缪晓辉教授: 乙肝病毒能被赶尽杀绝吗? 乙肝病毒能被赶尽杀绝吗?目前不能!想把它们赶尽杀绝吗?想,那是未来。 一个重要的事实有可能被忽略,即在慢性病中,真正能治愈的还就数病毒性肝炎,它叫「丙型肝炎」。高血压、糖尿病、冠心病、老慢支、慢性肾小球肾炎、各种风湿病等慢性病,哪个能治好?现在的医学水平,采用药物或这样那样的新花招、新疗法,主要目的是控制症状、延缓发展和防治并发症。治慢性病,讲的是规范,拼的是耐心;对治病的药物,我们还要「凭良心」。 老缪医生经常告诫使用着核苷类抗乙肝病毒的患者朋友:5~8 年之内别跟我提停药,12.5 年后我们再讨论停药问题。大家总是这样质疑:病毒长期测不出来,为啥不让停药?回答是:因为病毒没有被也无法被赶尽杀绝。这不是玩文字游戏嘛!不是,咱看病治病得讲理!且听。 乙肝病毒进入人体后,如果没有被免疫系统识别并赶出体外,它们就直奔肝细胞而去,然后依附在肝细胞膜上(人的肝细胞膜上竟然有乙肝病毒的受体,也是醉了);然后脱掉外壳;然后它的核酸进入细胞浆;然后又直奔肝细胞核,并从核孔上「钻进去」,病毒核酸一旦进了细胞核,就迅速按照自己的思路排兵布阵,不动声色地借助人肝细胞里的一些酶,在细胞核里修整;然后再次借用人的酶系统,把自己绕来绕去、绕来绕去,绕得像根麻花(有电镜照片为证);然后病毒的基因组形成了可以与人的基因组平起平坐的「微染色体」;然后就没有然后了。 这个麻花样的基因组在医学上有一个很晦涩的名字,叫「闭合环状超螺旋 DNA」,简化起见,用英文字的首字母组合起来就叫「cccDNA」。 读者朋友,如果你对乙肝知识有需求,不管你懂不懂英文,一定要记住「cccDNA」,就是它,长期驻扎在肝细胞核内,极为稳定,成为病毒的祖宗,当它要复制后代时,其出路与入路基本上是反过来的,但符合生物体复制的一般规律。它很聪明和狡猾,在形成新病毒颗粒的过程中,一直用人体物质做原料,甚至还要利用肝细胞的一些正常的酶系。只要外周血里的病毒量减少了,这个 cccDNA 就开启制造病毒的过程。 你最关心的话题来了。咱不是有抗病毒的武器了吗?不是有干扰素和核苷类药物了吗?没错,是有武器了,但非常遗憾,它们治愈乙肝的百分率很低。干扰素通过调节免疫来实现抗病毒的目的,甚至不惜牺牲肝细胞,即肝细胞与病毒同归于尽后才能清除病毒。在那些有严苛的适应证的人群(非母婴垂直传播、病程短、转氨酶高于正常上限 2~5 倍、病毒量低于 10 的 6 次方),其一年有效加上一年不复发的概率不过 20%。副作用还多得难以忍受。 接着重点说核苷类药物,已上市的有:拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦。这五种药物表现不一,从疗效、副作用和耐药率等综合指标评判,全球各大指南,也包括 2015 年第三版中国《慢性乙型肝炎防治指南》(笔者有幸成为前二版指南的四位执笔者之一),都推荐恩替卡韦和替诺福韦为一线药物。 核苷类药物的抗病毒机制基本相似。药物进入肝细胞内之后,与乙肝病毒复制过程中必须的一种酶——DNA 聚合酶相结合,结合后这个酶就无法发挥应有的功能,这样由 cccDNA 化身的、从细胞核里钻出来的病毒 RNA,一旦到了肝细胞浆内,就没人理睬了,新病毒颗粒也就夭折了。只要核苷类药物一直死缠着 DNA 多聚酶,只要病毒没有发生耐药,那么 cccDNA 就没辙,肝细胞浆内、肝组织内、血液里或其他组织里,就测不到病毒基因,患者的病情就长期稳定。 请注意,上面说的遏制病毒那个过程,是发生在肝细胞核外的,躲藏在核里的 cccDNA 却「任你炮声轰鸣,我自岿然不动」,现有抗病毒药物,没有一个能够「钻到」细胞核里去「剿匪」,真的很无奈! 读前面的大块文字,大家一定觉得很沮丧吧!现在再把大家引到本文的开头第二段:要「凭良心」,人要知足,治病也要知足。在我们没有核苷类抗病毒药物的年代,患乙肝的朋友及其家属亲人们,可谓惶恐万分吧?那个「慢乙肝-肝硬化-肝癌」的所谓三部曲,可不就像孙悟空头上的紧箍咒吗?现在呢,有了这些武器,我们与乙肝病毒斗争的格局已经发生了根本扭转,人间悲剧的「三部曲」可以不继续上演下去。简单地说,只要长期抗病毒,只要病毒一直被压趴着,就不会发展为肝硬化,也不会发生肝癌。 前面还留了个悬念,那个 12.5 年。有人在临床观察的基础上,做了高深的数学题:如果使用阿德福韦抗病毒持续有效,细胞核里的 cccDNA 由于长期得不到充足的补给,就会被耗光,耗竭的时间大约 12.5 年!运气超好的少数人,如果有效地控制病毒复制,还会有机会消除乙肝病毒表面抗原并产生乙肝表面抗体,这就达到了临床治愈的目的,患者可就是「解套」了,尽管概率很低。 医学科学在发展,新药不断出现,包括直插细胞核、捣毁核内乙肝病毒 cccDNA 的药物也在研发之中,不久一定有这类治本的新药上市。莫急啊莫急,乙肝患者朋友们,活在当下,重在当下,长久抗病毒当为首要,未来,我们一定能赶尽杀绝乙肝病毒。
现实生活中我们老百姓走错医院、看错医生、跑错门的事例不胜枚举,花了冤枉钱、耽误了大把时间不算,更重要的是有可能因为“找错门”而耽误治病,这种损失有时很难弥补。可见,患肝病本来就不幸,耽误了就更不幸了。 一、体检是及早发现肝病的最佳途径 根据我的诊治经验,在慢性乙型肝炎患者中,近1/3者是通过单位年度体检、升学或入学体检以及婚前检查才被发现的,其中不乏耽误治病大好时机者,尤其令人悔恨的是那些直至为人父母之后才得知自己是慢性病毒性肝炎的患者,由于未能在做家庭计划之前了解自身的疾病,已经无可挽回地把自己的肝炎传染给了下一代。以上事实说明,每年一次的全面体格检查对于发现那些临床表现不明显,只有血液检验才能确认的肝病是非常重要的。如今我国大多数地区居民的温饱问题已经解决,关注肝脏、提前发现肝病,已经具备充分的医疗基础和经济条件,每年花几百块钱到正规医院或体检中心做一次包括抽血化验、心电图、影像检查和医生的物理检查在内的体检,实属必要,即使生活条件不很富裕,这笔钱也要列入家庭预算。如果舍不得花体检的钱,那么很多肝病由于晚发现、晚治疗,未来花的钱会更多,甚至因为耽误而没法治,那可就后悔莫及了。如有位石先生,从事餐饮工作,十多年前单位同事看到他面色比较晦暗,建议他抽血化验,而他顽固地认为自己一切感觉均好,进单位体检时“两对半检查是阴性”,不会有肝病。十多年过去了,某天家属发现其眼白发黄,再到医院详细检查,才发现已经肝硬化了,后悔也已无济于事。肝病的发生发展往往于这样无声无息,默默无闻中已形成。真是润物细无声呀! 二、选准医院、科室和医生可以“事半功倍” 看肝病一定要选准医院。要根据肝病简单或复杂、初诊或复治、轻微或严重、病因明确或不明确等决定选择就诊医院的等级和性质(综合医院或专科医院)。避免因为不了解“真相”而误选了医院。以下三点供参考:第一,不轻信广告宣传。目前在各种媒体上做广告的专科医院很多,其中不乏有管理规范的好医院,但是良莠不齐,广告中的虚假宣传随处可见,包括虚假专家、虚假药物、虚假治疗方法。最近某医院号称可以通过某疗法一月治愈乙肝,这纯属无稽之谈,绝无可能。管理规范的医院是不会随意在公共媒体上做广告的,即使是介绍某种疗法,也绝对不会使用诸如“服用多少疗程后保证转阴”、“没有疗效退还诊疗费用”之类宣传词。试想,药品是经过国家食药监局批准的、医药公司合法论价提供的特殊商品,怎么可能因为无效而给患者退药呢?第二,“大病”还得大医院诊治。不明原因肝病、难治性肝病和危重肝病一定要到高级别医院就诊。不可否认,与低级别医院相比,大医院的绝大多数“大医生”还是要技高一筹的。这也不难理解,各个医院等级是由自身总体实力、特色、专家队伍和管理等决定的。如果肝病明确、病情不重、治疗方案已经确定、看病的目的只不过是为了定期复查某些指标,或常规配药等,那么就没有必要到大医院排着长队等候大专家了。第三,选准看病的科室。综合医院有多个科室负责诊治肝病。内科有消化科、感染科和肝病科;外科则有普通外科、肝胆外科、肝移植科、肿瘤科等。究竟选择什么科看哪种肝病,有时很难确定。由于医学分工越来越细,即使在内科范围内,隔行如隔山的现象也非常普遍。建议:肝炎尤其是病毒型肝炎(肝硬化),首先要选择肝病科或感染科;肝硬化,一般应该看肝病科或感染科;也可以看消化科。肝脏占位,主要看外科,但是在明确占位性质之前,还是先在肝病科、感染科和消化科做诊断为好,一旦确诊,内科医生会主动协助转送外科的;不少病人一开始只知道转氨酶升高,“肝功能”异常,并不知道病因,那么建议先看感染科或肝病科。 选医生也非易事。现在的电子网络很发达,百度上输入某个肝病病种,不仅很快就会跳出很多医院的名字,还会出现很多专家的姓名和介绍。提请注意:第一,仍然要把医生与其所在医院挂上钩。当然这并不意味着不出名的医院里就没有名(好)医生;第二,弄清楚医生的特长,然后再根据自身肝病的病种,选择有相应专长的医生;第三,医生的科研成果、论文发表数的多少,以及行政职务不是评判医生水平的标准;第四,学术任职(主要指担任各级医学会的职务)不一定完全代表医疗水平;第五,一般来说,医龄与医疗水平呈正比,但又不是必然,需要综合评判。建议大家参考。谨记住:广告词越华丽,做广告越多的,往往越不靠谱。 三、定期监测和复诊非常重要 根据医生要求,在治疗或观察期间,定期监测某些指标或做某些检查十分必要,其必要性不亚于糖尿病患者的血糖监测或冠心病患者的心电图检查。比如,慢性乙型肝炎病人采取抗病毒治疗措施之后,医生一定会叮嘱病人定期检查肝功能、“两对半”和乙肝病毒DNA,这一方面是为了观察治疗效果,同时也是为了监测是否发生耐药或者是否复发,以便及时处理。否则要么前功尽弃,要么给后续处理带来很大难度。再比如肝癌患者在实施手术治疗之后,绝大多数病人被要求定期做甲胎蛋白和肝脏影像学检查,其目的是为了监测肝癌是否复发,其重要性不言而喻。还有某些急性肝病,在痊愈之前有必要多次复诊,例如急性乙型肝炎,虽然不需要长期治疗,但是在恢复期必须复诊,以了解是否转化为慢性乙型肝炎,并适时制订进一步治疗方案。可见,在肝病得到正确的诊治之后遵医嘱进行定期复查,同样是轻视不得的就诊过程。 四、家居备药需谨慎 无论是急性还是慢性肝病,治疗药物都是非常特殊和针对性很强的,完全不同于治疗感冒发热、头痛、拉肚子、跌打损伤之类的药物,不主张家庭药箱中常规配备治疗肝病的药物,更反对一人得肝病全家人共享肝病药物的做法。从大类上讲,治肝病的药可以分为降酶、保肝、退黄和抗病毒等,近年来还有抗纤维化、抗肝硬化的药物,这些药物中最容易主观滥用的要数降酶和保肝药。有些人可能会在一次偶然体检时发现有转氨酶异常,他们往往不是首先去医院看病,弄清病因,而是自服降酶保肝药物,以为把转氨酶降到正常就没事了,这种做法是极端错误的,会因此而掩盖肝病的真实面貌和严重程度,从而延误诊治,这样的教训并不少见,大家一定要引以为戒。一方面要懂得滥用肝病药物的危害,另一方面要检查一下家庭药箱,最后还要提请注意,未经医院确诊并得到医生处方,不可擅自到药店购买肝病药物。
民以食为天,但是作为肝病患者在饮食方面却比健康人多了很多约束。平时经常有病人问:我出院回家后该吃些什么?有什么禁忌吗? 由于肝硬化患者往往会有腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等并发症,所以在饮食方面确实有一些禁忌。总的来说有以下几点: 1、忌酒:适量饮酒并不会一定导致肝硬化或肝癌,关键是把握好饮酒量。酒精对肝细胞有较强的毒性,影响脂肪的代谢,降低肝脏的解毒能力,导致酒精性脂肪肝、甚至酒精性肝硬化。而一旦已经出现肝病,无论属于哪一期,都必须绝对戒酒,以免加重肝脏受损。 2、忌盐:腹水患者的饮食应适当限制盐的摄入,包括饭菜中的食用盐、咸菜、腌肉等含氯化钠较多的食物。形成腹水的原因有很多,其中水钠潴留是肝腹水发生的重要因素之一。对于肝硬化腹水患者来说,食盐过多将直接导致水在机体的潴留。每多食入1克盐,将有200毫升液体滞留在体内。同时,饮食过咸,也会影响血压,加重心脏负担。大量利尿剂也不能抵消食入高盐饮食所产生的水潴留作用。因此,一般的肝硬化病人,每天盐的用量以不超过6克为宜。如果出现了水肿和腹水,每天食盐的用量最好不要超过2克。严重水肿或腹水的患者,禁盐。 3、忌粗糙坚硬:这一点主要是针对有食管胃底静脉曲张的肝硬化病人。尽量避免一些粗纤维的(如芹菜、笋等)、油炸的、坚硬的(包括坚硬的水果以及花生、开心果等坚果)食物,以防擦破食道胃底血管引起急性大出血。如不能确定食物是否属于粗燥坚硬,可以将水果榨汁或做成果泥,蔬菜、荤菜切碎煮烂即可。同时,建议肝硬化患者每半年或一年行胃镜检查,明确有无食管胃底静脉曲张或曲张的程度,及早进行干预。 4、忌过量蛋白质:主要针对肝性脑病患者。对于肝细胞的再生和修复,需要蛋白质的摄入,如瘦肉、鱼虾、乳类、禽蛋类,这些都是很好的食物。尤其是由于血白蛋白低的形成腹水的病人,需要优质高蛋白饮食。但是,如果肝病病人本身的肝功能极差,大量的蛋白质摄入,容易引起肝性脑病,主要是因为增加了“氨”在体内形成。对于反复肝性脑病发作的病人,更应该好好控制蛋白质的量。比较简便的可控的方法是:一旦发觉自己蛋白质摄入后,表现迟钝或反应减慢,就有可能是自己蛋白质摄入过多了,立刻“刹车”,以防病情加重。如果已经出现嗜睡甚至昏迷了,则需要立即由家属送至医院就诊。 5、忌辛辣刺激:肝体阴而用阳,性喜条达而恶燥。肝病饮食禁忌皮蛋、魔芋,辣椒、大碱、雄鸡、红鲤鱼等辛燥食物,食后会引起肝病的反弹或病情加重。 6、忌生冷:肝病患者本来正气不足,脾胃虚弱,生冷食物都会引起胃肠道不适,特别是肝硬化或肝腹水的患者,生冷食物往往会造成肠炎,蛋白随腹泻丢失出现腹水或腹水量增大,故肝病饮食禁忌食用生冷和不卫生食物,以免出现腹水或腹水量增大。 7、忌保健品或滥用药物:我们一直提倡肝病病人用药精简。保健品成分复杂,而过多的化学药物对肝胃多有损伤,很多保健品或药品也会造成药物性肝损伤,过度的营养品滋补也不适合每个肝病病人。所以肝病病人需要在医生指导下合理用药。 总之,肝病病人饮食可以多样化,细软易消化,荤素均衡搭配,但忌太咸太硬太荤等等,什么饮食都不要过度。此外,保持心情愉快、情绪乐观,对本病的康复也是非常重要的。 本文系蒋式骊医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
什么是肝功能?推测绝大多数读者会不假思索地回答:转氨酶!事实上,转氨酶只不过是临床上常用的检查肝脏功能的一项指标而已,很多情况下转氨酶水平正常与否或水平高低,不能代表肝脏功能好坏或与肝功能好坏不成比例。 先说肝功能。肝脏有哪些功能?概括起来有以下几类: 第一、代谢功能,即合成代谢、分解代谢和能量代谢,所以肝脏被称为“加工厂”。人每天摄入的食物中含有蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质等各种营养物质,这些物质在胃肠内初步消化吸收入血后被送到肝脏,然后在肝里完成分解和再合成的过程,并把摄入的营养物质转化为人体自身的成分,所以吃进去的猪、牛肉,长出来的却不是猪、牛肉,同理可得吃了猪皮,并不能养颜。 第二、解毒功能。有毒物质(包括药物)绝大部分在肝脏里被处理后变得无毒或低毒。在严重肝病时,如晚期肝硬化、重型肝炎,肝解毒功能减退,体内有毒物质就会蓄积,这不仅对其他器官有损害,还会反过来加重肝脏损害,选药有风险,吃药需谨慎。 第三、分泌胆汁。肝细胞生成胆汁,由肝内和肝外胆管排泌并储存在胆囊,进食时胆囊会自动收缩,通过胆囊管和胆总管把胆汁排泄到小肠,以帮助食物消化吸收。 第四、造血、储血和调节循环血量的功能。新生儿的肝脏有造血功能,长大后不再造血。肝脏就象一个仓库,在需要时可以供出一部分血液来,为其他器官所用。 第五、免疫防御功能。肝脏里有一种数量不小的细胞,叫做库普弗细胞,它既是肝脏的卫士,也是全身的保护神,因为入血的外来分子,尤其是颗粒性的抗原物质,如有机会经过肝脏,那么就会被这种细胞吞噬、消化,或者经过初步处理后交给其他免疫细胞进一步清除。 接着说转氨酶。通常说的转氨酶有两种,即谷氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)。很多年前它们分别被称为谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT),甚至有人简单地把GPT“简称”为PT,把转氨酶水平在80以下的称之为“小PT”,这些称谓当然都不正规,且不表。转氨酶参与氨基酸的分解和合成,它们催化某一氨基酸的α-氨基酸转移到另一α-酮酸的酮基上,生成相应的氨基酸,原来的氨基酸则转变成α-酮酸。也就是说它们是维持人类生命活动的重要物质,是人体内的正常成分。如果以为转氨酶仅仅是肝脏里的酶(甚至医生都会习惯地称之为“肝酶”)那就错了,只不过是它们在肝脏里的含量更高而已。其实这也不难理解,毕竟,作为肝脏的重要成分之一,它们代表肝脏行使代谢功能。实际上,转氨酶普遍存在于动物、植物组织和微生物中,肝、心肌、脑、肾等动物组织都有较高含量。 转氨酶本应该“呆在”肝脏细胞里面,如果肝细胞一旦遭到各种炎症的打击和破坏,转氨酶就被释放到了血液,检测“肝功能”时就会发现转氨酶增高。