芜湖市第二人民医院血液内科科普号

外周T细胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma，PTCL)又称成熟T细胞淋巴瘤，是一组高度异质性来源于成熟T细胞的恶性增殖性疾病。由于NK细胞的免疫表型及功能与T细胞相似，因此常将NK细胞淋巴瘤和成熟T细胞淋巴瘤归为一类，即成熟NK细胞和T细胞淋巴瘤。1 外周T细胞淋巴瘤概述1.1 流行病学 PTCL的发病率具有明显的地域差异。在中国PTCL发病率约占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma，NHL)的25%～30%[1-3]，显著高于欧美国家的10%～15%[4-5]。根据2017年世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤的分类标准，PTCL包括外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCLnototherwisespecified，PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma，AITL)、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(NK/Tcelllymphoma，NKT-CL)、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALK-positive，ALK+ALCL)、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALK-negative，ALK-ALCL)、蕈样肉芽肿(mycosisfungoides，MF)、Sézary综合征(Sezary'ssyndrome，SS)等病理亚型(详见附录)[6-7]。1.2 治疗现状 初治PTCL最常用的一线治疗方案为CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)和CHOP样方案。然而除ALK+ALCL外，上述方案对其他病理亚型的治疗疗效均较差，5年生存率仅为30%[5,8]。虽然自体造血干细胞移植可能改善部分患者的长期预后，但多数患者由于疾病状态或体能情况等原因无法接受造血干细胞移植。对于复发或难治性PTCL，2018年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南建议适用干细胞移植的患者，首先推荐参加临床试验。此外优选的治疗包括优选单药：即美国食品药品监督管理局(FDA)近年批准的普拉曲沙(pralatrexate)、罗米地辛(romidepsin)、贝利司他(belinostat)和brentuximabvedotin(仅针对系统性ALCL及CD30+PTCL)新药[9]；优选联合化疗方案：包括DHAP(顺铂+阿糖胞苷+地塞米松)、ESHAP(依托泊苷+甲基强的松龙+顺铂+阿糖胞苷)、GDP(吉西他滨+地塞米松+顺铂)、Gemox(吉西他滨+奥沙利铂)和ICE(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)。不适用造血干细胞移植的患者，首先推荐参加临床试验。PTCL的传统二线化疗方案疗效并不显著，尤其是对蒽环类耐药的患者。对于结外NK/T细胞淋巴瘤，近年来研究已证实含左旋门冬酰胺酶/培门冬酶(PEG-Asp)的联合化疗方案具有较好的临床疗效[10-12]。其中，PEG-Asp联合Gemox方案(P-Gemox)对初治或复发难治性NK/T细胞淋巴瘤均显示出较好的疗效[13]。另外，放疗也是治疗的重要组成部分。总之，传统化疗方案对于PTCL的治疗并不理想，随着临床研究的不断深入，组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)抑制剂作为一种新型抗肿瘤药物，已在PTCL治疗中取得显著成果。目前国家食品药品监督管理总局(CFDA)仅批准上市了新型HDAC抑制剂西达本胺(chidamide，爱谱沙)。2 西达本胺2.1 化学结构及作用机制 西达本胺是苯酰胺类HDAC亚型选择性抑制剂。其化学名称和结构式如下：化学名称：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺化学结构式：分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42西达本胺主要针对第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。其通过抑制相关HDAC亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号转导通路基因表达的改变(即表观遗传改变)，进而抑制肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性、诱导且增强自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(cytotoxicTcells，CTL)介导的肿瘤杀伤作用[14-17]。西达本胺通过表观遗传调控机制，具有诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)等功能，进而在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用[18-19]。2.2 针对PTCL的主要研究成果 2.2.1关键性临床Ⅱ期试验在关键性临床Ⅱ期试验(注册性临床试验)中，共入组83例复发或难治性PTCL患者，全部接受30mg/次、2次/周的西达本胺片治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。主要疗效指标为客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)。79例患者进行疗效评价，结果显示，ORR为28%，中位无进展生存期(medianprogression-freesurvival，mPFS)和总生存期(overallsurvival，OS)分别为2.1个月和21.4个月，3个月的持续缓解率为24%。最常见的3～4级不良反应为血小板减少(22%)、白细胞减少(13%)和中性粒细胞减少(10%)[20-21]。2.2.2联合方案和单药优化方案的探索性研究1)针对复发或难治性PTCL的研究：在一项西达本胺联合PCT(泼尼松+环磷酰胺+沙利度胺)方案治疗复发或难治性PTCL的临床研究中(NCT02879526)，探索阶段共纳入12例患者，ORR为75%，完全缓解(completeresponse，CR)率为42%。中位随访时间为13(3～18)个月，其中疾病进展2例，死亡3例。最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少(22%)，血小板减少(16%)和血红蛋白减少(20%)[22]。该方案疗效显著，安全性较好，特别适用于肿瘤负荷不高的老年、不耐受或不接受化疗的患者。另外，还有多项联合方案治疗复发或难治性PTCL的临床试验正在开展，如西达本胺联合MEPC(泼尼松+环磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤，NCT03321890)、西达本胺联合ICE(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷，NCT02856997)以及西达本胺联合PET(泼尼松+依托泊苷+沙利度胺，NCT03273452)治疗AITL的临床试验等。在单药应用方面，一项考察单药不同用法、用量的临床试验(NCT02878278)结果显示，10mgqd和30mgbiw两种用药模式均有效，NK/T细胞淋巴瘤的ORR为66.7%、CR率为44.4%；PTCL的ORR为50%、临床获益率为50%。未检测到EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)再激活，证实外周血WBCH3乙酰化水平与其疗效相关[23-26]。2)针对初治PTCL的研究：目前正在开展多项临床试验，包括西达本胺联合方案对初治PTCL(NCT02753543)和早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤(ChiCTR-IIR-15007350)的疗效与安全性。3)自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplantation，ASCT)预处理方案的研究：在西达本胺增强ASCT预处理化疗疗效的临床试验中，预处理方案采用CGB(克拉屈滨+吉西他滨+白消安)联合西达本胺，入组20例PTCL患者，植活率为100%，移植相关死亡率为0。中位随访时间为10.3(3～26.5)个月，无事件生存(event-freesurvival，EFS)率为73.7%，OS率为78.8%[27]。4)疗效相关的分子标志物探索研究：组蛋白甲基化(KMT2D)和乙酰化相关(EP300、CREBBP)基因突变与PTCL-NOS患者化疗耐药相关，提示西达本胺对具有上述突变的患者可能有效[28]。2.2.3临床研究西达本胺治疗PTCL的研究数据得到定期总结分析。截至2016年8月，研究共纳入接受西达本胺治疗的703例复发或难治性PTCL患者，中位年龄为55岁，男女比为64%:36%，ECOG≥2分的患者占40%，Ⅲ～Ⅳ期占91%。其中接受单药治疗462例，联合其他治疗241例。疗效分析显示，接受西达本胺单药治疗的患者ORR为47%，其中最为多见病理亚型的单药ORR分别为PTCL-NOS(45%)、AITL(58%)、NK/T细胞淋巴瘤(28%)和ALK-ALCL(46%)。对于中高危患者，联合治疗较单药疗效优势明显，其中国际预后指数(IPI)[29]评分2～3分患者的联合治疗对比单药治疗的ORR为62.3%vs.47.1%(P＜0.01)；IPI评分4～5分患者的联合治疗对比单药治疗的ORR为54.9%vs.35.9%(P＜0.05)。不良反应多为1～2级。单药最常见3～4级不良反应为血小板减少(11.0%)、中性粒细胞减少(9.7%)和血红蛋白减少(6.1%)。联合治疗最常见3～4级不良反应为血小板减少(27.4%)、中性粒细胞减少(25.3%)、血红蛋白减少(13.3%)和乏力(10.8%)；联合治疗未发生不可预期的不良反应。