北京302医院青少年肝病诊疗...科普号

依据2014年的流行病学调查，我国目前14岁以下的儿童乙肝约为100万人，依据2018年aasld等指南认为，在肝功正常的慢乙肝儿童暂时不需要抗病毒治疗，一旦出现转氨酶升高，可进一步评估病情，若出现肝炎活动可以抗病毒治疗，治疗方案可以干扰素或联合核苷类似物治疗。目前国外研究表明，5岁以下儿童乙肝达到功能性治愈（即乙肝表面抗原消失）可达70%，302医院青少年肝病科回顾性研究显示即使肝功正常免疫耐受的儿童乙肝也可有超过20%达到乙肝表面抗原清除。因此儿童乙肝治疗时机在未来可能更趋向积极治疗。

“什么？没有药了！”小林的妈妈听到这个消息，眉头一下子皱了起来。小林已经确诊为肝豆状核变性，开始应用青霉胺治疗，已经有几个月了，但是，当地医院突然告诉他的妈妈，青霉胺断药了。小林的父母开始了四处奔波找药的历程，结果却非常无奈，本市的各大医院都找不到这个药，也不知道什么方法可以替代。后来，小林的妈妈从病友群里面打听到解放军302医院治疗肝豆状核变性的经验很丰富，赶快和小林爸爸商量，带着孩子一起来到了北京，找到302医院青少年肝病诊疗与研究中心。接待他们一家的是陈大为副主任医师。他了解了小林父母的忧虑，劝他们先不要着急，评估完病情，再给他们制定一个合适的方案。“青霉胺，在肝豆状核变性的治疗历史上，的确称得上是一个功臣。”陈主任和家属以及身边的进修医生讲起了青霉胺的历史。上个世纪五十年代，人们就发现青霉胺有特殊的分子结构能鳌合铜，到了六十年代，青霉胺才被选作肝豆的治疗药物。它是第一个正式用于治疗肝豆状核变性的口服药物。由于左旋青霉胺毒副作用较大，目前临床上广泛应用的是Ｄ-青霉胺。它是广谱的金属螯合剂，其分子结构具有游离巯基，可以通过与铜螯合并诱导金属硫蛋白合成，因此，除了提高尿铜，也可以减少封存于细胞内游离的铜，从而有效改善肝豆病人症状和肝脏功能。“由于产量小，在本世纪初的时候，青霉胺就经常断药。当年我们的国家领导了解到肝豆状核变性这个群体的疾苦，曾经特别批示，指定某药厂生产青霉胺。但药厂也有自己的困难，由于原料经常短缺，加上近些年我国肝豆状核变性诊断水平提高，肝豆病人越来越多，所以，断药的情况发生得较为频繁。另外……”陈主任停顿了一下，看着小林父母，又说道：“青霉胺这个药，也并不是适合所有肝豆病人的。”“啊？为什么呢？”小林妈妈很惊讶地问道，因为在她的认识当中，只知道这一个药。进修医生以前对肝豆状核变性的治疗经验也不多，所以也有些疑问。“例如，有神经系统症状，比如震颤的肝豆病人，应用青霉胺治疗，少数患者可能会在治疗起始阶段发生神经症状的恶化。” 陈主任继续说：“青霉胺的副作用也比较多，包括发热、皮疹、蛋白尿、口疮性口炎等等，一些患者因此不能坚持治疗。临床上通常采取逐步加量或者脱敏疗法，来提高患者对该药的耐受性。”“很多医院治疗肝豆状核变性的药物只有青霉胺一种。但对于不能应用青霉胺治疗的病人，我们302医院还有其他药物来治疗。”听到这里，小林妈妈的眼睛里闪出了亮光。“比如说，锌剂，还有，二巯丁二酸等等药物。”陈主任接着介绍：“其实锌剂应用于肝豆状核变性的历史也很悠久，只是名气不如青霉胺那么大。它排铜的作用比较缓慢，主要用于阻断肠道铜的吸收，毒性及不良反应发生率低，常用于症状前患者、儿童、孕妇及慢性患者的维持治疗。它能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加；另外通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠黏膜细胞脱落排出体外。也更适用于神经型肝豆病人的一线治疗。 另外，我们发现，很多人应用其他药物排铜的疗效也很好。”“有的病人可以单用药物，有的病人需要联合治疗，我们治疗肝豆状核变性的武器正在变得越来越强大，也越来越多样化。”经过了陈主任的介绍，小林的父母放心地开始了病情评估，重新开始更适合的治疗方案。

遗传代谢病是由于基因发生突变，编码的维持机体正常代谢所必需的一些多肽、蛋白不能正确合成，发生遗传缺陷，从而影响了相应酶、受体、载体及生物膜泵的功能而导致的疾病。谈到儿童遗传代谢病，很多患儿家长立刻反应说，“大夫，我们家族没有人得这个病，您看我们大人都好好的，孩子怎么会得了遗传病呢？”那么，遗传病一定是得病的大人传给孩子的吗？大人不发病孩子怎么就得遗传病了呢？下文就对遗传代谢病的来龙去脉做个描述。 我们都知道基因是指能够表达和产生一定功能产物的核酸序列（DNA或RNA），我们每个人的遗传密码都编写在自己的基因组里。作为遗传物质，基因有三个基本特性：一是能够自体复制，使遗传的连续性得到保持，比如儿子会有与父亲完全相同的一条染色体，这是亲子鉴定的基础；二是能够决定性状，即基因通过遗传密码的转录和翻译决定氨基酸的排列顺序，从而决定蛋白质的结构和性质，表达出某一性状，比如基因编码决定你会有一双大眼睛或一个蒜头鼻子；三是基因突变，即DNA分子中的碱基序列会因为外界环境或其他因素影响，发生异常改变（变异），导致相应密码子决定的蛋白质发生改变，遗传性状改变，影响了蛋白质的正常功能，这时临床上就有可能出现遗传性疾病。遗传代谢病大多为单基因病，属常染色体隐性遗传，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基因位于常染色体上，杂合状态下发病的称为常染色体显性遗传病；杂合状态下不发病，纯合状态下才发病的称常染色体隐性遗传病。如果致病基因位于X染色体上，依传递方式不同，可分为X－连锁显性或隐性遗传病。这就解释了为什么父母都是正常表型，而孩子就可能出现遗传代谢病：这种情况多为常染色体隐性遗传，父母各携带一个致病基因，孩子从父亲和母亲那里刚好得到了两条携带致病基因的染色体，就出现了病症。还有一种情况，致病基因位于母亲的X染色体上，母亲只是携带不发病，而传给男孩子的这条X染色体就会导致儿子发病。除了单基因病，还有一部分遗传代谢病是线粒体病。之所以提出这个分类是因为线粒体中所含的DNA是独立于细胞核染色体外的遗传物质，称线粒体基因组，这些基因突变所导致的疾病，称线粒体基因病。现在发现100余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等。此外，还有一些代谢病是多基因遗传病：由多对基因与环境共同作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传性状的作用较小，称为微效基因，几种微效基因累加起来，就产生明显的表型效应，如高血压、糖尿病等。遗传代谢病的代谢紊乱主要会表现为以下几个方面：（1）代谢终末产物缺乏：正常人体所需的产物合成不足或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄糖－6－磷酸酶的糖原累积症，肝糖原不能分解成葡萄糖迅速供能，在饥饿或进食延迟时出现低血糖，同时过量的肝糖原贮积在肝内造成肝脏异常肿大，孩子会表现为腹部大、不耐饿，严重时甚至出现极低血糖危及生命。（2）受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积，引起相应的细胞、器管肿大，出现毒性和代谢紊乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症、进行性家族性肝内胆汁淤积等，都是因为有害代谢物蓄积引起组织器官损害。（3）代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致功能不足，如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。按影响的代谢路径分类，遗传代谢病的种类大致可分1.糖代谢缺陷，比如半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸中毒等。2.氨基酸代谢缺陷：如苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸血症等。3.脂类代谢缺陷：如肾上腺脑白质营养不良、GM1神经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。4.金属代谢病：如肝豆状核变性（Wilson病）和Menkes病等。5.其它：嘌呤、色素、激素等代谢障碍引起的相应疾病，如雷-尼二氏综合症、高铁血红蛋白血症、卟啉病、克汀病等。 遗传代谢病的临床症状多种多样，随年龄不同尚有差异，全身各器官均可受累。大多有神经系统受累的表现以及消化系统的症状，此外还有代谢紊乱，容貌异常，毛发皮肤色素改变，尿液的特殊气味等。