这些酶的“消化作用”,可能会损伤到胃肠平滑肌和骨骼肌,从而引起食欲减退、恶心呕吐和肌肉无力等症状。因此,这些症状的出现,也常常成为判断是否有肝损害的依据。 说到这里,读者们一定要注意“损害”这两个字。损害,有大有小,有多又少,大到或者多到几乎把肝脏的90%以上的细胞都摧毁了,显微镜下见到的肝脏简直是“一片荒凉”,小到或少到只有部分肝脏细胞膜的通透性增加,显微镜下只是见肝细胞水肿,或者肝细胞像个被吹大的气球。可想而知,前者一定伴随肝功能的严重减退,专业上称之为“衰竭”,患者的生命属于垂危状态;而后者的肝功能几乎没有受到任何影响,患者也可能没有任何不适。我们又可以再次用“加工厂”来说明这个问题,要维持正常人的生存,或正常的生命活动,大约只要有1/3的肝脏“开工”即可,就像实体工厂,由于生产能力大于市场需求,部分工人或部分机器停工不会影响生产线的正常运行;如果机器破坏太多,或者工人停工太多,加工厂可就要停产了。所以科学家们就发明了“人工肝”来替代肝脏工作。只可惜,由于人体肝脏的功能太庞杂,人工肝的替代作用,远远达不到人工肾(血透)的效果。 回到文题,为什么说转氨酶不能与肝功能划等号?请看下文 一、转氨酶水平正常或轻度异常,肝脏损害却持续存在。见于某些肝炎病人,比如所谓慢性乙型肝炎病毒携带者,这些人乙型肝炎病毒指标一直阳性,但转氨酶从来没有升高过,若对这样的病人做肝脏活组织检查却能发现肝脏的炎症反应很严重,有的甚至已经发生了纤维化或肝硬化,更甚者已经发展为肝癌。我国为了反乙肝歧视,明文规定不允许入学、就业体检,甚至婚检者常规检查乙肝病毒的相关指标,体检机构也因误读国家政策,不开展乙肝病毒了“两对半”的检测项目。这就导致大量慢性乙肝病毒感染者长期不被发现,最终有可能酿成很严重的后果。另一种病情严重而临床上很容易被忽视的疾病是慢性丙型肝炎,不少患者甚至都已经被确诊为肝硬化或肝癌,转氨酶还是正常的,更令人遗憾或懊恼的是:丙型肝炎现在是可以用药物治愈的,因为得不到及时诊断而失去治疗机会,那是多么可惜! 二、转氨酶水平很高,但只是一过性的肝损害。这种情况不会给肝功能造成很大影响,后果也不严重,比如服用某种肝毒性药物导致的急性药物性肝炎,只要及时停药,肝损害会终止;又比如喝酒,也可能会导致转氨酶大幅度升高,只要不再继续饮酒,转氨酶就会很快恢复正常。另外,大多数急性甲型肝炎病人在发病早期转氨酶水平一般都很高,经过短期休息和治疗后很快恢复正常。 三、转氨酶不高或正常,黄疸很深。有三种情况:一是胆道阻塞,胆汁排泄不畅,做肝功能试验检查时发现血液胆红素很高,而转氨酶不高或轻度升高,可见于胆管结石、胆道和胰头周围的肿瘤患者;二是重型肝炎。这是一种很严重的肝病,病死率很高。患病的早期,转氨酶有不同程度的升高,胆红素在较高的水平上,但随着病情的进展,胆红素越来越高,转氨酶反而下降,及至正常,医学上称之为“胆酶分离”,这是病情严重的信号,靠药物治疗恐已无济于事,做人工肝治疗可能维持一段时间,条件允许时最好及时做肝移植手术;三是淤胆型肝炎。可由多种原因引起,以肝内小胆管损害为主,导致胆汁分泌异常,比如各种急性黄疸型肝炎、药物性肝炎、妊娠期肝病等。 四、某些肝硬化和肝癌病人,尽管得了晚期肝病,肝功能很糟糕,但转氨酶却是正常的。他们中的不少人是因为有了大量腹水、消化道出血,或者体检时发现其他异常才得知原发疾病。需要提醒的是,这些所谓“少数”病人在我们医生的病例记载里却不算少。在人们生活水平普遍提高的今天,每年 1~2 次健康体检是不可缺少的,这能发现不少发病很隐匿、进展很缓慢的疾病,隐源性肝硬化就是其中一种,多数小肝癌也会在体检时被发现。 五、还有一类现代文明病,即脂肪肝,表现为转氨酶轻度升高,大多数在100单位左右,这种人一般体重超标,或严重超标,或者有大大的肚腩,或者血脂很高。近几年来在我们国家“脂肪肝”的发病率逐年上升,这与缺乏运动、饮食过量、饮食结构不当、嗜酒无度等有关,是典型的“富贵病”。 最后要给大家纠正一个很大的认识误区:转氨酶异常就有传染性。就此解释三点: 一、导致转氨酶升高的肝脏炎症性疾病主要有五类:即病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎和脂肪性肝炎,只有病毒性肝炎才可能有传染性。 二、即使是病毒性肝炎,是否有传染性,不是由转氨酶决定的,而是由患者的血液或体液中是否有病毒以及病毒的含量决定。 三、病毒性肝炎的传染途径有别,急性甲型和戊型病毒性肝炎为粪-口途径传播,在急性期有接触传染的可能性,所以要隔离患者,以免传播病毒;而慢性乙型和丙型病毒性肝炎主要通过血液途径传播病毒,日常接触不会感染病毒。可见,无论什么途径传播,需要设防的是患者体内的病毒,而不是转氨酶。 综上,肝脏很脆弱,伤肝的因素也很多,受伤后最早出现和最直接的证据是血液中转氨酶水平升高,在一定范围内,转氨酶的水平与肝损害的程度成正比,但又不尽然,尤其是转氨酶的高低与肝脏的功能强弱并不完全成比例,与肝炎的传染性有无或强弱也毫无关联。读者诸君,请不要“望酶生义”,更不要“望酶生惧”。无论是自己还是他人,一旦出现转氨酶异常,还是要请专科医生来解读。
一、树立良好的心态:慢性肝病患者因生病时间长,久治不愈,面对来自社会的压力和歧视,加之社会上各种媒体无序失控的所谓“治疗肝病的特效方法和特效药”的广告迷惑而无所适从,有的出现心情烦躁,易发脾气,有的则出现情绪低落,对肝病的治疗失去信心。中医认为“怒则伤肝,忧思伤脾”以上心态对肝病的恢复极为不利。因此肝病患者应心情舒畅,应有乐观,豁达的精神,要有坚强战胜疾病的信心。因为人处于此状态,情绪低落时,机体的生理功能亦处于低潮,抗病能力亦处于低下状态。只有情绪饱满,斗志昂扬时,人体内的各种激素水平才能正常的分泌,发挥其主导作用及抗病能力。患病时应到正规的医院咨询和诊治。二、适当的注意休息:肝炎患者肝功能尚未正常者,每餐后需卧床休息1-2小时。当症状消失,肝功能正常应以"动静结合,循序渐进"的活动原则,活动是可以逐渐增加,根据个人的身体情况,每日参加一定时间的锻炼,如散步、太极拳、气功、跳舞、慢跑等,以不疲劳为原则,同时观察肝功能变化,并注意自觉症状的变化。 三、合理膳食:肝病患者的膳食与正常人基本差不多,但稍重于正常人的营养。肝炎饮食调养原则是:1. 采用适当热量饮食,不宜过高,一般成人的每日给予1000-2500卡的热量为宜。2. 不宜特别强调高糖、高蛋白、高纤维素、低脂肪“三高一低”饮食。①每日饮牛奶250ml;②每日摄入糖(碳水化合物)250至350克,蛋白质90-100克,脂肪40-60克;③应供给足量多种维生素、纤维素、新鲜蔬菜和水果;④要合理加工烹调,提高食物的色香味形,促进病人食欲,使之易于消化吸收。一日总食盐量不超过10克;⑤要少量多餐,每日进食4-5餐;⑥忌用油煎炸食品、过于油腻的食物及有强烈刺激性的调味品,如辣椒、胡椒等。禁止烟酒。四、定期复查肝功能:慢性肝炎恢复期每1-2个月查ALT、AST、SB、白、球蛋白、甲胎蛋白及乙肝病毒"两对半",并做肝、胆、脾B超检查。对尚未痊愈者,半月至一个月检查一次,对病毒携带者,建议3~6个月至少要检一次肝功能、病毒标志物和肝、脾B超。发现问题及时就诊。
慢性乙肝是一种可治性疾病,保肝抗炎有一定作用,但最重要的是抗病毒治疗,抗病毒治疗必须在满足抗病毒适应症情况下才能使用,滥用将会导致耐药发生,也会加重患者经济负担。治疗不当也会使慢性乙肝可能演化发展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。抗病毒治疗必须正规选药,足够疗程。目前国际上公认的药物仅有两种:干扰素和核苷类药物,干扰素疗程一般半年,需肌肉注射,不方便,部分患者可能出现发热及各种精神障碍,核苷类药物如替比夫定(素比伏),拉米夫定等,因口服方便,起效迅速而易于被患者接受,但需长期服药,至少2年或更长。如不能坚持服药或随便停药可致病毒反跳,加重病情,甚至导致肝衰竭死亡。因此患者不轻信虚假广告及江湖游医,不滥用中草药,不擅自增减及根据自我感受和认识盲目停药。停药需在专科医师指导下,严密长期随访,达到规定的临床及实验室指标后方可实施。调查显示不良的生话方式在慢性乙肝的发生、发展方面起着重要的作用,肝病患者应该逐步纠正不良的生活方式:如饮酒、吸烟、不运动、长时间打麻将或玩纸牌等所导致的严重休息不足,加重肝脏损伤。让肝病患者认识到需要合理安排休息,劳逸结合,加强营养,低盐低脂高维生素饮食,享受生活,保持乐观,是利于抗病毒药物治疗,并促进肝功能尽快恢复的重要措施。家人和朋友的鼓励支持,使患者如沐春风,帮助他们坚持正规治疗随访,改善不良生活方式,乐观坚强的与疾病进行长期的战斗,并最终取得控制疾病的主动权。另外很多患者无力承担昂贵的长期的抗病毒治疗费用,也是导致部分乙肝患者依从性差的一个主要因素。医生也应从成本效益出发,在患者的经济承受范围内选择最佳治疗方案,最大限度地控制患者病情进展,使更多的低收入患者能够得到规范的治疗。 另外,为减少我国乙肝的新感染率及患病率,重视慢性乙肝患者家人的乙肝表面抗原HBsAg的筛查,提高孕妇的产前乙肝筛查率,将乙肝疫苗正式纳入计划免疫管理,大幅提高新生儿及高危人群的乙肝疫苗接种覆盖率,也是防控慢性乙肝极其重要的措施。
二、HBV相关肝衰竭患者 在中国,HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一。HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。核苷(酸)类似物可安全应用于HBV相关肝衰竭的治疗,并可改善患者的预后。 核苷(酸)类似物用于HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者可改善其生存率、降低肝衰竭相关并发症的发生率,对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[6,7](Ⅲ)。对于此类患者建议应用LAM、ETV与LdT等抑制病毒作用迅速的核苷(酸)类似物,长期应用应注意监测耐药的发生(Ⅲ)。抗病毒过程中出现HBsAg及HBV DNA低于检测下限,不能完全排除体内仍残存HBV,因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。就诊时抗-HBs阳性的患者,不必进行抗病毒治疗(Ⅲ)。 血浆中HBV DNA载量与慢加急性、慢性肝衰竭的预后相关,病毒载量高者预后较差[8]。慢加急性、慢性肝衰竭患者应用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险[9](Ⅱ)。对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者,如果HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗;晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植,只要HBsAg或HBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗(Ⅲ)。既往未应用过核苷(酸)类似物治疗的患者,可考虑应用LAM、ETV与LdT等抑制病毒作用迅速的核苷(酸)类似物。对于核苷(酸)类似物停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭,可使用原抗病毒药物或更换其他核苷(酸)类药物(Ⅲ)。核苷(酸)类似物治疗过程中发生病毒变异导致的慢加急性肝衰竭,应尽早联合与先前药物无交叉耐药的核苷(酸)类似物进行治疗(Ⅲ)。 三、HBV相关肝移植患者 出现HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植的患者应使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,或采用核苷(酸)类似物联合治疗,以获得尽可能低的病毒载量,防止移植肝再感染(Ⅲ)。 LAM和(或)ADV联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)可安全有效地预防移植肝的再感染。这一方案可将移植肝再感染率降至10%以下[10]。应用LAM后出现耐药的患者,建议加用ADV[11](Ⅱ)。抑制HBV作用强且耐药率低的核苷(酸)类似物,如ETV、替诺福韦酯(tenofovir,TDF)等,用于预防移植肝再感染的证据尚不充分。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。HBsAg阴性患者在接受抗-HBc阳性的个体供肝时,也应接受长期LAM或乙肝免疫球蛋白预防治疗[11,12](Ⅲ)。 四、原发性肝癌患者 HBV感染在中国肝细胞癌患者发生中起到重要作用,且多存在肝硬化基础,因此其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。 对于合并HBV感染的肝细胞癌患者,外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃,加重肝功能损害,可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。IFN α既可抗病毒又可以达到抗肿瘤的效果,可延迟肿瘤复发,延长患者的中位生存期。如患者能耐受IFN α治疗,应首选IFN α抗病毒治疗[13](Ⅰ)。如患者存在IFN α应用的禁忌证,可根据患者HBV DNA载量、肝硬化代偿情况与肾功能等选择LAM、ADV、ETV与LdT等核苷(酸)类似物治疗[14,15](Ⅰ)。 对于肝功能稳定,接受肝动脉灌注化疗的患者,为防止化疗导致HBV DNA的激活进而损伤肝功能,应在化疗开始前给予核苷(酸)类似物预防性治疗(可参考下文中化疗与免疫抑制治疗患者部分)。晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN α禁忌证的患者,给予动脉灌注化疗联合IFN α治疗可使患者受益,延长患者的生存期[16](Ⅱ)。 五、老年慢性乙型肝炎患者 参考世界卫生组织标准,老年慢性乙型肝炎患者是指年龄≥60岁的慢性乙型肝炎患者。一般而言,老年患者治疗可参考一般慢性乙型肝炎患者治疗方案,年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的禁忌证,但在老年患者中应注意以下问题: 1. 老年患者的治疗应综合评估患者的治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况。尤其是应用IFN α治疗患者,应综合评估患者预期的生存情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况以及治疗后可能的肝功能改善情况等(Ⅲ)。 2. 在治疗过程中以及结束后应密切监测患者治疗应答情况、治疗不良反应,还应注意监测患者血糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生(Ⅲ)。 六、儿童患者 儿童慢性HBV感染者多处于HBV感染的免疫耐受期,可暂不行抗病毒治疗,但须定期随访观察。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN α(2~17岁)、LAM(2~17岁)与ADV(12~17岁)。临床试验表明IFN α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当[17]。IFN α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次,每次6 MIU/m2体表面积,最大可达每次10 MIU/m2体表面积。LAM治疗儿童患者的临床试验表明,LAM可安全有效地抑制HBV DNA,并增加患者HBeAg血清学转换率,但治疗1~3年LAM耐药率分别为19%、49%与64%,LAM治疗儿童患者的剂量为3 mg/(kg·d),最大剂量为100 mg/d[18]。ADV治疗年龄为12~17岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同。 儿童患者的治疗指征与疗程参考成人患者,但由于儿童患者年龄小、治疗可供选择药物较少,因此应严格治疗适应证,对于2~11岁儿童,应在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下,应用普通IFN和LAM进行抗病毒治疗(Ⅲ)。当12岁以上的患者应用LAM发生耐药变异时,可考虑联合ADV(Ⅲ)。 七、妊娠患者 HBV母婴传播是我国HBV感染的主要传播途径[19],妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要,由于妊娠的特殊性,其抗病毒治疗应注意以下问题: 1. 