic lesions were defined as late gadolinium enhancement-positive plus T2>2 and T2Results:Abnormal cardiovascular magnetic resonance findings were identified in 22/80 (27.5%) of SLE patients with normal echocardiography, including 4/22 with recent silent myocarditis, 5/22 with past myocarditis (subepicardial scar in inferolateral wall), 9/22 with past myocardial infarction (six inferior and three anterior subendocardial infarction)and 4/22 with diffuse subendocardial fibrosis due to vasculitis. No correlation between cardiovascular magnetic resonance findings and inflammatory indices was identified.Conclusions:Cardiovascular magnetic resonance in SLE patients with atypical cardiac symptoms/signs andnormal echocardiography can assess occult cardiac lesions including myocarditis, myocardialinfarction and vasculitis that may influence both rheumatic and cardiac treatment.来源：S Mavrogeni1, L Koutsogeorgopoulou,et al,Cardiovascular magnetic resonance detects silent heart diseasemissed by echocardiography in systemic lupus erythematosus, Lupus. 2017 Jan 1 : 961203317731533. doi: 10. 1177 / 0961203317731533转自：中国风湿病公众论坛翻译：北医三院 刘畅

系统性红斑狼疮是一种多系统受累的自身免疫性疾病。糖皮质激素在系统性红斑狼疮应用中的机制与作用、不良反应与安全值等问题越来越引起广泛关注。近年目标治疗的原则已经被成功地运用于类风湿关节炎等多种疾病, 确定合理的治疗目标以及给予相应的系统化治疗, 有助于控制患者的病情, 改善患者的预后。本文综述了糖皮质激素的免疫抑制机制及在系统性红斑狼疮目标治疗中合理地使用, 对于增加患者在治疗中获益及减少临床风险具有重要意义。系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 患者的10年生存率由20世纪50年代的50%增加到2000年后的90%以上。但是，SLE患者标准化死亡率仍然是普通人群的4.6倍，长期预后仍然不佳。2013年，SLE目标治疗国际工作组 (T2T/SLE国际工作组) 提出了SLE目标治疗的建议，强调SLE的治疗在控制疾病的活动的同时尽可能减少疾病的并发症与药物的毒副作用，以确保患者长期生存、阻止器官损害。糖皮质激素 (glucocorticoids, GC) 巨大抗炎潜力及免疫抑制作用使之在SLE的治疗中始终处于一线药物的地位，然而众多不良反应和长期应用所带来的器官损伤在某些情况下可能已经超过了疾病本身对患者产生的损伤。该文就近年GC的作用机制及在SLE中应用的进展作一综述。1. GC的作用机制与GC抵抗GC具有强大的免疫抑制抗炎作用及调节糖、脂和蛋白质的生物合成和代谢的作用。高剂量的GC和 (或) 长时间的使用，可以引起多种不良反应。合成GC的临床效果取决于给药剂量、吸收率、代谢率、清除率、组织的浓度，特别是GC与GC受体 (glucocorticoid receptors, GCRs) 的亲和力。（1）GC与受体的作用GC的抗炎和免疫抑制作用依赖于GCRs，GCRs的不同亚型激活不同信号通路。人类GCRs基因结构和表达的变异，可导致GC信号分子在不同的细胞中表达的多样性。GC在细胞内有三种作用方式：第一，皮质醇-GCRs复合物 (glucocorticoid-glucocorticoid receptors, GCGR) 迁移到细胞核内与特定的DNA结合为同源二聚体，即GC反应元 (glucocorticoid-responsive elements, GRE) 。GRE通过激活或阻遏蛋白的表达促进或抑制基础转录复合物的装配。