神经系统的症状有可能会表现为智能障碍、激惹或淡漠、惊厥、运动障碍、嗜睡昏迷、肌肉张力松弛或亢强；消化系统症状有可能会表现为喂养困难、食欲不振、恶心呕吐、黄疸、肝大、腹胀腹泻、肝功异常等；代谢紊乱可能会表现为低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒、酮中毒、乳酸酸中毒等；有时还会有呼吸循环方面的一些异常如呼吸窘迫、心力衰竭等。一般随着年龄增长，症状会逐渐加重，尤其代谢物累积病，器官内有害物质沉积逐渐增多致使病情趋于严重。但也有些孩子一直没有症状或只有亚临床症状，家长一直认为孩子很健康，只在查体的时候偶然发现肝功异常或其它生化指标如肾功、血糖等出现问题，进一步求医过程中才发现是遗传代谢病；还有一些孩子平时看似健康状态，突然因劳累或其他疾病诱发代谢危像，危及生命，比如高氨血症，有些肝豆状核变性的孩子也可能以急性肝衰竭发病，出现黄疸和凝血功能障碍、肝性脑病等，病死率很高，紧急肝移植才能挽救生命。遗传代谢病的诊断需要有经验的医生根据临床特点和病史，由简到繁，由出筛到精确，选择相应的实验检查来明确诊断。除了一般的血液生化检测，如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析等项检查，还需要做血、尿液氨基酸分析、有机酸分析，简称“血尿筛”。需要做血尿筛的指征是：（1）不明原因的代谢异常；（2）疑诊为有机酸或氨基酸病；（3）疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍；（4）不明原因的肝大、黄疸等；（5）不明原因的神经肌肉疾病；（6）多系统进行性损害等。对于家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者更需要做相应检查。对于一些已明确致病突变位点的遗传代谢病，如肝豆状核变性、Alagille综合症、糖原累积病等，基因检测是很好的诊断手段，甚至可以做金标准，不仅可以明确诊断，还可以分出亚型，对诊治和预测病情发展很有意义。关于遗传代谢病的治疗，有以下几个方面。1. 减少毒性物质来源，减少蓄积。如肝豆状核变性通过特殊低铜饮食减少铜摄入，乳糖不耐受应以特殊免乳糖配方奶粉喂养等。2. 清除代谢毒物，如使用青霉胺促进排铜，左卡尼汀能够清除有机酸。3. 补充生理活性物质如生物素是几种羧化酶的辅酶，适当补充能够提高羧化酶活性，加速代谢。4.酶替代治疗，某些溶酶体病缺乏的酶可以人为补充，替代功能。5. 干细胞移植、器官移植。6. 基因治疗，通过修复突变基因治愈疾病。目前为止，前五项均已应用于临床并在进一步拓展完善中，基因治疗还未正式进入临床，有待于进一步成熟完善。 总之，遗传代谢病要早发现、早诊断、早治疗，才可能改善预后。家长一定要对遗传代谢病有所认识和警惕，对孩子的异常血液检查给予充分重视，找到专科医生诊治，以免错过发现和治疗疾病的机会。本文系张敏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

作为一名肝病科医生，平时的诊疗工作中发现很多乙肝患者对抗病毒治疗有“顾虑”，当告知患者需要抗病毒治疗时，患者会非常纠结，他们会告诉医生：网上说“一旦用上口服抗病毒药就停不下来”， 某病友说“乙肝根本治不好”， 微信上说“抗病毒药用久了会耐药”，熟人说“是药三分毒，抗病毒药常吃副作用受得了吗”……。这些说法都看似挺有道理的。然而实际上，这些说法都只是反映了乙肝抗病毒治疗的某个局部，患者听到并接受这些信息就像盲人摸象，以为大象长得像扇子、长矛、柱子、一堵墙或者蛇，而实际上，大象长得什么样只有肝病专科医生才最了解，如果患者在医生的帮助下看清了抗病毒治疗这头大象的全貌，配合治疗就会积极主动的多了。下文就对乙肝患者抗病毒治疗的顾虑做个剖析。顾虑1. 一旦用上口服抗病毒药就停不下来小A是硕士生，24岁，从小就知道自己有“乙肝携带”，近来有尿黄乏力，检查肝功发现转氨酶升高了10倍，胆红素也高了3倍。医生明确告诉他目前处于乙肝活动期，需要抗病毒治疗，口服恩替卡韦最合适。小A上网查了很多关于恩替卡韦的资料，坚持不肯服药，理由是“一旦用上口服抗病毒药就停不下来”。他知道目前临床用于治疗慢乙肝的抗病毒药物包括干扰素和核苷类似物二大类药物，干扰素可以停药，坚持要选择用干扰素。医生跟他交代目前的病情重，不合适打干扰素，需要先口服抗病毒药物，遏制病情危及生命的进展，之后再考虑联合或干扰素序贯治疗。小A就是不能接受吃上这“不能停”的药，坚持医生不要给他口服抗病毒药，要求再观察几天。一周之后，小A的化验指标一路高升，胆红素飙到了正常高限的8倍，凝血功能明显下降，自觉症状也明显加重。小A不敢再坚持了，听话地吃上了抗病毒药物，病情果然开始得到遏制，各项指标开始回落。恢复之后的肝穿检查提示G3S2-3，肝脏炎症很重，也有明显的肝纤维化。可以说，抗病毒治疗已经到了“必须”的地步。小A遵医嘱坚持口服恩替卡韦2年半后，他的病毒指标从“大三阳”转为“小三阳”，血清HBVDNA持续阴性，更可喜的是，HBsAg定量降到很低的水平。这时医生给小A加用了干扰素，1年后小A实现了HBsAg转阴，又1年后停用所有药物，HBsAg持续阴转，取得了临床治愈的效果。当然小A是幸运的小众，也有口服恩替卡韦8年10年还是“大三阳”的患者。每次去问医生，得到的答复都是“e抗原阳性，还不能停药”，患者这时就特别纠结：“这不就是永远吃下去不能停嘛，我就永远是个病人了”。然而医生如我会说：“其实不应该有这种纠结，因为您确实是个慢性乙肝的患者，而且您已经在获益了，如果没有用抗病毒药物控制病情进展，一任肝功反复波动，肝脏的炎症和纤维化会不断进展，导致肝硬化、肝癌。每日一片抗病毒药保平安，有何不好呢？”国内外所有的肝炎防治指南都明确指明，只要符合抗病毒适应症且条件允许，就应该坚持抗病毒治疗。抗病毒治疗可以阻止或延缓乙肝向肝硬化或肝癌发展。失代偿的乙肝肝硬化5年生存率14-30%，而抗病毒治疗可以将5年生存率提升到70%。长期应用口服抗病毒药的乙肝病人，大部分肝脏病理改变明显减轻，有些甚至从肝硬化恢复到了肝脏轻度纤维化的程度。另外，科技在日新月异地进展，治疗乙肝的新药也在不断研发中，也许像治愈丙肝的药物突然到来一样，治愈乙肝的药物正在着急赶路，想要带给您惊喜，您不应该在它到来之前把自己的肝脏保护好吗？顾虑2. 乙肝根本治不好持这种观念的慢性乙肝病人常希望能有特效药，可在短期内将慢性感染的乙肝病毒从体内“连根铲除”。但实际上，目前治疗乙肝全世界也找不到这种“特效药”，如果有人向您推荐“祖传秘方”能“包治转阴”，并且告诉你某某吃了我的药就转阴了，拜托您千万别相信，敢这么说话的人一定不是真医生，您可得小心啦。目前乙肝治疗没有特效药，但干扰素和核苷类药物是有效药物。实际上，干扰素治疗乙肝可以达到治愈的效果，使HBsAg转阴。只不过成功率低，在成人只有不到10%、儿童不到30%达到治愈。由于干扰素有副作用，使用还要选对时机，有经验的专科医生才能用好，一般会根据患者的病情、对干扰素应答的预测因素、经济条件等来替患者合理选择，达到临床最佳效果。至于口服抗病毒药物：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦酯等，都有出现HBsAg转阴的，只不过比率非常低。近年的临床研究结果显示有些核苷类药物联合干扰素再加用一些免疫调节剂可以提高乙肝治愈率，但还缺乏大的数据结果。从治愈乙肝的角度，期望特效和速战速决是不可能的，但在专科医师的指导下，制订合理科学的治疗方案，做好长远规划，兼顾经济状况，是有可能达到治愈目标的。这里特别提醒有抗病毒指征的幼儿的家长，尤其1-6岁的幼儿，给孩子进行及时合理的抗病毒治疗能够获得比成人更好的疗效。顾虑3. 抗病毒药用久了会耐药Z先生服用拉米夫定5年了，病情一直平稳，但今年开始出现了HBVDNA复阳，肝功也开始波动。医生给他检测了“DNA序列”，一周后告诉他，由于拉米夫定长时间服用，引起了乙肝病毒耐药变异，造成抗病毒效力下降，病毒阳性，继而出现病情波动，建议他换用替诺福韦酯。Z先生还是非常紧张，他的疑问是：发生耐药是不是很严重，还有救吗？其实Z先生大可放心，耐药不是洪水猛兽，完全可以补救。理论上讲，在长期治疗的过程中，所有核苷（酸）类似物都会发生耐药，只不过不同的核苷类药物耐药变异的发生率不同而已，拉米夫定5年发生耐药变异率在60-70%，恩替卡韦5年耐药率仅1.2-3%，替诺福韦酯上市8年的数据还没有发现耐药。发生耐药变异后一般病毒复制量也不会超过治疗前，换用或加用另一种作用位点不同的核苷类药物就可以了，即使遇到多重耐药，两种不同作用机制的高基因屏障核苷类药物也基本能搞定。预防耐药发生的几个措施实际上医生已经替您想在前头了：措施1.治疗首选不容易发生耐药的核苷类药物如恩替卡韦、替诺福韦酯；措施2.服用核苷类药物抗病毒治疗过程中定期监测疗效和病情变化，可以早期发现变异和耐药；措施3.一旦发生耐药变异的情况，及时调整治疗方案，可以避免耐药变异带来的危害，提高抗病毒治疗的疗效。