望京医院神经外科科普号

光动力疗法治疗恶性脑肿瘤安全性和有效性探讨摘要（Abstract）:目的 探讨光动力疗法（photodynamictherapy, PDT）治疗脑胶质瘤的安全性、有效性及存在问题。 方法分析16例胶质瘤患者进行显微手术切除+PDT对肿瘤临近区（brain adjacent to tumor，BAT）治疗或在无框架立体定向穿刺对肿瘤和BAT区治疗，判断PDT治疗的效果和安全性结果 本组手术无死亡，无PDT药物、治疗相关合并症。立体定向穿刺PDT治疗组PDT治疗区域肿瘤全部消失，6例患者术后脑水肿加重，2周后好转。入院及出院时Karnofsky评分没有差异（t=-1.145，p=0.270）。结论 显微手术结合PDT或立体定向穿刺PDT治疗胶质瘤是安全有效的方法，随着治疗技术的改进及治疗后水肿的有效控制，有望成为脑胶质瘤治疗的有效新方法。关键词：光动力疗法（PDT）；恶性脑肿瘤；脑临进肿瘤区（BAT）；无框架立体定向系统AnInvestigation of the Safety and Effectiveness of Photodynamic Therapy in Malignant brain tumor TreatmentAbstract：Objective To investigate the safety, effectiveness, andassociated issues of Photodynamic Therapy (PDT) in Malignantbrain tumor treatment. Method Analyzethe results of the use of either Microsurgical Resection PDT to the BrainAdjacent to Tumor (BAT) area or Frameless Stereotactic Puncture PDT to thetumor and the BAT area on 16 Glioma patients in order to determine theeffectiveness and safety of PDT treatment methods. Results The tumors in the PDT applied regions of the braincompletely disappeared. The sequence of surgeries resulted in no deaths and noPDT drug-treatment related complications occurred. In 6 cases, brain edemaintensified, but improved after 2 weeks. There were no differences in thepatients' Karnofsky score between admission and discharge (t=-1.145，p=0.270).ConclusionBoth variants of Photodynamic Therapy—Microsurgical Resection PDT andStereotactic Puncture PDT—are effective and safe methods for Glioma treatment.As surgical technology improves and with effective control of after-surgerybrain edema, Photodynamic Therapy is expected to become the new, powerfulmethod of Malignant brain tumor treatment.Keywords: Photodynamic therapy (PDT); Malignant brain tumor; Brain Adjacent to the Tumor area (BAT); frameless stereotactic system光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）具有针对肿瘤细胞的准确靶向作用，在准确杀灭肿瘤细胞和破坏肿瘤血管的同时不损伤正常的组织细胞。