第二，低皮质醇水平时，GC应答基因调控GCGR和其他转录因子之间的相互作用。第三，通过膜结合受体和第二信使的GC信号分子 (即非基因效应途径)。研究表明，GC抑制炎症反应是通过这三种机制：直接和间接的基因组效应以及非基因组效应机制。（2）GC的基因组和非基因组效应GC的亲脂性结构使其可以轻易地通过胞质膜。GC与胞质GC受体 (cytosolic glucocorticoid receptors, c GCR) 结合导致受体的活化以及多蛋白复合物中受体的解离。GCGR复合体和GRE之间的相互作用决定了基因表达的调节，或为转录激活 (transactivation, TA) 或为转录抑制 (transrepression, TR) 。TA可引起糖异生和骨质疏松、皮肤萎缩、生长发育迟缓和库欣征等相关的酶的转录，产生多种不良反应。长期的GC治疗导致肾脏的钠水潴留及对血管紧张素II反应增强引起高血压；GC通过骨细胞的GCRs诱导成骨细胞凋亡和破骨细胞活性增加，加剧骨质疏松症。TR介导了GC的基因组效应，抑制了许多促炎分子，成为GC免疫抑制和抗炎作用的最重要的因素之一。GC活基因组效应并调节蛋白质表达至少需要30~60 min，但免疫抑制和抗炎作用出现则需要几小时到几天，当泼尼松>30 mg/d时基因组途径几乎完全饱和。而另一方面，当GC剂量>100 mg/d时起效迅速是通过非基因组效应发挥作用，非基因组的途径更有效且低毒。大剂量甲泼尼龙冲击治疗与非基因组效应有关。在GC与c GCR结合后，从c GCR多蛋白复合物分离的蛋白质介导了非基因组效应。高剂量和极高剂量的GC可以通过非基因组效应引起许多速发的免疫抑制和抗炎作用。高浓度GC能改变细胞和线粒体膜的理化性质，GC可以嵌入到膜中并改变膜相关蛋白质的功能，从而影响脂质过氧化和膜的渗透性。GC与免疫细胞质膜的相互作用会迅速降低膜内外的钙钠循环，从而促进免疫抑制、减少炎症反应。（3）GC抵抗的机制小部分患者对GC治疗反应不佳，不同患者对GC不良反应的易感性也存在很大差异。GC受体主要有两种亚型，GCRsα和GCRsβ，仅GCRsα受体与GC结合，GCRsβ的过度表达将导致GC抵抗，但目前认为这一机制的作用可能较为有限，因为在大多数细胞中 (除中性粒细胞外) GCRsβ的表达明显低于GCRsα。巨噬细胞移动抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor, MIF) 是一种促炎因子，在许多炎症性疾病中具有潜在的抗GC的作用，而SLE、类风湿关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) 患者中MIF表达升高，可能也是风湿性疾病GC抵抗产生的原因。多耐药基因MRD1编码的外排泵P-糖蛋白170，是一种APT结合盒转运蛋白，将GC转运到细胞外，也可导致GC抵抗。此外，其他GC抵抗的原因有：家族性GC抵抗、GCRs结合或易位缺陷、调节性T细胞的减少、组蛋白乙酰化缺陷等。2. GC与SLE的目标治疗SLE是一种经典的需要长期甚至终身治疗的异质性慢性疾病，随病情的进展，SLE患者的器官会出现不可逆的损伤，甚至早期死亡。2013年由来自世界多地的风湿病、肾病、内科学、临床免疫学专家组成的T2T/SLE国际工作组采用以系统性的文献回顾作为基本依据，通过反复讨论、修改以及投票，提出了改善SLE目标治疗的4项原则和11条建议。建议的主要原则是：(1) 治疗SLE方案应由经治医师与患者充分沟通及知情的基础上制定；(2) SLE应在控制疾病的活动的同时尽可能减少疾病的并发症与药物的毒副作用，以确保患者长期生存、阻止器官损害、提高生活质量；(3) SLE的表现是复杂多样的，需要从多学科的角度进行诊疗；(4) SLE患者需要规律的、长期的监管或回访，以便及时调整治疗的方案。但由于SLE的异质性，目前尚不能总结出一个关于“目标等级”的建议。目标治疗注重于缓解病情，预防损伤以及提高患者的生活质量。达到临床缓解或最大可能降低疾病的活动度是SLE治疗的首要目标。维持缓解、预防复发也十分重要。SLE患者通常处于缓解期与复发期的反复过程，SLE疾病活动会对患者的远期预后产生不良影响，因而预防疾病复发是SLE患者治疗中的一个重要目标。复发可以引起不同器官的损伤，而有时器官水平的损伤在出现了严重的损害或危及生命的情况时才被患者觉察。因而SLE患者需要规律的随访及时评估病情和调整治疗的方案。严重的SLE复发，通常需要采用中等剂量到高剂量的GC或免疫抑制剂的强化治疗。但是当治疗药物如GC持续使用超过实际所需时间或过高剂量可以产生器官损伤风险，特别是引起严重远期并发症。狼疮肾炎 (lupus nephritis, LN) 是SLE多系统损害中最重要的临床表现之一，临床发生率可高达60%~86%。如不经干预治疗，约一半的重症LN可发展至终末期肾病。2012年美国风湿病学会 (ACR) 推出了关于LN筛查、治疗和管理的指南。指南推荐Ⅲ型和Ⅳ型LN的诱导方案治疗起始时采用GC冲击 (甲泼尼龙500~1 000 mg/d，每天1次，连用3 d) ，之后口服泼尼松[0.5~1 mg/ (kg·d) ]，逐渐减至最小维持量，但是没有给出最小维持量和维持时间的具体建议。