近期研究显示，各种联合方案的ORR分别为西达本胺联合ICE(69%)、Gemox(67%)、GDP(65%)、DICE(80%)、DA-EPOCH(61%)、PET(75%)，沙利度胺(73%)和来那度胺(64%)[30-31]。2.3 药代动力学 T细胞淋巴瘤患者口服30mg西达本胺片后，体内达峰时间(Tmax)出现在2～6h，血浆药物峰浓度(Cmax)在50～150ng/mL，药时曲线下面积(AUC0-t)平均为300～1000ng×h/mL，终末消除半衰期(t1/2_z)平均约为17h。服药8次后稳态AUC0～t值较单次给药后存在一定的累积，但未观察到连续服药后体内暴露量增加与其安全性存在关联。服药剂量相同时，男性患者在单位体表面积/体质量下的药物平均暴露量约为女性患者的80%。T细胞淋巴瘤患者在服用标准餐30min后，口服西达本胺片30mg，平均血浆暴露量为空腹服用相同剂量患者的2.3倍。提示餐后服药可能有助于减轻部分患者因药物对胃肠道刺激所引起的潜在消化道不良反应。因此推荐餐后30min服药。3 西达本胺治疗PTCL的建议3.1 单药治疗 3.1.1复发或难治性患者根据IPI评分为低危(IPI为0～1分)的患者，建议西达本胺单药治疗。采用西达本胺标准用药方法，即成人推荐服药30mg/次，2次/周，两次服药间隔≥3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)，餐后30min服药。若疾病未进展或未出现不可耐受的不良反应，建议持续服药。3.1.2不可耐受或不适合常规化疗的患者采用西达本胺标准用药方法(同本文3.1.1)；必要时可根据患者年龄和体能状况酌情减量。3.1.3已获得疾病缓解或移植后患者维持治疗成人推荐服药20mg/次，2次/周，2次服药间隔≥3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)，餐后30min服用。连续服药，持续时间为6～12个月。3.2 联合治疗 3.2.1联合二线化疗方案治疗复发或难治性PTCL根据IPI评分为中、高危(IPI为2～5分)的患者，如肿瘤负荷较大，肿瘤生长偏侵袭性，建议西达本胺联合常用二线化疗方案。联合西达本胺起始剂量为20mg/次，2次/周，连续服药或服药2～3周停药1周。推荐方案为西达本胺联合ICE方案：西达本胺20mg/次，2次/周，服药2周停药1周，即d1、4、8、11，其中ICE方案为异环磷酰胺1.2g/m2，d1～4，静脉输注4h(美司钠0.4g，用异环磷酰胺时0、4、8h，d1～4，静脉注射)；卡铂AUC=4，d2，静脉注射；依托泊苷65mg/m2，d1～4，静脉注射。上述联合方案21d为1个周期，最多行6个周期。必要时预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocyte-colonystimulatingfactor，rhG-CSF)。西达本胺联合Gemox方案：西达本胺20mg/次，2次/周，服药2周停药1周，即d1、4、8、11。Gemox方案：吉西他滨1000mg/m2，d1、d8；奥沙利铂100mg/m2，d1。上述联合方案21d为1个周期，最多行6个周期。西达本胺联合GDP方案：西达本胺20mg/次，2次/周，服药2周停药1周，即d1、4、8、11，其中GDP方案为吉西他滨1000mg/m2，d1、d8；顺铂25mg/m2，d1～4；地塞米松40mg/次，d1～4。上述联合方案21d为1个周期，最多行6个周期。西达本胺联合DICE方案：西达本胺20mg/次，2次/周，持续服药，即d1、4、8、11、15、18，其中DICE方案为地塞米松10mg/次，d1～4，静脉注射；异环磷酰胺(IFO)1g/m2，d1～4，静脉注射4h(美司钠0.4g、用异环磷酰胺时0、4、8、12h、d1～4、静脉注射)；顺铂25mg/m2，d1～4，静脉注射；依托泊苷60mg/m2，d1～4，静脉注射。上述联合方案21d为1个周期，最多行6个周期。西达本胺联合DA-EPOCH方案：西达本胺20mg/次，2次/周，持续服药，即d1、4、8、11、15、18，其中DA-EPOCH方案为环磷酰胺750mg/m2，d6；多柔比星10mg/m2，d1～4；长春新碱0.4mg/m2，d1～4；依托泊苷50mg/m2，d1～4；泼尼松100mg/次，d1～5。上述联合方案21d为1个周期，最多行6个周期。针对复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者，建议西达本胺联合改良Gemox或P-Gemox方案。推荐方案如下：西达本胺联合改良Gemox方案：西达本胺服药20mg/次，2次/周，持续服药；吉西他滨800～1000mg/m2，d1、d8；奥沙利铂80～130mg/m2，d1，上述联合方案21d为1个周期，最多行6～8个周期。西达本胺联合P-Gemox方案：西达本胺20mg/次，2次/周，持续服药；吉西他滨800～1000mg/m2，d1、8；奥沙利铂130mg/m2，d1；培门冬酶2500IU/m2，d2，上述联合方案21d为1个周期，最多行6～8个周期。3.2.2联合节拍化疗或其他单药治疗复发或难治性PTCL中、高危(IPI为2～5分)的患者，如肿瘤负荷较小，肿瘤生长偏惰性，建议西达本胺联合节拍化疗方案或来那度胺/沙利度胺。联合时西达本胺起始剂量为30mg/次，2次/周，连续服药。推荐方案为西达本胺联合PCT(泼尼松+环磷酰胺+沙利度胺)方案：西达本胺30mg/次，2次/周，持续服药；泼尼松20mg/d，早餐后服用；环磷酰胺50mg/d，午餐后服用；沙利度胺100mg/d，睡前服用。28d为1个周期。西达本胺联合MEPC(泼尼松+环磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤)方案：西达本胺30mg/次，2次/周，持续服药；泼尼松20mg/d，早餐后服用；环磷酰胺50mg/d，午餐后服用；依托泊苷50mg/d，晚餐后服用；甲氨蝶呤10mg/d，1次/周，早餐后服用。28d为1个周期。西达本胺联合PET(泼尼松+依托泊苷+沙利度胺)方案治疗AITL：西达本胺30mg，2次/周，持续服药；泼尼松100mg/次，d1～5，早餐后服用；依托泊苷100mg/次，d1～5，午餐后服用；沙利度胺100mg/次，d1～14，睡前服用。21d为1个周期。西达本胺联合沙利度胺：西达本胺30mg/次，2次/周，持续服药；沙利度胺200mg/次，1次/d，睡前服用。28d为1个周期。西达本胺联合来那度胺：西达本胺30mg/次，2次/周，持续服药；来那度胺5～25mg/d，连续服药21d，28d为1个周期。可服用阿司匹林预防深部静脉血栓。3.2.3作为ASCT预处理方案PTCL的ASCT预处理方案为西达本胺联合CGB(克拉屈滨+吉西他滨+白消安)：西达本胺30mg/次，d-7、-4、0、+3，共服药4次。克拉屈滨6mg/m2d-6～-2；吉西他滨2500mg/m2，d-6、-2；白消安3.2mg/kg，d-6～-3。4 不良反应处理和注意事项4.1 不良反应处理 4.1.1单药治疗的不良反应处理西达本胺主要引起血液学不良反应，表现为血小板、白细胞/中性粒细胞和血红蛋白减少。非血液学不良反应为乏力和消化道症状。血常规监测：服药期间应根据临床诊治需要定期检测血常规(通常1～2次/周)。相关指标满足下述条件可用药：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥9.0g/dL。如患者因肿瘤细胞浸润骨髓导致血常规相关指标不合格，可在严密监控下酌情服用西达本胺。血液学不良反应的处理和剂量调整：3、4级中性粒细胞减少或缺乏症或出现3级中性粒细胞减少伴体温高于38.5℃时，应暂停用药，并根据临床实践指南应用G-CSF或其他支持治疗，定期检测血常规(隔天1次或至少2次/周)，待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×109/L，并经连续2次检查确认，可继续服用。恢复用药的剂量由临床医师根据骨髓功能判断，决定采用原剂量或降低剂量至20mg/次。3、4级血小板减少、血红蛋白减少时，暂停用药，并根据临床实践指南应用血细胞生长因子，如白介素11(IL-11)或促血小板生成素(TPO)、红细胞生成素(EPO)和其他支持治疗，定期检测血常规，待血小板恢复至≥75×109/L，血红蛋白≥9.0g/dL，并经连续2次检查确认，可继续服用。恢复用药的剂量由临床医师根据骨髓功能判断，决定采用原剂量或降低剂量至20mg/次。对于出血风险较高的患者，预防治疗后血小板减少或保证治疗能够按照预定计划进行，可参考《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014年版)》，给予预防性应用TPO和(或)IL-11治疗。非血液学不良反应的处理和剂量调整：3级非血液学不良反应，应暂停用药并给予对症治疗。临床上可根据具体不良反应情况，定期进行相关项目的检测，待不良反应缓解至≤1级时可恢复用药，但剂量应降低至20mg/次。如降低剂量后再次发生≥3级不良反应，应停止服用。服药过程中若出现4级非血液学不良反应，应停止服用。4.1.2联合治疗的不良反应处理西达本胺联合化疗方案治疗时，如出现血液学不良反应，应根据患者的具体情况以及西达本胺和所联合化疗药物的特点，对西达本胺及化疗药物与该不良反应的相关性进行分析，以确定是否调整西达本胺或化疗药物的剂量。如需调整西达本胺剂量则依据西达本胺单药治疗的剂量调整原则进行，如需调整化疗药物剂量则依据医疗实践常规进行。如出现非血液学不良反应，需综合具体情况对各药物与不良反应的相关性进行判断，从而调整药物剂量。4.2 注意事项 4.2.1 疲乏 出现疲乏，在排除内分泌功能、肝肾功能、心脏功能和电解质紊乱等原因后，在西达本胺减量的同时可给予低剂量泼尼松15mg/次，1次/d，持续服用或与西达本胺服用周期一致。4.2.2 消化道症状 推荐餐后30min服药。在临床试验中观察到，餐后服药平均血药浓度高于空腹服药，有助于缓解部分患者因药物对胃肠道刺激所引起的潜在不适症状。消化道症状明显者，推荐酌情给予对症治疗。