新型隐球菌脑膜炎死亡率与复发率均高, 抗真菌药物不仅毒副作用大, 还容易失效。随着抗真菌药物的联合应用和分阶段治疗, 结合局部治疗及免疫疗法, 提高了救治成功率, 减少了药物不良反应以及后遗症的发生。现就其治疗进展做一综述。1 抗真菌治疗1. 1 抗真菌药物的联合应用联合用药可产生协同作用, 起到提高疗效、减少耐药菌株产生、降低药物毒副反应的作用, 从而缩短治疗时间, 减少后遗症。二性霉素B 与5 -氟胞嘧啶联合是目前研究最多、最被临床医生接受的治疗方案。大部分免疫功能正常的病人经此联合治疗可于6 周内痊愈。有资料显示, 发病2 周内接受该治疗方案的患者一年后的复发率明显低于单纯用二性霉素B 者 。二性霉素B (每日0. 7 ~1mg / kg) 与5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg) 联合应用比单独应用二性霉素B ( P = 0. 0 0 0 6 ) , 二性霉素B加氟康唑( P = 0. 0 2 ) 或三药联用( P = 0. 0 2 ) 治疗效果都好, 脑脊液转阴最快 。而氟康唑与5-氟胞嘧啶联合应用治疗首发病人效果不理想, 因此仅作为二性霉素B 的替代治疗。1. 2 抗真菌药物的分阶段治疗1. 2. 1 急性期 可分为诱导期及巩固期治疗。1. 2. 1. 1 无人类免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus, H IV ) 感染的隐球菌脑膜炎 经典的治疗方法为 : 二性霉素B (每日0. 7mg / kg ) , 加5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg ) , 经2 周的诱导期治疗, 再予氟康唑(每日4 0 0 mg) , 至少维持1 0 周的巩固期治疗。诱导治疗2 周后应行腰椎穿刺检查脑脊液中隐球菌是否已被杀灭。对于2 周后脑脊液培养仍未转阴者, 则需延长诱导期治疗, 然后续以氟康唑巩固治疗6 ~1 2 周。对于不能耐受氟康唑的病人, 可予伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每日两次) 替代。免疫功能低下的病人,采用上述治疗方法仍有1 5% ~2 0%的病例无效, 因此需延长治疗时间, 诱导期可用二性霉素B (每日0. 7 ~1 mg / kg) , 加5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg ) , 6 ~1 0 周, 巩固期采用氟康唑(每日4 0 0 ~8 0 0 mg ) , 至少持续8 ~1 0周 。1. 2. 1. 2 A IDS相关性隐球菌脑膜炎 A IDS 病患者免疫功能受到严重抑制,急性期可给予二性霉素B (每日0. 7 ~1 mg / kg ) 与5-氟胞嘧啶(每日1 0 0mg / kg, 分4 次口服) 联合应用2 周或2 周以上, 若不能耐受5 -氟胞嘧啶, 也可单独应用二性霉素B(每日0. 7 ~1 mg / kg) , 经2 周成功的诱导性治疗,再予氟康唑( 4 0 0mg, 每日一次口服) 巩固治疗8 周或直到脑脊液培养无隐球菌为止 。有研究表明,氟康唑(每日4 0 0 ~8 0 0 mg ) 与5 -氟胞嘧啶(每日1 0 0 mg / kg, 分4 次口服) 联合治疗A IDS 病相关性隐球菌脑膜炎也是有效的, 但由于其毒副作用较大, 故只作为二性霉素B 的替代治疗 。严重肾功能损害或多脏器功能障碍者无论其免疫功能如何,诱导期均可用二性霉素B 脂质体代替普通二性霉素B 治疗。二性霉素B 脂质体对机体的毒性较普通二性霉素B 低70 倍 ,使患者对二性霉素B 的耐受性增强,故可用于严重真菌感染伴多脏器功能障碍者 。一个随机性研究显示,脂质体二性霉素B (每日4 mg / kg) 可使73%的隐球菌脑膜炎病人清除真菌,脑脊液于7 ~14 d 转阴; 普通二性霉素B 仅可使38%的病人清除真菌,脑脊液21 d 转阴。1. 2. 2 维持期1. 2. 2. 1 无H IV 感染的隐球菌脑膜炎 非H IV感染者无论免疫功能是否正常,维持期均予氟康唑(每日2 0 0 mg) 治疗6 ~1 2 个月。二性霉素B 也可用于维持期治疗, 用法为: 注射二性霉素B (每日1mg / kg, 每周1 ~3 次) 。由于二性霉素B 的毒副作用及其用药的复杂性, 故只用于正在接受氟康唑治疗却反复发作或那些不能耐受氟康唑的病人。1. 2. 2. 2 A IDS合并隐球菌脑膜炎 A IDS 相关性隐球菌性脑膜炎初治复发率高达5 0% ~6 0% , 多数作者主张终身维持治疗。