已逐渐成为局部治疗恶性脑肿瘤、清除恶性脑肿瘤侵润区肿瘤细胞的治疗手段，有关其安全性问题很少涉及。我科自2010年11月以来，使用国产光敏剂，采用肿瘤组织切除后/或肿瘤组织及肿瘤临近区（brainadjacent to tumor，BAT）PDT治疗原发和复发脑胶质瘤16例，就其效果和安全性报告如下：资料和方法1. 临床资料：男性7 例、女性9 例，年龄28岁-79岁，平均53.88±15.40岁。5例为原发脑胶质瘤，其中显微手术+PDT治疗4例，立体定向穿刺PDT治疗1例。11例术后复发胶质瘤，其中显微手术+PDT治疗3例，立体定向穿刺PDT治疗8例。病理分级：多形胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级）4例，星形细胞瘤（WHO Ⅲ级）10例，间变型双侧侧脑室前角室管膜瘤（WHO Ⅲ级）1例，星形细胞瘤（WHO Ⅱ级）1例。2. 治疗方法：2.1 光敏剂及注射方法：采用国产光敏剂“喜泊分”（重庆华鼎生物制药有限公司生产），PDT治疗前48小时进行皮试，以5mg/kg体重剂量稀释后静脉滴注，患者置于光照控制病房中。2.2 光源及照射剂量：激光光源采用“PDT-Ⅱ型肿瘤激光治疗仪”（中国桂林兴达医疗器械有限公司生产）多输出端激光器。光波长630nm，光密度400mW，光剂量：肿瘤组织：100—200J∕cm2，BAT区100—150J∕cm2。2.3 照射方法：2.3.1 显微手术结合术中PDT治疗组：原发肿瘤或复发肿瘤直径在3厘米以上者采取显微手术肿瘤切除及术中BAT区组织间PDT治疗。全麻下在手术显微镜下切除肿瘤体，肿瘤体周围的BAT区以直径为2厘米的照射范围、深度1.5-2厘米实行多激光照射头全面覆盖治疗。2.3.2 立体定向PDT组：肿瘤位于脑功能区、中线部位、直径小于3厘米的患者采用局部麻醉立体定向肿瘤组织及BAT区光动力治疗。患者首先头皮上放置立体定向标记点行CT扫描，将影像数据输入CAS-R-2型无框架立体定向治疗仪（天津华志计算机应用有限公司）的数据库。精确测量肿瘤体的体积及BAT区的范围，以直径2厘米照射范围确定靶点。局部麻醉下颅骨钻孔（直径2.5毫米），用无框架立体定向治疗仪的机械臂引导下将穿刺针插入脑组织中的靶点位置，将激光照射头顺导针导入到照射点，取出导针，开启光源进行光动力治疗。2.3.3 接受PDT治疗的患者，术后送回光照度控制的病房，常规给予甘露醇及激素抗水肿治疗。每位患者分别于 PDT治疗后24小时、72小时及第14天复查脑部增强CT或MRI观察肿瘤变化及水肿程度。3. 结果：本组患者出院时15例存活，1例术后3周死于心功能衰竭。所有患者治疗前后肝、肾功能，血常规，血电解质均无变化。3.1肿瘤消融变化：立体定向PDT治疗组CT/MRI显示治疗后24小时肿瘤体内出现点、片状低密度区域，血管影像完全消失，至治疗后第14天，肿瘤体完全消失。手术结合术中PDT治疗组14天影像资料未见肿瘤残存或复发。3.2 脑水肿变化过程：立体定向PDT治疗组的患者在治疗后24至48小时出现PDT治疗区及周边相邻区域脑组织水肿，2例患者脑水肿较为加重，出现中线向对侧移位，经脱水等综合治疗措施后10天开始消退，脑脊液压力在治疗后14天恢复正常。手术结合PDT治疗组6例患者PDT治疗区的脑水肿范围大小较手术前肿瘤周围脑水肿范围无明显变化，1例BAT治疗后脑水肿加重，脑水肿在术后第4天开始消退，脑脊液压力在术后10天恢复正常。3.3 神经系统体征变化：立体定向PDT治疗组涉及脑功能区肿瘤的PDT治疗的患者，在治疗过程中实时观察病人神经系统功能变化，病人可以正确回答问题，按指令正确活动肢体。受检测病人均未出现PDT治疗过程中的神经系统功能损害。复发双侧侧脑室额角室管膜瘤患者治疗后出现“失联合”综合征，经高压氧治疗一个月后，症状好转。手术结合术中PDT治疗组的患者术后神经系统功能障碍较术前无加重，部分神经系统功能在术后24小时开始恢复。本组治疗前后Karnofsky评分对比t=-1.145，p=0.270，没有统计学意义。 