中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心科普号

https://m.mp.oeeee.com/a/BAAFRD000020220418672929.html南方都市报，2022年4月19日35岁的年轻妈妈念念，在分娩后的四个月就被哺乳时候发现的肿块和背部剧痛警觉。前往医院就诊，一诊断就是乳腺癌晚期，已经合并了肝、骨转移，后来又出现了脑转移。如果换成其他种类的恶性肿瘤，此时她的生存期将以月份来倒计时。但诊疗方案的进步，新的药物和治疗理念的突飞猛进，让念念这位妊娠合并超晚期乳腺癌患者已经存活了近五年时间……4月15日-21日是第28个全国肿瘤防治宣传周，今年的主体是“整合资源、科学防癌”。紧贴这一主题，我们将关注的焦点集中于全球第一大癌症——乳腺癌之上。从2021年开始，乳腺癌这一发病群体以女性为绝对主体的癌症，超过了肺癌，成为全球第一大癌症。“环球同此凉热”之下，我国，尤其是身处经济发达地区的广州、广东的乳腺癌发病率也日益高企。“全社会人口的发病率维持每万人三人发病的水准，这包含了男性群体。如果是单一女性群体，发病率则翻倍为万分之六。乳腺癌这个富贵癌，我们的发病率正在直追欧美日等发达经济体。”著名乳腺肿瘤专家，中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院副院长刘强告诉南都记者：乳腺癌，已经是众多恶性肿瘤中治疗效果最好、患者生存期最长的癌症之一，但关键依然仰仗于早期筛查、早期诊断，早期干预。典型的城市富贵癌：每20个女性，终其一生就有1人罹患乳腺癌受晚婚晚育因素的影响，叠加城市生活的超快节奏对身体健康的负面作用，再加上缓慢步入老年社会的现实和乳腺癌本身具有的一定遗传因素，乳腺癌在广州这个经济发达的一线城市的发病率是稳步上扬的。以两年为周期统计的肿瘤登记年报显示，2014-2015年时，发病率为28.15/10万，而进入到2016-2017年统计周期，则上升到了29.17/10万。“这是包含有男性群体在内的全社会人口发病率，如果单一局限于女性群体，发病率要翻倍。至少接近甚至超过了60/10万。”刘强教授告诉南都记者。如果人们对这个数字概念还比较模糊的话，可以换一个更为通俗的终身患病率概念来阐述这种全球第一癌症的肆无忌惮。在美国女性中，其从出生到死亡终其一生的乳腺癌患病概率为1/8，而在我国包括广州在内的一线城市，终生患病率大约为1/20，农村地区则为1/30左右。“再比如在我国的香港特区，女性罹患乳腺癌的终身患病率为1/16，发病率与各地的经济发展水平是密切相关的.”诚然，伴随着外科、放化疗技术的进步，内分泌治疗的日臻完善，以及靶向、免疫等新治疗手段的突飞猛进，乳腺癌治疗的效果越来越好。在中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院单一中心，乳腺癌患者整体的五年生存期已经超过91.8%，远远超过了全国平均的83%的水准，甚至超越了欧美先进国家的水准。再加上医院一直在努力推广的保乳、重建技术，通过保留和重塑患者女性形体而减少心理因素对康复的干扰，提高患者的生活质量。“但乳腺癌依然是恶性肿瘤，其治疗需要耗费庞大的社会资源，给患者带来身心损害不说，大约有1/3的患者还是会复发转移，是女性生命和健康的很大威胁。”同样的情况，在我们身边的广州乃至广东省、华南地区同样存在。虽说治疗效果突飞猛进，以广州这个平均每年新发癌症数量超过2.6万例，高水平医疗资源相对集中的超大型城市里，乳腺癌的死亡率依然为全市女性癌症死亡率的第三位，仅次于肺癌、结直肠癌。