此外，耐药变异的发生与患者是否很好的配合医师治疗关系密切。患者是不是每天按时服药了，随意漏服、短期不规律停药都会诱导耐药变异的发生。曾经遇到一位患者过度担心耐药变异的问题，害怕耐药就频繁换药，在一年间自行轮换服用三种核苷（酸）类似物，这样不但不能降低耐药的发生，反而容易导致临床耐药的提早来临；还有一位患者服药1年半，看到病情稳定了，就自作主张，每周停1片，之后每6天停1片，逐渐缩短为隔天1片，之后毫无悬念地出现了病情反复，更危险的是这种做法容易诱发耐药。因此，乙肝患者在口服抗病毒药物长期治疗过程中，为预防耐药发生，需要很好地遵循医嘱，按时按量吃药，不漏服不停服，不要自作主张地调药。顾虑4. 抗病毒药常吃副作用受得了吗常言道“是药三分毒”。核苷类似物也有副作用，不过这类药毒性小、副反应发生率低。核苷类似物可能出现的副反应有乳酸酸中毒（拉米夫定、恩替卡韦）、肌酶升高甚至肌溶解（替比夫定）、肾功肌酐升高，血磷下降（阿德福韦酯、替诺福韦酯）等等。所以对于核苷类似物长期应用的患者，根据用药不同定期检查乳酸、肾功、肌酸激酶、血磷、尿干化学，监测可能出现的毒副反应是需要的。对于生殖的影响也是乙肝患者担心的。其中替比夫定、替诺福韦酯相当安全，可以用于孕妈妈，属于妊娠B类，而拉米夫定、恩替卡韦虽然是妊娠C类，服药期间怀孕也不建议担心药物对胎儿的影响而终止妊娠。临床上确实有些敏感体质的患者出现明显的副反应，比如过敏性皮疹，或出现血磷下降甚至严重骨质疏松、骨痛、肾功能受损等，但发生率非常低，只是极个别患者，一般遇到这种情况，医生会帮助他停用原有药物，对症治疗，能够很快恢复。同时选择其它作用机理的合适的抗病毒药物，达到“治病不致病”的效果。如果确实因为过敏体质无法应用核苷类似物，而病情又反复波动进展，就只能酌情选择干扰素治疗或保肝治疗了。不过还有毒副作用更小的抗病毒新药不断问世，可以期待。最后需要提醒患者的是定期检测很重要。我不止一次在门诊遇到这样的病人：一般35-45岁，突然腹胀或者肝区痛，来医院一检查发现巨块肝癌，有的甚至是肝癌破裂出血引起腹胀。诊断结果一出，再做任何努力也是回天乏力，情景每每令人扼腕叹息、心痛不已。他们并不是经济条件不好，也不是知识水平不够，就是对疾病抱着“鸵鸟心态”，不查不理，眼不见为净。他们知道自己有乙肝，也可能在10年前或20年前查过肝功正常，当时也被告知肝功正常，不用治疗。但是他们故意忽略了一点，就是乙肝需要做定期复查。乙肝即使肝功稳定，由于患肝癌的几率远高于普通人群，病情活动也常无症状，因此也要每半年复查一次。也就是说如果检查完毕，医生说“肝功正常，不用治疗”，这个结论只管半年。过了半年，这句话就失效了，您需要再去复查一下。对于口服抗病毒药物治疗的乙肝病人，定期检测乙肝病毒的相关指标和肝功能也是必要的，要按照医生规定的时间间隔定期复查，确保医生及时判断病情的变化、药物的疗效以及不良反应，这样才能保证医生及时调整治疗方案。因此，乙肝患者一定要坚持定期检测和随访，不能讳疾忌医、害怕检测。本文系张敏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

儿童抗病毒治疗药物的不良反应及处理朱世殊 北京解放军302医院青少年肝病诊疗与研究中心 100039以干扰素为基础的抗病毒治疗儿童慢性肝炎（乙、丙型）已是共识，且取得了较好的疗效。但干扰素、病毒唑治疗中可引起不同程度的不良反应, 一些不良反应会影响儿童用药的依从性及疗程的完成, 从而影响抗病毒疗效[1,2,3]。因此, 充分了解抗病毒治疗药物的不良反应、密切观察及早发现不良反应并采取恰当的处理措施是提高抗病毒疗效的关键之一。1 干扰素的不良反应及其处理 干扰素不良反应是可预见和可处理的，恰当处理后, 不良反应可得到控制, 从而使患儿完成全疗程, 提高疗效。我们对α干扰素治疗的261例小儿病毒性肝炎进行长期随访，并与114例成人作对照，发现：α干扰素治疗小儿病毒性肝炎是安全的，其副作用比成人略轻[4]。其主要不良反应及处理如下：1.1 流感样症候群 为发生率最高的不良反应[1,4],主要表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,个别患儿可出现恶心、呕吐。程度和患儿个体相关,大多发生在开始注射的1～3 针,个别患儿第3针后仍有此类反应,其中第1针反应最强烈, 大多发生于注射后3～6小时。预防方法为多饮水、多休息包括足够睡眠，可选择就寝前或傍晚给药，也可服用解热镇痛药。此类症状随疗程逐渐减轻或消失。我们亦观察到[4]儿童干扰素治疗近期副作用主要是流感样症状，中、低热型发热。在流感样症状、中至高热（＞38℃）明显比成人轻。近10年来我们对部分患儿采用渐进式治疗，即从小剂量逐步过渡到正常治疗剂量，近期副作用可明显减少减轻。对部分代偿期肝硬化患儿的治疗也显示出比成人更好的耐受性。1.2 食欲下降，体重减轻 为常见的不良反应[1，2，4],但一般不影响干扰素的应用,无需特殊处理,成人在治疗结束后体重一般会较治疗前减轻约5%～10%，儿童减轻程度没成人明显。一项聚乙二醇干扰素治疗儿童慢性乙肝的前瞻性研究发现对儿童生长发育无明显影响[5]。1.3 脱发 较常见[4],大多发生在开始治疗后2～3个月,一般比成人轻，不必处理,严重脱发者,可戴假发。1.4 瘙痒，皮肤改变 治疗早期,少数患儿全身或局部出现瘙痒，伴或不伴皮疹, 多数皮疹一过性，躯干或四肢多见[4]。考虑与过敏有关,如不严重,局部用药即可,或氯苯那敏(扑尔敏)口服,不需停用干扰素,但要密切观察皮疹的变化；如较严重,甚至全身皮疹, 则需立即停用干扰素,可应用皮质类固醇激素，必要时请皮肤科医生会诊处理。有报道应用聚乙二醇干扰素出现严重的皮肤过敏,但改用普通干扰素后,皮疹消失,提示可能病人对聚乙二醇成分过敏。因此对于聚乙二醇干扰素过敏的病人,可试用普通干扰素,但对于普通干扰素过敏者, 要慎用聚乙二醇干扰素[6] 。在儿童中因反复的局部注射和/或注射、消毒不合理可造成局部皮肤感染、溃破, 但很少见 ，预防方法为正确的注射，交替注射部位（臀、上臂、大腿外侧等）。成人有报道迟发性皮肤卟啉、多形性红斑等发生，在儿童中未见报道。1.5 精神、神经系统不良反应 表现为失眠、焦虑、抑郁、性格改变、兴奋和易怒等精神症状[7,8]。上述症状尤其是抑郁造成患者生活质量下降、干扰素减量甚至停用的主要原因之一。慢性丙肝比慢性乙肝患者更常发生认知、情绪和个性等精神方面的变化, 发生机制未明, 患者严重的疲乏及对丙肝长期预后的忧虑可能是造成抑郁发生的部分原因。应用α干扰素者神经精神症状的发生率达13%，60%～70%多为轻度,不影响治疗,严重者不到10%，聚乙二醇干扰素与病毒唑联合抗病毒治疗时, 约有20％～30％患者出现抑郁。一旦患者发生自杀或出现自杀倾向, 干扰素必须立即停用, 并紧急精神科会诊。用5－羟色胺摄取抑制剂（SSRIs）治疗丙肝患者干扰素治疗相关的抑郁基本已达成共识。一项小规模临床试验发现[8], 出现干扰素相关的抑郁症状时, 每日服用20mg帕罗西汀, 79％患者完成了治疗。SSRIs对肝病患者是安全的, 它们的活性可能存在差别, 因此, 可根据患者的主要表现选择不同的SSRIs。干扰素治疗结束后,抗抑郁药必须慢慢减量, 在6～12个月内减量停药。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况，有可疑精神症状者在治疗前常规进行抑郁症表格调查。我们对干扰素治疗儿童和青少年的慢性乙肝、丙肝共170例进行治疗前、中和治疗结束三次心理评估，慢性乙、丙肝患儿在治疗前存在一定程度的心理障碍，干扰素治疗后亦存在，但通过心理疏导、药物治疗和干扰素减量均完成了疗程，无一例停药（论文待发表）。我们一项聚乙二醇干扰素治疗儿童慢性乙肝的前瞻性研究发现患儿在基线、48周、72周、96周及随访24周轻度抑郁发生率无统计学差异，治疗期间无1例发生中重度抑郁,所有患儿都完成了全疗程[5]。干扰素治疗成人中有报道感觉神经病、血管神经病、自身免疫性神经病等，停用干扰素后病变可消失, 严重时须用皮质激素和环磷酰胺治疗。还有较罕见的神经系统并发症包括:癫痫样发作和脑白质病等，但在儿童中均未见报道。1.6 血液系统不良反应 主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞) 和血小板减少,对血红蛋白水平的影响较小,是导致剂量调整和治疗终止最常见的实验室异常[9,10,11]。目前大多数专家认为是可逆性及一过性的改变，与下列因素有关：αIFN类药对外周血细胞及其分布的影响；对血液系统相关的细胞因子（如G-CSF）的影响；病毒（HBV、HCV等）对骨髓的影响。当然要除外在αIFN类药物治疗前是否存在潜在的造血系统疾病。