福建医科大学附属第二医院胸心...科普号

O药（Opdivo,nivolumab）和K药（Keytruda,pembrolizumab）是患者们最为了解的两种免疫治疗明星药物。自2014年上市以来，这两种抗体类药物在适应证、有效率、不良反应等方面的表现都极为相似。因此不少患者面临药物选择的问题时，往往会左右为难。今天我们就来了解一下这两种药物的不同之处和相同之处。 需要指出的是，目前并没有临床试验直接对比这两种药物的效果，下文的对比数据都是基于既往的文献资料和美国或欧盟药品管理局披露的数据。 阻断PD-1与PD-L1结合的能力对比 先来了解免疫治疗的原理。T细胞号称“人体卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，便派出PD-L1蛋白（PD-1的配体）。当PD-1与PD-L1结合后，便提供了抑制性信号，诱导T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖，于是肿瘤细胞就会肆无忌惮地增殖。免疫治疗的原理就是阻止PD-1与PD-L1的结合，使T细胞获得自由，纵横驰骋剿灭癌细胞。 Nivolumab和pembrolizumab都是抗体类药物，通过牢牢地“抓住”T细胞表面的PD-1受体，“挡住”PD-L1配体结合面(Zak et al.,2015)。PD-1与PD-L1结合面积为1970?2（1?2=10-10米），上述的两种抗体在“抓住”PD-1的同时都能遮挡住结合面的一部分，因此就阻止了PD-1和PD-L1的结合。nivolumab与PD-1结合面积为1487-1932.5?2(Tan et al.,2017)，比pembrolizumab的结合面积1774-2126?2要小一些，但是面积大小并不是最重要的，重要的是要挡对地方，如果“挡偏了”挡不住PD-L1结合面的话，即便“抓住”了PD-1，依然阻止不了PD-1/PD-L1结合。另一个重要对比指标是“抓”得牢不牢。如果很容易就被竞争者挤掉的话，就谈不上封闭PD-1了。这方面nivolumab就表现得略胜一筹了，比pembrolizumab结合能力强近10倍（Kd：3.06pM vs.29pM）(Lee et al.,2016)。但不要小看pembrolizumab，它比PD-L1结合PD-1的能力强上了2万6千多倍呢！ 以上数据均为蛋白离体以后的试验数据，对于药物在体内的表现仅有参考价值。两种抗体封闭PD-1效果都是非常好的，就像无论用“宰牛刀”还是用“宰猪刀”杀鸡，效果都没有什么分别。 代谢动力学对比 两种药物的药物代谢动力学表现也极为相似。近日nivolumab的剂量调整申请（每4周一次，每次480mg）也是以半衰期26.7天的代谢数据作为依据的。 临床试验数据对比 有研究者统计了nivolumab和pembrolizumab治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿生殖系统肿瘤临床实验的效果，两者客观缓解率相似(Carbognin et al.,2015)。另一项对1887例化疗后使用nivolumab或pembrolizumab的非小细胞肺癌患者的统计研究表明两种药物在客观缓解率、总生存期、无进展生存期等方面均无显著性差异，严重不良反应类型和不良反应比例也相似，使用nivolumab的患者>3级不良反应比例要稍少于pembrolizumab，这也可能与不良反应管理方案和报告机制有关(Peng et al.,2017)。但值得注意的是，在如下统计的众多临床试验中PD-L1表达阳性的患者，客观缓解率明显高于阴性患者。 对于已经批准的适应证，两种药物的客观缓解率对比也相似： 用药剂量与价格对比 Nivolumab或pembrolizumab的使用剂量有明显差异，而且近日nivolumab又向FDA提交了新的剂量调整申请。