巩固期结束后予氟康唑( 2 0 0 mg, 每天1 次口服) , 是A IDS 合并隐球菌脑膜炎者维持治疗最有效的方法 。氟康唑不能耐受者可用伊曲康唑( 2 0 0 mg, 每天2 次口服) 。一随机对照性研究显示, 氟康唑(每日2 0 0 mg ) 维持治疗的病人脑脊液复发率为4% , 而用伊曲康唑的复发率为2 4% 。没有接受维持治疗及抗逆转录病毒治疗的病人其复发率为3 7% ~6 0% 。对于AIDS病患者而言, 发生新型隐球菌等机会性感染的根本原因在于H IV 持续地复制增殖, 造成人体免疫功能低下。故在积极抗真菌治疗的同时, 应给予高效的抗逆转录病毒治疗( highly active antiretroviral therapy, HAART) 以控制H IV 复制, 防止新型隐球菌脑膜炎的复发 。有资料显示, 对HAART 反应很好的患者, 可在成功地抑制了H IV 复制后1 2~1 8 个月停止预防性抗真菌治疗 。如CD4 细胞数> 1 0 0 个/L , 可中止预防性治疗 。但是在中止预防性治疗后应严密观察病人, 进行实验室检查。如果CD4 细胞数突然降低或病毒数量增加,抗原凝集试验阳性, 氟康唑应重新加用。尽管中止预防性治疗可减少药物间的相互反应, 降低病人的用药负担, 但是其仅适合于那些长期应用HAART的病人。2 免疫治疗研究证明免疫功能与深部真菌感染密切相关,单纯用抗真菌剂有时难以奏效, 其效果差且复发率高。因此,近年来人们提出抗真菌药物联合免疫治疗。实验证明, γ-干扰素和二性霉素B 联合治疗隐球菌感染比单一用抗真菌药更有效。动物实验和初步的临床试验结果显示, 联合使用抗隐球菌单克隆抗体,能快速清除血中隐球菌荚膜多糖抗原,并能明显降低脑水肿和死亡率 。新型隐球菌单克隆抗体和真菌疫苗已在细胞和体液免疫功能均低下的实验动物模型中获得成功, 被免疫的动物获得了暂时或长久的细胞免疫功能, 这为进一步实现免疫缺陷病人的免疫接种打下了坚实的基础。3 局部治疗3. 1 鞘内注射3. 1. 1 适应症 鞘内注射国外只推荐作为系统性抗真菌治疗失败的难治性病人, 为一种补救措施; 国内则用于治疗早期全身用药不能达到有效剂量或不能耐受大剂量静脉注射二性霉素B (每日0. 7 mg / kg) 的患者, 及静脉用药出现不良反应或感染仍较重者, 均可采用二性霉素B 鞘内注射。3. 1. 2 剂量与操作方法 鞘内注射二性霉素B初始剂量为0. 0 5 ~0. 1 mg, 以后逐次增加0. 1 ~0. 2 mg, 最高剂量为1 mg。每次鞘内注射时加地塞米松2 ~2. 5 mg。鞘内注射开始时可每日一次,3 ~5 次后改为隔日1 次或每周2 次, 总量以1 5 ~2 0 mg为宜 。也有报道, 二性霉素B 鞘内注射可直至脑脊液涂片及培养转阴或隐球菌抗原滴定度明显下降至1 ∶1 6 以下或阴性时停用 。二性霉素B 总用量最多者为4 8. 8 2 mg, 平均用量28. 21 mg。3. 1. 3 疗效 资料显示, 二性霉素B 静脉滴注同时配合鞘内注射使治疗周期明显缩短, 疗效显著,即使在高颅压情况下, 仍可使用鞘内注射, 其治愈率及疗效明显优于非鞘内注射组 。原因是鞘内注射可迅速提高二性霉素B 在中枢神经系统的浓度, 达到快速减少CSF 中隐球菌数量, 减轻真菌反应性颅高压危象, 为治疗赢得了时间, 可减少静滴二性霉素B 的总量, 提高救治成功率, 减少毒性作用和不良反应以及后遗症的发生。3. 2 侧脑室引流及脑室内注射3. 2. 1 适应征 ①严重隐球菌脑膜炎经单用静脉滴注治疗无效或复发病人, 应及时行侧脑室引流及脑室内注射。②如果脑脊液压力持续升高, 而甘露醇积极脱水仍不能满意降颅内压, 且有脑室扩张,应及时作脑室引流; 但脑室大小并不是脑室引流的禁忌证。③严重视力障碍和脑积水者。3. 2. 2 疗效 胡丹波等对9 例病人进行了侧脑室引流术, 其中4 例术后侧脑室内注射二性霉素B , 这9 例病人均迅速取得满意的疗效, 且总疗程( 6 6 d ) 较未做脑室引流者( 1 0 1 d ) 明显缩短, 4 例接受脑室内注药的患者全部治愈且无1 例复发 。4 对症治疗隐球菌脑膜炎病人颅高压的发生率超过了5 0% , 确诊2 ~4 周内病死率最高, 与颅高压显著增高关系密切。对颅高压的积极处理可降低这部分病人的死亡率。内科治疗如皮质类固醇激素、乙酰唑胺及甘露醇等对隐球菌脑膜炎所致的颅高压疗效均差, 主要方法是通过腰穿间断地释放脑脊液、腰部导管引流、侧脑室引流或脑室腹腔闭式分流术 。4. 1 腰穿放脑脊液对于颅内压> 2. 4 kPa 的患者, 最常采用的方法是定期腰穿放脑脊液, 开始应每天做腰穿使颅内压维持于正常范围。