附录世界卫生组织(WHO)外周T细胞淋巴瘤病理亚型(2017年版)·外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)·血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)·结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(ENKTL)·ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALK+ALCL)·ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALK-ALCL)·蕈样肉芽肿(MF)·Sézary综合征(SS)·肠病相关T细胞淋巴瘤·肝脾T细胞淋巴瘤·皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤·T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病·慢性NK细胞淋巴增殖性疾病·侵袭性NK细胞白血病·成人T细胞淋巴瘤/白血病·原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病(淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤)·原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤·原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤·原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤·原发性皮肤CD4+小/中型T细胞淋巴组织增生性疾病·滤泡T细胞淋巴瘤·结内外周T细胞淋巴瘤，呈TFH表型·乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤·儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤·种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病·单形性向表皮肠道T细胞淋巴瘤·胃肠道惰性T细胞淋巴组织增生性疾病

一、原发中枢神经系统DLBCL：是指原发于脑内或眼内的DLBCL，不包括硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统DLBCL不足NHL的1%，约占原发脑肿瘤的2%～3%。中位发病年龄约为60岁，男性略多于女性。①临床表现：50%～80%的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反应水平的改变；由于颅内压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头痛和非对称性颅神经功能异常。眼内淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。②诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受，脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死及感染所致的颅内占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节病。原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显，肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞，基本上起源于非生发中心B细胞，Ki-67阳性细胞比例常超过90%。病理诊断时免疫组化检查抗体选择与DLBCL相同。③治疗原则：本病的治疗以内科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。在活检前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅内高压危及生命时除外。化疗是最主要的治疗，选用药物的原则是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为包含高剂量甲氨蝶呤的方案，可联合利妥昔单抗，能够有效延长患者生存时间。一线治疗达到CR/CRu的患者可进行巩固治疗，包括HDC/AHSCT、高剂量阿糖胞苷+/-足叶乙苷。化疗抗拒或未达CR患者建议放疗。复发耐药的患者可选择高剂量甲氨蝶呤±利妥昔单抗方案(缓解期≥12个月)、替莫唑胺±利妥昔单抗方案、包含高剂量阿糖胞苷的方案、拓扑替康单药、培美曲塞单药等，近年来有来那度胺及伊布替尼等新药可用于原发中枢DLBCL；如解救治疗有效患者可考虑HDC/AHSCT。放疗可有效缩小肿瘤，缓解症状，与单纯支持治疗比较，可延长患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射+局部肿瘤区照射。但单纯放疗复发率高，且可造成一定神经毒性，因此仅限于不能接受化疗的患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗，但对于化疗后获得CR的老年患者(＞60岁)，行巩固放疗的利弊尚有一定争议。手术在本病中的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。④预后：本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为2～3个月，单纯手术为3～5个月，单纯放疗约为12～16个月，经含高剂量甲氨蝶呤方案化疗后为25～84个月。最重要的预后因素为年龄和体力状况评分。二、原发睾丸DLBCL：原发睾丸DLBCL占睾丸肿瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。DLBCL是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，占80%～90%。本病是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，中位发病年龄约65岁。①临床表现：多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占20%，多达35%的患者在病程中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累，包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、韦氏环、肺和胸膜等。其超声表现主要为：睾丸体积增大，外形光整，睾丸内局限性或弥漫性低回声区，边界可清楚或不清楚，彩超显示有丰富血供，病灶内可有正常睾丸血管穿行。②治疗原则：原发睾丸DLBCL应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。患者应接受睾丸切除和高位精索结扎术，术后应行免疫化疗，并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。Ⅱ期患者还可接受区域淋巴结照射。③预后：本病在初始治疗后10～14年仍可能出现复发。不良预后因素包括高龄、晚期、LDH升高、B症状、IPI指数高和未经手术或放疗。三、原发纵隔DLBCL：多见于年轻的成年人，中位发病年龄35岁左右，女性略多于男性。肿瘤细胞起源于胸腺B细胞，基因表达谱具有自身独特性，与cHL相似性更高。不同于大多数DLBCL，70%表达CD23和PD-L1。CD30和CD23表达提示为原发纵隔DLBCL。①临床表现：临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关，可致上腔静脉压迫综合症，心包积液和胸腔积液等。初治时病变常较局限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累及，复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。Ⅰ～Ⅱ期占80%左右，Ⅲ～Ⅳ期少见。②治疗原则：化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：R-DA-EPOCH或R-CHOP续贯R-ICE等。早期患者首选化疗后序贯放疗，无大肿块且PET-CT阴性的女性患者可以考虑不放疗。因釆用CT评价，常可见残存肿物影，无法鉴别是否为肿瘤残存，推荐化疗结束时釆用PET-CT评估。复发耐药患者的治疗参照复发耐药的DLBCL。③预后：预后优于非特指型DLBCL，釆用R-DA-EPOCH方案治疗的5年总生存(overallsurvival，OS)可以达到90%以上。不良预后因素包括：年龄大、一般状态不佳、分期晚等。

一、概念：铁缺乏(irondeficiency，ID)及缺铁性贫血(irondeficiencyanemia，IDA)铁缺乏：指血清铁蛋白＜20μg/L。根据储存铁质量浓度分为3期：①铁减少期：血清铁蛋白＜20μg/L，转铁蛋白饱和度、红细胞游离原卟啉及Hb正常。②缺铁性红细胞生成期：红细胞摄入铁降低，血清铁蛋白＜20μg/L，转铁蛋白饱和度＜15%，红细胞游离原卟啉增加，Hb正常。③缺铁性贫血期：血清铁蛋白＜20μg/L，转铁蛋白饱和度＜15%，红细胞游离原卟啉增加，Hb＜110g/L。二、临床表现：疲劳、面色苍白、乏力、心悸、头晕、呼吸困难、烦躁等，与贫血程度相关。三、必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规+隐血；（2）铁代谢指标、叶酸，维生素B12浓度、肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查（严重贫血患者：血红蛋白<60g/L）、自身免疫系统疾病筛查（同时有白细胞、血小板减少）、甲状腺功能、实体肿瘤免疫性标记物；（3）胸片、心电图、心超、上下腹部增强CT、胃镜、肠镜（4）骨髓形态学检查。四、诊断依据：1.小细胞低色素性贫血：血红蛋白男性低于120g／L，女性低于110g／L，孕妇低于100g／L；红细胞平均体积(MCV)小于80fl，红细胞平均血红蛋白量(MCH)小于27pg，红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)小于320g／L；网织红细胞平均血红蛋白量小于28pg／cell；红细胞中心淡染区扩大。3.血清铁蛋白(SF)低于12ug／L。4.血清铁(S1)<8．95цmol／l(50ug／d1)，总铁结合力(tibc)>64．44umol／L(360ug／d1)，转铁蛋白饱和度(TS)低于15％。