根据目前官方推荐的使用剂量，参考新加坡泰和国际医院的售价来计算，nivolumab和pembrolizumab三个月的费用仅相差￥1200，在昂贵的药价面前微乎其微。 还有，两种药物的保质期也有所不同。nivolumab的保质期为两年，pembrolizumab为三年。 综上，nivolumab和pembrolizumab就抗体性质而言并没有本质的区别，在PD-1分子结合能力、阻碍PD-1/PD-L1结合的效率、药物代谢动力学表现、价格等方面也无明显差别，理论上它们属于可相互替代产品。其临床试验结果不同、已获批的临床适应证不同主要是因为临床试验设计方案、纳入患者的筛选条件以及所配套使用的PD-L1检测试剂盒等等方面的差异所导致的。因此，对于患者来说最重要的是确定是否属于免疫检查点抑制剂适用群体，至于具体选择哪种药物还是应由免疫治疗经验丰富的医生来帮助判断。

手足多汗症临床：手脚出汗量正常，是正常的生理反应。但如果手脚出汗过多，那是一种原因不明的功能性局部异常多汗。手脚多汗又称“手脚多汗症”或者“手足多汗症”。 汗腺的分泌是经由交感神经所控制的，而手汗症即是因不明原因的交感神经过度紧张，例如紧张、兴奋、压力或夏天高温造成手掌排汗异常增加所致，还可由于交感神经损伤或异常的反应，乙酸胆碱分泌增多，导致小汗腺分泌过多的汗液。手足多汗症是交感神经过度兴奋，但往往造成学习，工作或社交的困扰而就医治疗。患者手掌大多时候都是湿嗒嗒的，而长期潮湿的手部常会造成容易脱皮，更是有碍外观。学龄中的青少常因大量手汗将考卷弄湿而影响考试，经常是试卷未写就已经湿了。青少年不敢与人牵手，连握手都成问题。严重时手掌甚至会出 现湿疹皮肤炎的症状。成年后，也造成他们在工作上与社交活动上的不便。多汗症的病人常合并足汗的现象，而患者所流出的汗液通常没有异味，情况有异于狐臭病患者。而狐臭（腋下多汗异味症）患者，则与遗传体质较有关，主要是腋下皮脂腺发达，发病率比手汗症高，造成的困扰也比较普遍。比如衣服总有洗不去的黄渍，也不敢穿著无袖上衣，最重要的是在与人接近时，多了莫名的心理负担与畏惧。多汗症患者无论炎夏酷暑，还是天寒地冻，手掌、足底及腋下总是多汗、湿冷，有时还呈滴珠状出汗，情绪紧张时更为严重。常常在写字时把纸张弄湿，打字时把键盘滴湿，更不敢与别人握手。手足多汗症患者在人多的场合、在开会做报告的时候、在遇见陌生人、在遇见熟人领导时、在紧张激动时、在运动时、在遇见异性时、在谈论敏感话题时、有时莫明奇妙地也会出现满头大汗，掌心流汗等。手脚汗太多可能严重影响到学习、社交、工作而造成莫大的困扰。多汗症可以从小（6岁左右）就发生，到了青春期更为明显，其中最困扰患者的是手掌、腋下、脚掌的多汗。年轻人情绪较不易控制，易紧张、不安、害羞、害怕等，使出汗更为厉害，心情愈焦急，出汗就愈多，造成了一种恶性循环。这样有可能造成患者性格孤僻、内向、不善与人交往、社交场合缺乏信心，甚至自卑，也会影响学习、求职。治疗：一、要根治手脚汗，先要找清病因，先判断是原发性还是继发性性多汗。继发性多汗是由某些疾病引起的，如患结核病、佝偻病、部分甲状腺功能亢进、糖尿病及精神障碍等系统性疾病患者会发生继发性手汗症。不过，继发性多汗除了出汗多之外，还会伴有其他症状。二、若为原发性多汗，请不必紧张。首先是心理放松，多汗只是个体差异，若对学习、工作及生活上没有太大的影响，可不必处理。视影响的大小可采取以下办法： 影响轻者：1、保持手足清洁干燥。2、用5%的明矾液每日浸洗局部，以及用松树、桉树叶煎水浸洗。3、中药熏洗的方法：用苍术、苦参、黄柏、地肤子、白鲜皮、石膏、川母、白芷、艾叶、甘草等中药熬成药汁，先用 热气熏蒸双脚10分钟左右，再 泡洗20分钟左右，有清热凉血的功效，可预防大量出汗。4、穿透气性较好的宽松鞋袜，有助汗液的蒸发，避免引起脚气、皮炎等皮肤问题。 影响严重者手：建议手术，就是手术治疗外科手术治疗控制手部汗腺的交感神经位在于胸椎的第二及第三节，也就是大约位于乳头连线，再高一点的背部脊椎的两侧，只要将这两节的交感神经切断，就可以达到手部不流汗的目的。手术治疗手汗确实效果显著，手汗停止后，有些会发代偿性出汗。代偿性出汗个别严重者背部常常湿答答。除了特别冷的天气外，代偿性出汗持续存在，并不会随着时间的流逝而减少，相反有可能更多。这是手术后最不能忍受的后遗症之一。