最多时每天可缓慢引流脑脊液1 0 ~3 0 ml, 当脑压正常数天后, 可停止腰椎穿刺。腰椎穿刺之前应先做影像学检查以除外颅内占位性病变。若需长期放脑脊液, 可考虑行脑室胸腔闭式分流术。4. 2 腰部导管引流是降低颅内高压的重要方法。对颅内压> 3. 9kPa、频繁腰穿不能有效控制颅高压症状的病人, 需做腰部导管引流。腰部导管引流应取出足够的脑脊液以使开放性脑压下降原来的5 0% 。长时间与外界相通的腰部导管引流很容易合并细菌感染, 故腰部导管引流时病人需要住进重症监护病房。4. 3 侧脑室引流如果脑脊液压力持续升高, 而上述措施不能满意降低颅内压,且有脑室扩大者, 应及时行脑室引流术; 脑室大小并不是脑室引流的禁忌证。以上三种措施既可降颅压, 又可同时行鞘内或脑室内注射治疗。4. 4 脑室-腹腔分流术对于那些颅高压控制不理想, 反复发生脑疝或出现持续性或进行性加重的神经缺损, 应考虑脑室2腹腔分流术。脑室腹腔分流也易继发细菌感染, 但这一并发症并不常见, 给予抗真菌治疗后,分流术通常不会继发新型隐球菌感染。5 预后新型隐球菌脑膜炎预后差, 死亡率高, 在治疗过程中多种因素可影响其疗效及预后, 包括①病情进展较快; ②确诊及治疗时间较迟; ③宿主免疫功能低下; ④累及中枢神经系统严重; ⑤颅内压显著增高; ⑥脑脊液中糖含量持续性低、白细胞数< 2 0×1 06 /L 及CSF 中隐球菌抗原高滴度阳性 。随着治疗方法的改进, 新型隐球菌脑膜炎的疗效已逐渐提高。
前言:我们神经科的许多自身免疫病都需要免疫抑制剂的治疗,激素在疾病急性期起着“化腐朽为神奇的功效”治疗,但是激素既不能长期使用,也不能预防复发,因此就需要选择其它的免疫抑制剂作为后续治疗,如上次讲到的环磷酰胺,还有硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯、雷帕霉素、米托蒽醌等等。由于硫唑嘌呤为口服制剂,应用方便,且价格便宜,容易获取,故使用较为普遍,如在视神经脊髓炎、重症肌无力等疾病的缓解期预防性治疗中都作为最常选用的药物之一,用药的目的在预防疾病复发的同时,减少激素的使用,最大程度上减少激素所带来的副作用。那下面,我们先来了解一下今天的主角:硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA),又称依木兰(Imuran)。20世纪40年代,由Eliton和Hitchings,用于白血病的治疗。1963年,Starzl将AZA与激素结合,成为经典的肾移植免疫抑制方案。以后普遍用于风湿免疫疾病的治疗手段。AZA作用机制:AZA可通过口服,肠道吸收,体内代谢为6-巯基嘌呤后发挥免疫抑制作用,AZA系嘌呤类似物,故其可以竞争性抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成,抑制淋巴细胞增殖反应。 体外研究发现,它可抑制T、B细胞表面受体的。表达(CD2),阻断丝裂原诱导的反应以及抗体反应,主要作用于处于增殖阶段的T、B细胞,故能抑制细胞免疫和体液免疫反应,T细胞的细胞免疫抑制较明显,但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA抑制抗原和丝裂原诱导的体外T细胞增殖反应其程度弱于CTX,其具有轻度抗炎效应。据回顾性研究提示,硫唑嘌呤用于一线或二线治疗时,70-90%的病人可获改善。 AZA的副作用及应对措施1. 掉头发 比较常见。应对措施:减药后会改善。停药后会再长出来的。还可以选择使用假发。2. 对生殖系统的伤害 硫唑嘌呤有致畸作用,孕妇禁用。应对措施:发生副反应的时候应该停止使用。硫唑嘌呤的致畸作用在停止服用后4个月后会消失。硫唑嘌呤对生殖系统的损害不是永久性的,4停药个月以后基本不会影响了。3. 白细胞减少和肝功能损害 白细胞减少和肝功能损害是最重要的副反应,应该定期监测,最初8周最好每周检测一次,6个月内每月检查一次,以后每2-3月检查一次。如果肝功能和白细胞有严重问题,需要停药的。应对措施:可以服用叶酸来控制的。4. 继发肿瘤 长期服用可能轻微增加患淋巴瘤的风险(也可能是其它的癌症),一般神经科用本药在2年左右的时间,相对风险不高。应对措施:一旦发现肿瘤,需要及时的专科处理。5. 粘膜溃疡 粘膜溃疡较常见而又容易疏忽的,所有的粘膜都有发生溃疡的可能。应对措施:可预防性长期使用维生素B2,如果已经出现了溃疡就要用复合维生素B治疗,复合B不推荐长期作用,症状后尽早改用维生素B2。6. 感染 患者由于免疫力下降,可出现多系统的感染,最多的感染是尿路感染和霉菌感染,最严重的是肺炎。