白细胞、血小板减少往往见于用药2周至2个月内,3个月后则趋于稳定, 停药后白细胞计数可迅速回升至基线水平。故使用干扰素初期,应每2～4周检测血象,必要时口服升白细胞或升血小板药物。中性粒细胞计数>0.75×109 /L, 血小板计数> 75 ×109 /L,监测血象,干扰素剂量和用法不变。如中性粒细胞绝对计数≤0. 75 ×109 /L, 血小板< 50 ×109 /L,干扰素减量，1～2 周后复查,如恢复,则逐渐增加至原剂量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5 ×109 /L，血小板< 30 ×109 /L,则须停用干扰素, 必要时应用造血细胞刺激因子,其中重组人粒细胞集落刺激因子(GCSF) [12], 主要刺激骨髓中性粒细胞分化、增殖及释放；白细胞介素11 (IL-11)可以促进造血干细胞向血小板分化。因此,可考虑GCSF、GMSF [13]或IL-11 用于粒细胞或血小板严重减少的患者。因此类药物属生物制剂，所激发产生的多属新生细胞, 尚不能立即充分具备成熟细胞的全部功能,且价格较贵,因此, 除非确有必要,不宜轻易应用。几项应用粒细胞集落刺激因子（GCSF）[11]作为辅助治疗的小规模临床试验表明，该类药物使患者在αIFN治疗期间中性粒细胞维持在相对较高的水平。我们对成人和儿童共1338例经α干扰素或聚乙二醇干扰素治疗的慢性乙肝和慢性丙肝活动期患者研究[9]，其中52例中性粒细胞减少者GCSF的使用率达88.46％，但多数病人仅用1～3次。用GCSF等对症治疗可减少影响疗效的下调剂量。αIFN类药物治疗后中性粒细胞的减少，CHC多于CHB，儿童与成人并无显著差别。对52例中性粒细胞减少者进行骨髓穿刺活检，结果显示，无一例发生骨髓抑制现象，多表现为粒系统或巨噬细胞轻度增生反应，对症处理后均坚持αIFN或PEG-αIFN的治疗。中性粒细胞减少症最令人担心的是具有潜在增加感染并发症的危险。Soza A等[14]对119例经αIFN和利巴韦林联合治疗的CHC患者进行观察显示，34％的患者有中性粒细胞水平下降，并均在最初4周内迅速下降，合并感染者为18.5％（22/119例），为鼻窦炎、咽炎和尿路感染，仅1例72岁的男性肝硬化患者因蜂窝组炎和下肢水肿需住院治疗。出现感染者在任何时间都没有出现中性粒细胞减少症或中性粒细胞计数＜0.75×109/L。我们研究[9]的52例中性粒细胞减少（＜1.0×109/L）者，轻度一过性皮肤感染仅3例（5.76％），1例尿路感染为肝硬化女性，经对症处理并未影响αIFN或PEG-IFN的治疗。儿童组的感染发生情况与成人组无差别。文献[13]报导，αIFN可以使血小板计数下降10％-50％，可能由血小板生成素产生过程中转录后受阻或血小板阻塞毛细血管所致。在注射αIFN24h后即观察到血小板水平的降低，同时伴血小板生成素的轻度升高，可持续整个疗程。少数患者因为肝硬化造成干扰素治疗前即有血小板明显减少。但也有少部分病人可能因免疫介导诱发自身免疫性血小板减少症导致血小板减少,甚至出血的报道。我们研究的52例中[9]，血小板减少（＜70×109 /L）仅7例（13.5％）；血小板明显减少（＜50×109 /L）仅5例（9.6％），而且5例均为肝硬化或S3以上纤维化者。血小板减少的发生率明显低于中性粒细胞的减少，且多发生在中重度肝纤维化者。但要警惕其它原因引起的血小板减少症，必要时经骨髓象检查等确认。当血小板低于30×109 /L～50×109 /L时，就会因此而使αIFN或PEG-IFN的治疗方案受到限制。 1.7 内分泌系统不良反应 在治疗期间可出现一些自身抗体,如抗核抗体阳性,大多无关节痛、皮疹等症状,不能诊断自身免疫性疾病,亦无需停用干扰素,但要密切观察,定期复查自身抗体。自身免疫可能是由于干扰素的免疫调节效应所致,主要表现在甲状腺疾病[15,16,17]。有些接受干扰素治疗的患者可检测到抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体等甲状腺抗体, 女性慢性丙肝患者甲状腺自身抗体的阳性率较高, 约为30％。患者可发生自身免疫性甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进或甲状腺炎。治疗开始前甲状腺抗体阳性患者在干扰素治疗后容易发生甲状腺疾病。有报道应用α干扰素治疗的398 例患者中甲状腺病变的发生率为9. 4%, 其中甲状腺功能减退最为常见占6% ，但临床症状不明显,停用干扰素后,甲状腺抗体减少、消失,多数患者甲状腺功能恢复正常,少数患者需要抗甲状腺药物或甲状腺素替代治疗。建议在干扰素治疗前、治疗中和结束时进行甲状腺功能检测, 同时在治疗中注意观察患者的甲状腺功能变化相关的临床表现, 如过度疲乏等。发生甲状腺功能低下时, 需给予甲状腺素替代治疗, 但不必停止抗病毒治疗。发生甲状腺功能亢进时, 需请内分泌科医师会诊, 根据患者的具体病情决定治疗方案。1.8 其他不良反应 少见的不良反应有腹泻，呼吸系统症状[18]（呼吸困难、咳嗽）和视觉障碍（视网膜病变）等。听力方面可出现听力减退和耳鸣等改变。可见镜下血尿，尿素氮升高、尿酸升高等, 停用干扰素后肾功能自行恢复。治疗中部分患者可出现ALT 升高[4],少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1% 。成人中约有5%～20% 患者可发生中等程度的低血压或高血压、心律失常、缺血性心脏病等心血管并发症的表现,与干扰素的剂量无明显关系,而与年龄有关, <40>60 岁者发生率达22% 。停药后大多可恢复,如不能恢复要给予相应药物治疗。儿童中未见报道。2 病毒唑的不良反应及处理2.1 病毒唑常见不良反应为食欲减退，甚至出现恶心、呕吐。饭后服用可以减轻上述症状。2.2 病毒唑治疗的患儿都可能发生轻重不一的溶血性贫血[19,20]。研究表明, 红细胞摄取病毒唑后将其活化为三磷酸病毒唑, 红细胞不能水解三磷酸病毒唑, 造成三磷酸病毒唑在红细胞内富集, 其浓度是血浆的60倍以上, 从而导致红细胞抗氧化能力减退, 最终导致溶血性贫血。红细胞生成素可提高由病毒唑引起的贫血患者的血红蛋白, 从而提高对病毒唑的耐受性, 减少因贫血而导致的病毒唑减量或停药。当血红蛋白降至100克/L以下时可考虑使用。当血红蛋白小于85克/L时, 使用红细胞生成素的同时必须减少病毒唑的用量, 并严密观察病情变化, 2周内血红蛋白不能回升, 病毒唑必须继续减量或停用。临床医生应加强对抗病毒药物不良反应的认识，实施抗病毒治疗之前, 对患儿及其监护人进行认知教育，应告知可能出现的不良反应、危害、临床表现及其处理措施, 以便增加患儿及其监护人对治疗的依从性[21,22]，保证治疗顺利进行。治疗中, 一定要密切观察患儿的临床表现, 及早发现不良反应并采取相应的措施，从而保证抗病毒治疗取得最好的疗效。参考文献[1] Al-Mahtab M, Rahman S, Akbar SM, et al. 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【病例】患者，男性，14岁。肝功能异常，肝脾大1年入院。 1年前因感冒在当地医院查肝功能异常，Ｂ超检查提示肝脾肿大，按“肝损害” 服“中药”治疗。疗效不佳，转氨酶反复异常，为进一步诊治即来我科住院。入院查体：皮肤无色素沉着，无肝掌、蜘蛛痣。心肺检查无异常。肝肋下2.0cm，脾肋下1.0cm，质地均稍硬，移动性浊音阴性。辅助检查：血常规正常，生化检查：ALT65U/L，AST78U/L，GGT 92U/L。GLU4.7umol/L，肾功能、心肌酶谱和血脂正常。甲、乙、丙、丁、戊、EBV、CMV等病毒指标均阴性。自身抗体系列均阴性；铜兰蛋白正常。心电图正常，Ｂ超提示肝脾肿大。肝活组织穿刺检查：小叶内少数肝细胞极轻度局灶样大小泡混和性脂肪变及水样变，偶见灶状坏死，汇管区轻度扩大，极窄的纤维间隔形成并向周围伸延，小叶界板大致完整。肝小叶被细的纤维间隔分割或包繞，汇管区及纤维间隔周围肝细胞内较大量的棕黄色素颗粒沉积，部分窦壁细胞内也有类似改变。铁染色阳性。病理考虑血色病。进一步检查：餐后2 h血糖，糖化血红蛋白及胰岛素水平和C肽均正常，甲状腺功能正常。血清铁45umol/L(7.9～35umol/L)，血清铁蛋白（SF） 1356 ng/ml(20～400 ng/ml)，总铁结合力47umol/L(46.4～69.6umol/L)，不饱和铁结合力41umol/L(3l～48 umol/L)，转铁蛋白饱和度（TS）78%。性激素水平未查。腹部CT扫描，肝脏密度升高，其CT值78～96 HU，不除外肝血色素沉着所致。基因检测：C282Y突变，两个位点突变分别来自于其父母。最后诊断：原发性血色病（Iaiopathic hemochromatosis, IHC）。