中国医学科学院血液病医院血液内科科普号

2019年6月《BLOOD》最新一期发表了NIH关于艾曲波帕治疗难治性重型再生障碍性贫血的最佳治疗方案和基因方面进展的研究文章。注：NIH，美国国立卫生研究院，美国最高水平的医学与行为学研究机构，是最早及最权威进行艾曲波帕临床试验的机构。治疗方案：艾曲波帕150mg/日，服用24周（半年），共40例难治性重型再障患者参加了试验。总疗效：用药半年，共20例获得缓解（50%）坚持用药：5例患者服药12周（三个月）时无效，至半年时出现疗效。停药后治疗：15例有效患者，因疗效稳定停止服用艾曲波帕；其中5例再次服用艾曲波帕仍然有效。克隆学演变：本试验40例患者，与1期临床试验43人合计83人，共16例（19%）发生染色体核型异常，且大多数（87%）发生在半年以内。7例患者出现-7或7q-异常，其中6例为对艾曲波帕无效的患者。髓系肿瘤基因突变发生率，在初诊再障患者、艾曲波帕治疗后有效、无效及发生克隆演化的患者，均没有明显差异。个人提示：1、艾曲波帕应用时间尽量长，有效率会更高；2、艾曲波帕疗效稳定的患者，可以考虑停药，即便复发，再次治疗有效率仍较高；3、艾曲波帕治疗后，尤其是短期（1年内）应该评价其疗效及染色体变化，决定后续治疗有无调整；4、治疗后即便停药，也应该定期进行骨髓检查进行评价，因为目前缺乏长期观察结果作为指导；5、艾曲波帕治疗无效患者，要警惕7号染色体发生异常进展为MDS或急性白血病，应尽早进行造血干细胞移植。

网上上传资料：（1）目前治疗方案（期间如有变动，需标明，同时标明日期）及出院小结；（2）检测的血常规（按时间顺序上传），肝肾功能。简要说明随诊的目的；不要每次检查报告出来后均上传，如无特殊情况，可3月左右集中上传一次，看治疗方案是否需要调整。

白血病患者化疗结束后需定期复查血常规及骨髓检查，如发现血常规动态提示白细胞持续增高，血小板持续下降，除外感染等继发因素后需警惕是否出现白血病复发，需行骨髓穿刺，根据骨髓形态学及白血病残留病监测评价病情变化。简易判断白血病形态学复发指标为：外周血涂片发现幼稚细胞；骨髓穿刺形态学检查提示原始幼稚细胞>5%。随着目前残留白血病监测技术的提高，部分患者在形态学复发前能够发现更早期的如遗传学、分子学复发。例如伴有特定染色体异常或融合基因的白血病患者，如果复查期间异常染色体核型再次出现、特定融合基因表达由阴性转为阳性提示细胞遗传学/分子学复发，如不及时干预最终导致形态学的复发，临床直观表现为血常规检查的异常以及相应的临床表现；对于不具有标志染色体或基因突变的患者，采用流式细胞术进行微量残留白血病细胞检查，发现白血病细胞比例的升高亦提示白血病的早期复发，应当及时进行干预。

白细胞减少，通常是中性粒细胞减少，其病因较多，主要包括三方面：中性粒细胞生成缺陷、中性粒细胞在血液及组织中破坏或消耗过多、中性粒细胞分布异常。（一）中性粒细胞生成缺陷：（1）细胞毒药物、苯等化学毒物及电离辐射是引起中性粒细胞减少最常见原因。（2）其他药物：如止痛剂、镇静剂、抗甲状腺药物、磺胺等，上述药物只在某些敏感患者中引起粒细胞减少。（3）免疫介导：各种自身免疫性疾病。（4）感染：某些细菌、病毒、立克次体及原虫感染均可引起粒细胞减少，多为一过性。如肝炎病毒、艾滋病病毒及微小病毒感染可引起中性细胞生成障碍；播散性结核也可使中性粒细胞生成受到抑制。（5）骨髓浸润：骨髓正常造血组织被白血病、骨髓瘤或转移癌细胞浸润，或大量成纤维细胞增生影响正常造血干细胞增生，导致粒细胞减少，同时可导致贫血及血小板减少。（6）某些遗传性粒细胞减少症：多数发病机制不明确，可能与基因突变导致造血干细胞缺陷有关。（二）中性粒细胞在血液及组织中破坏或消耗过多可分为免疫性和非免疫性两种因素。1、免疫性因素：①药物诱发的免疫性粒细胞减少：由免疫介导的中性粒细胞缺乏是药物引起中性粒细胞减少的机制之一，几乎任何一种药物都有可能引起这类并发症；且引起的中性粒细胞减少可能与剂量无关，往往在停药后恢复。②自身免疫性粒细胞减少：见于自身免疫性疾病如：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。2、非免疫性因素：如严重细菌感染或败血症，各种原因引起的脾功能亢进。（三）中性粒细胞分布异常 1、粒细胞转移至边缘池导致附着于边缘池的粒细胞增多，循环池的粒细胞相对减少，但粒细胞总数并不减少，故称为假性粒细胞减少，多见于先天性假性粒细胞减少。 2、粒细胞滞留于肺血管内，如血液透析可导致粒细胞暂时性减少；脾功能亢进时，可滞留于脾脏。