T2T/SLE工作组认为严重活动的SLE的临床表现能够通过早发现、早治疗而得到改善，特别是LN。如果诊断 (肾活检) 和免疫抑制剂治疗不及时，往往会增加肾病复发以及终末期肾病的风险。因而强烈建议对LN早发现、早治疗，经过诱导缓解后，推荐至少持续3年的免疫抑制治疗，以期得出最佳的疗效。维持治疗可以巩固缓解以及预防复发。对于一些仅有血清学活动 (抗双链DNA滴度增加伴血清补体降低) 而无临床表现的患者 (serologically active clinically quiescent, SACQ)，复发的风险会增加。不同的SLE患者，血清学指标与临床预后可能会有显著的差别。虽然有报道随机接受GC治疗的SACQ患者严重复发的概率要低，但也存在增加患者过度使用激素的风险。有研究随访了SACQ患者10年，显示总的损伤是少于有临床表现的SLE患者。因此，对于SACQ患者，建议密切关注病情，不必增强治疗。SLE疾病可导致器官损伤甚至死亡，延缓及预防损伤进一步发展是治疗SLE的主要目标。损伤可出现在早期 (在第1~3年内) 或晚期 (在发病过程中)，原发病或是伴随疾病，以及长期用药这些因素都与SLE患者逐步发生的器官损伤有关。因此预防组织损伤包括控制疾病的活动、预防复发、避免药物的毒副作用。建议提出SLE的维持治疗应以使用最低剂量GC为目标。大量研究表明，全身的GC治疗和SLE患者的肌肉、心脏、外周血管、眼睛、代谢等系统逐步损伤之间有着明显的剂量相关性，是否有一个低水平的安全的剂量尚无定论。基于客观的证据以及药理学的考量，工作组提出治疗时尽可能地降低GC使用量，并将维持剂量降低到最低水平，如果情况许可，GC可以停用。3. GC在SLE治疗中的应用策略与减停SLE目标治疗的宗旨是进一步改善患者的生存与预后。随着生存率的增加，SLE患者的死亡原因也随之明显改变，死于急性发作的患者减少，死于心血管事件、感染或癌症的患者增多。美国霍普金斯狼疮队列研究对SLE患者的器官损伤与GC的使用之间的关系进行了研究，采用SLE国际合作医疗中心/美国风湿病学会损伤指数 (SDI) 来评估539例患者发生器官损伤的情况，匹配了年龄、种族、性别之后，用Cox比例风险回归分析来评估损伤发生的风险与累积泼尼松剂量、高剂量的泼尼松 (≥60mg/d且>2个月) 、甲泼尼龙的冲击治疗 (1 000 mg静脉注射1~3 d) 。累积泼尼松剂量的风险评估基于36.5 g的基准剂量 (如10 mg/d的泼尼松使用10年或相当剂量)，结果显示累积泼尼松剂量与骨质疏松骨折显著相关 (相对风险比2.5, 95%CI:1.7、3.7) 。每次静脉冲击治疗都会小幅增加骨质疏松骨折的风险 (相对风险比1.3, 95%CI:1.0、1.8) 。持续2个月的高剂量泼尼松治疗会使缺血性坏死 (95%CI:1.1、1.4) 和中风 (95%CI:1.0、1.5) 的风险增加1.2倍。长期使用泼尼松治疗的SLE患者发生永久性器官损伤的风险显著增加。SLE器官损伤与累积泼尼松剂量 (骨质疏松性骨折、冠心病、白内障) 、高泼尼松剂量 (缺血性骨坏死、中风) 、甲泼尼龙冲击治疗 (认识功能障碍) 独立相关。GC治疗SLE的用法及用量主要取决于疾病的严重程度和受累器官的情况。短期口服GC可用于治疗轻度至中度SLE复发。但是最常见的情况是，治疗复发的起始剂量会一直服用到数月后的下一次随访，存在超剂量GC导致器官损伤的风险。有研究应用肌注曲安奈德以避免这个问题，在FLOAT试验 (flares in lupus:outcome assessment trial) 中比较了口服一个甲泼尼龙剂量包 (首日24 mg，每日递减4 mg，1周内停药) 与肌肉注射曲安奈德100 mg/次，轻到中度SLE复发患者被随机分为甲泼尼龙组或曲安奈德注射组，每周1次，随访4周。结果两种疗法同样有效，曲安奈德组在前2周有较好的反应，提示起效略快，但在第4周时两种方法已无剂量差异。FLOAT试验表明采用曲安奈德注射治疗避免了每日服用甲泼尼龙的问题，也可能减低了GC的毒性。高剂量的泼尼松，即1 mg/ (kg·d)，被推荐用于治疗严重的SLE，但是证据并不充分。Ruiz-Irastorza et al比较了中等剂量的泼尼松为基础的方案与克鲁塞斯方案—美国国立卫生院 (national institutes of health, NIH) 的LN诱导治疗方案，前者的方案使用甲泼尼龙冲击3 d后给予中等量泼尼松 (15~30 mg/d) 联合羟氯喹和环磷酰胺并迅速减少激素用量，这种治疗6个月的平均泼尼松剂量是9mg/d；而NIH高剂量方案是泼尼松1 mg/ (kg·d) 联合环磷酰胺，6个月的平均泼尼松剂量是25 mg/d。结果中等剂量方案毒性显著降低，包括代谢副作用，骨坏死和骨质疏松性骨折。本研究显示，在中等剂量方案使肾脏反应更快且更持久，100%的患者最终实现完全反应，而高剂量治疗的患者只有70%。