肺癌的早期缺乏特殊症状，但个别有咳嗽，咯血，胸背痛，喘鸣和缘由不明的发热等。我们知道肺癌是发作在呼吸器官肺上的恶性瘤子，因而表现和它发生的部位是密切关联的。大体来讲，肺癌分中央型肺癌和周围型肺癌，中央型肺癌普通来讲呈现表现稍微早一些，由于发作在支气管，比较早呈现咳嗽、痰血或胸部不适。周围型早期缺乏症状，一旦瘤子累及到胸膜，会有胸痛的表现，若是再发展，会呈现胸膜的病变，导致胸腔积液。在检查肺癌，着重于高危人群，当前来讲首个是重度吸烟，第二有家族史和直系亲属里有恶性瘤子的病史，尤其是肺癌的病史。若是有刺激性干咳，痰中有血丝，这个要到病院进行查看。其他的胸痛或胸部不适，若是重度吸烟者和高危人群，也要定时地查看。早期发现就需定时进行体格检查，包括胸部的透视，血液的化验，其他的相应检测。这样可以发现早期肺癌，及时进行医治。早期发现分三个层次。从大体来讲，一个国家要想在癌症早期发现中，国家对高危人群，就是肺癌发作比较高的区域，肺癌发作比较高的人群里进行筛查，这是国家的行动。 首先、要做一个安康的老百姓应该每年坚持健康体检，这是最最重要的。每年做健康体检，还要着重胸部正侧位的体检很重要，曾经有一些网民说我也体检了，仅仅做胸透，也不可。第二、只照胸片正面，也不可。还应该做规范的胸片正侧位，有条件的区域，有条件的单位，有条件的人群，还主张做一些初级的螺旋CT，代价和胸片差不多，承受放射线也很低。第三、重烟民，每天抽烟20根以上，超过20年，这些烟民主张每年做体检，有条件的人群，主张做低剂量CT，有许多地方把低剂量CT归入正常体检。还可做瘤子标志物关联检查。总之，健康人群、烟民还有呼吸道表现的这些人们，应该警觉肺癌的发作，应该注重健康检查和及时到正规医院进行查看。 早期肺癌可达到很高的治愈率，5年生存率甚至100%。

漏斗胸是一种先天性并常常是家族性的疾病。男性较女性多见，有报道男女之比为4∶1，属伴性显性遗传。有家族史者漏斗胸的发生率是2.5%,而无家族史者漏斗胸的发病率仅1.0%。漏斗胸属渐进式病变，在出生时可能就已存在，但往往在几个月甚至几年后才愈来愈明显而被家长发现。漏斗胸的外型特征为前胸凹陷，肩膀前伸，略带驼背以及上腹突出。有人认为漏斗胸是由于肋骨生长不协调，下部较上部小，挤压胸骨向后而成。也有人认为是因膈肌纤维前面附着于胸骨体下端和剑突，在膈中心腱过短时将胸骨和剑突向后牵拉所致。婴儿期漏斗胸压迫症状较轻者常未被注意。有些虽有吸气性喘鸣和胸骨吸入性凹陷，但常未检查出呼吸道阻塞的原因。患儿常体形瘦弱，不好动，易得上呼吸道感染，活动能力受到限制。用力呼气量和最大通气量明显减少。活动时出现心慌、气短和呼吸困难。体征除胸廓畸形外，常有轻度驼背、腹部凸出等特殊体型。胸骨体（特别是剑突根部）及其相应的两侧第3～6肋软骨向内即陷，致使前胸壁状似漏斗，心脏受压移位，肺也因胸廓畸形而运动受限，影响患儿的心肺功能。患儿活动后心悸气促，常发上呼吸道和肺部感染，甚至发生心力衰竭。症状在3岁以后逐趋明显，凹胸，凸肚，消瘦，发育差。漏斗胸是胸骨、肋软骨及一部分肋骨向脊柱凹陷形成漏斗状的一种畸形，绝大多数漏斗胸的胸骨从第二或第三肋软骨水平开始向后，到剑突稍上一点处为最低点，再返向前形成一船样畸形。两侧或外侧，向内凹陷变形，形成漏斗胸的两侧壁。漏斗胸的肋骨走行斜度较正常人大，肋骨由后上方急骤向前下方凹陷，使前后变近，严重时胸骨最深凹陷处可以抵达脊柱。年龄小的漏斗胸患者畸形往往是对称性的，随着年龄的增长，漏斗胸畸形逐渐变得不对称，胸骨往往向右侧旋转，右侧肋软骨的凹陷往往较左侧深，右侧乳腺发育较左侧差。后胸部多为平背或圆背，脊柱侧弯随年龄逐渐加重，年龄小时不易出现脊柱侧弯，青春期以后患者的脊柱侧弯较明显。