“治疗水平确实在提高，但乳腺癌依然会导致死亡，这是我们需要让广大轻视她的女性了解到的第一个，也是最关键的知识点”，刘强表示道。年轻，绝不是免患乳腺癌的保护伞总体而言，包括乳腺癌在内的各类恶性肿瘤，都是一种年龄相关性疾病。也就是说，年龄越大，超过某个临界年龄值时，其发病风险就越高。根据日益精细准确的广州、广东省乃至全国的肿瘤年报显示，在全部恶性肿瘤面前，35-39岁年龄组的发病率会急速攀升，年龄越大，患癌风险越高。“相比欧美等西方国家而言，我国的乳腺癌发病平均年龄，是要年轻许多的。中位发病年龄仅仅为48岁。”类似文前提及的念念这样30来岁的妊娠合并乳腺癌患者或其他原因导致的乳腺癌，在刘强所在的中心，每年要接诊200多例。“甚至20多岁的乳腺癌患者都不少见，就在我前不久的一个门诊，同一天，就有两位21岁的乳腺癌患者前来就诊。”“年轻，绝对不是不患乳腺癌的保护伞”年轻女性群体，当出现持续较硬的乳房肿块时，哪怕不痛不痒，也需要引起高度重视。“自检、自查的方法通过多年的推广，在广大女性群体中已经有相当的知晓率，现在的关键是要将这种知晓率提升为执行力。发现问题就来治疗，越早治疗疗效越好，总生存期和生存质量还能得到更为确切的提升。”刘强教授告诉南都记者，由于我国的乳腺癌患者往往年轻于欧美患者，临床诊断筛查的依据将主要是乳腺超声，一般40岁以上才需要结合钼靶。“一次没有副作用仅花一百多元的超声检查就能明确诊断的事情，年轻女性要重视起来。”在成立一年的逸仙乳腺肿瘤中心，一年的B超检查量已经超过6万人次，诊断出来的阳性患者数超过2000例，“我们是乳腺专科的B超，诊断的水平非常高，一些外院诊断不明确的在我们这里能够得到准确的诊断。关键是人们的筛查依从性要提升上来。要主动到医院、专业中心检查判断，否则再好的技术也是无本之木。”此外，年轻患者对形体的需求更为迫切，孙逸仙纪念医院也在中国科学院院士宋尔卫教授的率领下，大力开展保乳或乳房重建手术。“保留乳房外形的比例已经超过60%，而且还在稳步提高。”年长者，不要拖到最坏结果出现时才治疗对于我国的乳腺癌女性而言，一方面是年轻群体对疾病的轻慢和意识淡漠，一方面则是老年群体的讳疾忌医和破罐子破摔。刘强教授表示，他近期就收治过一例特别典型的老年病患，老人来穗帮助带孩子，发现乳房上出现不痛不痒的肿块后不以为意。忙着带孩子的她没能及时就医诊断。一直拖着，直到肿块长大并破溃出血，老人自己也知道问题的严重性了，可由于觉得癌症是不治之症，不愿意告诉家人和来医院就诊，一直拖到孩子发现妈妈的内衣上有血，这才将她送到了医院刘强教授的诊室。“此时，肿块已经相当大并且渗血，还好经过治疗后，肿瘤显著缩小并做了根治性手术。”类似这位老人这样的老年患者，在逸仙乳腺肿瘤医院去年13万人次的门诊量中并不少见。“其实，现在乳腺癌的综合治疗方案已经非常多，医疗团队手中的‘武器’也越来越多，越来越好。再加上国家层面医保的介入，将绝大多数的药物、治疗方案纳入医保或‘国谈’、集采，在治疗效果稳步提升的同时，患者的实际花费是在不断减少的。”刘强表示，对于女性而言，尤其是一线城市女性而言，她们要有足够的防癌意识，毕竟终生乳腺癌患病几率为1/20；同时乳腺癌的治疗效果也相当好，只要及时正规治疗，乳腺癌并不可怕。“乳腺癌早就不是不治之症，关键点在于早期诊断、干预，越早效果越好。”在广州牵头推进城市筛查将技术和意识推广到城市基层正是为了照顾到城市女性这个高发群体，通过早期筛查来进一步提升乳腺癌患者的生存时期和生活质量，中山大学孙逸仙纪念医院今年已经与18家广州市的区级妇幼、社区卫生服务中心携手共建乳腺肿瘤筛查服务网络体系。在政府提供一定资助的情况下，将乳腺癌筛查的触角延伸到广州市的最基层。