最近发表的“无口服激素”治疗LN的前瞻性研究被认为是LN治疗的阶段性进展。Condon et al探讨了对于活检证实符合国际肾脏病学会/肾脏病理学会 (ISN/RPS) III、IV或V型LN患者不采用口服激素的方案 (利妥昔单抗方案) 。50例患者于第1天和第15天予以2倍剂量的利妥昔单抗 (1g) 及甲泼尼龙 (500 mg) 冲击治疗，后停用GC仅用霉酚酸酯维持 (起始剂量500 mg，最大剂量1.5 g，每天2次) 。共45例患者达到完全缓解或部分缓解，平均缓解时间为37周 (4~200周) 。其中72% (n=36) 达到完全缓解，18% (n=9) 达到部分缓解。达到完全缓解或部分缓解的时间不受基线LN类型的影响。共有11例患者出现了12次复发，平均复发时间为缓解后65.1周 (20~112周) 。副反应发生率18%，其中10%为感染。2例 (4%) 死亡。利妥昔单抗方案表明，LN的治疗方案中可避免使用口服GC。目前尚没有对利妥昔单抗方案与标准治疗进行比较，是否标志着LN的治疗方案的巨大进步有待进一步验证。疾病活动程度是决定GC能否成功减停药的最主要因素。一个纳入了866例患者的霍普金斯狼疮队列的大型前瞻性队列研究表明了研究开始时低SLEDAI评分 (0~2) 往往预示着在随访期泼尼松可以停药。无疾病活动是可以停药的最重要的临床变量。Zahr et al的研究调查了成功减低到5 mg以下的患者，减量后至少随访了1年，55%的患者维持低于5 mg的剂量。分析显示2000年以后，成功减量5 mg以下超过1年的患者的比例与2000年前相比从46%增加到61% (P=0.0008) 。这可能与人们对长期使用GC造成的远期危害认识的不断增加有关。另一项霍普金斯狼疮队列研究中，当泼尼松剂量>540 mg/月 (或累积总剂量>64.8 g) ，无患者存活10年以上的时间，因此，高剂量GC治疗的SLE患者需治疗疾病活动的同时最大限度地减少由于累积GC剂量导致的器官损害。对于高剂量泼尼松治疗的患者，治疗方案应个体化，诱导缓解后GC减量应缓慢，在减药过程中如病情反复，可暂时维持原剂量，或加用免疫抑制剂联合治疗。早期缓解并长期维持，为安全减药创造条件，早诊断是有效治疗 (最好在发病3~5个月内开始治疗) 必不可少的条件，但关于何时停药，没有一个固定的时间表和可靠的血清学参数，治疗时减停药需根据医师的判断。4. 结语在充分应用GC抗炎的巨大潜力的同时应该尽全力减少其不良反应。临床应根据患者的条件和疾病控制的情况谨慎衡量治疗的利与弊，最大可能减少GC的用量。联合免疫抑制剂和羟氯喹均能达到减停泼尼松的目的。对于GC的安全值、停药与复发之间的关系仍需进一步研究。必须要牢记的是，GC治疗给患者带来的伤害绝不应该超过SLE疾病本身的损伤。来源：安徽医科大学学报. 2017. 11(52): 1739-1743作者：王钢 李向培

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以慢性关节滑膜炎症和骨质破坏为主要特征的系统性自身免疫性疾病，如果得不到及时有效的治疗，患者将发生不可逆转的关节畸形，严重影响生活质量。近年来，大量的临床研究已经表明“达标治疗”可以明显改善RA患者的预后，因此，2010年开始欧洲风湿病学会（EULAR）推荐以“达到持续临床缓解或低疾病活动度”为目标的治疗，并且已经成为RA治疗的核心策略。RA达标治疗的不足近年来进一步临床观察发现，在已经达到并持续临床缓解2年的RA患者中，仍有高达 31%～52%的患者在随访过程中疾病复发，同时19%～30% 的患者继续发生影像学进展，导致部分已经达标的RA患者疾病仍进展或复发的根本原因就在于RA本身的炎症根除不够彻底。这种通过单纯的体格检查或实验室检查无法发现的炎症称为亚临床滑膜炎[1]。肌肉骨骼超声的引入2013年EULAR提出关于关节影像学检查在RA诊疗中的十项建议，覆盖了RA的诊断，预测诊断，鉴别诊断，评估疾病活动度，疾病早期、活动期和缓解期的关节炎症和关节破坏，预测疾病进展和治疗反应等多个方面。这里的关节影像学检查主要是指核磁共振（MRI）和肌肉骨骼超声（musculoskeletal ultrasonography, MSUS），因MUSU对软组织分辨力高，而且无创、无辐射、价格低廉，在RA中得到越来越广泛的应用，且超声的引入给RA目标治疗带来了新的挑战。主要原因有以下几点：（1）通过超声检查发现达到临床缓解的RA患者仍然普遍存在亚临床滑膜炎。（2）超声下的亚临床滑膜炎是导致临床达标RA患者骨侵蚀继续进展和疾病达到缓解后复发的重要原因。（3）在临床缓解基础上联合超声缓解的治疗目标有助于更好地控制RA疾病活动度，很可能更有助于改善患者的长期预后。超声缓解才是真的缓解？那么，是否应将超声检查纳入RA的目标治疗呢？ 2016年11月和2017年6月在ARD杂志上有2篇文章对这个问题作出了截然不同的回答，而令人吃惊的是，这2篇文章同时提到了2个随机对照试验：TASER、ARCTIC。