【病因及发病机理】该病发病因素包括遗传、病理生理和细胞病理等多方面，缺陷基因位于6Ｐ21.3，为常染色体隐性遗传病。正常情况下，HFE、TfR2 和 HJV 共同调节肝脏分泌铁调素hepcidin，hepcidin 通过 FPN 结合，促进其内容降解，从而控制小肠上皮细胞和肝脾巨噬细胞释放铁以维持机体铁代谢平衡。五种铁代谢调节基因突变会导致肝脏分泌hepcidin 减少或hepcidin 抵抗，引起肠道铁吸收增加及网状内皮系统铁释放增多，体内的铁含量得不到有效监测，大量的铁离子沉积在肝脏、胰腺、心脏等敏感的实质细胞内，诱导自由基产生，造成组织结构损伤，导致脏器病变，引发诸如肝硬化、糖尿病、心衰等病症。总之，hepcidin 缺乏是血色病发生的重要病理机制。【临床特征】该病遍及全球，18～70 岁人口中，ICH 的发病率为 (1.5～3)/1 000 人，主要见于北欧日耳曼和高加索人群中，发病率可高达 1/220~1/250。隐匿发展，发病多在40～50岁，在儿童期发病少见。男性远较女性为多（10：1以上）。主要表现为：（1）肝肿大：肝脏为最早受侵的器官，90%以上IHC患者有肝肿大，质地坚硬，无压痛，常伴右上腹痛。1/3～2/3病例伴有脾脏肿大。晚期可有肝硬化，腹水。约15％患者并发肝细胞癌。（2）皮肤色素沉着：（90%）皮肤薄而干，有色素沉着，呈黑灰色或青灰色。以腹部、颈、腋下、手背、腹股沟生殖器为明显。（3）糖尿病：（60%～80%）胰腺因铁质沉着而肿大，呈褐黄色结节状，质地硬。对胰岛素治疗反应良好。（4）内分泌紊乱：垂体、睾丸、肾上腺、甲状腺等均可见到铁质色素沉着伴纤维化。性欲减退或缺失是原发睾丸萎缩及继发垂体损害所致。此外，有阴毛、腋毛稀少和闭经等。（5）心肌病：见于约20%的病例，铁质在心肌和传导系统沉积，表现为心脏扩大，心衰和各种心律失常等。（6）关节病：手的第２、第３指掌关节最先受累，继而发展至腕、膝、髋、踝关节。Ｘ线表现骨质疏松、囊状改变、关节软骨钙化狭窄。【辅助检查】（1）血清铁蛋白（SF） 正常值为10～100μg/ml ，SF在肝脏无形态学改变及早期无症状前患者已明显升高，IHC时大多＞1000μg/ml，是诊断本病的重要依据之一，同时也是放血疗法的疗效参考指标。继发性血色病铁蛋白浓度基本正常。（2）血清铁与转铁蛋白饱和度 IHC时血清铁浓度升高，转铁蛋白饱和度测定异常升高，大于62%强烈提示为IHC纯合子。继发性血色病血清铁浓度显著增加，早期可达到200～300μg/ml，但转铁蛋白饱和度基本正常。（3）肝活检检查 是确诊本病的主要方法，病理组织学呈色素性肝硬化改变，肝细胞、Kupffer细胞、胆管上皮细胞及结缔组织内充满含铁血黄素颗粒，肝组织铁含量异常显著升高。（4）皮肤、胃肠活组织检查 均可见程度不等铁质色素和黑色素沉着。（5）肝脏CT、磁共振（MRI） 因肝含铁量显著增多，CT显示弥漫性密度增高，CT值达80～120Hu，胰腺、脾脏、腹腔淋巴结也有类似改变。MRI显示T1、T2像信号强度均减低。（6）基因检测 目前已知的血色病基因主要包括 HFE、TfR2、HJV、FPN 及 HAMP。值得注意的是，检测到C282Y 纯合突变表示基因形式的 ICH 存在，必须有铁过载的证据，ICH 诊断才能成立。【诊断与鉴别诊断】临床表现肝硬化、皮肤色素沉着、糖尿病、难治性心脏病、阳痿或不孕等同时存在，应考虑本病可能。询问家族史，血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度筛选试验，如铁蛋白＞1000μg/mL、转铁蛋白饱和度＞62%，可诊断IHC。肝穿刺活组织测定铁含量有诊断价值。必要时可做诊断性驱铁试验：肌注去铁胺0.5g，收集注射后24h 的尿液，正常人尿铁低于1.5mg，患者为3～8mg。传统的血色病诊断是基于表型而非基因型。在发现 HFE 突变之前，依靠临床表现和组织活检仅能诊断出小部分晚期患者。基因检测技术和铁代谢指标的应用，为血色病的早期发现、确诊及预测患者一级亲属的发病情况提供重要帮助。应与IHC鉴别的疾病有继发性血色病、肝硬化真性糖尿病、可引起皮肤色素沉着的疾病等。继发性血色病大多由于无效红细胞造血或严重的慢性贫血长期大量输血以后，体内铁蓄积过多所致，也有部分患者是由摄人饮食或药物中的铁过量或慢性肝病导致铁代谢障碍所致。【治疗】1.禁食含铁丰富的食品，禁酒。2.静脉放血疗法：放血治疗可降低转氨酶、减轻皮肤色素沉着及减缓肝纤维化进程。适用于：血色病且有铁过载证据的患者；C282Y 纯合子无铁过载证据的患者，需定期检测SF，若SF升高，也需放血治疗。对非 HFE 突变基因导致的铁沉积，肝脏铁含量升高的患者，建议放血治疗；铁过度沉积引起肝硬化等并发症的患者，应进行放血治疗。初始治疗为每周 1~2次，每次静脉放血 400～500 ml(可去除 200～250 mg铁)，监测 SF 水平，当 SF 为50～100μg/L 时，应停止常规放血，改为维持放血，目标是将 SF 始终维持在 50～100μg/L。当 SF＜25μg/L 时，应暂停放血治疗，避免出现缺铁性贫血。注意放血治疗前应评估患者并发症情况。 3.铁螯合剂：如去铁敏，但效果不及放血疗法，适用于再障等反复输血而造成的输血性血色病。地拉罗司 (deferasirox) 是一种新型的铁螯合剂。临床试验表明，C282Y 纯合子患者口服地拉罗司安全有效。 4.肝移植：目前认为疗效不满意。 5.对症及并发症处理。参考文献1. Bacon BR, Paul C, Adams, et al. Diagnosis and management of hemochromatosis, 2011 practice guideline by the american association for the study of liver diseases. Hepatology, 2011, 54: 328-3432. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology, 2010, 139:393-4083. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol, 2010, 53: 3-224.周巧丹, 胡蜀红, 张木勋. 以糖尿病酮症酸中毒为首发症状的儿童血色病1例并文献复习.内科急危重症杂志, 2014,20(6):391-3935.管宇,安鹏,张竹珍,等．血色病的临床与基础研究进展[J]．生命科学，2012，24(8)：775-783．解放军302医院 朱世殊

在门诊上经常能碰到一些外地的慢乙肝患者，看到他们的检查单，详细了解他们的病史，可以知道，实际上他们很早甚至是幼儿时期就已经打破免疫耐受，进入到发病阶段。然而当地的医疗水平和观念还停留在十几年前，误认为儿童期慢乙肝不需要治疗、母婴传播乙肝即使治疗也疗效不好，或者根本不知道该如何治疗，从而错过了治疗的最佳时间，这是一件很令人惋惜的事情。首先，成年人的慢乙肝其实大多数都源于母婴感染。在我们长达数十年的治疗研究中，发现有很多慢乙肝患者，虽然临床表现症状轻微，但肝脏病理证实，他们很早就进入纤维化重度甚至肝硬化阶段，这说明对他们来讲，早期干预是非常必要的措施。另外，在我们近些年发表的研究成果（《中华儿科杂志》、《中华肝脏病杂志》）中，可以看到，对e抗原阳性的慢乙肝儿童，经有效抗病毒治疗，5岁以前HBsAg转阴率可以达到40％以上，这比进入成年再进行抗病毒的慢乙肝患者HBsAg转阴率（大约10%）要大大提高。同样，e抗原阴性的慢乙肝患者，早期治疗也可以获得远比成人满意的疗效。很多人还纠结于自己孩子进行抗病毒治疗是否副作用太大等等问题，在我们的经验中，绝大多数人能够耐受有效的抗病毒治疗，当然，这需要经验丰富的医师来给他们制定个体化治疗方案。因此，建议慢乙肝患者及家属尽早至有经验的临床科室进行检查及随诊，如果需要治疗，尽早进行有效抗病毒治疗，可以为以后的生活减少很多不必要的麻烦和悔恨。