作为牵头单位，孙逸仙纪念医院领衔的广州市区域乳腺肿瘤防治示范体系项目，还包括乳腺肿瘤术后康复医联体和乳腺肿瘤化疗医联体。构建资源共享、分工协作的管理模式，建立“基层首诊、双向转诊、上下联动”的“三级诊疗制度”,实现“精准筛查”,“规范化诊疗”和“长期个体化随访”的乳腺肿瘤防治目标。“广州已经成为我国乳腺癌发病率最高的城市地区之一。早期乳腺癌的治疗效果较好,10年无复发生存可高达80%以上,因此促进乳腺癌筛查工作,提高乳腺癌早诊早治率,具有重要的临床价值和社会意义”，刘强教授告诉南都记者，在美国等乳腺癌特别高发的国家，通过早期筛查项目，其乳腺癌相关死亡率已下降了30%。“最重要的是，需要广大女性有防范乳腺癌的意识，能够主动配合筛查项目，将早癌筛查出来，争取以最小的代价彻底治愈，减少社会和家庭的经济负担，同时也能提升生活质量。”采写：南都记者王道斌通讯员张阳林伟吟编辑：王道斌

https://mp.weixin.qq.com/s/xZmIw0qbGhjUxFMM71OAFA编者按在2022年CSCOBC年会上，中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授带来“基于转化研究的三阴性乳腺癌早期治疗策略”主旨报告。刘强教授在线上接受我们的采访中表示，术后近期复发率高、预后差、治疗手段单一是三阴性乳腺癌（TNBC）临床治疗的痛点，使其成为高悬在患者头上的达摩克利斯之剑，让许多患者比较焦虑。为了进一步提高早期TNBC患者的治愈率，刘强教授团队进行了许多转化研究，包括利用ctDNA进行早期乳腺癌预后及疗效的监测等，这种早期监测手段对TNBC的升、降阶治疗均有重要指导意义。01《肿瘤瞭望》：三阴性乳腺癌（TNBC）被认为是“最凶险”的乳腺癌亚型，请您简要为我们介绍一下，早期三阴性乳腺癌在临床治疗方面还存在哪些痛点？刘强教授：很多病人和医生都对TNBC谈之色变，主要是由于TNBC的临床治疗存在以下几方面痛点。首先是TNBC的复发风险，尤其是近期复发风险很高，其两年内的复发转移风险高达8~10%，远高于其他亚型乳腺癌的同期复发风险。我们在临床上也遇到不少这样的TNBC病人，辅助化疗刚刚结束才几个月甚至还没等到辅助化疗完成，就发生复发转移。这些多是因为原发耐药和化疗无效导致的。其次是治疗手段单一。我们知道HER2+、HR+乳腺癌，除了化疗以外还有都相应的靶向或内分泌治疗手段，而TNBC尤其是早期辅助治疗领域仅仅有化疗这一类治疗手段，而且一小部分TNBC患者对化疗并不敏感，也就是存在原发耐药。我们中心对近1800例接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者进行的回顾性分析发现，有将近20%多的TNBC患者在新辅助化疗期间发生进展或疗效不佳，这部分患者的肿瘤其实是化疗打不动的、是化疗无效的。再者是TNBC一旦发生复发转移，患者生存期短、预后极差。据统计，TNBC早期患者两年内的死亡风险是同期HR+/HER2-乳腺癌的8-11倍，所以有很多TNBC患者确诊后会担心肿瘤一下子就复发转移了。从最近欧洲大规模的晚期治疗数据来看，HR+和HER2+转移性乳腺癌患者的总生存仍可达40个月以上，HER2+患者甚至可达50多个月，而TNBC患者的总生存平均仅有十几个月。临床上，虽然大多数三阴乳腺癌还是可以彻底治愈的，但是其复发风险仿佛高悬在病人头上的达摩克利斯之剑，不知道什么时候会不会发生，让许多病人心里感到焦虑不安。总之，TNBC术后近期复发率高、治疗手段单一、转移后预后很差，是目前临床诊疗的最大痛点。02《肿瘤瞭望》：针对临床治疗中存在的这些痛点，我们应采取哪些措施，以提高早期三阴性乳腺癌的治愈率？