应对措施:严密观察患者生命体征及是否有咳嗽咯痰等症状,一旦出现症状,则及时查血常规、胸片或肺CT等检查,定期复查尿常规,如果发生感染,则尽早需要抗感染治疗,预防性使用抗生素是没有推荐的。其它还有发热,恶心,呕吐,缺少食欲或腹痛等等,如果出现,必须严密观察,必要时需要停用。AZA也有这么多副作用,还能用吗?同样的,不要担心,只要是规范用药,大部分患者(70%)服用AZA时未出现上述任何副作用。但需要注意的是,与CTX一样,在用药前,一定要做好全面的免疫系统评估,排除免疫缺陷性疾病,并筛查其它感染性疾病,如肝炎标志物,一旦患者乙肝抗原阳性,需要检测HBV-DNA,必要时需要加用抗病毒治疗,结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情,是相对比较安全的。硫唑嘌呤服用注意事项:1. 巯基嘌呤甲基转移酶 (TPMT)与硫唑嘌呤的代谢密切相关,它的缺乏是部分患者服用硫唑嘌呤后出现严重副作用的原因。研究显示,10%的中国人编码TPMT的基因异常,也就是说这类患者不能正常代谢硫唑嘌呤,若使用常规剂量,可出现严重不良反应。因此,在提倡精准医学的今天,对于有条件的患者,用药前最好行血TPMT水平或TPMT基因型检测,若异常,硫唑嘌呤应减量或换用其他药物。2. 开始的服用剂量一般为50mg,治疗一个星期后需要化验血常规、肝功能,如果正常,就可以加量至50mg Bid,对大多数的患者,在以后的2年之内需要维持这个剂量。21天是一个非常重要的副作用出现的日期,所以使用21天以后一定要检查血常规和肝功能。以后每3个月检查一次。3. 硫唑嘌呤可能与别嘌呤醇、甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明等相互作用。服用硫唑嘌呤时,特别禁用血管紧张素转化酶(ACE) 抑制剂,二者合用可加重降低白细胞的副作用。4. 通常AZA治疗3-6个月后就可以显现疗效,一般服用需要达2年,如果病情稳定,可开始减量,具体什么时候开始减硫唑嘌呤没有一个固定的时间,要看病人的病情来决定的,减量也需要逐渐减。重要的事说三遍:用药前,全面评估患者的病情及免疫功能,按原则用药!!!结语:AZA就像小说中的了悟禅师,无论什么都是不紧不慢,按他的话,即“泥佛不渡水,金佛不渡炉,木佛不渡火,真佛内里坐”,天天这样用功,时时这样用功,也不紧,也不慢,久而久之,功夫就相应了。参考资料:《药理学》、《病理生理学》,图片来源于网络。
前言:我是看免疫病的,我们的患者包括多发性硬化、视神经脊髓炎、中枢神经系统血管炎、脊髓炎、视神经炎、还有各种风湿免疫性疾病相关的中枢神经系统疾病,如系统性红斑狼疮、干燥综合症、白塞氏病、结节病等的中枢损害,还有自身免疫性脑炎,周围神经病,尤其CIDP等都需要糖皮质激素的治疗,而且一旦用上去 ,可能用的时间不止1个月,有的长达半年甚至更长时间,这个时候对于医生和患者双方来讲,了解激素的副作用是非常重要的。我们经常遇到患者不规律应用激素,如随意加减、停药,不规律撤减等,这极易使病情反复,再次对激素治疗反应欠佳,增加激素的依赖性和副作用,造成后续治疗的困难。故从基础做个科普。糖皮质激素的种类很多,我这里仅仅介绍一下我们最常用的甲强龙和强的松。按糖皮质激素半衰期(血浆和生物),甲强龙主要和血浆中白蛋白结合,强的松主要和血浆中激素结合蛋白结合。按半衰期分为短、中、长效,我们常用的强的松和甲强龙属中效激素。按糖皮质激素糖盐代谢作用,强的松和甲强龙属于中效激素。人体自身会分泌成人糖皮质激素,每天皮质醇分泌量5-25mg。糖皮质激素生理分泌的昼夜变化如下图:糖皮质激素生理分泌的昼夜变化与给药的合理时间夜间或睡前口服会破坏凌晨低谷,就不会产生早8时的高峰,每日三次口服会严重扰乱生理激素分泌规律,长期用药损害HPA轴。故推荐清晨6-8时间用药,以最大程度地减少应用激素后对自身皮质醇激素分泌的影响。糖皮质激素是临床上应用最多的、具有最强的抗炎和免疫抑制效果的药物之一,其在治疗疾病的同时也会产生副作用,免疫病的患者疾病本身控制良好,但可能出现严重的副作用,因此,糖皮质激素是双刃剑。我们最常见到的副作用是由于激素的作用,患者可出现极度饥饿,不断进食以缓解饥饿感,因此可能大量进食,摄入过多热量,患者出现满月脸,水牛背(向心性肥胖)(如下图中的小胖),痤疮,多毛等。详见如下述长期大量应用糖皮质激素可引起一系列不良反应,主要有以下几点: 1. 糖、蛋白质和脂肪三大物质的代谢紊乱 出现类肾上腺皮质功能亢进综合征,如皮肤变薄、满月脸、水牛背、向心性肥胖而四肢肌萎缩、多毛、痤疮、类固醇性糖尿病、类固醇性肌病等等,一般不需特殊治疗,停药后可自行消退。