漏斗胸畸形压迫心肺，心脏多数向左侧胸腔移位。儿童往往表现为一种独特的虚弱姿势：颈向前伸，圆形削肩，罐状腹。胸骨体剑突交界处凹陷最深。有家族倾向或伴有先天性心脏病。漏斗胸引起的胸廓畸形较严重，胸腔内的脏器心、肺受到不同程度的压迫，甚至引起心脏移位，肺通气功能也受到影响。如进一步发展，还容易发生呼吸道感染等严重病症。1.手术指征（1）CT检查Haller指数大于3.25。（2）肺功能提示限制性或阻塞性气道病变。（3）心电图、超声心动检查发现不完全右束支传导阻滞、二尖瓣脱垂等异常。（4）畸形进展且合并明显症状。（5）外观的畸形使病儿不能忍受。2.传统手术减少切除的肋软骨数目，称为改良Ravitch手术。3.微创手术在胸腔镜导引下手术植入量身塑造的金属板，将胸骨凹陷往外推出来，做矫正手术。所有向内凹陷变形的肋软骨也用金属板向外推出，但是没有任何肋骨被切除，也没有胸大肌切开。最近几年开展的微创手术为Nuss方法。该手术创伤轻，术后恢复快，术后下床活动早，手术后并发症少，畸形矫正效果满意率高，复发率低，对成年人也获得了良好的效果。漏斗胸术后的康复是值得关注的问题，患者应积极坚持术后的康复训练，尤其是成年人这点十分重要。

下肢深静脉血栓形成（DVT）与肺栓塞（PE）一起，已成为仅次于冠状动脉疾病与脑血管疾病的第三大心血管疾病，在人群中具有较高的发病率。DVT在解剖学上一般可分为近端DVT与远端DVT，近端DVT主要累及髂股静脉。这些近端静脉DVT的患者在接受正规的抗凝治疗后，仍有较多会发生不同程度的血栓后综合症（PTS）。而且，血栓越往近心端延伸，发生PTS的风险也就越高[。所以对于下肢DVT应尽早尽快治疗以降低发生PE并发症、血栓复发及PTS的风险。 抗凝治疗 抗凝药物俨然已成为DVT治疗的基础用药，最新的美国胸科医师学会（ACCP9）抗血栓治疗指南推荐急性DVT或肺栓塞患者采用初始静脉抗凝治疗（证据级别1B）或口服新型抗凝药：利伐沙班治疗，近端DVT或肺栓塞患者的抗凝治疗疗程更应长达6个月。由于华法林起效较慢，常常在初始治疗期需要与普通肝素联合应用。虽然该方案的治疗成本较低，但这类常规抗凝治疗方案也存在着诸多不利，例如多种食物药物相互作用、需要频繁检测凝血状况、增加病人的护理量等等。LMWH的问世较好地解决了上述的问题，其具备的诸多优点使其成为目前治疗急性DVT的首选。但由于LMWH主要经肾脏排泄，对严重肾功能衰竭患者来说，普通肝素仍作为首选。采用此类抗凝药物进行DVT初始治疗的安全性已被许多临床医生所接受。 新型的口服抗凝药已有了长足的发展，像凝血酶直接抑制剂达比加群脂（Dabigatran etexilate），Xa因子直接抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）和阿派沙班（Apixaban）均已经进入治疗静脉血栓栓塞的III期临床试验。多项临床试验支持利伐沙班可作为治疗DVT的单药方案，不但能够更有效地治疗DVT，还可以降低PTS的发病率。在欧美国家已列入DVT治疗指南。 。利伐沙班将作为治疗VTE的单药治疗方案而替代低分子肝素联合华法令的标准治疗方案，其不仅能够防治VTE复发，降低PTS发病率，还简化了病人的管理，提高了患者血栓预防的依从性。 虽然这些新型抗凝药物有着不错的疗效，但也有其局限性，往往这些新药会比华法令昂贵，尽管其能在一定程度上抵消与华法令管理相关的非药物成本。不像华法令，这些新药均没有特异性解救药，一旦发生出血并发症，只能够停止用药并给予适当的对症处理。 溶栓治疗 虽然系统溶栓治疗一直被用作急性静脉血栓栓塞症的主要治疗手段。但为了提高溶栓效果并且有效地降低系统溶栓带来的高出血风险，静脉置管溶栓（catheter-directed thrombolysis,CDT）近十余年来已经取代系统溶栓成为DVT治疗的主要手段。静脉置管溶栓是将溶栓导管引入病变静脉并跨越血栓段，溶栓药物由溶栓导管的侧孔直接作用于血凝块，从而加速血栓溶解并可以减少溶栓药物的使用量。 