Dale[2]等对早期RA患者进行前瞻随机对照观察（TASER研究），结果发现：与单纯的临床目标治疗相比，加入超声缓解的目标治疗策略没有明显地改善临床和影像学预后，不过更加积极的治疗能够短期（18个月）带来临床、功能、生活质量和影像学很好的改善。ARCTIC[3]研究是一项多中心随机开放对照研究，对于病程小于两年的早期RA患者进行24个月的随访，比较以超声缓解（即PD=0）为目标治疗组与单纯以临床缓解为目标治疗组患者在疾病活动度、达到持续缓解比例、影像学进展以及功能评分方面是否存在差异，超声结果发现两组患者在以上预后评价标准上均无差异。观点PKD'Agostino[4]等认为这2个RCT研究在实验设计和超声使用方面存在较大的缺陷，如研究节点、盲法设计、复杂的治疗方案等，尤其是ARCTIC研究，在随访的2年内不改变超声机器的设置，不符合实际情况，因此结果也有待商榷。前EULAR主席Smolen教授则提出了相反的观点[5]，其团队认为任何实验都有缺陷，以上2个研究是正规的随机对照实验（RCT），研究结果必须得到重视。另外，Smolen 教授还从超声本身的不足说起，他提出：何为超声检查下关节正常？何为异常？异常的超声表现就一定是病理表现吗？更重要的是，2013年EULAR提出关节影像学用于RA的诊疗，但是超声的推荐力度较低，即使是目前公认的2005年OMERACT对关节病变超声表现的定义及分级方法，经系统性研究表明，该定义及分级方法缺乏标准化和一致性。因此，Smolen教授等认为将超声缓解纳入RA的目标治疗，可能会导致过度治疗，增加经济负担，目前达标治疗（疾病缓解或低疾病活动度）仍是RA的核心治疗策略。结论作为今年EULAR和广东省风湿病学年会辩论赛的主题，超声在RA目标治疗中的应用存在很大的争议。就当前有限的研究提示，将超声缓解整合入RA治疗策略中，可能需要更科学的设计、更长期的临床研究。参考文献[1] 耿研，张卓莉. 肌肉骨骼超声在类风湿关节炎目标治疗中的应用价值[J]. 中国医师杂志,2017,19(1):29-31, 37.[2] Dale J, Stirling A, Zhang R, et al. Targeting ultrasound remission in early rheumatoid arthritis: the results of the TaSER study, a randomised clinical trial[J]. Ann Rheum Dis,2016,75(6):1043-1050.[3] Haavardsholm E A, Aga A B, Olsen I C, et al. Ultrasound in management of rheumatoid arthritis: ARCTIC randomised controlled strategy trial[J]. BMJ,2016,354:i4205.[4] D'Agostino M A, Boers M, Wakefield R J, et al. Is it time to revisit the role of ultrasound in rheumatoid arthritis management?[J]. Ann Rheum Dis,2017,76(1):7-8.[5] Caporali R, Smolen J S. Back to the future: forget ultrasound and focus on clinical assessment in rheumatoid arthritis management[J]. Ann Rheum Dis,2017.作者：广东省第二人民医院风湿免疫科刘梦来源：类风湿关节炎在线

系统性红斑狼疮（SLE）19-50％的患者可出现消化系统受累，其中0.7%－8.2%的SLE可并发急性胰腺炎，致死率高达5-27%。SLE合并胰腺炎的患者尸检发现，多数患者有广泛的血管炎和血栓形成，其发病机制尚不清楚，可能与以下因素有关：(1)由于免疫复合物沉着于胰腺血管壁，导致血管内膜增厚、增生或血栓形成，从而引起胰腺缺血，以至出现胰腺炎，尸解中得到证实；(2)微血栓形成及抗磷脂综合征相关的血管病变；(3)抗胰腺自身抗体的损害；(4)糖皮质激素和硫唑嘌呤等药物的不良反应；(5)病毒感染等。临床胰腺炎发病特点：1.特征性的腹痛；2.血淀粉酶或脂肪酶超过正常上限3倍；3.腹部超声或CT或MRI呈胰腺炎影像学改变。亚临床胰腺炎发病特点：血淀粉酶或脂肪酶超过正常上限2倍更常见。胰腺炎可以是SLE活动的临床特征。与非胰腺炎的SLE患者相比较，合并胰 腺炎的SLE患者具有更高的疾病活动（SLEDAI）评分，谷丙/谷草转氨酶增高，血红蛋白、血小板及血清白蛋白水平降低。糖皮质激素不仅不会导致急性胰腺炎的发生和增加急性胰腺炎的死亡率,反而会对狼疮性胰腺炎带来治疗作用。SLE不常合并却可危及生命的并发症。一项研究评估了急性胰腺炎（AP）和慢性胰腺炎（CP）在系统性红斑狼疮患者中的临床特点。患者根据美国风湿病协会（ACR）系统性红斑狼疮的临床诊断标准纳入。