应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗:处于孕期的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病毒药物的妊娠安全性这一难题,因此,有生育要求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗,以期在孕前6个月完成抗病毒治疗(Ⅲ)。 %2. 意外妊娠患者的抗病毒治疗:抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施。IFN存在妊娠毒性,采用IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。虽然现有核苷(酸)类似物均未进行妊娠患者的临床试验,但大量研究均表明LAM、TDF(目前国内尚未上市)对于妊娠期患者的安全性。采用LAM抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,可在与患者充分沟通的情况下,继续应用LAM抗病毒治疗。采用LdT、ADV与ETV抗病毒治疗的患者,可考虑换用LAM继续抗病毒治疗(Ⅱ)。 3. 妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗:ALT轻度升高的妊娠患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗,待分娩后再进行抗病毒治疗。肝脏病变较重的妊娠期患者,在与患者充分协商并签署知情同意后,可考虑应用抗病毒治疗,可应用LAM进行抗病毒治疗(Ⅲ)。 4. HBV感染的母婴传播阻断:在母婴传播阻断失败患儿中,约90%患儿的母亲为HBeAg阳性。妊娠患者血清HBV DNA载量是母婴传播的关键因素之一,有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。研究表明[20]孕34周后给予LAM抗病毒治疗,药物组和对照组的不良反应相似,但在1岁时,婴儿HBsAg检出率药物组为18%,而对照组为39%。另一项LdT用于母婴传播阻断的研究表明[21]:与未用药组相比,于孕28~32周口服LdT 600 mg/d,可显著降低患者分娩前HBV DNA载量,降低7个月时婴儿HBsAg阳性率(0% vs 13.3%,P < 0.05)。因此,基于现有证据,可于孕期28~34周采用LAM或LdT进行母婴传播阻断(Ⅱ)。妊娠结束后患者停药方案可参照下文中应用免疫抑制剂或化疗患者的停药方案。 5. 男性抗病毒治疗患者的生育问题:应用IFN抗病毒治疗的男性患者,应在停药后6个月方可考虑妊娠。应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明核苷(酸)类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育(Ⅲ)。 八、合并HCV/HIV感染者 1. 合并HCV感染患者:约10%~20%慢性乙型肝炎患者可合并HCV感染。HBV与HCV共感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞癌的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作用,多表现为HCV感染对HBV感染的抑制作用。此类共感染患者的治疗,要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情况,采取不同治疗方案(表2)。共感染患者如果仅进行抗HCV治疗,在有效抑制HCV后,可解除HCV对HBV感染的抑制作用,表现为HBV感染的活化或加重,在治疗中应监测此类患者HBV DNA载量以及HBV病毒学标志物水平[22]。 2. 合并HIV感染者:约6%~13% HIV感染者可合并HBV感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBV DNA载量,降低自发性HBeAg血清学转换率,加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。HBV/HIV共感染患者抗HBV治疗方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy, HAART)治疗情况。如患者需同时抗HBV与HIV治疗,则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物,可选择TDF联合LAM的方案或TDF联合恩曲他滨(emtricitabine,FTC)方案;如患者HAART治疗方案中仅包含LAM这一种抗HBV药物,应注意监测患者HBV耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需HAART治疗,则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFN α;由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险,此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗[23](Ⅱ)。 九、合并肾脏疾病患者 慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况:⑴ HBV相关肾脏损害,主要为HBV相关肾小球肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis,HBV-AG)的抗病毒治疗问题;⑵ 合并其他肾病,主要为慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题。 抗病毒治疗是HBV-AG治疗的关键。多项临床研究报道,LAM治疗HBV-AG,随着HBV DNA抑制、HBeAg清除,患者肾脏疾病亦可明显缓解[24,25](Ⅱ)。ADV临床试验表明,该药物可在部分患者出现血肌酐水平升高,因此应慎重选择ADV用于HBV-AG患者治疗[26,27](Ⅱ)。LdT与ETV尚缺乏相应临床证据。核苷(酸)类似物治疗HBV-AG患者的指征为:确诊的HBV-AG患者,HBV DNA可检出患者均应考虑核苷(酸)类似物抗病毒治疗(Ⅲ)。目前关于核苷(酸)类似物用于HBV-AG患者治疗的疗程尚无统一意见。尚无确切证据表明普通IFN α治疗HBV-AG的疗效,Peg-IFN治疗HBV-AG尚缺乏证据。 合并肾功能不全患者的抗病毒治疗,应注意根据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情况等来调整给药间隔和(或)剂量[17,28]。具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。 十、合并自身免疫性甲状腺疾病患者 自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙型肝炎最常合并的自身免疫异常。HBV感染本身与甲状腺功能异常并无明确相关性。IFN α作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物之一,其免疫调节活性和直接甲状腺毒性作用,可引起部分患者原有自身免疫性甲状腺疾病恶化或出现新的甲状腺疾病[29]。慢性乙型肝炎患者应用IFN α抗病毒治疗的前瞻性研究中,治疗前3.6%~3.9%患者表现为临床和(或)生物化学甲状腺功能异常,10.2%~12.3%患者甲状腺自身抗体(抗甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体TgAb)阳性而甲状腺功能正常。在抗病毒治疗期间可出现无症状的原有甲状腺自身抗体滴度增加。治疗前自身抗体为阴性而治疗期间新出现甲状腺自身抗体水平升高的患者不足10%。治疗期间只有少数患者(2%~4.2%)由甲状腺功能正常发展为甲状腺功能异常。治疗前高滴度的甲状腺自身抗体(TPOAb滴度 >18 IU/ml)与治疗期间新出现甲状腺功能异常有相关性。IFN α治疗结束后,甲状腺功能异常多数是可逆转的[30]。 因此,未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN α进行抗病毒治疗(Ⅱ)。既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高(TPOAb滴度 > 18 IU/ml)的患者在应用IFN α抗病毒治疗期间应监测甲状腺功能,治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止抗病毒治疗(Ⅱ)。 十一、接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者 HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,如糖皮质激素、抗-CD20、抗-TNF抗体等药物治疗期间或治疗后,约20%~50%可发生不同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等,重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡[31]。核苷(酸)类似物预防性治疗可减少HBV再活动。无论HBsAg携带者的HBV DNA载量如何,在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前2~4周均应用核苷(酸)类似物预防治疗。如患者基线HBV DNA ≤ 5 log10拷贝/ml,可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗。如患者HBV DNA > 5 log10拷贝/ml,则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准,方可考虑停药[17,32]。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物,如LAM、LdT与ETV。另此类患者多不能耐受病毒耐药导致的病情反复,应结合患者基线HBV DNA载量、免疫抑制剂或细胞毒性药物疗程,如预防用药时间 > 12个月,建议选用耐药发生率较低的药物(Ⅲ)。因IFN α具有骨髓抑制作用,不建议用于此类患者的预防治疗(Ⅱ)。另对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者,尚无统一意见对此类患者在接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间应用预防治疗,但应密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量(Ⅲ)。 十二、ALT≤2倍正常值上限的患者 ALT≤2倍正常值上限的患者中,有两种情况需特别注意:⑴高HBV DNA载量且ALT(1~2)× ULN的患者;⑵ALT正常、年龄> 40岁的患者。 1. 高HBV DNA载量且ALT (1~2)× ULN患者:多项研究表明高HBV DNA载量、ALT(1~2)× ULN的患者无论采用核苷(酸)类似物或IFN α治疗,疗效均欠佳。此类患者进行详尽的治疗前评估非常重要。治疗前评估应包括:肝脏病理学检查和可引起ALT轻微升高的其他常见病因的系统排查,如是否存在HCV合并感染、是否存在其他非感染性脂肪性肝病(包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝)等其他可导致ALT轻度升高的情况(Ⅰ)。通过肝脏病理学检查可区分处于免疫耐受期的HBV感染者和症状轻微的慢性乙型肝炎患者。“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制、转氨酶正常或低水平;其肝脏病理学检查多无肝脏炎症坏死及肝纤维化。在此阶段HBeAg自发阴转率极低,应用IFN α治疗难以达到HBeAg转换,且应用核苷(酸)类似物治疗易出现耐药变异;故主张暂不治疗,定期随访[17](Ⅱ)。 对于肝脏病理学检查显示Knodell HAI ≥ 4或≥ G2炎症坏死的症状轻微的慢性乙型肝炎患者应进行抗病毒治疗(Ⅰ)[17,28]。此类患者IFN α治疗效果欠佳,应慎重选择;长期应用核苷(酸)类似物治疗也易发生耐药变异,故应选用高耐药屏障的核苷(酸)类似物(如ETV、TDF)进行单药治疗,或选用无交叉耐药的两种药物联合治疗(如LAM或LdT联合ADV)(Ⅲ)。 2. ALT正常且年龄 > 40岁的患者[17,28,33]:患者ALT水平作为间接反映肝脏损伤的指标,不一定能反映真正的肝组织炎症、坏死及纤维化程度。对于ALT正常、年龄 > 40岁患者,尤其是HBV DNA载量较高者(> 5 log10拷贝/ml),应积极建议患者进行肝组织活检(Ⅱ);如果有中度以上的炎症、坏死和(或)纤维化(≥ G2/S2)就需进行抗病毒治疗(Ⅰ);如果肝脏炎症、坏死及纤维化均很轻微(< G2/S2)则暂时不进行抗病毒治疗,但发生肝硬化或肝癌的风险增加,因此,每3~6个月复查肝功能(包括ALT水平),同时要做AFP、彩超等检查。如果确认ALT水平达到治疗指征或肝组织炎症、坏死或纤维化达到中度以上亦需抗病毒治疗,可选用普通IFN α或聚乙二醇化IFN α(确认无IFN α禁忌证者)或核苷(酸)类药物(Ⅰ)。
为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三)意外暴露后HBV预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:1.血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。2.主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 g)。mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 m(20(四) 对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》"患者的随访"。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》"临床诊断"),除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一)慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1.代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2.失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。(三)携带者1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(四)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查(一)生物化学检查1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2.血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.血清白蛋白反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。5.胆碱酯酶可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。(二)HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。(三)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA定量检测可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。2.HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗(1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素治疗我国已批准普通干扰素(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30,疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33,a31](Ⅰ)。