由于糖皮质激素抑制蛋白质的合成,可延缓创伤病人的伤口愈合。在儿童可因抑制生长激素的分泌而造成负氮平衡,使生长发育受到影响。应对措施:低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施可预防这些副作用。2. 水盐代谢紊乱 长期应用糖皮质激素,由于水、钠潴留,如浮肿、低血钾、高血压等。应对措施:在应用激素期间尽量减少盐分摄入量,适当增加含钾丰富的食物如橘子、橙子、香蕉等水果,可食用一些热量较低的食物如黄瓜、番茄等水果,并控制总的热量摄入,必要时加用保钾利尿剂。3.诱发或加重感染糖皮质激素可抑制机体的免疫功能,长期应用常可诱发感染或加重感染,可使体内潜在的感染灶扩散或静止感染灶复燃,特别是原有抵抗力下降者,更易发生感染。应对措施:在决定采用长时间的激素治疗之前应先整体评估患者的免疫状态,需要排查结核、肝炎等潜在的感染。4.消化系统并发症 糖皮质激素能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌,降低胃粘膜的抵抗力,故可诱发或加剧消化性溃疡,糖皮质激素也能掩盖溃疡的初期症状,以致出现突发出血和穿孔等严重并发症,应加以注意。长期使用时可使胃或十二指肠溃疡加重。在合用如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等非甾体解热镇痛药时更易发生此副作用。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。应对措施:加用抑制胃酸分泌或保护胃黏膜保护剂。 5.骨质疏松糖皮质激素可抑制成骨细胞活性,增加钙磷排泄,抑制肠内钙的吸收以及增加骨细胞对甲状旁腺素的敏感性。应对措施:如发生骨质疏松症则尽量减少激素的应用。可补充活性维生素D、钙尔奇D(碳酸钙D3),骨化三醇、密钙息(鲑鱼降钙素)、福善美(阿仑膦酸钠片)等。6.神经精神异常 糖皮质激素可引起多种形式的行为异常,也可诱发癫痫发作。行为异常包括欣快、神经过敏、激动、失眠、情感改变或甚至出现明显的精神症状。某些病人还有自杀倾向。应对措施:用药后严密观察,如果出现精神症状,可予抗精神病药物对症处理,待激素减量后症状可自行好转。7.白内障和青光眼糖皮质激素抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能,导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。糖皮质激素使眼前房角小梁网结构的胶原束肿胀,阻碍房水流通可使眼内压升高,诱发青光眼或使青光眼恶化。撤药综合征:1. 原发疾病复发2. 肾上腺皮质萎缩或功能不全:长期使用激素,由于体内糖皮质激素水平长期高于正常,可引起负反馈作用,而影响下丘脑及垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素,使内源性糖皮质激素分泌减少或导致肾上腺皮质激素功能不全。一旦遇到应激时,如出血、感染,则可出现头晕、恶心、呕吐、低血压、低血糖或发生低血糖昏迷。3. 其它全身症状如乏力、关节痛、肌痛糖皮质激素减量原则:1. 疗程短者可直接停药,大剂量冲剂治疗3-5天也可直接停药,使用激素时间大于1周,可序贯减量,前提是准确评估患者病情2. 早期快减,晚期慢减,根据患者具体情况具体定3. 不成文的规定:激素使用、减药停药完全根据患者的病情来决定,故作任何决定前请先准确评估患者病情准确评估患者病情是前提!!!(重要的事说三遍)特殊人群的激素应用问题儿童、老人尤其合并糖尿病、高血压、骨质疏松、心血管病变的老人、孕妇和哺乳期妇女、有活动性结核或其他传染病者、精神病病人和癫痫病人的激素应用需要根据患者具体情况具体定,激素在这些患者中的应用并非禁忌。建议:患者使用激素请在专科医生的指导下进行,切勿自作主张,切记、切记!本文系赵桂宪医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