【病例】患儿，男，9岁，因“肝功异常14月”就诊。病情经过：患儿14月前查体发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）89 U/L，当地医院查甲、乙、丙及戊型肝炎等血清标志物阴性，抗EB-IGM,抗-CMVIGM阴性，自身抗体系列检查阴性，B超提示：脂肪肝。患儿当时体重32.1KG，诊断：非酒精性脂肪肝，给予双环醇降酶治疗，嘱减轻体重。患儿体重减至29.6KG，但ALT反复异常。为进一步诊治来我院，体重28.5KG，ALT67U/L，血清铜3．32umol/L(正常ll一24umol/L)，铜蓝蛋白0.03 g/L，角膜K-F氏环阴性，B超提示：脂肪肝，头颅MRI未见异常。肝穿检查结果提示：肝细胞广泛水肿，偶见点状坏死，少量混合性大、小泡性脂肪变性。汇管区少量炎细胞浸润，纤维组织轻度增生。铜染色（+）。明确诊断：肝豆状核变性（Wilson’s disease, WD）。予排铜治疗。【病因及发病机理】为常染色体隐性遗传的铜代谢异常疾病，致病基因ATP7B位于13号 染 色 体 q14～21，编 译 产 物 为 P 型 铜 转 运 ATP 酶。ATP7B突变时合成铜蓝蛋白能力下降，血铜蓝蛋白滴度明显降低；同时胆道排铜能力受损，铜在肝内过量蓄积，导致肝细胞坏死。当超过肝脏铜蓄积能力时，铜释放入血，导致溶血和铜在肝外组织如脑、肾、角膜等沉积，出现一系列相应的症状。【临床特征】肝豆状核变性的生化异常从出生时即存在，但5岁前少见临床症状，大多数患者年龄在5～35岁之间，多从年长儿起出现症状，年龄最大的患者年龄已愈70岁。首发症状的比例分别为：肝脏（42%），神经（34%），精神（10%），血液（12%），肾脏（1%）和其他（1%）。在儿童期肝脏症状最多见，表现轻重不一，可以仅ALT轻度升高、单纯肝脏增大，也可表现脾大伴门脉高压、黄疸、急性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化，以致迅速危及生命的暴发性肝功能衰竭、伴或不伴溶血性贫血或肾功能衰竭。神经症状主要为椎体外系表现：口齿不清、流涎、震颤、手足徐动、肌阵挛、强直状态、步态异常、偏头痛及失眠等。精神症状如：性格/情绪异常、精神分裂症样、躁狂抑郁精神病、妄想和神经官能症等。其他包括：肾脏症状（血尿、蛋白尿、白细胞尿、肾小管损害）、急性溶血、眼角膜K-F环、骨关节改变等。【辅助检查】1. 一般检验：血常规：可有不同程度的贫血，肝硬化脾功能亢进致白细胞、血小板降低。尿常规：部分儿童尿中有红细胞。肝功：可有转氨酶升高，但升高的水平不能反应肝脏疾病的严重程度。2. 铜蓝蛋白：血清铜蓝蛋白水平显著下降( < 50 m g /L)为诊断WD的重要证据。有5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。注意血铜蓝蛋白浓度受诸多因素影响。目前已有研究报道将尿铜蓝蛋白水平<45 ng /mg C r作为3岁儿童筛查早期及症状前WD的标准，经济、快速且易于推广，有待广泛应用于儿童的筛查。3. 血清铜：患者总血清铜下降，但干扰因素较多，对本病诊断价值不大。4. 尿铜：本病时尿铜增加，可达每24小时1.57～15.7μmol（100μg～1000μg）以上。尿的收集要严防污染，否则影响结果。5. 肝脏活检：无特异性，可表现为急性肝炎、慢性活动性肝炎、暴发性肝炎、肝硬化。相对特征性改变为可见脂肪变、纤维化、肝细胞核糖原增多及Mallory小体。电镜下肝细胞线粒体的变化被认为是最特异、最具有病理诊断价值的。线粒体大小及形态不一，基质电子密度明显增高，可见内膜与外膜的分离，内池扩大，并见各种包含体。溶酶体增多，可见多泡体及Mallory小体。免疫组化铜染色（+）。6. K-F环：眼角膜K-F环阳性仍是高度提示WD的特异性发现。慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、不明原因性肝硬化等疾病发生铜蓄积时也会呈K-F环阳性。7. 头颅CT或MRI： 最常见的表现是基底节区在CT上的高密度影以及在MR I上的高信号表现。大脑影像学的明显变化可先于临床症状出现。MRI对这些病变的敏感度更高, 病变较集中于豆状核、脑干、尾状核和丘脑, 短T2W 信号为本病具特征性的改变。8. 基因学检查：突变分析对于某些特定人群一定范围内的ATP7B基因突变的诊断是非常有价值的，对于通过临床及生化检查不能确诊的患者应给予测序分析。对我国WD 患者基因学的研究提示, ATP7B 基因的第8 和12 号外显子为突变热点。尚没有明确的基因型与表现型之间的关系的结论。【诊断与鉴别诊断】根据家族史，典型的临床表现及体征，血清铜，铜蓝蛋白测定即可以确诊，但铜蓝蛋白偏低及正常的病例有赖于24小时尿铜测定，青霉胺激发试验，肝活检和肝铜含量测定及ATP7B1基因的检测。本病可以治疗，早期诊断非常重要。对于任何原因不明的急慢性肝病、椎体外系症状、Coombs试验阴性的溶血性贫血、肾小管功能不全、血尿或蛋白尿、代谢性骨病，都应想到肝豆状核变性的可能。【治疗】1.避免高铜饮食：动物内脏、贝壳类、巧克力、坚果、蘑菇等。避免使用铜质餐具、器皿。可使用水净化系统。2.应用青霉胺或三乙基四胺（trientine，曲恩汀）等螯合剂: 青霉胺的剂量为10～20 mg/(kg.d)，从小剂量开始，餐前服用，同时补充VitB6每日约10～25mg。青霉胺的不良反应较多，约30%的患者因严重不良反应而最终停药。早期过敏反应表现为发烧﹑皮疹﹑淋巴结肿大﹑中性粒细胞减少症﹑血小板减少症及蛋白尿，多发生于用药的第1～3 周。后期不良反应有肾毒性表现， 通常为蛋白尿或尿中出现其他细胞成分，一旦出现肾毒性表现亦应立即停药。可出现狼疮样综合征、肾炎综合征、骨髓毒性、皮肤毒性﹑停药后再用药时出现严重过敏反应﹑味觉丧失。国外多已用曲恩汀替代青霉胺，国内尚未上市。3.锌剂：锌剂起效较慢，较多用于WD的症状前治疗、维持治疗和妊娠者。一般推荐剂量为1～5岁儿童锌元素25 mg/次，每日2次；＞5～16岁儿童（或体重＜56 kg）25 mg/次，每日3次；成人（或体重 ≥ 56 kg）50 mg/次，每日3次。锌剂副反应小，在空腹服用较大剂量时可出现恶心、呕吐或腹泻，两餐之间服用可避免。4. 四硫钼酸胺 ( tetrathiomolybdate，TTM)：强效驱铜剂，具有双重抗铜作用，不良反应轻微，仅有一过性的骨髓抑制及转氨酶升高，可作为有神经系统症状的患者的初始用药。该药起效快，用药 2 周可阻断铜的毒性作用，用药 7 周后效果显著。钼剂长期使用对人体有毒，有神经/精神症状的患者可先用 TTM 8 周，再用锌剂维持治疗。5. 肝移植：肝移植可纠正WD 所致肝脏铜代谢障碍，是治疗WD导致的急性肝功能衰竭和对驱铜药物反应差的终末期肝病患者的有效手段。6. 细胞移植治疗：主要包括肝细胞移植、骨髓干细胞移植和胚胎干细胞移植等。目前动物实验显示出细胞移植的有效性和可行性，临床上有待进一步论证和研究。7. 基因治疗：目前基因治疗主要为动物实验，尚未进行人的临床研究。参考文献1.Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology, 2008, 47(6):2089-21112. Schushan M, Bhattacharjee A, Ben-Tal N, et al. A structural model of the copper ATPase ATP7B to facilitate analysis of Wilson’s disease-causing mutations and studies of the transport mechanism.2012,4(7):669-6783.Weiss KH, Stremmel W. Evolving perspectives in Wilson disease: diagnosis, treatment and monitoring. Curr Gastroenterol Rep. 2012,14(1):1-74.朱世殊，董漪，徐志强，等. 以肝病为首发表现的儿童肝豆状核变性临床、病理及基因突变特征研究. 传染病信息,2013;26(5):272-2755.陈大为，董漪，张鸿飞，等. 以肝病为首发表现的肝豆状核变性34例3年随访疗效分析.传染病信息,2014;27(4):223-226解放军302医院 朱世殊