3.4光敏剂代谢时间： 在本组治疗病人中，使用国产“喜泊分”为光敏剂，皮肤光敏反应完全消失的时间为30天。个别患者在治疗后45天户外活动仍然出现面部及手背皮肤颜色变深现象。3.5 使用光动力进行胶质瘤体及BAT区域组织间治疗对改善脑胶质瘤的生存率及防止胶质瘤手术后复发的远期效果正在密切的随访观察中。 A B C DA、B示右侧额顶叶星形细胞瘤（WHO，Ⅲ级）手术后1年复发；C、D示PDT治疗后13天治疗区域内肿瘤组织已消融，治疗区域周边的脑水肿已明显消退。A B CA：示治疗前左侧颞枕叶肿瘤伴肿瘤周围脑组织水肿；B：示显微手术肿瘤切除+术中BAT区PDT治疗后14天。C:示治疗后三个月治疗区域脑组织恢复正常。手术中多激光照射头脑BAT区域治疗场景讨论随着现代神经系统诊断技术的进步，脑肿瘤的诊断率有了很大的提高。在国人，脑肿瘤的发病率已从1972年的 1.34∕10万提高到36.6∕10万。但是，脑胶质瘤的治疗效果二十年来却没有明显改善 [1]。据NIH2009年统计：Ⅲ级星形细胞瘤和Ⅳ级胶质母细胞瘤（glioblastomamultiforme, GBM）的临床预后很差，高生物级别的胶质瘤（IV级）的平均生存期不到8个月。尽管采取现代的手术技术切除肿瘤并结合术后放疗和化疗，胶质瘤病人的平均生存率只有15个月。复发胶质母细胞瘤的平均生存期为3个月。GBM的自然生存率仅为3个月，恶性脑肿瘤5年生存率在1%以下[6]。影响胶质瘤临床疗效的原因主要有三个方面。1.脑胶质瘤浸润区或称脑临近肿瘤区（BAT）内约占10—20%肿瘤细胞难以彻底清除，成为术后复发肿瘤的来源[4]；2.脑功能区内的肿瘤组织不能全部切除，导致术后肿瘤迅速复发；3.胶质瘤位于脑中线结构，常规手术方法难以切除肿瘤。 由于胶质瘤对放疗不敏感以及血脑屏障的存在，使大分子的化疗药物和生物靶向载体难以达到肿瘤细胞存在的脑组织区域（BAT区）并形成有效的治疗浓度。 所以，术后常规进行的放、化疗及生物疗法并不能有效地改变脑胶质瘤的生存率。光动力疗法（PDT）是利用光敏剂特异性聚集于肿瘤细胞的亚细胞器（如：线粒体、粗面内质网及滑面内质网）及肿瘤血管内皮的“靶向”特性，使用特定波长光源照射肿瘤组织激活聚集在肿瘤组织内的高浓度的光敏剂产生单态氧离子，破坏肿瘤细胞的细胞器造成肿瘤细胞的死亡、破坏肿瘤血管上皮细胞使之释放血栓素A2，在肿瘤血管内形成血栓造成肿瘤组织的缺血性坏死，达到准确、彻底杀灭肿瘤的目的。上世纪八十年代Wile[2]和Schuller[3]应用PDT治疗头颈部肿瘤获成功，此后国内外成功治疗恶性脑胶质瘤的报道余千例[4-13,15,16]。 本组病人光动力的治疗结果表明：光动力治疗是一种有效的脑胶质瘤治疗方法。光照射区域内肿瘤组织在24小时可见“消融”，肿瘤血管堵塞，肿瘤体14天完全消失；所有病例在治疗中尤其是位于功能区肿瘤的PDT治疗过程中无新的神经系统功能损伤发生。说明光动力治疗在有效的清除胶质瘤细胞同时不损伤正常的神经组织。光动力治疗的安全性：从本组患者的治疗结果分析，光动力治疗恶性脑肿瘤是一项安全的治疗技术。接受PDT治疗的患者，治疗前后肝、肾功能，血常规，电解质，Karnofsky评分均无明显变化，手术结合PDT组治疗后脑水肿的范围较治疗前无增加。立体定向PDT组治疗后部分病例（2/9）水肿区域较术前加重，可能与光照射剂量和肿瘤体积较大相关，均未再次开颅减压、保守脱水治疗后好转。1例系72岁双侧胶质瘤立体定向治疗后患者术后神志朦胧，2周神志清楚，3周时由于严重心衰死亡。 除1例失联合综合征较术前加重外所有患者神经系统功能在PDT治疗前后Karnofsky评分对比无明显差异(t=-1.145，p=0.270)，说明PDT没有加重神经功能缺失。部分患者的神经系统功能在PDT治疗后明显改善。无框架立体定向引导下光动力在治疗肿瘤体较小、肿瘤位置深、双侧、多病灶及位于脑功能区的肿瘤方面有独特的优势。由于此方法损伤小、清除肿瘤组织准确彻底，如治疗方案计划精确，光照射剂量适当，可以达到以微创的方式彻底清除胶质瘤之目的，是一种新的脑胶质瘤治疗方法。特别适用于高龄、重要器官功能欠佳不能承受全麻及再次开颅手术及多病灶的胶质瘤患者。由于是在局麻下微创治疗，病人及家属更容易接受治疗。手术风险小、术后并发症少，病人恢复快。本组病人平均住院时间为14天，明显的降低了治疗费用。PDT治疗存在的问题：1.