前言:很多病人一听环磷酰胺,有点“谈虎色变”的感觉,说这不是抗肿瘤的化疗药吗? 肿瘤科和血液科用得最多,实际上,环磷酰胺作为免疫抑制剂治疗非肿瘤性的疾病中也是广泛使用的,如我们神经内科就用得比较多,我们的中枢神经系统血管炎,视神经脊髓炎,免疫性周围神经病,其中CIDP最多,非特异性肥厚性硬脑膜病变,还有一些免疫性脑炎等等,都可能用到CTX,因其价格低廉,效果确实,挽救了不少的患者。今天我就科普一下,给它正个名,希望大家对他有个全面了解,不要误会了这位我们的“大功臣”。我们的中枢神经系统血管炎,视神经脊髓炎,免疫性周围神经病,其中CIDP最多,非特异性肥厚性硬脑膜病变,免疫性脑炎等等都属于自身免疫性疾病,其发生机制主要是机体的免疫系统对自身抗体或自身至敏淋巴细胞的免疫应答反应过强,损伤了自身的正常组织结构。我们是利用CTX较大剂量下对免疫系统抑制作用治疗自身免疫性疾病的。先了解一下今天的主角吧!CTX是1957年合成的,环磷酰胺的中文别名是P-[N,N-双(beta-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物,这个可以忽略不记。CTX的作用机制CTX是细胞周期非特异性药物,可干扰DNA及RNA功能,尤以对前者的影响更大,它与DNA发生交叉联结,抑制DNA合成,对细胞周期中的S期作用最明显。CTX是已知的最强的烷化剂类免疫抑制剂,作用强而持久,其本身并无烷化作用和细胞毒化作用,经机体吸收后在肝中代谢产生具有活性的代谢产物而发挥作用。CTX对T、B细胞均有抑制作用,对B细胞的抑制比T细胞强。CTX可以有效抑制B细胞活性和自身抗体的形成,而对T细胞作用则比较复杂。据研究,CTX对免疫系统的影响是同剂量相关的,较大剂量下可导致免疫系统的损伤,如诱导淋巴细胞核损伤,代谢功能受抑,增殖受抑,B细胞比T细胞对CTX更敏感。小剂量的CTX具有免疫增强效应,它可抑制T细胞封闭因子,降低Ts细胞活性使T细胞充分发挥免疫作用。但是,CTX对肿瘤细胞和正常细胞的选择性不高,人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织、胃肠粘膜、毛囊等均可受到抑制,降低机体免疫力。因此,我们针对免疫性疾病的治疗是利用较大剂量下可导致免疫系统的损伤进行的,但相对而言,我们神经内科治疗免疫性疾病时选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量。知己知彼,方能百战百胜,下面让我们再来了解一下CTX可能的副作用吧!环磷酰胺不良反应 常见的不良反应为胃肠不能耐受、骨髓受抑制、脱发及无菌性膀胱炎,但许多组织及器官都能受影响。1. 消化系统:最常见的不良反应是恶心、呕吐,发生率大约为60%~90%,这也是病人不能耐受的主要原因。应对措施:多不严重,停药后2-3天可消失。如果患者比较敏感,可以使用胃复安、昂丹司琼等预防性药物。2. 肝脏毒性:本品可剂量依赖性的引起肝损伤,这可能是由于环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛(acrolein)的肝脏毒性作用,引起肝细胞坏死,肝小叶中心充血,并伴随氨基转移酶升高。应对措施:一般较轻,停药可恢复,如果肝酶升高明显,可加用保肝药物,如肝损严重,可能不用本药,要调整治疗方案了。3. 泌尿系统和肾毒性:本品可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎、肾盂积水、膀胱尿道返流、甚至继发肾癌,但与其他烷化剂抗癌药相比,本品的肾毒性相对较低。本品的代谢物对尿路有刺激。应对措施:用药时多饮水。4. 骨髓抑制:比较常见,白细胞往往在给药后10—14天最低,多在第21天恢复正常,血小板减少比其他烷化剂少见;常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。应对措施:骨髓抑制(最低值1~2周,一般维持7~10天,3~5周恢复)。5. 免疫抑制:环磷酰胺可产生中等至严重的免疫抑制,机会性感染率提高,尤其和激素等其他免疫制剂合用时,可能出现严重的感染。6. 心脏毒性:常规剂量的环磷酰胺不产生心脏毒性,但当高剂量时可产生心肌坏死,偶有发生肺纤维化。应对措施:加强心肺的监护,定期复查心电图、心肌酶谱、心脏超声、肺功能和肺CT等。7. 继发肿瘤:长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。应对措施:加强肿瘤监测以便及时发现。8. 皮肤、粘膜:不论是单独使用或与其他药物合并使用,本品均影响毛囊细胞的分裂,对头发、毛囊均有明显毒性。CTX可以抑制口腔粘膜的快速增殖,引起口腔炎,也可引起药物性皮炎,与其他药物合并使用,也偶见指甲脱落和色素沉着。应对措施:用药后引起脱发的程度是剂量相关的,停药后可逐渐长出新发。口腔粘膜真菌感染可以使用制霉菌素干油涂口,皮肤等损害可以请专科治疗。9. 生殖毒性:本品对生殖系统有较明显的毒性,引起男子精子缺乏,降低睾丸间质细胞功能,女子卵巢损伤。应对措施:环磷酰胺可杀伤精子,但为可逆性。10. 水中毒:当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时,可产生水中毒。