刘强教授：TNBC确实是比较难治的，但它主要是短期复发风险，即前两三年的复发风险比较高，而5年以后的复发风险反而低于其他亚型。此外，早期TNBC的整体治愈率也不能算低，可以达到60~70%以上的完全治愈。因此，TNBC患者不必太过恐慌和焦虑，心理压力增加可能会影响自身免疫力，反而增加肿瘤复发风险。也就是说我们要做好病人的心理建设，做到对疾病知己知彼，对治疗有的放矢。这其中最重要的是要精准判断TNBC患者的复发风险。我们在临床上发现，TNBC的复发转移风险与肿瘤大小、淋巴结转移等临床特征的相关性明显不如其它亚型乳腺癌；即便肿瘤体积较小、没有淋巴结转移，也可能发生全身转移，而且肝、肺、脑等内脏转移很常见。由此可见，对于TNBC患者需要应用更多新的手段来评估复发转移风险。首先，可以考虑利用新辅助治疗的药敏平台作用，来判断患者的预后以及药敏信息，从而指导术后辅助治疗。正如前面提到的，我们中心的数据显示有超过20%的TNBC对化疗不敏感，我们的病人也常常提问“怎样才能知道化疗是不是有效”，新辅助治疗正是比较好的手段。目前，整体上TNBC的pCR率为30~50%，这部分患者的预后要显著好于non-pCR患者。CREAT-X研究已经证实，对于non-pCR的高危患者，给予卡培他滨强化辅助治疗，可以将5年DFS率从56%提高至70%。当然，达到pCR也并不代表就可以高枕无忧，仍有百分之十几的患者会发生复发事件。那么，怎样才能进一步精准地筛选出高危患者，或者给予更精准的风险监测?我们的研究团队应用了一种全新的液体活检手段——循环肿瘤DNA（ctDNA）。众所周知，几乎所有肿瘤都是由基因突变驱动的，ctDNA正是检测肿瘤释放到患者血液循环中的突变DNA，从而提前发现可疑全身复发转移的患者。我的课题组从2014年就开始研究ctDNA，发现ctDNA可以很好地预测早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和预后，该研究成果于2020年发表在ASCO官方期刊JCOPrecisionOncology杂志上，文章发表后引起广泛关注，也被ASCO评为“TOParticlesin2020”之一，即2020年度最受欢迎的文章之一。国外的其他一些论著和综述也纷纷引用了我们的文章，正如一篇引用我们文章的综述所写的，未来乳腺癌到底是局部性疾病，还是全身性疾病，也许就是由这样一个可以判断全身肿瘤负荷的检测来决定。乳腺癌的生物学异质性很大，有的肿瘤倾向于全身转移，有的则局限于原发灶部位；而ctDNA这种液体活检可以很好地、提前捕捉到肿瘤向全身转移的迹象。我们正在进一步进行扩大样本的前瞻性研究来验证这一精准诊断工具，目前已经积累了300多例患者的数据，相关论文正在撰写之中。△刘强教授团队发表于JCOPrecisionOncology的研究近年来，TNBC的强化治疗策略越来越受到重视，虽然当前的主要治疗选择仍是化疗，但已经涌现出了PARP抑制剂、PD-1免疫检查点抑制剂等新治疗手段。然而，这些治疗手段也有其局限性。尽管KEYNOTE-522研究证实PD-1抗体联合化疗用于早期高危TNBC患者（新）辅助治疗，可以显著提高患者5年EFS率，但免化联合的严重AE率高达34.1%，而且有4例治疗相关导致的死亡，因此治疗的安全性和耐受性仍是医生和患者所不能忽略的。此外，我们从2017年开始通过转化研究的发现，开展了针对晚期三阴乳腺癌的患者采取低剂量抗血管生成联合免疫的临床研究，结果发现可以带来相当不错的治疗效果，其中不少是肝、脑、肺转移的患者，部分病人得以长期生存，最长的PFS已经达到了51个月之多。