2018年2月6日，阿扎胞苷（商品名：维达莎）在中国上市并销售。它是唯一显著延长患者整体生存率的去甲基化药物。国内适用于：1、国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨髓增生异常综合征(MDS)。2、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。3、按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病（骨髓原始细胞20-30%伴多系发育异常）。综合国内外标准，阿扎胞苷适用于中高危MDS及急性髓系白血病（其中一种接近于MDS类型的）和慢性粒单细胞白血病（原来也归为MDS）。作用机制，与基因的去甲基化有关。什么叫去甲基化？为什么要去甲基化？先说和肿瘤（包括MDS和急性白血病）有关的原癌基因和抑癌基因。原癌基因是指存在于正常细胞基因组中的癌基因。正常情况下，原癌基因处于低表达或不表达状态。但在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物或辐射作用等，原癌基因可被异常激活，转变为癌基因，诱导细胞发生癌变。抑癌基因，是存在于正常细胞内可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。它与原癌基因相互制，当这类基因在发生突变、缺失或失活时可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。两类基因共生共存，相互制约。抑癌基因被甲基化，导致抑癌基因沉默，使得肿瘤（MDA、急性髓系白血病）发生的机会增加。下图中可以看出，MDS/AML患者各对染色体发生甲基化的几率远远高于染色体损伤的几率。阿扎胞苷如何使基因甲基化减少呢？AZA不仅作用于DNA的去甲基化，还使得RNA去甲基化，加强了抗肿瘤的效果。SO，AZA的效果如何呢？AZA001是一项3期、随机、多中心、对照试验，358例IPSS中高危 MDS患者被随机分配至AZA、常规治疗方案（CCR）、LDAC组，研究显示：与常规治疗方案（ CCR ）及低剂量阿糖胞苷（LDAC）相比，AZA都显著延长中高危MDS患者生存期。AZA可显著延长中高危MDS患者进展为AML时间可显著改善患者输血依赖情况与传统化疗相比，AZA显著改善患者输血依赖，45%的患者可以摆脱输血依赖。综上，除了异基因造血干细胞移植、地西他滨、小剂量阿糖胞苷、CAG及标准化疗外，阿扎胞苷成了我们治疗MDS的一种新的选择。

肿瘤化疗后出现血小板减少，是肿瘤化疗的常见并发症。那么什么叫化疗相关性血小板减少呢？定义某些恶性肿瘤应用化疗药物（或放射治疗）后，患者出现外周血的血小板低于正常范围（＜100×109/L），叫做化疗相关性血小板减少。原因化疗导致患者长期饮食不佳、营养不良影响骨髓造血的恢复；频繁的放化疗导致骨髓纤维化或脂肪化，造血能力减低；化疗药物对骨髓中产血小板的巨核细胞的抑制作用，使得巨核细胞减少，导致血小板生成减少和破坏增多；需要注意的是，如果肿瘤转移到骨髓引起血小板减少，或者新出现的血液疾病导致的血小板减少，不能归为化疗相关性血小板减少！特点一般出现在化疗结束后3-14天。危害如果血小板＜50×109/L时，出血风险增加；＜10-20×109/L时，患者出血的风险大大增加，可能出现致命性出血，如脑出血、呕血、便血或咯血等；限制了临床医生对患者原有肿瘤的化疗强度甚至暂停、终止化疗，原有肿瘤可能不能得到有效的治疗。常见的导致血小板减少的化疗药物：铂类、蒽环类、吉西他滨、依托泊苷、拓普替康、紫杉醇等。另外接受过放疗，特别是扁骨（胸骨、骨盆）接受过放疗，也是导致血小板减少的原因。化疗后引起血小板减少的肿瘤种类日常护理活动避免剧烈；避免挖鼻、剔牙；尽量漱口或软毛牙刷刷牙；每天检查是否有皮肤红点、紫点或紫斑，注意有无牙龈渗血，注意尿便颜色。注意饮食卫生，进食易消化软食，避免坚硬、带刺、辛辣食物。避免或预防便秘，可常规口服通便药物，预防痔疮。治疗输血小板，是最有效的提升血小板及止血的措施。治疗药物TPO（特比澳）、IL-11（巨和粒）、罗米司亭和艾曲波帕（瑞弗兰）。TPO:预计化疗药物可能引起血小板减少并且需要升高小板时，可于化疗给药结束后24小时内皮下注射，剂量为300U/kg/日（15000u/支），每日一次，连续应用14天；使用过程中应定期检查血常规，血小板达到所需指标时（血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L），应及时停药。IL-11用药方法：推荐剂量为25～50ug/kg，皮下注射，1次/日，于化疗结束后24-48小时开始或发生血小板减少后皮下注射，至少连用7-10 日，至化疗抑制作用消失。对于肾功能不全患者应减量；对于既往有体液潴留（水肿）、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用IL-11。艾曲波帕：口服，价格昂贵，目前没有化疗相关性血小板减少的适应征。