有研究认为,普通IFN- 34](Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <104拷贝/mL(相当于2000?2 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 108?2 拷贝/ml;[< 107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7)?4 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1.流感样症候群,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。a表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN-2.一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3.精神异常,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。a可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-4.自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 < 109/L和(或)血小板计数?1.0<51> 109/L,总胆红素?50mol/L(特别是以间接胆红素为主者。)m十二、核苷(酸)类似物治疗(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。1. 拉米夫定(lamivudine, LAM)国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定(telbivudine,LdT)一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA?及ALT<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者a慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月a1.普通IFN- (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。2.聚乙二醇IFN-a g,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。m2a 1803.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。剂量用法同前,疗程至少1年a1.普通IFN- (I)。g,剂量用法同前,疗程至少1年m2.聚乙二醇IFN-a2a 180 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。(二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。(四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。(五)HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。(六)乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。(七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC)初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。(八)肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II)(九)妊娠相关情况处理育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。(十)儿童患者a对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗或核苷 (酸)a有研究表明,经IFN- 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。十九、患者随访治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]证据等级 定义Ⅰ 随机对照临床试验Ⅱ-1 有对照但非随机临床试验Ⅱ-2 队列研究或病例对照研究Ⅱ-3 多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验Ⅲ 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答,complete virologic response),或较基线下降≥2 log IU/mL(部分病毒学应答,partial virologic response)。2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后,表现为ALT或/和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。
原发性肝癌诊疗规范(2011年版)一、概述原发性肝癌(Primary liver cancer,PLC,以下简称肝癌) 是常见恶性肿瘤。由于起病隐匿,早期没有症状或症状不明显,进展迅速,确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移,治疗困难,预后很差,如果仅采取支持对症治疗,自然生存时间很短,严重地威胁人民群众的身体健康和生命安全。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型,在其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同;由于其中HCC占到90%以上,故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。二、诊断技术和应用(一) 高危人群的监测筛查。我国肝癌的病因因素,主要有肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等,其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,十分强调肝癌的早期筛查和早期监测。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性,具有HBV和/或HCV感染,嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群,一般是每隔6个月进行一次检查。一般认为,AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物,AFP持续升高是发生HCC的危险因素。新近,有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高,2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标,但是我国的HCC大多与HBV感染相关,与西方国家HCC致病因素不同(多为HCV、酒精和代谢性因素),结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况,对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。(二)临床表现。1.症状。肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前,患者没有临床症状与体征,临床上难以发现,通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期(早期),瘤体约3-5cm,大多数患者仍无典型症状,诊断仍较困难,多为血清AFP普查发现,平均8个月左右,期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状。因此,对于具备高危因素,发生上述情况者,应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状,往往已达中、晚期肝癌,此时,病情发展迅速, 共约3-6个月, 其主要表现: (1)肝区疼痛。右上腹疼痛最常见,为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛, 随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关,病变位于肝右叶为右季肋区疼痛,位于肝左叶则为剑突下区疼痛;如肿瘤侵犯膈肌,疼痛可放散至右肩或右背;向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。(2)食欲减退。饭后上腹饱胀,消化不良,恶心、呕吐和腹泻等症状, 因缺乏特异性, 容易被忽视。(3)消瘦,乏力。全身衰弱,少数晚期患者可呈现恶液质状况。(4)发热。比较常见, 多为持续性低热, 37.5-38℃左右,也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热, 表现类似肝脓肿,但是发热前无寒战,抗生素治疗无效。发热多为癌性热,与肿瘤坏死物的吸收有关;有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎,或因抵抗力减低合并其它感染而发热。(5)肝外转移灶症状。如肺部转移可以引起咳嗽、咯血;胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液;骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。(6)晚期患者常出现黄疸、出血倾向(牙龈、鼻出血及皮下淤斑等)、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。(7)伴癌综合征 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性,常见的有自发性低血糖症, 红细胞增多症;其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等, 但比较少见。2.体征。在肝癌早期, 多数患者没有明显的相关阳性体征, 仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒,应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌,常见黄疸、肝脏肿大(质地硬,表面不平,伴有或不伴结节, 血管杂音)和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。(1)肝脏肿大: 往往呈进行性肿大,质地坚硬、表面凹凸不平,有大小不等的结节甚至巨块,边缘清楚,常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时,相应部位可见局部饱满隆起;如癌肿位于肝脏的横膈面,则主要表现横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大;位于肝脏表面接近下缘的癌结节最易触及。(2)血管杂音:由于肝癌血管丰富而迂曲,动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉,约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音;此体征具有重要的诊断价值,但对早期诊断意义不大。(3)黄疸: 皮肤巩膜黄染,常在晚期出现,多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致, 亦可因为肝细胞损害而引起。(4)门静脉高压征象:肝癌患者多有肝硬化背景,故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现,一般为漏出液,血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致,亦可因腹膜转移而引起;门静脉和肝静脉癌栓,可以加速腹腔积液的生长。3.浸润和转移。(1)肝内转移:肝癌最初多为肝内播散转移,易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓,脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞,往往会引起或加重原有的门静脉高压。(2)肝外转移: ①血行转移,以肺转移最为多见,还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。②淋巴转移,以肝门淋巴结转移最常见,也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。③种植转移,比较少见,偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液;女性可发生卵巢转移,形成较大的肿块。4.常见并发症。(1)上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有门静脉高压,而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压,故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血,呕血和黑便。有的患者可因胃肠粘膜糜烂,溃疡和凝血功能障碍而广泛出血,大出血可以导致休克和肝昏迷。(2)肝病性肾病和肝性脑病(肝昏迷):肝癌晚期尤其弥漫性肝癌,可以发生肝功能不全甚至衰竭,引起肝肾综合征 (hepatorenal syndrome,HRS),即功能性急性肾功能衰竭(functional acute renal failure,FARF),主要表现为显著少尿,血压降低,伴有低钠血症、低血钾和氮质血症,往往呈进行性发展。肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE) 即肝昏迷,往往是肝癌终末期的表现,常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱以及继发感染等诱发。(3)肝癌结节破裂出血: 为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂,也可因外力而破裂,故临床体检触诊时宜手法轻柔,切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下,引起急骤疼痛,肝脏迅速增大,局部可触及软包块,若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液,大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。(4)继发感染: 肝癌患者因长期消耗及卧床,抵抗力减弱,尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染、如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。(三)辅助检查。1.血液生化检查。肝癌可以出现门冬氨酸氨基转移酶(谷草转氨酶, AST或GOT)和谷氨酸氨基转移酶(谷丙转氨酶,ALT或GPT)、血清碱性磷酸酶(AKP)、乳酸脱氢酶(LDH)或胆红素的升高, 而白蛋白降低等肝功能异常, 以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性或“二对半” 五项定量检查(包括HBsAg、HBeAg、HBeAb和抗-HBc) 阳性和/或丙肝抗体阳性(抗HCVIgG、抗HCVst、抗HCVns和抗HCVIgM)都是肝炎病毒感染的重要标志;而HBV DNA 和HCV mRNA可以反映肝炎病毒载量。2.肿瘤标志物检查。