强化治疗的确可以使一部分高危患者增加获益，关键在于如何早期筛选出这部分患者，ctDNA或将是有潜力的方法。实际上，ctDNA不仅可以做“加法治疗”，也可以做“减法治疗”。我以自己接诊过的两例患者来举例说明。一例是上个月再次来门诊找我随访的ER阴性患者，她还给我送了一幅锦旗表达谢意，因为已经满5年了还没有复发。这例患者的治疗过程正是利用ctDNA指导“加法治疗”。我们在2017年对患者进行新辅助后的肿瘤根治手术，术后病理可以看到淋巴结转移负荷很高，之前的疗效欠佳，于是我们建议患者进行ctDNA监测。在术后不到1年的时候出现ctDNA阳性，提示有全身复发转移的倾向，所以我们及时给予强化治疗，随后ctDNA也转阴了。强化治疗一年停药半年后ctDNA又复阳了，而且丰度逐渐增加，我们也是及时给予强化治疗，ctDNA又转阴了，患者目前已经存活超过了5年多，至今没有复发转移。第二例是一位83岁高龄的TNBC患者，Ki-67指数达到80%，有8枚淋巴结转移，临床上应当属于高危患者。但考虑到高龄，患者可能耐受不了强化治疗。我们在根治术后对患者进行液体活检发现，患者的ctDNA为阴性，也就是说该患者的肿瘤可能更倾向于侵犯局部或区域组织，所以术后我们并没有采取强化治疗，而是选择白蛋白紫杉醇周疗这样毒副作用更小的方案，患者顺利完成了12周的化疗。目前患者已经术后存活了2年多，没有任何复发转移。总之，提高早期TNBC的治愈率，我们需要更精准的风险评估、监测手段，需要更丰富、更有效的治疗手段。正如那篇引用我们文章的综述所描述的，未来判断乳腺癌到底是局部疾病还是全身疾病，需要这种更精准的手段。希望我们正在开展的ctDNA指导下的早期三阴乳腺癌患者的多中心临床研究，能够为TNBC患者提供更精准的预后评估和升级治疗，尽量让三阴乳腺癌患者在早期得到最大可能的治愈机会。

各位患者朋友：由于工作安排，龚畅教授于2022-2-18（周五）上午南院教授门诊停诊，有需要的患者朋友可在2月17日周四北院教授门诊就诊，可以现场加号。请患者朋友们互相知照，感谢大家的理解与支持。龚畅2022.2.15

一、常见乳腺疾病和症状 大多数患有乳腺癌的女性在确诊时没有任何体征或症状。部分患病的女性会出现乳房的变化或症状。因此出现乳房改变后，可考虑就医咨询： 1、乳房内硬结，或乳房/手臂下皮肤增厚。重要的是，确认一下另一侧乳房的同一区域，以确保变化不是健康乳房组织的一部分。 2、乳房的大小或形状改变。 3、突然发生的乳头溢液或血性溢液，特别是仅一侧乳房出现时。 4、乳头内翻或乳头区疼痛。 5、皮肤刺激或变化，如起皱，凹陷，烫伤或新褶皱。 6、乳房局部皮肤温暖，红色，肿胀的乳房有或没有皮疹，有类似橙色皮肤的凹陷，称为橘皮样改变。 7、乳房疼痛，特别是无法缓解的乳房疼痛。疼痛通常不是乳腺癌的症状，但应该跟医生说明。 二、乳腺癌现状及高危因素 腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位列我国恶性肿瘤的第1位和第4位。近年来，随着我国人口老龄化的加速，工业化、城市化以及生活方式的改变，女性乳腺癌疾病负担日益加重。 高风险人群定义如下：（1）明显乳腺癌遗传倾向；（2）既往有乳腺乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌的患者；（3）既往30岁前接受过胸部放疗。 三、乳腺疾病的筛查方式 推荐一般风险人群乳腺癌筛查的起始年龄为40岁，每1~2年进行1次乳腺X线检查，致密性乳腺联合B超检查；高风险人群可将筛查起始年龄提前到40岁以前，筛查频度推荐每年1次，除了乳腺X线以外，还可以采用MRI等影像学手段。