5.骨髓涂片铁染色显示骨髓小粒或块团中可染铁(细胞外铁)消失，铁粒幼红细胞少于15％。五、鉴别诊断(1)铁剂治疗无效者，应进一步检查是否存在吸收障碍、依从性差、失血及叶酸缺乏等情况，并转诊至上一级医疗机构。(2)地中海贫血高发地区，如广东、广西、海南、湖南、湖北、四川及重庆等，应在首次产前检查时常规筛查地中海贫血。六、治疗1.明确去除病因2.补充铁剂。(1)根据ID程度及贫血程度选择治疗方案：ID和轻中度贫血者以口服铁剂治疗为主，并改善饮食结构，进食富含铁的食物。重度贫血者口服铁剂或注射铁剂治疗，还可以少量多次输注浓缩红细胞。极重度贫血者首选输注浓缩红细胞，待Hb达70g/L、症状改善后，可改为口服铁剂或注射铁剂治疗。(2)疗程：铁剂治疗至Hb恢复正常后，应继续口服铁剂3～6个月或至产后3个月。（3）常用药物：口服补铁：琥珀酸亚铁片：饭后或饭时口服，每次100mg，每日3次；维生素C 200mg, 每日3次。复方三维亚铁每次10ml，每日3次，饭后口服。注射铁剂可更快的恢复铁储存，升高Hb水平，相比较口服铁剂可更快的出现血液学治疗反应。七、妊娠及幼儿贫血筛查：所有妊娠妇女在首次产前检查时(最好妊娠12周以内)检查外周血血常规，每8～12周重复检查血常规。有条件者可检测铁蛋白。八、饮食指导：所有妊娠妇女应给予饮食指导，以最大限度提高铁摄入和吸收。妊娠期铁的需要量比月经期高3倍，并随妊娠进展铁的需要量逐步增加。血红素铁比非血红素铁更容易吸收。膳食铁中95%为非血红素铁。含血红素铁高的食物有红色肉类、鱼类和禽类等。含维生素C高的食物可促进铁吸收，如水果、绿蔬菜、胡萝卜、土豆等。牛奶等奶制品可抑制铁吸收。其他抑制铁吸收的食物还包括谷物麸皮、谷物、高精面粉、豆类、坚果、咖啡、茶等。

中华内科学2008年10月第47卷第10期。一、定义MM是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并导致相关器官或组织损伤(ROTI)。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。二、临床表现MM最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状(表1)。。1．骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。2．免疫力下降：反复细荫性肺炎和(或)尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。3．贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和 (或)血小板减少。4．高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。5．肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾衰竭的最常见原因。6．高黏滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。7．其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。表1 多发性骨髓瘤相关器官或组织损伤表现血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值0．25 mmol/L (1 mg/d1)以上或>2．8 mmol/L(11．5 mg／d1)肾功能损害血肌酐>176．8 p,mol/L(2 mg/d1)贫血血红蛋白<100 g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高黏滞血症、淀粉样变、反复细菌感染 (≥2次/年)三、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断(一)诊断1．诊断标准主要标准： (1)组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>0.30，常伴有形态改变； (2)单克隆免疫球蛋白 (M蛋白)：IgG>35 g／L，IgA>20 g/L，IgM>15 g/L，IgD>2g/L，IgE>2 g/L，尿中单克隆K或入轻链>1 g/24 h，并排除淀粉样变。次要标准： (1)骨髓检查：浆细胞0.10—0.30； (2)单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准； (3)X线检查有溶骨性损害和(或)广泛骨质疏松； (4)正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5 g/L，XgA<1.0 g/L，IgG<6.0 g/L。凡满足下列任一条件者可诊断为MM： 主要标准(1)+(2)； 或主要标准(1)+次要标准(2)、(3)、(4)中之一； 或主要标准 (2)+次要标准(1)、(3)、(4)中之一； 或次要标准(1)、(2) +次要标准(3)、(4)中之一。2．最低诊断标准(符合下列2项)：(1)骨髓恶性浆细胞≥0．10或虽<0．10，但证实为克隆性和(或)活检为浆细胞瘤且血清和(或)尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞t>0．30和(或)活检为浆细胞瘤；(2)骨髓瘤相关的器官功能损害(至少1项，见表1)，其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断。3．有症状MM诊断标准：(1)符合MM的诊断标准；(2)出现任何ROTI。4．无症状MM诊断标准：(1)符合MM的诊断标准；(2)没有任何R0砸的症状与体征。(二)分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下8型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgG型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为K、入型。(三)分期Durie．Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均见表2，3。表2 Durie-Salmon分期体系分期Dllrle·Salmon分期标准IHb>100 g／L，血清钙≤3．0 mmol／L(12 mg/d1)；骨骼X线：骨骼结构上E常或孤立性骨浆细胞瘤；血清骨髓瘤蛋白产生率低：IgG<50 g/L，IgA<30 g/L，本周蛋白<4 g/24 h，瘤细胞数<O．6×1012／m2体表面积Ⅱ不符合I和Ⅲ期的所有患者，瘤细胞数(0．6—1．2)x1012／m2体表面积ⅢHb<85 g/L，血清钙>3．0 mmol/L(12 mg/d1)；血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高：IgG>70 g/L，IgA>50g/L，本周蛋白>12 g/24 h；骨骼检查中溶骨病损大于3处，瘤细胞数>1．2×1012/m2体表面积亚型A肾功能正常：血清肌酐<176．8 umol/L(2 mg／d1)亚型B肾功能异常：血清肌酐≥176．8umol／L(2 m个/d1)表3国际分期体系(ISS)分期ISS分期标准中位生存期时间（位）Ⅰβ2微球蛋白＜3.5 mg／L，白蛋白≥35 g／L62Ⅱ不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者45Ⅲβ2微球蛋白≥5.5 mg/L29(四)鉴别诊断与下列病症鉴别：反应性浆细胞增多症(RP)，原发性巨球蛋白血症(WM)及转移性癌的溶骨性病变以及其他可以出现M蛋白的疾病，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。1．RP：(1)存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等；(2)浆细胞≤0．30且无形态异常； (3)免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD盎cD五，而MM则为CD38+CD56+；(4)M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段；(5)细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为阳性；(6) lgH基因克隆性重排阴性。2．WM：(1)血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制；(2)影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见；(3)浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤；(4)免疫表型：多为IgM+，IgD-，CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-及CD23-。3．转移性癌的溶骨性病变：(1)骨痛以静止及夜间明显；(2)血清碱性磷酸酶常升高；(3)多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；(4)骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；(5)多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶。4．意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)诊断标准(符合下列3项)：(1)血中M蛋白<30 g／L；(2)骨髓克隆性浆细胞<0.10；(3)没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。5．孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)诊断标准(符合下列3项)：(1)活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，x线、MRI和(或)氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDGPET)检查证实除原发灶外无阳性结果，血清和(或)尿M蛋白水平较低；(2)多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据；(3)无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。四、疗效评判标准(见附件1)五、治疗(一)治疗原则1．无症状骨髓瘤或Durie—Salmon分期I期患者可以观察，每3个月复查1次。2．有症状的MM或无症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。3．年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4．适合临床试验者，应考虑进入临床试验。(二)有症状MM或DulJe-Salmon分期Ⅱ期以上患者的治疗(化疗方案见附件2)1．诱导治疗：诱导治疗期间每个月复查1次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺(若临床需要，可复杳骨髓活检)；推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查x线骨骼照片、MPI、PET／CT)。一般化疗方案在3—4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价，疗效达微小缓解(MR)以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或无变化，需更换治疗方案)可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者：可选以下方案之一诱导治疗4个疗程，或4个疗程以下但已经达到部分缓解(PR)及更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。具体方案:(1)VAD ±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙立度胺)； (2)TD(沙立度胺+地塞米松)； (3)BD(硼替佐米+地塞米松)； (4)PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)； (5)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)； (6)BTD(硼替佐米+沙立度胺+地塞米松)。年龄>65岁或不适合自体干细胞移植，同时血肌酐≥176 μmol／L者：可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。具体方案：(1)VAD(阿霉素+地塞米松±长春新碱)； (2)TD(沙立度胺+地塞米松)； (3)PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)； (4)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)。年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者，血肌酐≤176μmol／L者：除以上方案之外，还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 具体方案：(1)MP(美法仑+泼尼松)； (2)M2(环磷酰胺+长春新碱+卡莫司汀+美法仑+泼尼松)； (3)MPV(美法仑+泼尼松+硼替佐米)； (4)MPT(美法仑+地寒米松+沙立度胺)。2．原发耐药MM的治疗：(1)换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；(2)符合临床试验者，进入临床试验。3．MM复发的治疗：化疗后复发： (1)缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案； (2)缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案； (3)条件合适者进行干细胞移植(自体、异基因)。移植后复发： (1)异基因移植后复发：供者淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案； (2)自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血于细胞移植。4．维持治疗：维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2个疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到非常好的PR (VGPR)及以上疗效后进行。可选用沙立度胺50—200mg／d，每晚联合泼尼松50 mg／d，隔日1次；干扰素3 MU，隔日1次。维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标，第二年每6个月复查以上指标。5．自体干细胞移植：(1)自体造血干细胞移植常在有效化疗后3—4个疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物；(2)第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6个月内进行；(3)第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行第二次自体干细胞移植，但患者不一定获益。6．异基因干细胞移植：对MM患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因于细胞移植一般在自体于细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植，移植可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。7．支持治疗：在化疗基础上进行支持治疗骨病：(1)使用口服或静脉的双膦酸盐药物：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时要严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，总使用时间不要超过2年，如在2年以后仍有活动性骨损害，可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能； (2)在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术； (3)剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。高钙血症：(1)水化、利尿：日补液2000一3000 ml；保持尿量>1500 ml／d； (2)使用双膦酸盐；(3)糖皮质激素和 (或)降钙素。贫血：可考虑红细胞生成素治疗。肾功能不全： (1)水化利尿：减少尿酸形成和促进尿酸排泄； (2)有肾衰竭者，应积极透析； (3)慎用非甾类消炎镇痛药； (4)避免静脉肾盂造影。感染：积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。高黏滞血症：血浆置换可用于有症状的高黏综合征患者。六、预后MM自然病程具有高度异质性，中位生存期约3—4年，有些患者可存活10年以上。影响MM的预后因素有：年龄、c-反应蛋白(CRP)水平、骨髓浆细胞浸润程度及Durie-Salmon临床分期(包括肾功能)、ISS分期。细胞遗传学改变是决定MM疗效反应和生存期的重要因素，荧光原位杂交 (FISH)检测的高危MM具有t(4；14)、t(14；16)、del(17p)，间期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一。另外，浆细胞分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶(LDH)水平对于MM生存期的预测也均为彼此独屯的预后因素；体能状态 (performance status，PS)对MM生存期极可能具有很强的预测能力。附件1中国MM疗效标准分为完全缓解(CR)、严格意义的完全缓解(sCR)、接近完全缓解(nCR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解 (PR)、微小缓解(MR)、无变化(NC)、平台期、疾病进展 (PD)、CR后复发。1．CR：必须符合以下所有条件：(1)血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；(2)软组织浆细胞瘤消失；(3)溶骨病变在范围或数量上没有增加；骨髓浆细胞<0．05(如对不分泌犁骨髓瘤，需至少2次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<0．05)。2．sCR：在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓 (免疫组化或免疫荧光法)未发现克隆性浆细胞。3．nCR：除免疫固定电泳阳性以外，其他各项指标均达到CR标准。4．VGPR：血M蛋白下降≥90％和尿轻链<100 mg／24 h但又未达到CR标准。5．PR：必须符合以下所有条件：(1)血清M蛋白下降≥50％(对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥0．50)； (2)24 h尿轻链下降≥90％或<200 mg／24 h；(3)软组织浆细胞瘤缩小≥50％；(4)溶骨病变在范围或数量上没有增加。6．MR：必须符合以下所有条件：(1)血清M蛋白水平下降25％一49％(不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降o．25一O．49)；(2)24 h尿轻链下降50％一89％但>200mg／24 h；(3)软组织浆细胞瘤缩小25％一49％；(4)溶骨病变在范围或数量上没有增加。7．NC：介于MR和PD之间。8．平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24 h尿轻链分泌水平变化<25％并持续3个月以上。