血清AFP 及其异质体是诊断肝癌的重要指标和特异性最强的肿瘤标记物,国内常用于肝癌的普查、早期诊断、术后监测和随访。对于AFP≥400μg/L超过1个月,或≥200μg/L持续2个月,排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病,应该高度怀疑肝癌;关键是同期进行影像学检查(CT/MRI)是否具有肝癌特征性占位。尚有30%-40%的肝癌病人AFP检测呈阴性,包括ICC、高分化和低分化HCC,或HCC已坏死液化者,AFP均可不增高。因此,仅靠AFP不能诊断所有的肝癌,AFP对肝癌诊断的阳性率一般为60%-70%,有时差异较大,强调需要定期检测和动态观察,并且要借助于影像学检查甚或B超导引下的穿刺活检等手段来明确诊断。其他可用于HCC辅助诊断的标志物还有多种血清酶,包括r-谷氨酰转肽酶(GGT)及其同工酶、α-L-岩藻苷酶(AFU)、异常凝血酶原(DCP)、高尔基体蛋白73(GP73),5-核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛缩酶同工酶A(ALD-A)和胎盘型谷胱甘肽S-转移酶(GST)等,还有异常凝血酶原(DCP)、铁蛋白(FT)和酸性铁蛋白(AIF)等。部分HCC患者,可有癌胚抗原(CEA)和糖类抗原CA19-9等异常增高。3.影像学检查。 (1)腹部超声(US)检查:因操作简便、直观、无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以确定肝内有无占位性病变,提示其性质,鉴别是液性或实质性占位,明确癌灶在肝内的具体位置及其与肝内重要血管的关系,以用于指导治疗方法的选择及手术的进行;有助于了解肝癌在肝内以及邻近组织器官职的播散与浸润。对于肝癌与肝囊肿、肝血管瘤等疾病的鉴别诊断具有较大参考价值,但因仪器设备、解剖部位、操作者的手法和经验等因素的限制,使其检出的敏感性和定性的准确性受到一定影响。实时US造影(超声造影CEUS)可以动态观察病灶的血流动力学情况,有助于提高定性诊断,但是对于ICC患者可呈假阳性,应该注意;而术中US直接从开腹后的肝脏表面探查,能够避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰,可发现术前影像学检查未发现的肝内小病灶。 (2)电子计算机断层成像(CT):目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法,用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。CT的分辨率高,特别是多排螺旋CT,扫描速度极快,数秒内即可完成全肝扫描,避免了呼吸运动伪影;能够进行多期动态增强扫描,最小扫描层厚为0.5mm,显著提高了肝癌小病灶的检出率和定性准确性。通常在平扫下肝癌多为低密度占位,边缘有清晰或模糊的不同表现,部分有晕圈征,大肝癌常有中央坏死液化;可以提示病变性质和了解肝周围组织器官是否有癌灶,有助于放疗的定位;增强扫描除可以清晰显示病灶的数目、大小、形态和强化特征外,还可明确病灶和重要血管之间的关系、肝门及腹腔有无淋巴结肿大以及邻近器官有无侵犯,为临床上准确分期提供可靠的依据,且有助于鉴别肝血管瘤。HCC的影像学典型表现为在动脉期呈显著强化,在静脉期其强化不及周边肝组织,而在延迟期则造影剂持续消退,因此,具有高度特异性。 (3)磁共振(MRI或MR):无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝癌病灶内部的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率均优于CT和US。对良、恶性肝内占位,尤其与血管瘤的鉴别,可能优于CT;同时,无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支;对于小肝癌MRI优于CT,目前证据较多。特别是高场强MR设备的不断普及和发展,使MR扫描速度大大加快,可以和CT一样完成薄层、多期相动态增强扫描,充分显示病灶的强化特征,提高病灶的检出率和定性准确率。另外,MR功能成像技术(如弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析) 以及肝细胞特异性对比剂的应用,均可为病灶的检出和定性提供有价值的补充信息,有助于进一步提高肝癌的检出敏感率和定性准确率以及全面、准确地评估多种局部治疗的疗效。上述三种重要的影像学检查技术,各有特点,优势互补,应该强调综合检查,全面评估。(4)选择性肝动脉造影(DSA):目前多采用数字减影血管造影,可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况,同时可进行化疗和碘油栓塞等治疗。肝癌在DSA的主要表现为:①肿瘤血管,出现于早期动脉相;②肿瘤染色,出现于实质相;③较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等;④肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状态;⑤动静脉瘘;“池状”或“湖状”造影剂充盈区等。DSA检查意义不仅在于诊断和鉴别诊断,在术前或治疗前可用于估计病变范围,特别是了解肝内播散的子结节情况; 也可为血管解剖变异和重要血管的解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息,对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。DSA是一种侵入性创伤性检查,可用于其他检查后仍未能确诊的患者。此外,对于可切除的肝癌,即使影像学上表现为局限性可切除肝癌,也有学者提倡进行术前DSA,有可能发现其他影像学手段无法发现的病灶和明确有无血管侵犯。 (5)正电子发射计算机断层成像(PET-CT):PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统,既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息,又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位,并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况,达到早期发现病灶的目的,同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。但是,PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高,且在我国大多数医院尚未普及应用,不推荐其作为肝癌诊断的常规检查方法,可以作为其他手段的补充。 (6)发射单光子计算机断层扫描仪(ECT):ECT全身骨显像有助于肝癌骨转移的诊断,可较X线和CT检查提前3-6个月发现骨转移癌。4.肝穿刺活检 。 在超声引导下经皮肝穿刺空芯针活检(Core biopsy)或细针穿刺(Fine needle aspiration,FNA),进行组织学或细胞学检查,可以获得肝癌的病理学诊断依据以及了解分子标志物等情况,对于明确诊断、病理类型、判断病情、指导治疗以及评估预后都非常重要,近年来被越来越多地被采用,但是也有一定的局限性和危险性。肝穿刺活检时,应注意防止肝脏出血和针道癌细胞种植;禁忌症是有明显出血倾向、患有严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的患者。(四)肝癌的诊断标准。 1.病理学诊断标准:肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和/或细胞学检查诊断为HCC,此为金标准。 2.临床诊断标准:在所有的实体瘤中,唯有HCC可采用临床诊断标准,国内、外都认可,非侵袭性、简易方便和可操作强,一般认为主要取决于三大因素,即慢性肝病背景,影像学检查结果以及血清AFP水平;但是学术界的认识和具体要求各有不同,常有变化,实际应用时也有误差,因此,结合我国的国情、既往的国内标准和临床实际,专家组提议宜从严掌握和联合分析,要求在同时满足以下条件中的(1)+(2)a两项或者(1)+(2)b+(3)三项时,可以确立HCC的临床诊断:(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原阳性)的证据;(2)典型的HCC影像学特征:同期多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化(Arterial hypervascularity),而静脉期或延迟期快速洗脱(Venous or delayed phase washout )。①如果肝脏占位直径≥2cm,CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,即可诊断HCC;②如果肝脏占位直径为1-2cm,则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,方可诊断HCC,以加强诊断的特异性。(3)血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月,并能排除其他原因引起的AFP升高,包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。 3.注意事项和说明。 (1)国外的多项指南(包括AASLD,EASL和NCCN的CPGs)都强调对于肝脏占位进行多排CT扫描和/或动态对比增强MRI检查,并且应该在富有经验的影像学中心进行;同时,认为确切的HCC影像学诊断,需要进行平扫期、动脉期、静脉期和延迟期的四期扫描检查,病灶局部应5mm薄扫,并且高度重视影像学检查动脉期强化的重要作用。HCC的特点是动脉早期病灶即可明显强化,密度高于正常肝组织,静脉期强化迅速消失,密度低于周围正常肝组织。如果肝脏占位影像学特征不典型,或CT和MRI两项检查显像不一致,应进行肝穿刺活检,但即使阴性结果并不能完全排除,仍然需要随访观察。(2)近年来,国内外临床观察和研究结果均提示,血清AFP在部分ICC和胃肠癌肝转移患者中也可升高,并且ICC也多伴有肝硬化。尽管ICC的发病率远低于HCC,但两者均常见于肝硬化患者,因此,肝占位性病变伴AFP升高并不一定就是HCC,需要仔细地加以鉴别。在我国和亚太区大部分国家,AFP明显升高患者多为HCC,与ICC相比仍有鉴别价值,故在此沿用作为HCC的诊断指标。(3)对于血清AFP≥400μg/L,而B超检查未发现肝脏占位者,应注意排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及胃肠道肝样腺癌等;如果能够排除,必须及时进行多排CT和/或动态对比增强MRI扫描。如呈现典型的HCC影像学特征(动脉期血管丰富,而在门静脉期或延迟期消退),则即可诊断HCC。如检查结果或血管影像并不典型,应采用其他的影像模式进行对比增强检查,或对病灶进行肝活检。单纯的动脉期强化而无静脉期的消退对于诊断HCC证据不充分。如果AFP升高,但未达到诊断水平,除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外,还必须严密观察和追踪AFP的变化,将B超检查间隔缩短至1-2个月,需要时进行CT和/或MRI动态观察。如果高度怀疑肝癌,建议进一步做选择性肝动脉造影(DSA)检查, 必要时可酌情进行肝穿刺活检。(4)对于有肝脏占位性病变,但是血清AFP无升高,且影像学检查无肝癌影像学特征者,如果直径<1cm,可以严密观察。如果肝脏占位在动态显像中未见血管增强,则恶性的可能性不大。如果占位逐渐增大,或达到直径≥2cm,应进行B超引导下肝穿刺活检等进一步检查。即使肝活检结果阴性,也不宜轻易否定,要追踪随访;应每间隔6个月进行影像学随访,直至该病灶消失、增大或呈现HCC诊断特征;如病灶增大,但仍无典型的HCC改变,可以考虑重复进行肝活检。(5)需要指出的是:我国的HCC中,5%-20%的患者并没有肝硬化背景,约10%的患者无HBV/HCV感染的证据,约30%的患者血清AFP始终<200μg/L;同时,影像学上HCC大多数具有有富血管性特征,但是确有少数表现为乏血管性。另外,在欧美国家,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可发展为肝硬化,进而发生HCC(NASH相关HCC),已有较多报道,而我国尚缺乏有关数据。(五)鉴别诊断。1.血清AFP阳性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:(1)慢性肝病:如肝炎、肝硬化,应对患者的血清AFP水平进行动态观察。肝病活动时AFP多与ALT同向活动,且多为一过性升高或呈反复波动性,一般不超过400μg/L,时间也较短暂。应结合肝功能检查,作全面观察分析,如果AFP与ALT两者的曲线分离,AFP上升而SGPT下降,即AFP与ALT异向活动和/或AFP持续高浓度,则应警惕HCC的可能。(2)妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤:鉴别主要通过病史、体检、腹盆腔B超和CT检查。(3)消化系统肿瘤:某些发生于胃肠以及胰腺的腺癌也可引起血清AFP升高,称为肝样腺癌 (hepatoid adenocarcinoma)。鉴别诊断时,除了详细了解病史、体检和影像学检查外,测定血清AFP异质体有助于鉴别肿瘤的来源。如胃肝样腺癌时,AFP以扁豆凝集素非结合型为主。2.血清AFP阴性时, HCC应该与下列疾病进行鉴别:(1)继发性肝癌:多见于消化道肿瘤转移,还常见于肺癌和乳腺癌。患者可以无肝病背景,了解病史可能有便血、饱胀不适、贫血及体重下降等消化道肿瘤表现,血清AFP正常,而CEA、CA199、CA50、CA724以及CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查特点:①常为多发性占位,而HCC多为单发;②典型的转移瘤影像,可见“牛眼征”(肿物周边有晕环,中央缺乏血供而呈低回声或低密度);③增强CT或DSA造影可见肿瘤血管较少,血供没有HCC丰富;④消化道内窥镜或X线造影检查可能发现胃肠道的原发癌灶病变。(2)肝内胆管细胞癌(ICC):是原发性肝癌的少见病理类型, 好发年龄为30-50岁,临床症状无特异性,患者多无肝病背景,多数AFP不高,而CEA和CA199等肿瘤标志物也可能升高。影像学检查CT平扫表现常为大小不一的分叶状或类圆形低密度区,密度不均匀,边缘一般模糊或不清楚, 但是最有意义的是CT增强扫描可见肝脏占位的血供不如HCC丰富,且纤维成分较多,有延迟强化现象,呈“快进慢出”特点,周边有时可见肝内胆管不规则扩张;还可有局部肝叶萎缩,肝包膜呈内陷改变,有时肝肿瘤实质内有线状高密度影(线状征)。影像学检查确诊率不高,主要依赖手术后病理检查证实。(3)肝肉瘤:常无肝病背景,影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位,不易与AFP阴性的HCC相鉴别。(4)肝脏良性病变:包括:①肝腺瘤:常无肝病背景,女性多,常有口服避孕药史,与高分化的HCC不易鉴别,对鉴别较有意义的检查是99mTc核素扫描,肝腺瘤能摄取核素,且延迟相表现为强阳性显像;②肝血管瘤:常无肝病背景,女性多,CT增强扫描可见自占位周边开始强化充填,呈“快进慢出”,与HCC的“快进快出”区别,MRI可见典型的“灯泡征”;③肝脓肿:常有痢疾或化脓性疾病史而无肝病史,有或曾经有感染表现,有发热、外周血白细胞和中性粒细胞增多等,脓肿相应部位的胸壁常有局限性水肿,压痛及右上腹肌紧张等改变。B超检查在未液化或脓稠时常与肝癌混淆,在液化后则呈液性暗区,应与肝癌的中央坏死鉴别;DSA造影无肿瘤血管与染色。必要时可在压痛点作细针穿刺。抗阿米巴试验治疗为较好的鉴别诊断方法。④肝包虫:肝脏进行性肿大,质地坚硬和结节感、晚期肝脏大部分被破坏,临床表现可极似肝癌;但本病一般病程较长,常具有多年病史,进展较缓慢,叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现,往往有流行牧区居住及与狗、羊接触史,包虫皮内试验(Casoni试验)为特异性试验,阳性率达90%-95%,B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声,CT有时可见囊壁钙化的头结。由于可诱发严重的过敏反应,不宜行穿刺活检。 (六) 病理学诊断。