钟兴医生的科普号

妊娠期糖尿病（gestational diaetes mellitus，GDM），以往定义是指妊娠期首次发生和发现的不同程度的糖代谢异常，该定义包括妊娠前已经存在但被漏诊的孕前糖尿病者以及孕期伴随发生的糖耐量异常者[1]。GDM诊断标准的研究至今已有40余年的历史，其间各国学者对GDM的诊断方法和标准、妊娠期应对哪些人群进行干预、对何种程度的糖代谢异常进行管理等问题争议不断[1-5]。为此，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）组织进行了全球多中心、前瞻性关于高血糖与妊娠不良结局关系的研究（the hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study，HAPO），以解决GDM诊疗标准中长期以来存在的争议，并探讨孕妇不同血糖水平对妊娠结局的影响[6]。2008年HAPO研究结果发表后，经过全球多国妊娠合并糖尿病专家的多次讨论，2010年国际妊娠合并糖尿病研究组织（International Association of diabetic pregnancy study group，IADPSG）推荐的GDM诊断标准为[7]：妊娠期采用75 g葡萄糖负荷进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），OGTT的诊断界值如下：空腹、1小时、2小时血糖值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L（92、180、153 mg/dl），任何一项血糖值达到或超过上述界值，则诊断为GDM。此标准一经发表引起的国内外同行的关注，已成为GDM发展史中一个新的里程碑。1 、美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）2011年GDM诊断指南 ADA 2011年1月发布的指南，对妊娠合并糖尿病的诊断标准进行了更新，主要变更如下[8]：GDM的诊断标准建议采纳IADPSG（2000年）制定并推荐的标准，妊娠24～28周直接进行75 g OGTT，不需要先进行50 g葡萄糖筛查试验（glucose challenge test，GCT）。同时，重新规定了糖尿病分类和产后复查细则。详细情况如下：第一、诊断标准更为简单，由原来的行100 g OGTT试验，检测空腹、糖负荷后1小时、负荷后2小时、负荷后3小时四点血糖，改为行75 g OGTT试验，仅检测空腹、负荷后1小时、负荷后2小时三点血糖；第二、OGTT血糖界值下降，将空腹血糖的诊断标准由5.3 mmol/L降至5.1 mmol/L，将负荷后2小时血糖的诊断标准由8.6 mmol/L降至8.5 mmol/L；第三、诊断方法更加灵活，OGTT三项血糖中任意一点血糖值异常即可诊断为GDM；第四、诊断划分更加明确，进一步区分出孕前糖尿病和GDM，即在第一次妊娠检查时检测血糖情况，如果空腹血糖≥7.0 mmol/L、或HbA1c≥6.5%、或OGTT负荷后2小时血糖≥11.1 mmol/L、或随机血糖≥11.1 mmol/L且伴有糖尿病典型症状者，即可判断孕前就患有糖尿病。如果正常，则在孕24～28周进行75 g OGTT检查，以筛查有无GDM的存在；第五、规范产后糖尿病筛查，新标准更加重视GDM患者产后转归为糖尿病的可能，规定对GDM患者在产后6～12周进行糖尿病筛查，如果血糖正常，则今后每隔3年筛查1次。 我国以往采用的GDM诊断标准，在充分考虑中国人群特征，采用经75 g OGTT试验后，根据ADA 1997年的GDM诊断标准或美国国家糖尿病数据组（National iabetes Data Group，NDDG）标准进行诊断[3,4]。随着2010年IADPSG以及2011年ADA的新GDM诊断标准的推出，全球专家将对GDM的筛查和诊断方案逐渐达成共识。我国也已修改GDM诊断标准，卫生部全国医疗服务标准委员会刚刚公布的GDM诊断标准，强调妊娠期首次检查应进行血糖检测，将孕前漏诊的糖尿病患者及时诊断出来，有条件的医疗机构在妊娠24～28周以及28周以后直接进行75 g OGTT。基于我国地域广的特点，各地GDM的发病率存在着一定差异，对于资源落后的地区没有条件对所有孕妇在24～28周都进行75 g OGTT，可以考虑先进行空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）检查，如果FPG＞5.1 mmol/L，直接诊断GDM，FPG＜4.4 mmol/L，可暂不进行75 g OGTT，仅需要对FPG在4.4～5.1 mmol/L者进行75 g OGTT。2 GDM诊断标准更新的原因——HAPO研究结果 HAPO研究中，共有15个中心（亚洲3个）的25 505例孕妇在妊娠24～32周进行了75 g OGTT，如果FPG＜5.8 mmol/L，且OGTT 2小时血糖＜11.1 mmol/L，则视为血糖正常，纳入研究，共有23 316例孕妇入组。结果发现，即使这些血糖水平在以往视为正常范围的孕妇，将其按照血糖水平进行分组后，随着血糖水平的升高，大于胎龄儿、剖宫产、新生儿低血糖、新生儿高胰岛素血症等的风险也会增加[6]。根据这一结果考虑到妊娠期高血糖对妊娠结局的不良影响，研究者将OGTT界值定为空腹血糖5.1 mmol/L、负荷后1小时血糖10.0 mmol/L、负荷后2小时血糖8.5 mmol/L，并以1项及以上异常者进行诊断。在未进行血糖管理的情况下，“根据这一新标准诊断的患者”与“OGTT 3项均正常者”相比下列指标均显著增加（P＜0.01）：大于胎龄儿（16.2%和8.3%）、脐血C肽＞第90百分位数（17.5%和6.7%）、体脂含量超过平均的第90百分位数（16.6%和8.5%）、子痫前期（9.1%和4.5%）、早产（9.4%和6.4%）、首次剖宫产率（24.4%和16.8%）、产伤或肩难产（1.8%和1.3%）、新生儿低血糖（2.7%和1.9%）、高胆红素血症（10.0%和8.0%）和新生儿转儿科率（9.0%和7.8%）[6-8]。而且，上述影响在不同种族中不存在差异。 HAPO研究结果的公布对GDM诊断标准提出了挑战，经过全球多国GDM专家的共同分析讨论，IADPSG在2010年更新了诊断标准，随后在2011年ADA也接受了IADPSG的诊断标准。 参考文献[1] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010[J]. Diabetes Care, 2010, 33(suppl 1):S11-S61.[2] Pedula KL, Hillier TA, Schmidt MM, et al. Ethnic differences in gestational oral glucose screening in a large US population[J]. Ethn Dis, 2009, 19(4):414-419.[3] 杨慧霞．妊娠合并糖尿病临床实践指南［M］．北京：人民卫生出版社，2008．57-74，101，200-252．[4] 杨慧霞，魏玉梅，孙伟杰．妊娠期糖尿病诊断标准的新里程碑[J]．中华围产医学杂志，2010，13（3）：177-180．[5] Hadar E, Oats J, Hod M. Towards new diagnostic criteria for diagnosing GDM-the HAPO study[J]. J Perinat Med, 2009,37(5):447-449.[6] HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes[J]. N Engl J Med, 2008,358(19):1991-2002.[7] International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classifi cation of hyperglycemia in pregnancy[J]. Diabetes Care, 2010, 33(3): 676-682.[8] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2011[J]. Diabetes Care, 2011, 34(suppl 1):S11-S61.

妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis, GTT）：GTT在妊娠妇女的发生率是2-3%。本病发生与人绒毛膜促性腺激素（hCG）的浓度增高有关。hCG与促甲状腺素（TSH）有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，所以hCG对甲状腺细胞TSH受体有轻度的刺激作用。本症血清TSH水平减低、FT4或FT3增高。临床表现为甲亢症状，病情的程度与血清hCG水平增高程度相关，但是无突眼，甲状腺自身抗体阴性。严重病例出现剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症。所以也称为妊娠剧吐一过性甲状腺功能亢进症（transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum, THHG）。多数病例仅需对症治疗，严重病例需要短时抗甲状腺药物治疗。妊娠Graves病的诊断：妊娠期表现出高代谢征候群和生理性甲状腺肿均与Graves病十分相似，由于TBG升高，血TT3、TT4亦相应升高，这些均给甲亢的诊断带来困难。如果体重不随着妊娠月数而相应增加、四肢近端肌肉消瘦、休息时心率在100次/分以上应考虑甲亢。如血清TSH降低，FT3或FT4升高可诊断为甲亢。如果同时伴有浸润性突眼、弥漫性甲状腺肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血清TRAb或TSAb阳性，可诊断为Graves病。 甲亢与怀孕：未控制的甲亢使妊娠妇女流产、早产、先兆子痫、胎盘早剥等的发生率增加，早产儿、胎儿宫内生长迟缓、足月小样儿等的危险性提高。母体的甲状腺刺激抗体（TSAb）可以通过胎盘刺激胎儿的甲状腺引起胎儿或新生儿甲亢。所以，如果患者甲亢未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗甲状腺药物（ATD）治疗，血清TT3或FT3、TT4或FT4达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现甲亢，在告知妊娠及胎儿可能存在的风险后，如患者选择继续妊娠，则首选ATD治疗，或者在妊娠4-6个月期间手术治疗。妊娠期间应监测胎儿发育。有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的不良结果。妊娠期的ATD治疗：因为PTU与血浆蛋白结合比例高，胎盘通过率低于MMI。PTU通过胎盘的量仅是MMI的1/4。另外MMI所致的皮肤发育不全（aplasia cutis）较PTU多见，所以治疗妊娠期甲亢优先选择PTU，MMI可作为第二线药物。ATD治疗妊娠期甲亢的目标是使用最小有效剂量的ATD，在尽可能短的时间内达到和维持血清FT4在正常值的上限，避免ATD通过胎盘影响胎儿的脑发育。起始剂量甲巯咪唑（MMI）10-20mg，每日一次或丙硫氧嘧啶（PTU）50-100mg，每日三次口服，监测甲状腺功能，及时减少药物剂量。治疗初期每2-4周检查甲状腺功能，以后延长至4-6周。血清FT4达到正常后数周TSH水平仍可处于抑制状态，因此TSH水平不能作为治疗时的监测指标。由于合并左甲状腺素（L-T4）后，控制甲亢ATD的剂量需要增加，所以妊娠期间不主张合并使用L-T4。如果ATD治疗效果不佳，对ATD过敏，或者甲状腺肿大明显，需要大剂量ATD才能控制甲亢时可以考虑手术治疗。手术时机一般选择在妊娠4-6个月。妊娠早期和晚期手术容易引起流产。β受体阻断剂如普萘洛尔与自发性流产有关，还可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓等并发症，故应慎重使用。哺乳期的ATD治疗：近20年的研究表明，哺乳期ATD的应用对于后代是安全的，哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿脑发育没有明显影响，但是应当监测婴儿的甲状腺功能； 哺乳期应用ATD进行治疗的母亲，其后代未发现有粒细胞减少、肝功损害等并发症。母亲应该在哺乳完毕后，服用ATD，之后要间隔3-4小时再进行下一次哺乳。MMI的乳汁排泌量是PTU的7倍，所以哺乳期治疗甲亢，PTU应当作为首选。妊娠与131I治疗：妊娠期和哺乳期妇女禁用131I治疗甲亢。育龄妇女在行131I治疗前一定确定未孕。如果选择131I治疗，治疗后的6个月内应当避免怀孕。-----摘自中国甲状腺防治指南