应对措施:可同时给予呋塞米以防止。11. 少见的副作用有发热、过敏、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。个别有头晕,幻觉,不安等等。有这么多副作用,还能用这个药吗?不要担心,相对而言,我们神经内科治疗免疫性疾病时选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量,发生这些副作用的几率还是不高的。但需要注意的是,在用药前,一定要做好全面的免疫系统评估,排除免疫缺陷性疾病,并筛查其它感染性疾病,如肝炎标志物,一旦患者乙肝抗原阳性,需要检测HBV-DNA,必要时需要加用抗病毒治疗,结核的T-SPOT检测等等。只要全面评估患者的病情,我们神经科大剂量下还是相对比较安全的。记得以下情况属于环磷酰胺的禁忌:(1)孕妇用药须慎重考虑,特别在妊娠初期的三个月,由于环磷酰胺有致突变或致畸胎作用,可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出,在开始用环磷酰胺治疗时必须中止哺乳。(2)下列情况应慎用:骨髓抑制:有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿系结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。肝病患者慎用。本品不论对人体或是动物均有明显的致畸、致突变作用,特别是在妊娠胚胎的分裂相和器官的发生相造成胚胎吸收,发育迟缓,畸形如肢端异常,腭裂等等,但对妊娠的毒性可能不是终生的。使用环磷酰胺时的注意事项:1. 肝肾功能异常时可使CTX毒性加强;2. 药酶诱导剂如巴比妥类、皮质激素,及肝药酶抑制剂如别嘌呤醇、氯霉素等对本品的代谢、活性和毒性均有影响,并用时需注意;3. 环磷酰胺可使血清中假胆碱酯酶减少,使血清尿酸水平增高,因此,与抗痛风药如别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用时,应调整抗痛风药物的剂量;4. CTX可加强琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,可使呼吸暂停延长;5. 环磷酰胺可抑制胆碱酯酶活性,因而延长可卡因的作用并增加毒性;6. 大剂量巴比妥类、皮质激素类药物可影响环磷酰胺的代谢,同时应用可增加环磷酰胺的急性毒性。当了解了环磷酰胺,您还会惧怕他吗?重要的事说三遍:我们神经内科选用的剂量远远小于肿瘤科和血液科的治疗剂量,发生这些副作用的几率还是不高的。只要全面评估患者的病情,按原则用药,该药还是相对比较安全的。参考资料:《药理学》、《病理生理学》,图片来源于网络。
重症肌无力(myasthenia gravis,MG)治疗目的是根据临床表现和亚型进行个体化治疗,以尽快恢复患者功能,尽量减少不良反应。MG治疗包括改善症状的胆碱酯酶抑制剂,糖皮质激素(以下简称“激素”)、硫唑嘌呤、环孢素,他克莫司(FK506)等免疫抑制剂,用于难治性MG的环磷酰胺(CTX),利妥昔单抗。以及用于肌无力危象抢救的血浆置换(plasma exchange,PE)和静脉大剂量免疫球蛋白(intravenous immunogIobulin,IVlg)等药物治疗及胸腺切除。1、胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂是MG的一线治疗药物,口服该类药物可增加神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)突触间隙乙酰胆碱(ACh)数量。胆碱酯酶抑制剂不影响疾病进程。仅极少数情况下可使MG症状得到持续、完全的缓解.如非进展性轻型和单纯眼肌型患者单用该药即足以缓解症状。其中最常用药物为溴吡斯的明。一般成人起始剂量为15~30 mg/(4~6)h。逐渐增至最佳有效剂量。延髓肌麻痹患者可在餐前30~60 min服用该药。溴吡斯的明每日总量超过450 mg时可因神经肌肉传递去极化阻滞而导致肌无力加重.而肾衰竭患者低于此剂量时即可导致肌无力加重。此类药物过量时常出现如唾液分泌过多、心动过缓、多汗,流泪、瞳孔缩小等毒草碱样症状。2、免疫治疗2.1 短期免疫治疗:血浆置换治疗(PE)和大剂量免疫球蛋白(IVIg)常用于MG加重期及迅速改善症状的短期治疗。 PE可降低外周循环中抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体水平,促进与NMJ结合的抗体解离。可于数天内改善大部分MG患者(包括严重MG患者)的症状,但作用仅持续数周。