如何确定光照射剂量：光动力治疗的效果决定于在光波长确定后的三个要素：光密度、照射剂量和组织间氧气。光密度决定着光敏剂的激活比率，照射剂量决定着产生的单氧离子是否足够消灭肿瘤细胞的浓度，细胞内环境中氧浓度下降太快使氧气含量少而没有及时补充，这时的照射是没有治疗作用的。由于卟啉类光敏剂在肿瘤、皮肤、以及网状内皮系统包括肝脾等器官内存留时间较长，体内半衰期100小时以上。从肿瘤内清除较之从正常组织为慢，最大的肿瘤/正常组织浓度比见于注射光敏剂48~72小时。 正常神经细胞在注射光敏剂后48小时的排泄为75%[14]。因此既能杀灭肿瘤细胞，而对正常组织细胞产生最小损伤的理想照射时间的选择是非常困难。每种光敏剂提供的仅仅是有效治疗的剂量，并不是最佳的安全剂量。本组按照光照射100-200J/cm2的治疗剂量进行，效果肯定，肿瘤细胞消失。最初的病例使用较高的光治疗剂量出现过脑水肿加重的现象。在缩短照射时间降低照射剂量后，肿瘤杀灭效果依旧而治疗后脑水肿并无没有明显变化，说明光照射剂量与术后水肿有一定的内在关联，确切的剂量临床实践中进一步探索。2.脑水肿的有效控制：立体定向穿刺PDT最大的缺点是肿瘤细胞坏死后不能及时清除，在原位形成炎性介质，引起或加重治疗区域的脑水肿，所以肿瘤体的大小直接决定术后水肿的程度和持续的时间。我们发现肿瘤体直径越小水肿程度越轻，需要脱水治疗的时间越短。立体定向治疗的患者术后应常规脱水，加用激素类药物，必要时加用白蛋白20g/天，日二次，并检测颅内压。国内丘永明[17]报道PDT治疗脑胶质瘤术后水肿致脑疝而死亡两例。所以，如何加快治疗后肿瘤坏死物质清除是避免出现致命性脑水肿的关键，是临床工作中需要进一步研究的课题。3.患者精神状态的变化：患者接受光敏剂后就要置于光限制病房直至出院，严格避免阳光直射，长期不能外出，给患者的情绪带来一定的影响。我们发现后做了精神和心理方面的指导后，有一定的作用，值得开展PDT治疗的医护人员的关注。本组PDT的治疗结果表明：手术肿瘤切除结合术中BAT区域脑组织间光动力治疗，术后脑水肿范围较术前无明显扩大。说明100—200J／cm2的光治疗剂量不会增加治疗区域脑水肿的程度和范围。立体定向PDT治疗的患者治疗后脑水肿的持续时间明显长于手术结合光动力治疗的患者，我们认为这与PDT破坏的肿瘤组织释放的毒性物质持续的局部刺激有关，与治疗中所使用的光治疗剂量还有待进一步研究。如何加快这些肿瘤毒性物质的排泄，是使PDT成为一项更为安全的治疗技术的关键。结论经过20多年的临床实践和不断的技术完善，PDT已逐渐成为一项安全、有效的局部治疗恶性脑肿瘤或辅助手术清除BAT区域内残余肿瘤细胞的治疗方法。无框架立体定向引导光动力脑肿瘤治疗技术使得位于脑功能区及脑中线结构的肿瘤治疗成为可能。随着光动力学治疗技术在脑肿瘤治疗中的应用和完善，相信PDT在防止脑胶质瘤术后复发，改善脑胶质瘤患者治疗后的生活质量及临床生存时间方面将发挥作用。

多年从事颅脑创伤和脑血管病的手术治疗，行开颅手术4000余例，对颅脑重症的围手术期和康复期中西医结合治疗有丰富的临床经验。同时进行显微手术治疗脑胶质瘤的临床工作，目前与美国宾夕法尼亚大学医学院DR.Power教授通力合作研究胶质瘤的光动力学治疗。

恶性脑胶质瘤是最常见的脑肿瘤 ,具有浸润性生长 ,手术切除后复发率高 ,常规放疗、化疗副反应大 ,且疗效并不理想。据临床观察 90 %的复发在原发灶周围2 cm之内 ,所以控制复发 ,延长生存期 ,改善患者生存质量 ,关键在于杀灭术后原发灶周围残留的肿瘤细胞。光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是一种治疗恶性肿瘤有效的辅助方法,术前通过静脉给予患者一定量的光敏剂，随着时间的延长，光敏剂聚集在肿瘤细胞的浓度达到最大值时，通过手术置入光导纤维，以特定波长的激光予以照射，光敏剂在肿瘤细胞内产生光化学反应，产生的单氧离子具有相对特异性杀伤肿瘤细胞。据测定,在多形性胶质母细胞瘤内,肿瘤组织与正常组织内光敏剂浓度之比为30∶1,在间变性星形细胞瘤内为12∶1,星形细胞瘤内为8∶1。周围正常组织细胞由于浓度低，代谢快，因此损伤小、不良反应少。国内外许多学者都对PDT治疗恶性肿瘤进行了大量的基础与临床研究,取得了令人瞩目的进展。