病理组织学和/或细胞学检查是肝癌的诊断金标准的依据,但是在进行病理学诊断时仍然必须重视与临床证据相结合,全面了解患者的HBV/HCV感染情况、血清AFP和其他肿瘤标志物的检测结果以及肝占位的影像学特征等情况。目前,基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段正在建立和应用,将具有更高的特异性和准确性,并可能有助于预测肿瘤对治疗反应、转移复发倾向以及预后。在病理诊断时,应明确以下三种主要病理类型以及注意到其他少见类型癌:1.肝细胞癌(HCC):占原发性肝癌的90%以上,是最常见的一种病理类型。(1)大体分型:可分为结节型,巨块型和弥漫型;也可以参考中国肝癌病理研究协作组1977年制定的“五大型六亚型”分类。对瘤体直径<1cm称为微小癌,1-3 cm称为小肝癌,3-5cm称为中肝癌,5-10cm称为大肝癌,>10cm称为巨块型肝癌,而全肝散在分布小癌灶(类似肝硬化结节) 称为弥漫型肝癌。目前,我国的小肝癌标准是:单个癌结节最大直径≤3cm ;多个癌结节数目不超过2个,其最大直径总和≤3cm。小肝癌除了体积小,多以单结节性、膨胀性生长为主,与周围肝组织的分界清楚或有包膜形成,具有生长较慢、恶性程度较低、发生转移的可能性小以及预后较好等特点。(2)组织学特点:以梁索状排列为主,癌细胞呈多边形,细胞质嗜酸性,细胞核圆形,梁索之间衬覆血窦,也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,若出现假腺管结构可类似肝内胆管癌和转移性腺癌,需要注意鉴别。癌细胞的分化程度,可以采用经典的Edmondson-Steiner肝癌四级分级法,或分为好、中、差三级。(3)代表性免疫组化标志物:肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性,多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜毛细胆管阳性,CD34示肝窦微血管弥漫性分布,磷脂酰肌醇蛋白-3 (GPC-3)通常在HCC癌细胞的细胞质内表达。对于小病灶的肝活检组织病理学检查,应由经验丰富的病理学家实施和评估;可以进行GPC-3,热休克蛋白70 (HSP)和谷氨酰胺合成酶(GS)染色,如3项中有2项阳性可以诊断为HCC。2.肝内胆管癌(ICC):较少见,起源于胆管二级分支以远肝内胆管上皮细胞,一般仅占原发性肝癌的≦5%。(1)大体分型:可分为结节型、管周浸润型、结节浸润型和管内生长型。(2)组织学特点:以腺癌结构为主,癌细胞排列成类似胆管的腺腔状,但腺腔内无胆汁却分泌黏液。癌细胞呈立方形或低柱状,细胞质淡染,胞浆透明,纤维间质丰富,即癌细胞周围含有较多的纤维组织。也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型,若出现梁索状排列可类似肝细胞癌,需要注意鉴别。癌细胞分化程度可分为好、中、差三级。(3)代表性的标志物:免疫组化检查细胞角蛋白19(CK19)和粘糖蛋白-1(MUC-1),可显示细胞质阳性。3.混合型肝癌:即HCC-ICC混合型肝癌,比较少见,在一个肝肿瘤结节内,同时存在HCC和ICC两种成分,二者混杂分布,界限不清,分别表达各自的免疫组化标志物。4.其他类型。原发性肝癌中还有些少见类型肝癌,如透明细胞型、巨细胞型、硬化型和肝纤维板层癌(fibrolamellar carcinoma of liver,FLC)等。其中,FLC为HCC的一种特殊和少见的组织学亚型;其特点是多见于35岁以下的年轻患者,通常没有乙型肝炎病毒感染及肝硬变背景,恶性程度较HCC低,且肿瘤常较局限,因此本病通常可有手术切除的机会,预后较好。肿瘤大多位于肝左叶,常为单个,境界清晰,边缘呈扇形质地硬,剖面见纤维间隔横贯瘤体;镜下可见:瘤细胞呈巢团状,部分呈相互吻合的瘤细胞索,周围有致密的纤维组织呈板层样包绕,瘤细胞较大,呈立方形或多角形,胞浆丰富,呈强嗜酸性,核仁明显,瘤组织内血窦丰富。5.病理报告的主要内容。肝癌的病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤大小和数目、生长方式、病理分型、血管癌栓、组织学类型、分化程度、包膜侵犯、卫星灶、手术切缘、癌旁肝组织 (慢性肝炎的病理分级与分期以及肝硬化的类型)、免疫组化以及分子病理学指标等。此外,还可附有与肝癌药物靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物的检测结果,提供临床参考(附件1)。三、肝癌的分类和分期(一) 肝和肝内胆管肿瘤组织学分类(WHO 2005)。上皮性肿瘤良性 肝细胞腺瘤 8170/0 局灶性结节状增生 肝内胆管腺瘤 8160/0 肝内胆管囊腺瘤 8161/0 胆道乳头状瘤病 8264/0恶性 肝细胞性肝癌(肝细胞癌) 8170/3 肝内胆管细胞癌(周围性胆管癌) 8160/3胆管囊腺癌 8161/3混合型肝细胞癌和胆管细胞癌 8180/3肝母细胞瘤 8970/3未分化癌 8020/3非上皮性肿瘤良性 血管平滑肌脂肪瘤 8860/0 淋巴管瘤和淋巴管瘤病 9170/3 血管瘤 9120/0 婴儿型血管内皮瘤 9130/0恶性 上皮样血管内皮瘤 9133/1 血管肉瘤 9120/3 胚胎性肉瘤(未分化肉瘤) 8991/3 横纹肌肉瘤 8900/3 其他杂类肿瘤 孤立性纤维性肿瘤 8815/0畸胎瘤 9080/1卵黄囊瘤(内胚窦瘤) 9071/3癌肉瘤 8980/3Kaposi肉瘤 9140/3横纹肌样瘤 8963/3 其他造血和淋巴样肿瘤继发性肿瘤上皮异常改变肝细胞不典型增生(肝细胞改变)大细胞型(大细胞改变)小细胞型(小细胞改变)不典型增生结节(腺瘤样增生)低级别高级别(非典型腺瘤样增生)胆管异常增生(胆管上皮和胆管周围腺体)不典型增生(胆管上皮和胆管周围腺体)上皮内癌(原位癌)杂类病变间叶错构瘤结节性改变(结节性再生性增生)炎性假瘤 (二)肝癌的分期。1.TNM分期(UICC /AJCC,2010年)。T-原发病灶Tx:原发肿瘤不能测定T0:无原发肿瘤的证据T1:孤立肿瘤没有血管受侵T2:孤立肿瘤,有血管受侵或多发肿瘤直径≤5cmT3a:多发肿瘤直径>5cmT3b:孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或肝静脉主要分支T4:肿瘤直接侵及周围组织,或致胆囊或脏器穿孔N-区域淋巴结Nx:区域内淋巴结不能测定N0:无淋巴结转移N1:区域淋巴结转移M-远处转移Mx:远处转移不能测定M0:无远处转移M1:有远处转移分期:I期: T1N0M0II期: T2N0M0IIIA期: T3aN0M0IIIB期: T3bN0M0IIIC期: T4,N0M0IVA期: 任何T,N1M0IVB期: 任何T,任何N,M1TNM分期主要根据肿瘤的大小、数目、血管侵犯、淋巴结侵犯和有无远处转移而分为Ⅰ-Ⅳ期,由低到高反映了肿瘤的严重程度; 其优点是对肝癌的发展情况做了详细的描述, 最为规范,然而TNM分期在国际上被认可程度却较低,原因在于:①多数肝癌患者合并有严重的肝硬化,该分期没有对肝功能进行描述,而治疗HCC时非常强调肝功能代偿,肝功能显著地影响治疗方法的选择和预后的判断;②对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯,在治疗前(特别是手术前)一般 难以准确判断;③各版TNM分期的变化较大,难以比较和评价。2.BCLC分期(巴塞罗那临床肝癌分期, 2010)(表1)。表1 HCC 的BCLC分期期别PS评分肿瘤状态 肝功能状态肿瘤数目肿瘤大小0期:极早期0单个<2cm没有门脉高压A期:早期0单个3个以内任何<3cmChild-Pugh A-BChild-Pugh A-BB期:中期0多结节肿瘤任何Child-Pugh A-BC期:进展期1-2门脉侵犯或N1、M1任何Child-Pugh A-BD期:终末期3-4任何任何Child-Pugh CBCLC分期与治疗策略,比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况,与治疗原则联系起来, 并且具有循证医学高级别证据的支持,目前已在全球范围被广泛采用; 但是, 亚洲(不包括日本和印尼)与西方国家的HCC具有高度异质性,在病因学、分期、生物学恶性行为、诊治(治疗观念和临床实践指南)以及预后等方面都存在明显差异; 同时, 我国有许多外科医师认为BCLC分期与治疗策略对于手术指征控制过严,不太适合中国的国情和临床实际,仅作为重要参考。 (三)一般健康状态(PS)评分。评价患者的体力活动状态(performance status,PS),即从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力。HCC通常也采用美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分系统,具体如下:0分:活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异。1分:能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动。2分:能自由走动及生活自理,但已丧失工作能力,日间不少于一半日间时间可以起床活动。3分:生活仅能部分自理,日间一半以上时间卧床或坐轮椅。 4分: 卧床不起,生活不能自理。 5分: 死亡。(四)肝脏储备功能评估。通常采用Child-Pugh分级(表2)和吲哚氰绿(ICG)清除试验等综合评价肝实质功能。肝脏体积可作为反映肝脏储备功能的一项重要指标,能够客观反映肝脏的大小和肝实质的容量,间接反映肝脏的血流灌注和代谢能力,客观评估患者肝脏对手术的承受能力,有助于指导选择合适的手术方式。对于肿瘤直径>3cm的肝癌,可以采用CT和/或MRI扫描,计算预期切除后剩余肝脏的体积。标准残肝体积则是评估肝切除术患者肝脏储备功能的有效且简便的方法,对预测患者术后发生肝功能损害的程度及避免患者术后发生肝功能衰竭有重要的临床指导作用。已有研究表明,采用CT扫描测定国人的标准残肝体积(Standard remnant liver volume, SRLV)<416ml/m2者,肝癌切除术后中、重度肝功能代偿不全发生率比较高。表2 肝功能Child-Pugh分级评分123总胆红素(μmol/L)<3434-51>51血清白蛋白(g/L)>3528-35<28凝血酶原时间延长1-3秒4-6秒>6秒腹水无轻度中等量肝性脑病(级)无1-23-4 注:按积分法,5-6分为A级,7-9分B级,10-15分C级。ICG清除试验主要是反映肝细胞摄取能力(有功能的肝细胞量)及肝血流量,重复性较好。一次静脉注射0.5mg/kg体重,测定15分钟时ICG在血中的潴留率(ICG-R15),正常值<12%,或通过清除曲线可测定肝血流量。四、外科治疗肝癌的手术治疗主要包括肝切除术和肝移植术。(一)肝切除术。1.肝切除术的基本原则: ①彻底性, 最大限度地完整切除肿瘤,使切缘无残留肿瘤;②安全性, 最大限度地保留正常肝组织,降低手术死亡率及手术并发症。术前的选择和评估、手术细节的改进及术后复发转移的防治等是中晚期肝癌手术治疗的关键点。在术前应对肝功能储备进行全面评价,通常采用Child-Pugh分级和ICG清除试验等综合评价肝实质功能,采用CT和/或MRI去计算余肝的体积。中晚期HCC多为直径>10 cm的单发肿瘤、多发肿瘤、伴门静脉或肝静脉癌栓或伴胆管癌栓。因为仅在患者一般情况好,且肝储备功能满意时才考虑肝切除手术,故无论采用何种分期,只有小部分中晚期HCC适于手术。肝功能(Child-Pugh)评分和吲哚氰绿15分钟潴留率(ICG15)是常用的肝储备功能评估方法。BCLC学组还提倡使用肝静脉压力梯度(HVPG)评估门静脉高压程度。对于中晚期HCC,一般Child-Pugh 为A级、HVPG<12mmHg且ICG15<20%代表肝储备功能良好且门静脉高压在可接受范围。在此基础上,再利用影像学技术估算预期切除后的余肝体积,余肝体积须占标准肝体积的40%以上,才可保证手术安全。可手术切除的中晚期HCC患者术后长期生存率显著高于非手术或姑息治疗者。2.肝切除术方法分类。肝切除术包括根治性切除和姑息性切除。一般认为,根据手术完善程度,可将肝癌根治切除标准分为 3级。其中,Ⅰ级标准:完整切除肉眼所见肿瘤, 切缘无残癌。Ⅱ级标准:在Ⅰ级标准基础上增加 4项条件:(1)肿瘤数目≤2个;(2)无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;(3)无肝门淋巴结转移;(4)无肝外转移。Ⅲ级标准:在Ⅱ级标准基础上, 增加术后随访结果的阴性条件, 即术前血清AFP增高者, 术后 2个月内AFP应降至正常和影像学检查未见肿瘤残存。3.肝切除术的适应证。 (1)患者的基本条件:主要是全身状况可以耐受手术;肝脏病灶可以切除;预留肝脏功能可以充分代偿。具体包括:一般情况良好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常,或仅有轻度损害(Child-Pugh A级),或肝功能分级属B级,经短期护肝治疗后恢复到A级;肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内;无不可切除的肝外转移性肿瘤。一般认为ICG15<14%,可作为安全进行肝大块切除术而肝功衰竭发生机率低的界限。(2)根治性肝切除的局部病变,必须满足下列条件:①单发肝癌,表面较光滑,周围界限较清楚或有假包膜形成,受肿瘤破坏的肝组织<30%;或受肿瘤破坏的肝组织>30%,但是无瘤侧肝脏明显代偿性增大,达到标准肝体积的50%以上;②多发性肿瘤,结节<3个,且局限在肝脏的一段或一叶内。对于多发性肝癌,相关研究均显示,在满足手术条件下,肿瘤数目< 3个的多发性肝癌患者可从手术显著获益;若肿瘤数目>3个,即使已手术切除,其疗效也并不优于肝动脉介入栓塞等非手术治疗。(3)腹腔镜肝切除术:目前腹腔镜肝癌切除术开展日趋增多,其主要适应症为孤立性癌灶,<5cm,位于2-6肝段;具有创伤小、失血量和手术死亡率低的优点。故有学者认为对于位置较好的肝癌,尤其是早期肝癌者,腹腔镜肝切除术表现较好;但是仍然需要与传统的开腹手术进行前瞻性的比较研究。(4)姑息性肝切除的局部病变,必须符合下列条件:①3-5个多发性肿瘤,超越半肝范围者,行多处局限性切除;②肿瘤局限于相邻的2-3个肝段或半肝内,无瘤肝组织明显代偿性增大,达到标准肝体积的50%以上;③肝中央区(中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌,无瘤肝组织明显代偿性增大,达到标准肝体积的50%以上;④肝门部有淋巴结转移者,切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗;⑤周围脏器受侵犯者一并切除。(5)姑息性肝切除还涉及以下几种情况:肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证(参见表3)。肝癌伴门静脉癌栓是中晚期HCC的常见表现。在这部分患者中,若肿瘤局限于半肝,且预期术中癌栓可取净,可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓,术后再结合介入栓塞及门静脉化疗。肝癌侵犯胆管形成胆管癌栓也较常见,致使患者黄疸明显。须注意鉴别黄疸性质,对于癌栓形成的梗阻性黄疸,如能手术切除肿瘤并取净癌栓,可很快解除黄疸,故黄疸不是手术的明显禁忌证。此外,对于不适宜姑息性切除的肝癌,应考虑姑息性非切除外科治疗,如术中肝动脉结扎和(或)肝动脉、门静脉插管化疗等。对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能发现,致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底,那么术后采用TACE是理想的选择,除了治疗的意义外,还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶,应及时采取补救措施。此外,术后病例应作肝炎病毒载量(HBV DNA和/或HCV RNA)检查;如有指征,应积极进行抗病毒治疗,以减少肝癌再发的可能。4.改进手术技术。原则上肝脏储备功能足够,没有肝外转移、大血管侵犯和门静脉癌栓的 单发肿瘤应考虑肝切除术;技术上可行、符合上述条件的多发肿瘤,也应考虑肝切除术。但是中晚期肝癌、尤其是巨大或多发肿瘤的手术复杂且根治性切除率仍然比较低。提高肝肿瘤可切除性的手段有:术前经肝动脉化疗栓塞可使部分患者的肿瘤缩小后再切除;经门静脉栓塞主瘤所在肝叶,使余肝代偿性增大后再切除,临床报告其毒副反应不多,较为安全有效。