9．PD：在治疗过程中或在平台期重新出现以下1项或多项情况：(1)血清M蛋白水平上升>基线水平的25％和 (或)绝对值增加>5 g／L；(2)24 h尿轻链分泌增加>基线水平的25％和(或)绝对值增加200 mg；(3)骨髓浆细胞比例增加>基线水平的25％，绝对值增加10％；(4)原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；(5)出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；(6)出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>2．8 mmol／L即11．5 mg／d1)。10．CR后复发：在曾经CR的患者中出现以下1项或多项情况：(1)血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；(2)骨髓浆细胞比例≥0．05；(3)出现新的溶骨性病变；(4)软组织浆细胞瘤；不能用其他原因解释的高钙血症(校正后的血清钙>2．8 mmol／L)。MM疾病进展及预后统计学数据的定义：(1)无疾病进展生存(PSF)：从治疗开始至疾病进展或死亡的时间。(2)无事件生存(EFS)：2006年国际骨髓瘤工作小组不推荐将EFS作为一个常规研究终点。因为不同临床研究对“事件”的定义不同，可能会引起混淆。(3)疾病进展时间(TTP)：指开始治疗至疾病进展的时间，如果患者在PD前死亡，并且死亡原因非PD而是其他的原因，此时唧应作为截尾数据处理。这个指标有助于评估疗效受益的持续时间。(4)无疾病生存(DFS)：适用于CR的患者。指从达到CR开始到复发的时间(该指标目前而言对骨髓瘤评价疗效价值不大)。(5)缓解持续时问(DOR)：适用于至少达到Pil的患者。指从达到PR或更佳疗效(指首次观察到疗效，而非再次复查证实)起至疾病进展的时间。如果患者并非因为疾病进展死亡，则应将DOR作为截尾数据处理。这是评估新药疗效和(或)新的治疗策略的一个重要的研究终点。建议采用DOR和TTP作为评价疗效维持时间的研究终点。(6)总生存期 (OS)：为受试者从进入临床研究直至各种原冈导致的死亡为止。OS是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。最大的优点是客观，不易产生测量偏差。缺点是观测时间必须够长，试验人数必须够多，才能观测到足够的死亡事件，也才具有足够的检定力。(7)治疗失败时间(TTF)：是一个复合的终点指标，即随机选择某个时间直到无论何种原因终止此次治疗为止(包括因疾病进展，治疗毒性和死亡)。附件2常用化疗方案1。VAD:长春新碱0．4 mg/24 h，1-4 d； 阿霉素9 mg·m-2·24 h-，1—4 d； 地塞米松20 mg·m-2·d-1，1～4 d， 9—12 d，17—20 d，间歇4周。2． VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙立度胺)： 沙立度胺100-300mg口服，l-28 d； 阿霉素9 mg／m2持续静脉(或>6 h)l一4 d； 地塞米松40 mg口服，l一4 d； 长春新碱0．4 mg持续静脉(或>6 h)l一4 d，28 d为1个疗程。3． MP(美法仑+泼尼松)：美法仑0．1 mg·kg-1·d-1或者0．25 mg·kg-1·d-1，l-4 d或7 d； 泼尼松25—60 mg／d， l-4 d或7 d，间歇4—6周。4． M2：长春新碱O．03 mg／kg，静脉，21 d； 卡莫司汀l mg／kg，静脉，1 d； 美法仑0．1 mg／kg，口服，l一7 d； 环磷酰胺10 mg／kg，静脉，1 d；泼尼松1mg/kg，口服，l-7 d，以后每周递减剂量到21 d停用间歇4—6周。5、TD(沙立度胺+地塞米松)： 沙立度胺200 mg口服， 1—28 d； 地塞米松加40mg口服，l-4 d，作为移植前诱导每4周重复1次，共4周期；作为初始治疗使用直到平台期或疾病进展期6． BD(硼替佐米+地寒米松)： 硼替佐米1．3 mg／m2静脉，l、4、8、ll d； 地塞米松40mg，1-4 d，作为移植前诱导每3周重复1次，共4周期。7． PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)： 硼替佐米1.3 mg/m2静脉l、4、8、11d； 阿霉素9mg·m-2·24 h-1,1-4 d； 地寒米松40 mg，l-4 d。8、DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)： 脂质体阿霉索40 mg／m2静脉，1 d； 长春新碱0．4 mg持续静脉 (或>6 h)，1—4 d； 地寒米松40mg口服，1—4 d，28 d为1个疗程。9． BTD(硼替佐米+沙立度胺+地塞米松)：硼替佐米1．3 mg/m2静脉注射，1、4、8、1l d；沙立度胺100—200 mg口服1—21 d；地塞米松20 mg／m2口服l一4 d；3周重复1次，共4周期。10.MPT(美法仑+泼尼松+沙立度胺)： 美法仑0．25mg／kg口服l一4 d； 泼尼松2 mg／kg口服1—4 d； 沙立度胺100—200 mg口服1—28 d,6周重复1次，共12周期。11．MPV(美法仑+泼尼松+硼替佐米): 美法仑9 mg／m2 口服，l一4 d； 泼尼松60 mg／m2 口服，l一4 d； 硼替佐米1．3 mg／m2静脉注射，l、4、8、11、22、25、29、32、42 d重复1次。

一、PCNSL诊断细节：所有怀疑PCNSL的患者均推荐使用立体定向活检获取病灶组织明确具体的病理诊断。腰椎穿刺取脑脊液（CSF）进行病理细胞学和流式细胞学分析虽然敏感性较低，但仍建议用于无法进行组织活检的患者；建议取15-20ml CSF，必要时进一步进行 PCR鉴定克隆性IGH重排可提高诊断率。若怀疑患者为原发眼内淋巴瘤（PIOL）患者，应进行玻璃体活检且最好与视网膜下抽吸或脉络膜视网膜活检相结合，以确定病理诊断。需要强调的是由于糖皮质激素治疗会使肿瘤组织快速坏死、干扰准确的组织病理学诊断；因此，若无特殊情况，在行组织活检前应尽量避免使用糖皮质激素。如果因为各种原因在获得病灶活检组织之前已经使用了糖皮质激素，我们应该如何处理呢？如果已使用糖皮质激素但头颅MRI检查仍存在病灶增强，则应立即停止糖皮质激素的使用并进行紧急活检以提高诊断率。如果在糖皮质激素给药后可疑的已病灶完全消退，则应在短暂间隔（2-4周）后重新进行头颅MRI检查，以期在病变再生长时进行活检明确诊断。二、原发CNS DLBCL的病理及临床特征原发CNS DLBCL患者按细胞起源分类，其中90%的患者为活化B细胞（ABC）型；分子遗传学研究显示其存在NF-κB和BCR/MYD88途径的激活以及HLA基因位点在6p21.32的缺失；其中在30％-75％的患者中可检测到MYD88突变、在45％的患者中可检测到CD79A/B突变，另外也有许多患者同时携带这两种突变。原发CNS DLBCL患者通常表现出一系列的局灶性神经功能缺损和/或神经精神症状，包括行为改变、记忆和语言障碍、局灶性运动障碍、癫痫发作、颅内压升高等；另外，大约10%-20%的患者有眼部受累，出现视力模糊、视力下降等。三、PCNSL基线检查预后分层所有患者在初诊时应接受头颅平扫及强化MRI检查，以及腰椎穿刺取CSF进行病理细胞学和流式细胞学检查，对于有脊髓压迫症状或者CSF阳性的患者需要进一步行脊柱的MRI检查。这类患者还需进行全面眼科检查包括裂隙灯检查以明确是否存在眼部受累；且对于＞60岁的男性患者建议常规进行睾丸超声检查。需要对患者进行（胸部+腹部+盆腔）CT扫描或PET/CT扫描以排除全身疾病；骨髓穿刺及活检检查也应作为基线检查的一部分。其他常规检测血常规、肝肾功能（含乳酸脱氢酶-LDH及肌酐清除率），并在必要时行乙肝、丙肝、艾滋病毒等相关血清学检测。另外，传统的Ann Arbor分期系统并不适用于原发CNS DLBCL，但目前尚无针对原发CNS DLBCL的分期系统。国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）根据基于PCNSL相关的独立的预后因素将患者分为三个危险等级，具体见表1；其中低、中、高危组PCNSL患者的2年总生存（OS）率分别为80%、48%及15%。表1：IELSG制定的PCNSL预后评分系统。四、PCNSL疗效评估细节头脑平扫及强化MRI是评估原发CNS DLBCL患者治疗反应的标准检查手段；对于既往有脑脊液或眼部受累的患者，需要根据临床表现进行具体评估（即CSF评估或眼科评估）。原发CNS DLBCL患者的疗效判断标准见下表2。表2：PCNSL疗效判断标准

概念：原发睾丸淋巴瘤（Primary testicular lymphomas，PTLs）是指以睾丸肿块为原发症状或主要症状，无明显其他结外器官受累的一类淋巴瘤。PTLs占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%-2%、占睾丸恶性肿瘤的3%-9%，中位发病年龄为66-68岁。病理类型：PTLs主要的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,占80%-90%，少数为其他病理亚型如浆母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞性淋巴瘤，少数为低级别滤泡性淋巴瘤（FLs）或T细胞性淋巴瘤；一、病理及临床特征原发睾丸DLBCL按照细胞起源（COO）分类，其中60%-96%为活化B细胞样（ABC）亚型。MYD88突变存在于70%的原发睾丸DLBCL中。原发睾丸DLBCL通常表现为一种局限性疾病，大多数患者有单侧睾丸肿块，而双侧睾丸受累的发生率为10%；容易扩散到多个结外部位，如肺、胸膜、皮肤（高达35%）及软组织等。这类患者中枢神经系统（CNS）复发风险极高，通常发生在初诊后1-2年，发生率高达30%。国际预后指数（IPI）系统对原发睾丸DLBCL患者的预后分层作用有限，目前有研究显示下列因素：年龄＞70岁、分期为进展期、合并B症状、ECOG评分＞1分、存在睾丸以外的结外病灶、肿块直径＞10cm、乳酸脱氢酶水平升高、β2-微球蛋白水平升高、低白蛋白血症及双侧睾丸受累，均与患者不良预后相关。二、初发原发睾丸DLBCL治疗策略睾丸切除术对于原发睾丸DLBCL患者的诊断很重要，同时也是一种重要的治疗手段，不但能很好的控制局部病变而且能去除潜在的血睾屏障。但是采用单纯的手术切除治疗的原发睾丸DLBCL患者复发率极高。