儿童遗传代谢性肝病诊治现状及展望解放军302医院青少年肝病中心 朱世殊 张鸿飞【摘要】代谢性肝病是儿童肝损害的病因之一，因其复杂的临床表现及常规诊断方法的局限，难以早期诊断。随着检测技术水平的进步，为儿童代谢性肝病早期确诊奠定了基础。如早期诊断，通过适当的饮食或药物治疗，一些代谢性肝病预后良好。今后应加强儿童代谢性肝病的预防，加强基础与临床的进一步研究，为诊断及治疗提供新的手段和治疗方法。关键词 儿童 遗传代谢病 肝病 诊断 治疗Diagnosis and Treatment of Inherited Metabolic Liver Disease in Children Shi-Shu Zhu Hong-Fei Zhang The pediatric liver disease therapy and research center, Beijing 302 Hospital, Beijing 100039, China Abstract Metabolic liver disease is one of the causes of liver damage in children, because of its complex clinical manifestations and the limitations of conventional diagnostic methods, it is difficult to diagnose early. Along with the progress of the detection technology, it is the basis for early diagnosis of metabolic liver disease in children. The prognosis of Some metabolic liver diseases, if early diagnosis, through appropriate diet or drug therapy, are well. In the future, we should strengthen the prevention of metabolic liver disease in children, strengthen the basic and clinical research, and provide new means and methods for the diagnosis and treatment.Key words Children Inherited metabolic diseases Liver diseaseDiagnosis Treatment遗传代谢性疾病种类繁多，病因复杂，50％～60％在儿童时期发病[1] [2]。肝脏是遗传代谢性疾病最早累及和损害最为严重的脏器之一，诸多代谢异常均可导致肝功能和(或)结构上的损害。一部分遗传代谢性疾病在婴儿或儿童期以肝病为首发表现，随着疾病的进展出现神经、肾脏、心脏、骨骼、视力、听力及皮肤粘膜等各脏器损伤，肝病亦随之进行性加重，甚至发展到肝硬化及肝衰竭，这类疾病统称为遗传代谢性肝病[3]。本文对儿童遗传代谢性肝病作一简要述评。一、儿童遗传代谢性肝病的种类和流行病学据统计，我国每年出生的新生儿约2000万，其中40万～50万可能患有遗传代谢性疾病，目前能确诊的遗传代谢性肝病已有600余种，主要包括碳水化合物代谢病、氨基酸代谢病、脂肪酸代谢病、有机酸代谢病、线粒体肝病、溶酶体病、过氧化物酶体病、金属代谢障碍及其他如α1-抗胰蛋白酶缺乏症等九大类[4] 。就单一病种而言，发病率并不高， 但总体发病率却不容忽视。我们对2001.1～20010.12住院的儿童非病毒性肝病疾病谱的变迁进行分析[5]，结果显示儿童非病毒性肝病以肝脏代谢相关性疾病最多占46.2%（325/703）。因我国在遗传代谢性肝病方面临床及研究工作启动较晚，社会及医务工作者对其认知还不足，检测技术及诊断手段有限，故目前我国内地缺乏儿童遗传代谢性肝病大规模的流行病学资料。二、儿童代谢性肝病的临床特征及诊断遗传代谢性肝病主要是代谢产物或胆汁淤积导致的对肝细胞的损害，但肝脏对损害的反应形式很有限，所以代谢性肝病的临床表现并无特异性[6]，如乏力，食欲减退，恶心、呕吐，腹胀、腹泻，甚至昏迷等；体征主要是黄疸及肝脾肿大，或出现发育迟缓。因此必须与其他获得性肝损害相鉴别，包括如病毒、细菌、支原体、弓形虫等感染性肝损害，药物诱导的肝损害，非酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝病，中毒性肝损害和肿瘤等。代谢性肝病也可以与其他获得性肝损害重叠，尤其在我国病毒性肝炎和非常见嗜肝病毒（CMV,EBV）性肝炎发病率较高，重叠的机会较多[5]，使得临床表现更加混杂，给诊断带来了更多的困难，更易造成不必要的漏诊、误诊和误治。据统计30％以上的遗传代谢病患者要经过5～10位医生的诊治；48.3％的患者被误诊为其他疾病；误诊时间长达5年或更长[7] 。总之遗传代谢病临床表现复杂又无特异性，故需依靠特殊实验技术进行诊断。1.生化检测检测血、尿常规，肝肾功能、心肌酶谱、血糖、血氨、电解质、钙、磷、酮体、乳酸/丙酮酸、尿酸、血清铜、铜兰蛋白、转铁蛋白、血气分析等，这些结果可能提示某些遗传代谢病，缩小诊断范围，为进一步的诊断指明方向。2.血、尿等相关代谢物的检测气相色谱（gas chromatography，GC）、质谱技术（mass spectrometry，MS）早已在临床中广泛应用，并已成为代谢缺陷病最重要的筛查和诊断方法之一[8，9]。随着近年来这些技术更进一步，临床应用液相串联质谱分析（tandem mass spectrometry, MS/MS）和气相色谱/质谱联用技术（gas chromatography mass spectrometry,GC/MS）进行血、尿氨基酸检测，尿有机酸分析，血浆脂肪酸分析、血浆酰基肉碱分析，在筛查和诊断尿素循环障碍性疾病、有机酸代谢异常及脂质氧化障碍等疾病中扮演了更加重要的角色。尤其是尿筛查留取标本方便、简易、无痛、无创，更是筛查的首选。但尿液GC/MS只能用来诊断代谢缺陷病中的150余种疾病，不能涵盖所有疾病，尿液筛查阴性亦不能排除其他代谢性疾病。值得我们注意的是因疾病所处时期不同，血、尿代谢物浓度差别会很大；有些异常的代谢物又是数种不同疾病的共同标志物；患者食物和/或药物的干扰；所以遗传代谢病的诊断，需要排除干扰，根据疾病时期的不同，MS/MS和GC/MS检测结果来综合分析提示诊断或明确诊断。3.酶学分析有些遗传代谢性肝病可以通过血清、细胞、皮肤成纤维细胞或器官组织细胞的特异酶检测来确诊特异性的遗传代谢病[10－12] 。如呼吸链酶活性检测可以测定肝脏中呼吸链酶复合体I～Ⅳ的活性有无异常，在线粒体呼吸链功能缺陷所致的线粒体肝病的筛查和诊断中具有很重要的临床意义。溶酶体贮积病是一组主要采用酶活性测定进行诊断的病症，也是某些病症（如黏多糖贮积病）分型的重要依据。但目前能根据特异性的酶检测来确诊的疾病较少。4.肝活检组织学检查一些遗传代谢性肝病在光镜下有特异形态学改变[13]，如糖原累积病在普通光镜下病变特异性较高，肝穿刺组织学检查则可以明确诊断；一些代谢性肝病在光镜下有特异形态学改变，但电镜改变更特异，如脂质代谢障碍时，光镜下细胞显著肿大呈泡沫状，对诊断有提示，但严重的细胞坏死也可出现细胞的空泡变性，电镜下高电子密度圆形小体或版层状结构则高度提示脂质沉积[14]。因此普通病理和超微病理两者结合能明显提高代谢性肝病的检出率，也对全面评估肝脏疾病状态提供了更深入的依据[13－14]。但是肝穿刺活组织检查同样有其局限性，大多数代谢性肝病普通病理表现为非特异的组织形态学改变，不能提示诊断。如所有类型的线粒体肝病都显示不同程度的肝脏组织病理改变，包括肝细胞脂肪囊泡变、胆汁淤积、肝细胞变胜水肿、肝小叶炎症、门管区纤维化和肝硬化等。另外对于灶性或局限性病变，可能未穿刺到病灶部位；即使弥漫性病变也可能存在局部病变程度不均匀等问题从而影响诊断的正确性[13－14]。5.基因诊断遗传代谢性肝病多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传或X连锁伴性遗传或线粒体遗传等[15]。随着分子生物学研究的进展，越来越多的代谢性肝病的基因缺陷被发现，也使通过基因检测确诊这一类疾病成为可能，尤其对于疾病早期生化改变不典型的患者，基因检测将使其得到尽早的诊断和治疗从而改善这些患者的预后。并且通过分析基因缺陷对其表达产物结构和功能的影响，有助于深入了解遗传代谢性肝病的发病机制，为开展新的治疗方法开辟新的思路。代谢性肝病诊断中，过去较为常用的基因检测方法有单核苷酸多态性分析、限制型内切酶酶切及荧光PCR等，这些方法费用较高及检测敏感度欠佳等缺点[16－17]。随着新一代测序技术（next generation sequencing technology，NGS）的应用，速度更快、通量更高、精度更高，测序费用降低。随着基因直接测序费用的降低，对于基因变异较多、变异分布广泛的遗传代谢性肝病进行直接测序是最为确切的检测方法。相对于全基因组测序，全外显子测序（whole exome sequencing），或者对一组临床表现相同而致病基因不同、或一组特定疾病基因的外显子测序（target sequencing，panel sequencing），可为复杂的临床表现与基因型的确定，快速提供诊断依据[18]。基因检测被广泛认为是诊断代谢性肝病的金标准，但由于代谢性肝病涉及到的基因数量大、复杂性高，且具有遗传异质性，分子生物学诊断极具挑战性，尤其是基因检测后的数据分析及与个体的关联分析更具挑战。另外线粒体肝病受核基因组及线粒体基因组的双重调控，分子生物学的应用还有一定的局限性[19]。