系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）评估病情。进行logistic回归分析找出关联性。利用Kaplan– Meier曲线估计生存率。该项研究共纳入5665例系统性红斑狼疮患者，其中52例患者被诊断为胰腺炎。胰腺炎在SLE患者中的患病率为0.92%（52 / 5665）。其中AP患病率（0.8%，46/5665），CP患病率（0.1%，6/5665），SLE合并AP比CP更为普遍，特别是在活动期系统性红斑狼疮患者，并且合并AP的患者器官损害更多见。高甘油三酯血症在AP患者的发生率为76.9%，而在CP患者中无一例发生。将AP患者分为严重组（n＝10）或轻度组（n＝20），重症AP患者平均甘油三酯水平高于轻度AP组（P＝0.006）。狼疮合并AP的死亡率为32.6%（15/46），其中伴随感染和血小板减少与其不良预后密切相关（P＜0.001）。SLE合并AP和CP的临床表现不同，其中重症AP患者有较高的发病率和死亡率，特别是重症AP患者合并高甘油三酯血症。感染和血小板减少是提示SLE合并胰腺炎患者预后不良的独立危险因素。翻译者：戎梦瑶 空军军医大学附属西京医院临床免疫科来源：西京风湿免疫

抗AQP抗体（尤其是AQP8和AQP9）在干燥综合征患者中非常常见。提示AQP蛋白可能在唾液腺分泌中发挥重要作用，但仍需进一步研究证实。摘 要目的：唾液腺可以表达多种水通道蛋白（AQPs），极大程度上促进了唾液腺的分泌功能。水通道蛋白功能失常在干燥综合征引起的唾液腺功能减退中发挥作用。视神经脊髓炎的患者可以检测到抗AQP4和AQP1抗体，且这些抗体被认为有致病作用。本研究旨在同检测干燥综合征患者血清中抗AQPs抗体的水平，试图阐释干燥综合征可能的致病机制。方法：我们采用多种实验方案检测了34例干燥综合征且不合并神经系统表现患者血清中6种抗AQP抗体水平。结果：13例患者检测到了AQP1（2例）、AQP3（1例）、AQP8（6例）和AQP9（4例）抗细胞外结构域抗体。所有患者中并未检测到AQP4或AQP5抗体。每例患者仅检测到针对一种AQP细胞外结构域的抗体。我们又通过放射免疫分析、蛋白质印迹和AQP转染细胞再次证实了AQP的结合。相反，106例健康对照或68例其他自身免疫病患者均未检测到针对全长AQP蛋白的抗体。随后我们又通过免疫组化的方法证实了人类唾液腺主要表达AQP8（主要的靶抗原）。抗AQP抗体阳性的患者较抗AQP抗体阴性的患者眼干症状更重，提示这些抗体可能具有潜在的致病作用。结论：抗AQP抗体（尤其是AQP8和AQP9）在干燥综合征患者中非常常见。提示AQP蛋白可能在唾液腺分泌中发挥重要作用，但仍需进一步研究证实。原 文AbstractObjectives: Several aquaporins (AQPs) are present in the salivary glands, likely contributing to their secretions. AQP dysfunction may contribute to the salivary gland dysfunction in SS. Antibodies to AQP4 and AQP1 are detected in neuromyelitis optica and are believed to play a pathogenic role. We aimed to search for antibodies to several AQPs in the sera from SS patients in an effort to shed light on the pathogenic mechanisms of SS.Methods: We searched for antibodies to six AQPs in the sera of 34 SS patients without neurological findings using ELISAs with synthetic peptides corresponding to the three extracellular domains of each AQP, radioimmunoassays with AQPs, Western blots and competition experiments with cell-embedded AQPs.Results: Thirteen (38.2%) SS patients had antibodies to extracellular domains of AQP1 (two), AQP3 (one), AQP8 (six) or AQP9 (four); none had AQP4 or AQP5 antibodies. Each patient had antibodies to only one extracellular domain. AQP binding was further verified by radioimmunoassay