对于巨大肿瘤,可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法,直接离断肝实质及肝内管道,最后再游离韧带并移除肿瘤。对于多发性肿瘤,可采用手术切除结合术中消融(如术中射频等)方式治疗,切除肝脏边缘肿瘤,射频处理深部肿瘤。对于门静脉或肝静脉癌栓者,行门静脉取栓术时须阻断健侧门静脉血流,防止癌栓播散。对于肝静脉癌栓者,可行全肝血流阻断,尽可能整块去除癌栓。对于肝癌伴胆管癌栓者,在去除癌栓的同时,若肿瘤已部分侵犯胆管壁,则应同时切除受累胆管并重建胆道,以降低局部复发率。 5.防止术后转移复发。中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高,这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关。一旦复发,往往难有再切除机会,可以采取局部非手术治疗和系统治疗等控制肿瘤发展,延长患者生存期。对于高危复发者,临床研究证实术后预防性介入栓塞治疗有一定的效果,能发现并控制术后肝内微小残癌。尽管有临床随机研究提示,α干扰素可预防复发,但是其对远期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议,目前还不是公认的预防复发的标准治疗方法。6.手术禁忌证:(1)心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病,不能耐受手术者;(2)肝硬化严重,肝功能差Child-Pugh C级;(3)已经存在肝外转移。 表3 原发性肝癌姑息性肝切除适应证肝癌病变情况姑息性肝切除适应证肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓n 门静脉主干切开取癌栓术,同时作姑息性肝切除ü 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断,肿瘤是可切除的ü 癌栓充满门静脉主支或/和主干,进一步发展,很快将危及患者生命ü 估计癌栓形成的时间较短,尚未发生机化n 如作半肝切除,可开放门静脉残端取癌栓n 如癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内,可在切除肝肿瘤的同时连同该段门静脉分支一并切除n 如术中发现肿瘤不可切除,可在门静脉主干切开取癌栓术后,术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗或门静脉插管化疗、冷冻或射频治疗等n 合并腔静脉癌栓时,可在全肝血流阻断下,切开腔静脉取癌栓,并同时切除肝肿瘤原发性肝癌合并胆管癌栓患者一般情况:n 基本要求同肝切除术n 这种患者有阻塞性黄疸,不能完全按Child-Pugh分级判断肝功能,应强调患者全身情况、A/G比值和凝血酶原时间等局部病变情况:n 胆总管切开取癌栓术,同时作姑息性肝切除ü 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断,肿瘤是可切除的ü 癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管ü 癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支ü 估计癌栓形成的时间较短,尚未发生机化n 如癌栓位于肝段以上小的肝管分支内,可在切除肝肿瘤的同时连同该段肝管分支一并切除n 如术中发现肿瘤不可切除,可在切开胆总管取癌栓术后,术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等原发性肝癌合并肝硬化门静脉高压症可切除的肝癌n 有明显脾肿大、脾功能亢进表现者,可同时作脾切除术n 有明显食道胃底静脉曲张,特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者,可考虑同时作贲门周围血管离断术n 有严重胃粘膜病变者,可考虑作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术不可切除的肝癌n 有明显脾肿大、脾功能亢进表现,无明显食道胃底静脉曲张者,作脾切除的同时,在术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等n 有明显食道胃底静脉曲张,特别是发生过食道胃底静脉破裂大出血,无严重胃粘膜病变,可作脾切除,或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术;是否作断流术,根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频或冷冻治疗,不宜作肝动脉插管栓塞化疗(二)肝移植术。1.肝移植术的选择标准。目前,在我国对于肝癌进行肝移植手术多是作为补充治疗,用于无法手术切除、不能进行或微波消融和 TACE治疗以及肝功能不能耐受的患者。选择合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效,保证极为宝贵的供肝资源得到公平有效利用的关键。关于肝移植适应证,国际上主要采用米兰(Milan)标准,还有美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准和匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM标准。(1)米兰(Milan)标准:1996年,由意大利Mazzaferro等提出。具体标准:单个肿瘤直径不超过5cm;多发肿瘤数目≤3个、最大直径≤3cm;不伴有血管及淋巴结的侵犯。1998年,美国器官分配网(UNOS)开始采用Milan标准(加MELD/PELD评分,又称UNOS标准)作为筛选肝癌肝移植受体的主要依据,Milan标准逐渐成为世界上应用最广泛的肝癌肝移植筛选标准。其优点是疗效肯定,5年生存率≥75%,复发率< 10%,仅需考虑肿瘤的大小和数量,便于临床操作。但是,Milan标准过于严格,使许多有可能通过肝移植得到良好疗效的肝癌患者被拒之门外。由于供体的紧缺,原来符合Milan标准的肝癌患者很容易在等待供肝的过程中由于肿瘤生长超出标准而被剔除。其次,符合Milan标准的小肝癌行肝移植与肝切除相比,总体生存率无明显差异,只是前者的无瘤生存率明显高于后者,考虑到供体的缺乏和高昂的费用等因素,对于符合该标准的可耐受肝切除的肝癌是否直接行肝移植治疗广受争议,特别是在一些多发展中国家受到质疑。此外,Milan标准很难适用于活体供肝肝移植以及中晚期肝癌降期后进行肝移植受体的筛选。(2)加州大学旧金山分校(UCSF)标准:2001年, 由美国Yao等提出,在米兰标准的基础上对肝移植适应症进行了一定程度的扩大,包括:单个肿瘤直径不超过6.5cm;多发肿瘤数目≤3个、最大直径≤4.5cm、总的肿瘤直径≤8cm;不伴有血管及淋巴结的侵犯。UCSF标准同样扩大了Milan标准的适应证范围,但又不明显降低术后生存率;因此, 近年来,支持应用UCSF标准来筛选肝癌肝移植受体的文献有所增多,可以也存在争议;比如该标准提出的淋巴结转移、肿瘤血管侵犯(特别是微血管侵犯)的情况在术前难以确诊。经专家组充分讨论,本指南倾向于推荐采用UCSF标准。(3)匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM: 2000年,美国Marsh等在提出,只将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一项作为肝移植禁忌证,而不将肿瘤的大小、个数及分布作为排除的标准,由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围,并可能有近50%患者可以获得长期生存,近年来,支持UCSF标准的研究报告越来越多。但是,该标准也存在明显的缺陷。比如,在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况做出准确评估,且许多有肝炎背景的肝癌患者,其肝门等处的淋巴结肿大可能是炎性的,需要行术中冰冻切片才能明确诊断。其次,由于肝脏供需矛盾的日益加深,虽然扩大了的肝癌肝移植指征可使一些中晚期肝癌患者个人可能由此受益,但其总体生存率却显著降低,并由此减少了可能获得长期生存的良性肝病患者获得供肝的机会。(4)国内标准:现在我国尚无统一标准,已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准,包括杭州标准、上海复旦标准华西标准和三亚共识等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致,但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围,可使更多的肝癌患者因肝移植手术受益,并未明显降低术后累积生存率和无瘤生存率,可能更为符合我国国情和患者的实际情况。但有待于规范的多中心协作研究以支持和证明,从而获得高级别的循证医学证据达到公认和统一。2.肝移植术后复发的预防。上述国内、外肝癌肝移植受者选择标准的共同特点都是以肿瘤大小作为主要的判定指标,虽较为客观和便于掌握,但对肝癌的生物学特性考虑多有不足。一般认为肿瘤的生物学行为是决定患者预后最主要的因素。因此,随着分子生物学的不断发展,一些能更好反映肝癌生物学行为并预测患者预后的分子标志物将被发掘,可能有助于完善现行的肝癌肝移植标准,提高总体生存率。目前认为,肝移植术后可以进行适当的药物治疗(包括抗病毒治疗以及化疗等),有可能会减少和推迟肝癌复发、改善生存,但是需要进一步研究以获得充分的循证医学证据。3.肝移植和肝切除的选择。外科治疗手段主要是肝切除和肝移植手术,应该如何选择,目前尚无统一的标准。一般认为,对于局限性肝癌,如果患者不伴有肝硬化,则应首选肝切除术;如果合并肝硬化,肝功能失代偿(Child-Pugh C级),且符合移植条件,应该首选肝移植术。但是,对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好(Child-Pugh A级),是否进行肝移植,目前争议较大。如欧洲的专家支持首选肝移植,理由是肝切除的复发率高,符合Milan标准肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显著优于肝切除患者。本指南对于肝脏功能较好,能够耐受肝切除手术的患者暂不列入肝移植适应证中。就某一患者而言,强调根据具体情况,综合评价分析,制定手术方案。五、局部治疗 尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法,但是在确诊时大部分患者已达中晚期,往往失去了手术机会,据统计仅约20%的患者适合手术。因此, 需要积极采用非手术治疗, 可能使相当一部分患者的症状减轻、生活质量改善和生存期延长。(一)局部消融治疗。局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位,局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括射频消融 (RFA)、微波消融(MWA)、冷冻治疗(Cryoablation)、高功率超声聚焦消融(HIFU)以及无水乙醇注射治疗(PEI);具有微创、安全、简便和易于多次施行的特点。而影像引导技术包括US、CT和MRI,而治疗途径有经皮、经腹腔镜手术和经开腹手术三种。1.适应证和禁忌证。(1)适应证: 通常适用于单发肿瘤,最大径≤5cm;或肿瘤数目≤3个,且最大直径≤3cm。无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移。肝功能分级为Child-Pugh A或B级,或经内科护肝治疗达到该标准。有时,对于不能手术切除的直径>5cm的单发肿瘤,或最大直径>3cm的多发肿瘤,局部消融可以作为姑息性综合治疗的一部分,但是需要严格掌握。(2)禁忌证:①肿瘤巨大或弥漫型肝癌;②合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓、邻近器官侵犯或远处转移;③位于肝脏脏面,其中1/3以上外裸的肿瘤;④肝功能分级为Child-Pugh C级,经护肝治疗无法改善者;⑤治疗前1个月内有食管胃底静脉曲张破裂出血;⑥不可纠正的凝血功能障碍和明显的血象异常,具有明显出血倾向者;⑦顽固性大量腹水,恶液质;⑧合并活动性感染,尤其是胆管系统炎症等;⑨肝肾、心肺和脑等重要脏器功能衰竭;⑩意识障碍或不能配合治疗的患者。同时,第一肝门区肿瘤应为相对禁忌证;肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝包膜为经皮穿刺路径的相对禁忌证;伴有肝外转移的肝内病灶不应视为绝对禁忌,有时仍可考虑采用局部消融治疗控制局部病灶发展。2.常见消融手段的选择和应用。(1)射频消融(adio frequency ablation,RFA):是肝癌微创治疗的代表性治疗方式,也是应用最广泛的热消融手段;其优点是操作方便,可以避免开腹手术,住院时间短,疗效确切,花费相对较低。对于小肝癌患者,RFA的远期疗效与肝移植和肝切除相似,且优于单纯的TAE/TACE治疗。与无水乙醇注射相比,RFA对3-5 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。RFA治疗的精髓是对肿瘤整体进行精准灭活并尽量减少正常肝组织损伤,其前提是对肿瘤浸润范围和卫星灶的确认。因此,十分强调治疗前精确的影像学检查,超声是引导RFA治疗的首选方法。近年来,超声造影技术(CEUS)发挥了重要作用;CEUS有助于确认肿瘤的实际大小和形态,界定肿瘤浸润范围,检出微小肝癌、卫星灶,为制定消融方案灭活肿瘤提供了可靠的参考依据。RFA治疗中晚期HCC主要有三大难题:大的肿瘤不易整体灭活;邻近心膈面、胃肠、胆囊和肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足,易发生并发症;侵犯邻近大血管或肿瘤富血供致热量损失(即“热沉效应”),造成肿瘤易残留复发。对于>5cm肿瘤,RFA治疗难以获得根治性疗效;易遗漏小卫星灶,而造成复发率高;RFA难以控制转移射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题,此外,也不适用于位于影像盲区的肝癌。(2)微波消融(Microwave ablation, MWA):我国常用的热消融方法,在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。血供丰富的肿瘤,可先凝固阻断肿瘤主要滋养血管,再灭活肿瘤,可以提高疗效。建立温度监控系统可以调控有效热场范围,保证凝固效果。(3)无水乙醇注射(ercutaneous ethanol injection, PEI):适用于直径≤3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对>3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶,也可起到姑息治疗的作用。临床上,有的癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织,热消融治疗(RFA和MWA) 可能容易造成损伤; 此时,可以考虑采用PEI或PEI与热消融并用,以防止并发症发生。RFA与MWA都是通过热效应使得局部肿瘤组织细胞坏死。MWA导入的能量可能较大,消融的范围相对更大,不过两者之间无论是在局部疗效和并发症,还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况,如有病灶残留,应积极治疗,提高消融治疗的疗效。3.基本技术要求。(1)特别强调操作医师必须经过严格培训和细致负责,治疗前,应该全面而充分地评估患者的全身状况、病情、肿瘤生物学行为(预测可行性及效果,确定治疗及联合治疗措施、步骤)和影像学检查情况,根据肿瘤的大小、浸润范围、位置等,制定完整的治疗方案和策略,保证足够的安全范围,尽可能获得一次性、适形的完全消融治疗。(2)强调选择适合的影像技术引导下进行操作,并监控治疗过程,以保证治疗的安全性、准确性和有效性。(3)肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。不推荐对>5cm 的病灶单纯施行消融治疗。对于多个病灶或更大的肿瘤,根据患者肝功能状况,采取治疗前肝动脉化疗栓塞(TACE或TAE)+射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗。(4)消融范围应力求包括5mm的癌旁组织,以获得“安全边缘”,彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶,在邻近肝组织及结构条件许可的情况下,建议适当扩大消融范围。对于血供丰富的肿瘤,可以考虑先凝固阻断主要滋养血供再消融肿瘤以提高灭活效果。(5)评估局部疗效的规范方法是在消融后1个月左右,治疗后1个月,复查肝脏三期CT/MRI扫描,或者超声造影,以评价消融疗效。疗效可分为:①完全消融(complete response,CR):经肝脏三期CT/MRI扫描或者超声造影随访,肿瘤所在区域为低密度(超声表现为高回声),动脉期未见强化;②不完全消融(incomplete response,ICR):经肝脏三期CT/MRI扫描或者超声造影随访,肿瘤病灶内局部动脉期有强化,提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者,可以进行再次消融治疗;若2次消融后仍有肿瘤残留,视为消融治疗失败,应放弃消融疗法,改用其他疗法。(6)要有适宜的综合治疗方案和科学合理的随访计划。治疗后应定期随访复查,以及时发现可能的局部复发病灶和肝内新病灶,利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。 4.消融治疗与外科手术治疗≤5cm肝癌的选择。目前, 对于≤5cm的肝癌是首选外科手术还是经皮消融治疗,临床上存在着争议。数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究的结果显示局部消融治疗(主要是RFA与MWA)可以获得与手术切除治疗小肝癌相近的远期生存疗效;但是两者相比,外科手术切除的优势是积累的经验丰富、普及率高和复发率低,可切除同一解剖区域内多病灶、微小灶及癌栓;而经皮局部消融具有并发症发生率低、恢复快和住院时间短的特点。两项随机对照研究已显示消融治疗与手术切除者的生存率并无明显差别,但在无瘤生存期(DFS)和复发率方面,手术具有优势。在临床实践中,应该根据患者的体质和肝功能,肿瘤的大小、数目、位置,本单位的技术力量以及患者的意愿等,全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为,如果患者能够耐受解剖性肝切除,应首选外科切除,可以同时清除相应肝段或肝叶的微小转移灶,有效地防止术后复发。因此,外科治疗仍是≤5 cm的肝癌治疗首选,对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的≤5 cm肝癌,在有条件时还是进行手术治疗,而局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于2-3 个癌灶位于不同区域、肝功能差不能进行切除手术者,包括肝功能Child-Pugh B级或经保肝治疗后可达B级者,可以考虑局部消融治疗。对于肝脏深部或中央型≤3 cm的肝癌,局部消融可以达到手术切除疗效,获得微创下根治性消融,可以优先选择;对于3-5 cm 的肝癌,通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术和积累一定的治疗经验等,可以提高治疗效果。一般认为,局部消融后多数患者还需要采用综合性辅助治疗。目前还缺乏局部消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术相比较的研究数据。对于体积较大的肝癌(>5cm),是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融,也缺乏充分的循证医学证据可供参考,不作推荐。(二)肝动脉介入治疗。1.基本原则。 (1)要求在数字减影血管造影机下进行; (2)必须严格掌握临床适应证; (3)必须强调治疗的规范化和个体化。2.适用人群。(1)不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者;(2)可以手术切除,但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者。对于上述患者,介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。国内的临床经验表明,肝动脉介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌具有一定的效果,但是对于可以手术切除的肝癌,优先选择外科切除。介入治疗的主要影响因素有:①血清AFP水平;②肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚;③门静脉有无癌栓。3.适应证。 (1)TACE的主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC,无肝肾功能严重障碍,包括:①巨块型肝癌:肿瘤占整个肝脏的比例<70%;②多发结节型肝癌;③门静脉主干未完全阻塞,或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成;④外科手术失败或术后复发者;⑤肝功能分级(Child-Pugh)A或B级,ECOG评分 0-2分;⑥肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。(2)肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩小,有利于二期切除,同时能明确病灶数目;(3)小肝癌,但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者;(4)控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉痿;(5)肝癌切除术后,预防复发。4.禁忌证。(1)肝功能严重障碍(Child-Pugh C级);(2)凝血功能严重减退,且无法纠正;(3)门静脉主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少; (4)合并活动性感染且不能同时治疗者;(5)肿瘤远处广泛转移,估计生存期<3个月者;(6)恶液质或多器官功能衰竭者;(7)肿瘤占全肝比例≥70%癌灶;如果肝功能基本正常,可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞;(8)外周血白细胞和血小板显著减少,白细胞<3.0×109/L(非绝对禁忌,如脾功能亢进者,与化疗性白细胞减少有所不同),血小板<60×109/L。表4 肝动脉化疗(HAI)和肝动脉栓塞(HAE)的适应证和禁忌证适应证禁忌证肝动脉化疗n 失去手术机会的原发或继发性肝癌n 肝功能较差或难以超选择性插管者n 肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗n 肝功能严重障碍者n 大量腹水者n 全身情况衰竭者n 白细胞和血小板显著减少者肝动脉栓塞n 肝肿瘤切除术前应用,可使肿瘤缩小,利于切除。同时能明确病灶数目,控制转移n 无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70%n 外科手术失败或切除术后复发者n 控制疼痛,出血及动静脉瘘n 肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术n 肝癌肝移植术后复发者n 肝功能严重障碍,属Child-Pugh C级n 凝血机能严重减退,且无法纠正n 门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞,侧支血管形成少者(若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞)n 感染,如肝脓肿n 全身已发生广泛转移,估计治疗不能延长患者生存期n 全身情况衰竭者n 癌肿占全肝70%或以上者(若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞)5.操作程序要点和分类。基本操作:肝动脉造影,通常采用Seldinger方法,经皮穿刺股动脉插管,导管置于腹腔干或肝总动脉造影,造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期;应做肠系膜上动脉造影、注意寻找侧枝供血。根据治疗操作的不同,通常分为: (1)肝动脉灌注化疗(TAI):仔细分析造影表现,明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后,超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗,常用化疗药物有阿霉素(ADM)或表阿霉素(EADM)、顺铂(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、羟基喜树硷(HCPT)以及丝裂霉素(MMC)等。(2)肝动脉栓塞(TAE):临床上常用,应尽可能采取超选择插管,并且注意选择合适的栓塞剂。一般采用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡酌情掌握,也可以选用其他栓塞剂,如明胶海棉、永久性颗粒和微球等。对于肝癌合并动静脉瘘者,应该注意首先要有效地栓堵动静脉瘘,再进行针对肿瘤的TAE,以防止引起肺栓塞等严重并发症和保证抗肿瘤TAE的效果;对于重度动静脉瘘者,一般主张仅采取TAI治疗。(3)肝动脉栓塞化疗(TACE): 同时进行肝动脉灌注化疗(TAI)和肝动脉栓塞(TAE)治疗,以提高疗效。TACE作为一线非根治性治疗,国内临床上最常用。TACE治疗HCC主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异,即95%-99%的肝癌血供来自肝动脉,而正常肝组织血供的70%-75%来自门静脉,肝动脉血供仅占20%-25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血,同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤,使其缺血坏死并缩小,而对正常肝组织影响较小。循证医学证据业已表明TACE能有效控制肝癌生长,明显延长患者生存期,使肝癌患者获益,已成为不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。TACE前应分析造影表现,明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉后,超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管。化疗药物应适当稀释,缓慢注入靶血管,灌注时间不应<20 min。大多数HCC的95%以上血供来自肝动脉,表现为供血动脉增粗、肿瘤血管丰富和肿瘤染色浓密。灌注化疗后应进行栓塞。提倡将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂,用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支,经导管将混合物缓慢注入靶血管。栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限,碘油用量通常为5-20 ml,一般不>30 ml。对于供血动脉明显增粗的肝癌患者,通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂(如明胶海绵或微球)。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管,以使肿瘤去血管化。注意勿将肝固有动脉完全闭塞,以利于再次TACE治疗。影响TACE远期疗效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能状态和肿瘤情况(大小、分级、病理类型、门静脉癌栓以及动静脉瘘等)。此外,TACE治疗本身有一定局限性,主要表现为:①由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因,TACE常难以使肿瘤达到病理上完全坏死;②TACE治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧,残存肿瘤的缺氧诱导因子(HIF)水平升高,从而使血管内皮生长因子(VEGF)高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移。6. TACE术后常见不良反应。栓塞后综合症是TACE治疗的最常见不良反应,主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死,而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外,还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。一般来说,介入治疗术后的不良反应会持续5-7天,经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。7.随访和治疗间隔。 一般建议第一次肝动脉介入治疗后4-6周时复查CT和/或MRI等;至于后续复查则视患者的具体情况,可间隔1-3个月。介入治疗的频率应依随访结果而定,若介入术后4-6周时,影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶,暂时不再做介入治疗。最初2-3次介入治疗间隔可以较短,此后,在肿瘤无进展的情况下应延长治疗间隔,以保证肝功能的恢复。在治疗间隔期,可利用CT和/或MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况,以决定是否需要再次进行介入治疗。如经过数次介入治疗后,肿瘤仍继续进展,应考虑换用或联合其它治疗方法,如外科手术、局部消融和系统治疗等。六、放射治疗放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一,但在20世纪90年代以前,由于放疗的效果较差,且对肝脏损伤较大,因此对HCC患者较少进行放疗。90年代中期之后,现代精确放疗技术发展迅速,包括三维适形放疗(3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT)、调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)和立体定向放疗(Stereotactic Radiotherapy,SBRT)等日益成熟和广泛应用,为采用放疗手段治疗肝癌提供了新的机会。国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC的临床实践和研究,对于经过选择的HCC患者,放疗后3年生存率可达25%-30%。一般认为对于下述肝癌患者可考虑放疗:肿瘤局限,因肝功能不佳不能进行手术切除;或肿瘤位于重要解剖结构,在技术上无法切除;或患者拒绝手术。另外, 对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗,以控制疼痛或缓解压迫等。(一)肝癌的放疗指征。1.主要适用于:①一般情况好,如KPS≥70分,肝功能Child-Pugh A级,单个病灶;②手术后有残留病灶者;③需要肝脏局部肿瘤处理,否则会产生严重的并发症,如肝门的梗阻,门静脉和肝静脉的瘤栓;④远处转移灶的姑息治疗,如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时,可以减轻患者的症状,改善生活质量。2.作为肝癌的综合治疗的重要手段,放疗的适应证:①局限于肝内HCC:放疗联合肝动脉介入治疗,可以显著提高有效率和生存率;②HCC伴癌栓:放疗可针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓),可以延长患者生存期C级;③HCC伴淋巴结转移:放疗可显著改善淋巴结转移的HCC患者的生存期;④HCC肾上腺转移:放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状,但尚无证据说明放疗可以延长生存期;⑤HCC骨转移:放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质