因此需要进一步联合其他的治疗手段。目前R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案（每周期21天）共6-8周期是早期原发睾丸DLBCL患者的标准化疗方案。原发睾丸DLBCL患者在免疫化疗后常规推荐进行对侧睾丸和阴囊的预防性RT（25-30Gy）。对侧睾丸预防性RT存在性腺功能减退的风险，因此，对睾酮水平的连续监测和替代治疗在临床上很重要，应纳入这些患者的常规随访中。治疗中常规进行CNS预防是必须的，可以选择甲氨蝶呤鞘内注射或者大剂量甲氨蝶呤静脉注射。总而言之，I-II期原发睾丸DLBCL患者的推荐治疗包括R-CHOP21×6-8个周期，并行对侧睾丸预防性RT，及常规进行CNS预防。IELSG10研究结果显示，I或II期原发睾丸DLBCL患者进行上述标准治疗后，其5年无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率及疾病累计死亡率分别为74%、85%、18%。晚期原发睾丸DLBCL患者的治疗与晚期淋巴结起病的DLBCL的标准治疗没有区别；需要强调的是晚期原发睾丸DLBCL患者治疗过程中同样需要行对侧睾丸预防性RT和CNS预防治疗。同淋巴结起病的DLBCL患者一样，推荐PET/CT作为原发睾丸DLBCL患者治疗后的疗效评估手段。三、复发难治原发睾丸DLBCL因缺乏前瞻性的临床研究结果，对于复发或难治性原发睾丸DLBCL患者的治疗目前没有公认的治疗方案；可参照复发或难治性淋巴结起病的DLBCL患者的治疗方案，化疗敏感的患者首选自体造血干细胞移植（ASCT）进行巩固治疗。但是，大部分复发或难治性原发睾丸DLBCL为老年患者，体能状态差、合并症多，可能无法耐受二线化疗及ASCT，因此新药如免疫调节剂来那度胺、BTK抑制剂伊布替尼、PD-1单抗等相关临床试验应当作为这类患者的首选。

HSCT治疗时机和方式的选择受到疾病相关因素和患者因素两方面的影响。疾病相关因素主要包括淋巴瘤的病理组织亚型、危险度分层和移植前疾病状态等；而患者因素包括年龄、体能状态、合并症以及是否存在合适的供者等。(一)自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT) ASCT适用于对化疗敏感、年龄相对较轻且体能状态较好的具有不良预后因素的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)的一线诱导化疗后的巩固治疗；也适用于一线治疗失败后挽救治疗敏感患者的巩固治疗。1.一线ASCT巩固治疗：目前推荐的ASCT一线巩固治疗的适应证包括：(1)年龄≤65岁的套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)，ASCT一线巩固治疗是标准治疗的重要组成部分。(2)除外低危间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)阳性间变性大细胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)的各种类型侵袭性外周T细胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma，PTCL)。(3)年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL)。(4)科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。(5)虽然尚缺乏充足的证据，但ASCT一线巩固治疗可能提高以下患者的无进展生存时间(progression-freesurvival，PFS)，甚至总生存时间(overallsurvival，OS)：①对化疗敏感的淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblasticlymphoma，LBL)；②双打击淋巴瘤(doublehitlymphoma，DHL)，2016年WHO分类更新为高级别B细胞淋巴瘤，伴随MYC和Bcl-2和(或)Bcl-6易位、MYC/Bcl-2蛋白双表达的DLBCL(double-expressorlymphoma，DPL)；③治疗敏感、残留肿块直径＜2cm的转化淋巴瘤；④原发性中枢神经系统淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL)。2.ASCT用于复发或难治患者的挽救性巩固治疗：ASCT是对解救治疗有效(完全缓解或部分缓解)的各种类型侵袭性淋巴瘤和部分惰性淋巴瘤的优先选择。(1)ASCT作为标准的解救性巩固治疗策略：①挽救治疗敏感的复发或原发难治(一线诱导治疗反应部分缓解、稳定或进展)的DLBCL；对于复发或难治的DHL或DPL，挽救性ASCT巩固治疗的疗效差，不作为推荐。②挽救治疗敏感的第1次或第2次复发的滤泡性淋巴瘤(follicularlymphoma，FL)，特别是一线免疫化疗缓解时间短(＜2～3年)或高滤泡淋巴瘤国际预后指数(follicularlymphomainternationalprognosticindex，FLIPI)的患者；③挽救治疗敏感的复发或原发难治的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma，HL)。但单纯放射治疗后复发或局限病灶复发的HL患者，挽救化疗可获得良好的疗效，可不给予ASCT巩固治疗。(2)ASCT可作为挽救性巩固治疗的合适选择：①非ASCT一线治疗后复发、挽救治疗敏感、不适合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗的MCL；②挽救治疗敏感、不适合allo-HSCT治疗的PTCL；③多次复发的某些惰性淋巴瘤，如华氏巨球蛋白血症(Waldenstrmmacroglobulinemia，WM)和边缘区淋巴瘤(marginalzonelymphoma，MZL)等；④一线治疗获得部分缓解或挽救治疗敏感的伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma，BL)。⑤科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。(3)早期复发(＜12个月)、复发时的危险度分层、既往治疗、对挽救治疗的敏感性和移植前疾病状态是影响ASCT疗效的主要因素。正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT)扫描对HL和DLBCL高度敏感，经过治疗ASCT前获得PET阴性的患者疗效明显优于阳性者，可用于指导ASCT治疗的选择。(二)allo-HSCT allo-HSCT在淋巴瘤治疗中的地位不如ASCT肯定，目前主要应用于：(1)多次复发、原发耐药和ASCT后复发的ML，通常选择allo-HSCT治疗。(2)17p缺失或TP53基因异常突变、氟达拉滨或联合免疫化疗治疗失败(原发耐药或PFS＜12～24个月)的慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，CLL)。(3)某些高度侵袭性ML，如高危LBL、肝脾T细胞淋巴瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤Ⅱ型(2016年WHO分类更新为单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤)、侵袭性NK细胞白血病和成人T细胞白血病或淋巴瘤等，若治疗有效应尽早于第1次完全缓解期接受allo-HSCT治疗；若无人类淋巴细胞抗原(humanlymphocyteantigen，HLA)匹配的同胞或无血缘供者，可试验性进行单倍体相合HSCT或脐血移植临床试验。(4)科学设计的经伦理委员会批准的临床试验。

MF/SS是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤(CutaneousTcelllymphoma，CTCL)，占NHL的2%～3%。MF占CTCL的60%，SS仅占5%。MF是一种以惰性表现为特征的原发皮肤的成熟T细胞淋巴瘤。SS是一种以侵袭性为特征的红皮病性白血病MF变异型，以明显的血液系统受侵和淋巴结肿大为其特征。(1)临床特点：MF临床表现为多发性皮肤红斑、斑块和瘤样结节。全身皮肤均可发生，常伴皮肤瘙痒。病程呈反复性进展，病变可局限于皮肤数月、数年、甚至几十年，在疾病晚期可发生淋巴结和内脏受侵。约10%MF的皮损是广泛性红皮病。SS表现为广泛性红皮病伴外周血受侵(循环血中异常细胞占淋巴细胞比例＞5%)，在皮损组织、淋巴结和外周血中可见到Sézary细胞。诊断SS应符合以下条件：Sézary细胞计数绝对值≥1×109/L，CD4+/CD8+细胞的比值≥10，肿瘤细胞免疫表型为CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-和存在T细胞克隆性增殖的证据。(2)病理诊断：MF的诊断比较困难，可能需要经过几年的观察、多次活检才能确诊。小的、多形核淋巴细胞聚集在表皮或表真皮交界处，向表皮浸润，形成Pautrier微脓肿是其特点。SS最主要的特征与MF类似。MF免疫表型通常为成熟记忆T细胞的表型，为CD3ε+、CD4+、CD45RO+、CD8-。偶见CD4-、CD8+的成熟T细胞表型，存在T细胞克隆性增殖的证据。本病需要与滤泡辅助性T细胞来源的淋巴瘤鉴别。MF非肿块期的病理诊断困难，需要注意与非特异性皮炎鉴别，必须密切结合临床。(3)分期：请见皮肤T细胞淋巴瘤分期标准(见附件1.3)。(4)治疗：MF和SS目前尚无根治性治疗方法，疾病分期是确定治疗方法的主要依据。早期皮损不宜釆用强烈的治疗，以局部治疗为主或综合应用多种局部治疗手段；ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期和难治性病变可釆用以全身系统治疗为主的综合治疗或参加临床试验。治疗方法包括皮肤针对性治疗与全身治疗，或相互之间的组合疗法。皮肤针对性治疗手段包括：外用皮质类固醇、氮芥软膏或水溶液、维甲酸、光疗、电子束放射等；全身治疗手段包括：体外光照疗法、细胞因子疗法、靶向治疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体、全身化疗等，难治或多次复发晚期患者可选择性釆用异基因造血干细胞移植。①早期病变的治疗：早期MF患者具有正常的细胞免疫功能，绝大多数患者釆用局部治疗手段即可，过早釆用积极或较强烈治疗并不能改善患者的预后。针对皮肤病灶的治疗手段包括：外用皮质类固醇(中、高效力)；外用氮芥软膏或水溶液；外用维甲酸(贝沙罗汀凝胶、他扎罗汀凝胶)；光疗，釆用紫外线(Ultraviolet，UV)照射：厚的斑块用补骨脂素加长波紫外线照射(psoralenultraviolet，PUVA)，薄的斑片或斑块用窄谱UV(UVB)；全身皮肤电子线照射：适用于广泛累及皮肤的病变。②晚期或难治性病变的治疗：有限的MF患者发展为侵袭性难治或晚期病变，其治疗目标是减少肿瘤负荷、减轻症状以及减少转化为侵袭性淋巴瘤的潜在风险。治疗方法或药物有体外光照疗法、α-干扰素、地尼白介素(1)、伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、阿仑单抗、硼替佐米、BV(BrentuximabVedotin)、单药化疗(如吉西他滨、脂质体多柔比星、喷司他丁、瘤可宁、CTX、VP-16、替莫唑胺、MTX、普拉曲沙等)、联合化疗(如CVP方案、CHOP方案、ESHAP方案、EPOCH方案等)等等。组合疗法可以是皮肤针对性治疗+全身系统性治疗，也可以是系统性治疗相互联合应用如体外光照疗法联合α-干扰素或维甲酸等。(5)预后：MF患者的预后较好，5年生存率近90%，其预后因素取决于T分期(T3和T4)、是否有皮肤外的病变(淋巴结和内脏)和年龄(≥65岁)。SS患者预后通常不佳，中位生存期约2～4年。