with intact AQPs, western blots and AQP-transfected cells. In contrast, none of the 106 healthy controls or 68 patients with other autoimmune diseases had antibodies to intact AQPs. Expression of AQP8 (the major antibody target) on human salivary glands was shown by immunohistochemistry. Patients with anti-AQP antibodies had more severe xeropthalmia compared with anti-AQP-negative patients, suggesting a potential pathogenic role of these antibodies.Conclusion:Antibodies to AQPs (especially to AQP8 and AQP9) are frequent in SS patients. The likely important role of AQPs in salivary gland secretions justifies further research.引自：Tzartos JS, Stergiou C, Daoussis D, Zisimopoulou P, Andonopoulos AP, Zolota V, Tzartos SJ.Antibodies to aquaporins are frequent in patients with primary Sjgren's syndrome.Rheumatology (Oxford). 2017 Dec 1;56(12):2114-2122.来源：中国风湿病公众论坛翻译：北医三院李常虹

Felty 综合征(Felty’s syndrome，FS)于1924年由美国医生Augustus Roy Felty首次报道，1932年Hanrahan把具有类风湿性关节炎(RA)、粒细胞减少和脾大的三联征称为FS，又称做晚发型类风湿关节炎、类风湿性关节炎脾肿大综合征、关节肝脾综合征或关节炎-粒细胞减少-脾大综合征，是类风湿关节炎的一种少见特殊类型。FS好发于哪些人群？FS发病多在40~70岁的慢性类风湿关节炎患者，亦有个别幼年发病者。RA的发病率为1％，FS占其中的1％～3％。白人发病率高于黑人，男、女比例约为1：3，一般男性患者病程相对较短。FS可能的发病机制？具体发病机制不清。与RA患者相比，FS患者的RA家族史更常见，有家族史者发病机会较无家族史者高7倍。既往研究表明其发病与HLA-DR4呈现高度相关性。FS的临床特点？本病除了包括类风湿性关节炎的常见表现如关节肿痛、畸形之外，一般在其关节炎出现数年到数十年以上出现关节外症状。和RA相比，FS患者X线下的关节破坏程度非常严重，和滑膜炎程度不相符。FS关节炎通常呈隐匿发病，进行性关节受累，也可急性发病，同时累及多个关节。关节畸形可发展迅速，尤其是屈曲挛缩、手指尺侧偏移。FS患者各种关节外表现更为突出，这些症状的严重程度可影响病死率。主要临床表现包括脾大、肝大(多为轻度)、淋巴结病、体重下降、类风湿结节、干燥综合征、小血管炎(如肢端溃疡、紫癜等)、周围神经病、巩膜炎、门静脉高压等。FS患者小血管炎常见，常见肢端溃疡、紫瘢等，皮肤感染后可并发溃疡，通常位于小腿胫前及踝部，且溃疡较深。另外，FS患者多合并感染。Dillon等报道100例FS患者有65例出现感染。其原因可归结为粒细胞数量减少、生成障碍及功能障碍、分布的异常，激素和免疫抑制剂的使用、大量免疫复合物存在、低补体血症等。机会性感染也常见，如播散性组织胞浆菌病、白色念珠菌病等。FS实验室检查？RA患者的白细胞和血小板通常升高，FS患者则恰恰相反。Rosentein和Kramer认为除了有免疫复合物及抗粒细胞抗体存在，并破坏粒系生长因子外，粒细胞在边缘池的淤滞、脾脏功能亢进等因素也起到了一定作用。Fs的患者比经典的RA患者有更高的RF滴度、免疫球蛋白水平，而补体则较低，抗核抗体、抗心磷脂抗体可为阳性、部分患者出现冷球蛋白。FS诊断与鉴别诊断本病的诊断主要依据病史、临床表现、实验室及影像学检查等，临床上符合以下条件者可诊断本病：符合类风湿性关节炎诊断标准；在患类风湿关节炎以后，出现了持久的白细胞减少，白细胞低于4.0X10^9/L，或中性粒细胞减少至2.0x10^9/L以下；血小板正常或低于100X10^9/L，伴或不伴程度不同的贫血；脾大；无其它原因可解释的脾大或粒细胞减少的疾病。诊断过程中需要鉴别的疾病包括肝硬化、淋巴瘤、浆细胞病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、结核、继发性骨髓增生异常综合征及假性FS等。