近期的研究中，置管溶栓治疗DVT的远期效果均优系统溶栓。我们认为溶栓治疗后的残留血栓也与PTS的发病率直接相关，彻底的溶栓可以避免血栓复发，最大限度地减少PTS的发生率。我们建议大范围DVT患者在采用CDT治疗时应坚持用药直至血栓溶解，避免过早的停止溶栓。在溶栓治疗过程中可以辅以血管造影，了解溶栓进展，明确溶栓是否彻底。 近年，一些新技术不断涌现，药物机械联合技术（Pharmacomechanical thrombolysis，PMT）的应用变得越来越广泛，其中包括流变溶栓（rheolytic thrombolysis）、超声加速溶栓（ultrasound-accelerated thrombolysis）与隔离段药物机械联合溶栓（isolated segmental pharmacomechanical thrombolysis）。目前已经商品化的设备主要是Angio Jet与Trellis血栓清除系统，这类技术的应用不但提高了溶栓的成功率，缩短了治疗周期，降低了溶栓药物的使用量，而且能够迅速缓解多数DVT患者的临床症状。有文献报道药物机械联合溶栓治疗的平均置管时间为24至48小时，相信这必将为广大DVT患者带来福音。 美国胸科医师学会（ACCP9）推荐将CDT作为急性DVT的首选治疗方法（证据级别2B），提出CDT的适应症包括：急性的广泛髂股静脉DVT；出现症状小于14天；良好的功能状态；预期寿命大于1年以及具有较低的出血风险。 下腔静脉滤器的使用 滤器的出现为降低DVT病人PE并发症发生率提供了一个有利的工具，但应该严格遵循使用原则，否则将出现滥用甚至引起下腔静脉血栓形成等严重后果。我们不主张在未出现PE并发症并且不接受CDT的DVT患者使用下腔静脉滤器；对于既往发生过PE并发症的DVT病人，可以选择植入永久性下腔静脉滤器，同时长期抗凝治疗。准备接受CDT的病人是否需要常规植入下腔静脉临时滤器尚存在争论。我们认为，应该在CDT治疗前常规植入可回收的临时性下腔静脉滤器，以防止可能发生的肺栓塞。 随着腔内血管治疗材料的发展和技术的进步，DVT的治疗也日新月异。正确地理解、掌握并合理使用各种新技术、新方法有利于提高疗效并降低并发症及后遗症的发生。

手汗症，是由于交感神经过度兴奋引起汗腺过多分泌的一种疾病。交感神经支配全身的出汗。正常情况下交感神经通过控制出汗散热来调节人体的体温。但是多汗症病人的出汗完全失去了正常的控制。这种疾病有12%的人有遗传倾向。是一种先天性的疾病。大部分自孩童就罹患手汗，到青春期更严重。手汗症病人除了手汗之外，都健康正常。但往往因此症状造成学习，工作或社交的困扰，而就医治疗。无论炎夏酷暑，还是天寒地冻，有多汗倾向的人手掌大多时候都是湿答答的，而长期潮湿的手部常会造成容易脱皮，更是有碍观瞻。学龄中的青少常因过量手汗将考卷弄湿而影响考试，经常是试卷未写就已经湿了。青少年不敢与人牵手，连握手都成问题。严重时手掌甚至会出现湿疹皮肤炎的症状。成年后，也造成他们在工作上与社交活动上的不便。严重影响患者的自信心。多汗症的病人常合并有手及脚出汗的现象，而病者所流出的汗液通常没有异味。临床可将手汗症症状分级，例如将手汗症病变程度由轻到重分成三级：轻度为手掌潮湿；中度为手掌出汗时湿透一条手帕；重度为手掌出汗时呈滴珠状。如果符合以下大部分特点：青少年发病、家族史、多汗为双侧对称、诱发因素为情感、运动、高温等；睡眠时不出汗，大都考虑为多汗症。手汗症的治疗：微创胸交感神经干切断术，仅需在每侧腋下切1个直径1.5厘米的微小切口，不开胸，手术过程只需不到半小时，其切口微小、痛苦小、瘢痕小不影响美观，一般术后1天左右出院，绝大多数患者术后症状立刻消失。治愈率高，恢复正常工作生活快。患者几年、几十年的痛苦立刻消失，患者的自信心迅速增加，很快就能溶于正常的社会生活、人际交往和工作之中。心理测量研究，发现术后患者的心理健康水平也有显著的改善。治疗的成功率高达95－99%。