综上所述，不明原因肝病就诊的患者，出现以下情况需考虑遗传代谢性肝病可能：(1)肝损害，黄疸、肝脾肿大，除外了常见的获得性肝病；(2)合并多系统受损；(3)合并低血糖、贫血、乳酸性酸中毒、酮血症或病理提示肝脏脂肪变性或没有特异形态学改变等，因此需再全面重新回顾临床资料，并作特殊生化检查，缩小诊断范围；进一步作血、尿氨基酸检测，尿有机酸分析，血浆脂肪酸分析、血浆酰基肉碱分析，和/或特异酶检测，和/或肝组织活检病理检查并结合超微病理检查，和/或基因分析从而确诊。三、遗传代谢性肝病的治疗大多数代谢性肝病没有特异性治疗方法，主要是通过纠正代谢缺陷及其引发的生化改变的治疗可在一定程度上改善症状，延缓疾病进展，提高生活质量。小部分遗传代谢性肝病通过调整饮食及相应药物治疗，患儿肝脏损害可减轻，甚至可正常生长发育。因此肝病早期诊断显得尤为重要。治疗主要有饮食及对症治疗、药物治疗、酶替代治疗、器官移植和基因治疗[15] [20]。饮食治疗主要是限制相关代谢底物的摄入，减少毒性代谢产物的蓄积。如肝豆状核变性的低铜饮食，尿素循坏障碍的限制蛋白质摄入和希特林蛋白缺乏症的免乳糖和低碳水化合物饮食等。部分遗传代谢病给予补充维生素、抗氧化剂和相关辅助因子(如辅酶Q10)等治疗缓解疾病进展[21]。可予药物治疗的代谢性肝病较少，如肝豆状核变性的锌剂及青霉胺治疗[22]。有些代谢性肝病通过补充相应的酶即酶替代治疗可明显改善症状，如戈谢病是目前最成功的酶替代治疗的疾病之一[23]，可惜这是国外开发的药物，价格昂贵，一般患者难以负担。肝病进展到了肝硬化晚期或肝衰竭，就需要肝移植[24－25]。因为肝源有限和紧张，为了扩大肝脏及肝细胞的使用率，近年来国内外都开展了连锁换肝手术（Domino Liver Transplantation）[26]，从疗效及节约肝源都取得了较好的效果。如受累器官仅限于肝脏，肝移植效果较理想，但由于一些遗传代谢性肝病常累及多个器官系统，肝移植不能解决肝脏以外的病变，总体预后差，在这方面肝移植就存在一定的局限性。如进行性家族性肝内胆汁淤积症1型单纯肝移植效果不理想。另外，干细胞移植也是一些遗传代谢病有效的治疗手段，如尼曼匹克病和戈谢病等[27]。基因治疗是目前研究热点之一[28]，主要包括三种类型：(1)植入野生型基因或相关DNA或RNA片段，替代或抑制突变基因复制。(2)改良突变基因。(3)植入工程基因表达相应产物替代突变基因或改善功能缺陷。这些基因治疗均处于实验阶段，部分已在体外细胞及动物模型中进行疗效分析，并被证实有一定的效果。四、遗传代谢性肝病的预防。目前大多数遗传性疾病尚无根治方法，因此预防该类疾病的发生尤其重要。目前我国的预防重点是建立遗传咨询、产前筛查诊断和新生儿筛查三级预防，其中产前诊断最重要[29]。产前诊断可以通过（1）羊水代谢产物测定，进行有机酸、氨基酸、脂肪酸代谢病的产前诊断。（2）酶活性测定，胎盘绒毛或羊水细胞酶活性测定是一些遗传代谢病产前诊断的可靠方法，已有多种疾病通过酶活性测定进行产前诊断，如溶酶体储积症及精氨酸血症。（3）基因诊断 在先证者及其家系疾病基因型明确的基础上，在母亲下一次妊娠时可通过胎盘绒毛或羊水细胞的基因分析进行产前诊断。在新生儿早期即进行某些代谢性疾病的筛查，近年来开展的液相串联质谱技术测定干燥滤纸血片样本中氨基酸和酯酰肉碱谱，对氨基酸病、有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷的30余种遗传代谢缺陷病进行筛查，这种一站式筛查，减低了筛查成本，提高了筛查效率[30－31]。当然进一步诊断也可作基因分析。总之，争取早期诊断，早期治疗，避免或减轻患儿重要脏器不可逆损伤，保障其智能及体格的正常生长发育。五、展望近年来，医务工作者对儿童遗传代谢性肝病的认知有了明显的提高，在临床诊疗中更加重视对肝病儿童的代谢病筛查，加上我国代谢性疾病检查诊断技术发展迅速，为儿童代谢性肝病早期确诊奠定了基础。如早期诊断，通过适当的饮食或药物治疗，一些代谢性肝病预后良好。但还需重视儿童代谢性肝病遗传咨询、产前诊断和新生儿筛查的三级预防，其中产前诊断是预防中的重点，可有效降低出生缺陷。今后应该加强儿童遗传代谢性肝病的基础研究，加强基础与临床学科的合作，开展多中心协同研究，掌握其遗传学特征和发病机制，为诊断及治疗提供新的思路和手段。参考文献[1] Pampols T. 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“我是一名乙肝携带者，一直担心会将病传染给孩子，所以虽已结婚2年，却一直不敢要孩子。眼看年龄近30了，双方父母也一再催促，自己也不敢再耽搁下去，最近计划怀孕生宝宝。请问我的情况可以怀孕吗？病毒会遗传给宝宝吗？怎么做才能不传给宝宝？”以上是一位网友的提问。母婴传播是我国现有乙肝病毒（HBV）感染的一个主要原因。HBV母婴传播，即HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代，主要发生在分娩过程中和分娩后，而垂直传播(分娩前的宫内感染)感染率＜3，多见于HBeAg阳性孕妇。很多人以为乙肝的母婴传播就是遗传，其实是个认识错误。遗传是基因中已经存在的异常，而乙肝的母婴传播则一定是一个传染的过程，所以乙肝妈妈如果采取正规的预防措施，母婴传播绝大部分都可以被阻断，完全可以生育一个健康的宝宝。首先患有乙肝的年轻女性要做正规检查治疗，千万不能做逃避现实的鸵鸟。有些女孩查过一次，医生说是乙肝携带者，不用治疗，就再也不去看医生了，“医生都说了，我不用治”。其实不对，这位医生的话只管用半年。要知道即使是肝功正常的乙肝携带者，也需要每半年复查一下肝功、HBVDNA、彩超，如果条件不允许，至少每年查一次也是必须的，以了解你的病情是否进入活动期，该做抗病毒治疗了。如果按时检测，选择合适的时机进行了合适的抗病毒治疗，比如长效干扰素（对年轻患者首选），“大三阳”有五成把握转为“小三阳”，“小三阳”可能获得HBVDNA阴转，病情长期稳定，在有些病人甚至能达到HBsAg阴转，获得乙肝治疗的“金牌”。这些结果会让你将来能踏踏实实地做妈妈。其次乙肝准妈妈要选对妊娠时机，怀孕期间要进行定期随访。慢性HBV感染女性计划妊娠前，最好由专科医师评估肝脏功能。肝功能始终正常的感染者可正常妊娠，不用顾虑病毒量的多少；肝功能异常者，要根据年龄和肝功情况选择合理的抗病毒治疗：年轻又不着急马上妊娠的可以首选注射干扰素抗病毒，疗程1年，停药后1年才能怀孕；年龄偏大又着急妊娠的可以选择口服抗病毒药物（首选妊娠B类、高耐药基因屏障的），肝功恢复正常后则可妊娠。慢性HBV感染者妊娠后，必须定期复查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期，如ALT水平升高超过正常值2倍(>80U／L)，或胆红素水平升高，需请相关专业医师会诊，必要时住院治疗。最后是新生儿处置：孩子出生后12 h内，肌内注射1针HBIG；同时按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗；若是早产儿，12h内肌内注射1针HBIG，间隔3—4周后需再注射1次；出生24 h内、3～4周、2—3个月、6—7个月分别行疫苗注射，并随访。在孩子7—12个月时，检测乙型肝炎血清学标志物：若HBsAg阴性，抗-HBs阳性，预防成功，有抵抗力；若HBsAg阴性，抗-HBs阴性，预防成功，但需再接种3针乙肝疫苗；若HBsAg阳性，预防失败，成慢性感染者。HBV感染虽然可以经过母婴传播，但是这个过程是可以阻断的，采取上述正规的预防措施后，对HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98％～100％，对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的新生儿保护率也可达85％～95％。讲到这里，仍有些“大三阳”、HBVDNA高载量、肝功一直正常的准妈妈忧虑重重，“阻断率并不是100%呀，而我不就是风险最大的一类吗？”还是不放心。那么对于这一类母婴传播风险高的孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率呢？目前还略有争议。理论上讲，妊娠晚期对这类患者进行口服妊娠B类核苷类似物能够有效降低母婴传播，几乎达到100%，而且安全性较好。但分娩后母亲需继续服药多长时间、停药后会不会造成母亲乙肝病情波动，都无明确定论，所以并未临床推广。有些个别情况比如第一胎完全按标准程序阻断失败，第二胎时，医生可能会考虑妊娠晚期行抗HBV治疗以降低第二胎的母婴传播几率。总之，乙肝妈妈要讲科学，讲智慧，学会求助专业的医生，您一定可以同其他人一样生一个健康的宝宝。本文系张敏医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载