FS的治疗推荐FS作为类风湿性关节炎的特殊类型，其治疗原则基本一致。目前，针对FS的主要治疗手段为肾上腺糖皮质激素及甲氨蝶呤、环磷酰胺、来氟米特、硫酸羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金制剂等免疫抑制剂的联合使用。（1）非甾体消炎药：能够减轻关节局部炎症和晨僵，可使血沉、C-反应蛋白下降，并可减缓滑膜破坏。（2）缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂：柳氮磺吡啶治疗FS有效，此类药物可直接抑制或杀伤激活的免疫活性细胞，对于缓解和控制病情具有积极的意义。来氟米特对FS疗效显著，甚至有个别患者以来氟米特替代MTX治疗后白细胞和中性粒细胞出现了戏剧性提高，同时关节症状迅速好转，但其具有腹泻、皮疹、可逆性脱发、转氨酶升高的副作用。通常情况下，来氟米特与甲氨蝶呤联用安全有效。此外，还包括肿瘤坏死因子 (TNF-α)、静脉用人血丙种球蛋白(IVIG)等。（3）肾上腺皮质激素：FS患者可使用激素，激素的用量比治疗类风湿关节炎的剂量偏大，中剂量激素治疗综合征可能有效。（4）免疫及生物治疗:另外有部分学者提出粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒单系集落刺激因子(GM-CSF)与泼尼松、环孢素A的联合应用可成功逆转FS的粒细胞减少症并减轻感染的危险性。有报道称Rituximab(美罗华，CD20人鼠嵌合性单克隆抗体)、Etanercept(依那西普)治疗FS有效。（5）脾切除术：持续重度白细胞减少者，可考虑行脾摘除术，约有80％患者血常规、抗感染能力和关节炎症状可有所改善，但有报道称脾切除短期有效，但半数以上复发。Fefty综合征患者接受腹腔镜下行脾切除术已有成功报道。FS的预后如何？本症少数患者可自然缓解，在几年内可无症状，但自愈的可能性极小。国外的一组424例RA患者的流行病学资料显示，有关节外表现的患者(如FS)，其寿命明显低于普通人群及RA无关节外表现者，粒细胞减低引起继发性感染是死亡原因之一。结语在RA患者中，区分出FS这一亚型是有重要意义。若发现有无法解释的白细胞降低、脾大及较多的关节外表现，并且存在贫血、高滴度的RF、高球蛋白血症，应考虑到是否会有FS的可能。如果不能发现RA患者合并FS，常因担心WBC低不能或不敢用DMARD而延误RA治疗，也是FS愈后差的原因。故早期诊断、治疗是关键。一旦确诊FS，患者应坚持严密随诊，警惕反复感染造成的病死率上升。参考文献1.Felty综合征.王婧,段婷,阴赪宏.国际外科学杂志.2009.2.费尔蒂综合征的临床分析附五例报告,王立,李梦涛.北京医学.2006,28(11):653-655.3.Felty 综合征4 例.陶黎,张江林.解放军医学院学报.2007,28(1):9-9.来源：类风湿关节炎在线作者：姚小燕广东省第二人民医院风湿免疫科

类风湿关节炎（RA）患者体内存在包括类风湿因子（RF）、抗角蛋白抗体及抗环瓜氨酸多肽抗体（CCP）等多种自身抗体。已知RF/CCP在判断RA患者整体预后中有一定的作用，但抗体滴度高低是否与病情严重程度相平行？治疗过程中是否有必要反复复查抗CCP抗体？也许下面这项研究能够带给大家一些提示。背景抗CCP抗体是判断类风湿关节炎预后的重要预测指标。但有关抗CCP抗体与疾病活动度和关节功能评估之间的相关性仍不确定。目的在已确诊的类风湿关节炎的病例中，通过常规X线、核磁检查研究抗CCP抗体与疾病活动度、功能和结构损伤指标之间的相关性。方法采用横断面研究分析病史1-10年的类风湿关节炎患者。受试者完成抗CCP抗体测定。通过临床疾病活动指数（CDAI）评估患者疾病活动度，通过健康评估问卷（HAQ）评估患者功能状况。通过Sharp评分分析患者的X线检查结果，通过类风湿关节炎核磁评分来分析患者核磁检查结果。结果我们研究了56例患者，中位年龄在55岁，其中50例为女性患者，抗CCP抗体阳性患者有37例。抗CCP抗体与临床疾病活动度指数、健康评估问卷、 Sharp评分及关节核磁评分没有相关性。结论该研究没有发现抗CCP抗体和疾病严重程度之间的关系。就目前的数据来说，我们不能把抗CCP抗体作为判断诊类风湿关节炎患者的病情严重程度的指标。引自：Porto LS, Tavares WC Júnior, Costa DA, Lanna CC, Kakehasi AM，Anti-CCP antibodies are not a marker of severity in established rheumatoidarthritis: a magnetic resonance imaging study. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017Jan - Feb;57(1):15-22. doi: 10.1016/ j.rbre.2015.07.018. Epub 2015 Dec 2.翻译：北医三院高爽来源：中国风湿病公众论坛