PTCL是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤，PTCL-NOS是PTCL中最常见的一种类型。在欧美国家，PTCL-NOS占所有NHL的7%～10%，亚洲国家发病率明显高于欧美，占所有NHL的15%～22%。由于其在形态学、免疫学、遗传学和临床表现上都无特异性，所以只有在排除其他独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的诊断。(1)临床表现：发病常见于中老年人，中位发病年龄55岁，PTCL-NOS无明显性别差异。多表现为浅表淋巴结肿大，半数伴B症状。结外常累及皮肤及皮下组织、肝脾、消化道、甲状腺及骨髓等。初诊时多为Ⅲ、Ⅳ期。(2)病理诊断：PTCL-NOS是成熟(外周)T细胞发育阶段的肿瘤。病理组织学为丰富的高内皮小血管增生、上皮样组织细胞增生及炎性细胞浸润的混合性背景。瘤细胞形态多样且变化大，可以由小、中等或大细胞组成，多数为中到大细胞，胞质淡染，胞核多形性，不规则，染色质多或泡状，核仁明显，核分裂象多见；常见免疫表型为CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-。肿瘤细胞常表达CD3ε和CD2等T细胞相关抗原，而丢失一种或多种其他成熟T细胞抗原(CD5或CD7)，提示T细胞存在克隆性增殖；同时，PTCL-NOS的TCR基因常表现为克隆性重排，当其与淋巴组织反应性改变鉴别困难时，可借助TCR基因重排检测方法来辅助诊断。诊断时还需要注意鉴别滤泡辅助T细胞来源的淋巴瘤，如AITL、淋巴结外周T细胞淋巴瘤伴滤泡辅助T细胞表型和淋巴结滤泡型T细胞淋巴瘤等。此外，在DLBCL的细胞多形性明显时，酷似T细胞特点，也需要进行鉴别，所以B细胞标记物(如CD20和PAX5等)不可缺少。在伴有多量浆细胞增生时，请注意浆细胞的克隆性。PTCL-NOS包括三种亚型，分别过表达GATA3、TBX21和细胞毒基因，GATA3型预后差。骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生多明显活跃，以淋巴细胞增生为主，ATL细胞常＞10%，可高达80%以上。粒系细胞、幼红细胞及巨核细胞常减少。(3)治疗①治疗策略：PTCL-NOS本身是一组异质性的疾病，其最佳治疗方案和治疗策略仍在探索中。对IPI低危或低中危的Ⅰ、Ⅱ期患者首先推荐参加临床试验或4～6个周期的化疗联合局部放疗。对于IPI高危或高中危的Ⅰ～Ⅳ期患者，首先推荐参加临床试验，或者6～8个周期的化疗联合或不联合局部放疗。对于复发难治的PTCL-NOS患者，则推荐参加临床试验、应用二线方案治疗或姑息性放疗。②一线治疗方案：预后不良年轻患者，推荐参加临床试验。可供选择的方案包括CHOP-21天方案、CHOP-14天方案、CHOEP方案、DA-EPOCH方案和HyperCVAD/MA方案等。对于不能耐受蒽环类药物治疗的患者，可考虑含吉西他滨等方案。对年轻患者，除ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤外，可以考虑HDC/AHSCR或异基因造血干细胞移植。③二线治疗方案：优先推荐参加临床试验，否则接受二线解救治疗(包括局部放疗)。二线系统治疗获得CR或PR患者序贯HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植仍然是目前优先考虑的二线治疗策略，是否计划性釆用HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植可能影响二线治疗方案的选择。可供选择的单药方案包括：西达本胺、贝利司他、罗米地辛、普拉曲沙，还可选择BV(针对CD30+PTCL)、吉西他滨、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米等；可供选择的联合方案包括：DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案等。(4)预后：PTCL-NOS总体预后差于侵袭性B细胞淋巴瘤患者，5年生存率为30%左右。预后评分系统包括IPI和PTCL-NOS预后指数(prognosticindexforPTCL-NOS，PIT)，PIT包括年龄＞60岁、LDH增高、PS评分≥2和骨髓受侵。

ENKTL是EBV相关淋巴瘤，90%以上患者的肿瘤组织中EB病毒阳性。该病在亚洲和南美洲较常见，欧美极少见。在中国的NHL患者中，结外NK/T细胞淋巴瘤占所有NHL中的9%。鼻腔是最常见原发部位，是该型淋巴瘤的原型，其次为鼻咽、扁桃体和口咽等上呼吸消化道器官，也可发生于皮肤、胃肠道、睾丸等结外器官。NK/T细胞淋巴瘤80%～90%来源于NK细胞，10%～30%来源于细胞毒性T淋巴细胞，但目前并未发现不同细胞来源疾病在临床病理特征上存在明显差异，故命名为NK/T细胞淋巴瘤，由于绝大部分原发于结外，因此2001、2008和2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，均釆用ENKTL命名。(1)临床特点：ENKTL初诊时年轻男性多见，B症状常见，一般状态良好，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，而较少有远处淋巴结受侵或结外器官转移，早期占大多数(70%～90%)，Ⅲ～Ⅳ期少见，约10%～30%。IPI评分多为低危组(0～1分)。上呼吸消化道是最常见的原发部位，占80%～90%，主要为鼻腔，其次为鼻咽和扁桃体等部位，上呼吸消化道外原发仅占全部患者的10%～25%，以皮肤软组织和胃肠道最常见。(2)病理诊断：ENKTL病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。坏死很常见，是导致漏诊的主要原因。诊断所需IHC标记物包括CD3、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45RO、CD20、PAX5、TIA-1、granzymeB、Ki-67及EBV-EBER等。典型的ENKL免疫表型为CD2+、CD3+、CD56+、TIA-1+、granzymeB+和EBV-EBER+。EBV-EBER阴性时诊断要谨慎，如果CD56+、CD3+、细胞毒标志物均表达可以诊断ENKTL，如果CD3-、CD56-，则诊断PTCL-NOS。60%～90%的ENKTL无TCR基因重排。本病还需注意与未分化癌相鉴别，应增加CK、EMA等上皮标记物检测。PD-1、PD-L1、CD30和p53的表达与治疗和预后相关。(3)分期：可以釆用Lugano分期系统对ENKTL患者进行分期，分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病变归入Ⅳ期。(4)治疗①ⅠE期无任何不良预后因素患者(年龄＜60岁，ECOG0～1分，LDH正常，Ⅰ期，无原发肿瘤侵犯)：建议单纯放射治疗，放疗釆用扩大受累野，根治剂量50Gy。②ⅠE期伴有任何不良预后因素及ⅡE患者：建议放化综合治疗；放疗釆用扩大受累部位照射，根治剂量50Gy，化疗推荐含L-ASP、培门冬酶(TOG-ASP)或者吉西他滨方案。③晚期(Ⅲ～Ⅳ)患者，倾向于使用含有L-ASP、PEG-ASP或者吉西他滨方案化疗，如SMILE方案或GDP等新方案化疗。含L-ASP或PEG-ASP方案的近期疗效优于其他方案，但Ⅲ～Ⅳ期患者预后差，即使釆用新方案化疗，中位生存期仅为8～12个月，5年总生存率仍然低于30%，优先考虑临床研究。晚期化疗达CR和PR的患者，加入放疗可能改善预后。ENKTL不同的原发部位CTV和照射剂量是放疗成败的关键，与肿瘤局部区域控制率和预后密切相关。早期患者应用大野照射和50Gy根治剂量的局部区域控制率达到90%以上，5年生存率70%～80%；如果使用小野低剂量(＜50Gy)照射，局部复发率高达50%，5年生存率仅40%～50%。国内外多项研究结果证明，放疗患者的局部区域控制率和5年无进展生存率、总生存率呈线性相关，低于50Gy会导致局部区域治疗失败风险明显增高，死亡风险也相应增加。5.预后因素目前NCCN指南推荐釆用的预后模型为KPI、PINK和PINK-E模型，其中KPI包括B症状、LDH升高、区域淋巴结侵犯、Ⅲ～Ⅳ期，PINK包括年龄＞60岁、远处淋巴结侵犯、Ⅲ～Ⅳ期、鼻外原发；如果PINK模型因素加上血浆EBV-DNA水平则形成PINK-E模型。基于中国大样本数据的预后模型中，包括年龄(＞60岁和≤60岁)、ECOG评分(≥2分和0～1分)、LDH升高、AnnArbor分期(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期)和原发肿瘤侵犯(Primarytumorinvasion，PTI)；PTI定义为任何分期情况下，原发肿瘤侵犯邻近器官或组织。生物预后因素包括循环血EBV-DNA和Ki-67等。血浆EBV-DNA和肿瘤负荷有关，LDH增高、分期晚、B症状和IPI评分高的患者EBV-DNA浓度高。