一般进行一次PE置换液用量为l~2倍血浆容量,隔天1次,总次数达4~6次。PE的常见不良反应包括低血压、柠檬酸盐所致低钙性感觉异常,静脉穿刺相关的感染和血栓等并发症。反复PE治疗还可使外周血中凝血因子减少导致出血倾向。 以固定AChR为吸附剂的免疫吸附柱也可去除抗AChR抗体,该技术有可能成为一种安全有效的替代PE的方法。 IVlg广泛用于MG症状加重或恶化的患者,丙种球蛋白剂量为按体质量1~2 g/(kg·d)。连用2~5 d。随机对照试验结果显示IVIg疗效与PE类似,且1 g/kg与2 g/kg两种剂量疗效相同。目前IVIg治疗作用机制尚不清楚,可能与自身抗体竞争Fc受体的结合位点有关。该治疗的缺点为需输注大量高黏滞性液体且费用较高。2.2 激素:激素是第一个用于治疗MG的免疫抑制药物.目前仍是最常用的疗法.通常用于单用胆碱酯酶抑制剂不能充分改善症状的患者。既往研究表明.多数患者在接受不同剂量的激素治疗后症状明显改善或缓解者。约1/3患者在泼尼松治疗初始的7~lO d内会出现一过性症状加重并持续数日。一旦症状改善则很少再发生激素诱导性加重现象。而且激素可能会延迟或减少眼肌型MG向全身型MG的进展。通常轻型MG患者需服用胆碱酯酶抑制剂辅助治疗。咽肌或呼吸肌受累者可于泼尼松治疗前接受PE或IVIg治疗以阻断或减缓加重期进展并使药物快速起效。一般开始时给予大剂量冲击疗法:按体质量予泼尼松0.75~1.0 mg/(kg·d)。之后逐渐减量或低剂量维持数年。 激素疗法还可选用小剂量递增法即泼尼松起始剂量为隔日10~25 mg。逐渐增至隔日60~100 mg,达到最大疗效后再逐渐减量。对于眼肌型MG患者,可给予泼尼松20 mg/d,每3 d增加剂量5~10 mg直至症状改善,其平均用量为20~40 mg/d。因激素治疗需长期用药,故须警惕其不良反应。激素的常见不良反应及并发症有:钠水潴留、肥胖、钾丢失、高血压、糖耐量异常.骨质疏松、精神病,焦虑、白内障、青光眼,类固醇肌病以及生长抑制等。2.3 非激素类免疫抑制剂:(1)硫唑嘌呤:此药物可干扰T,B细胞增殖,可单用或作为激素减量的替代药物,一般起始剂量为50 mg/d,每周增加50 mg渐增至按体质量2~3mg/(kg·d)。与泼尼松联合应用时,可提高其疗效及耐受性。回顾性研究表明,硫唑嘌呤对70%~90%的MG患者有效。但可能会起效较慢。在使用12个月时才起效。约15%~20%的MG患者在接受硫唑嘌呤治疗10~14 d内会出现流感样特异性反应,此时应停药。硫唑嘌呤常见不良反应为肝毒性和白细胞减少,早期发现并及时停药或减量可避免。硫唑嘌呤治疗前和治疗早期即出现明显的硫唑嘌呤相关性白细胞减少症者应进行硫代嘌呤甲基转移酶水平测定。长期使用硫唑嘌呤可能会增加患某些实体癌、皮肤癌和血液相关癌的风险,且该风险可能与剂量和疗程相关,故应注意选用最小有效维持剂量。(2)环孢素:推荐起始剂量为按体重4~6mg/(kg·d)。分2次使用.维持量3~4 mg/(kg·d)。环孢素主要适用于硫唑嘌呤不能耐受的患者,其常见不良反应包括多毛症、震颤、牙龈增生、贫血、高血压和肾毒性。高血压和肾毒性限制了其应用。(3)FK506:其作用机制与环孢素类似,剂量为3~5mg/d。适用于对硫唑嘌呤、环孢素不能耐受或无反应的MG患者的激素减量用。(4)其他:对于少数难治性MG患者或不能耐受激素与上述一种或多种免疫抑制剂联合治疗的不良反应者,可以考虑应用环磷酰胺(CTX)和利妥昔单抗治疗。 CTX主要通过削弱机体的免疫系统起效。据报道,对难治性MG患者一次经静脉给予大剂量CTX(按体质量50 mg/kg)连用4 d。辅以粒细胞集落刺激因子刺激造血以避免严重骨髓抑制,其治疗反应明显且持续数年无复发。该药常见不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染和恶变风险增加等。 利妥昔单抗用于MG治疗的剂量为2000 mg分2次静脉注射,间隔14 天。。3、胸腺切除 胸腺切除最初用于治疗MG仅基于患者胸腺切除后症状改善的实验性观察。目前其唯一绝对适应证是胸腺瘤。一项大型meta分析结果显示胸腺切除治疗MG有效,故目前医学专家多倾向于抗AChR抗体阳性且发病年龄小于50岁的全身型MG患者选择胸腺切除治疗。也有人推荐对抗AChR抗体阴性患者行胸腺切除,目前已有70岁左右的非胸腺瘤型MG患者接受胸腺切除的报道。4、两种特殊情况的治疗4.1 肌无力危象的治疗: 肌无力危象是MG患者最常见临床危象,需予气管插管呼吸器辅助通气或气道保护治疗.其插管治疗指征有:呼吸肌疲劳、呼吸急促和潮气量下降、低氧血症、高碳酸血症及处理分泌物困难等。PE因能够快速起效而成为治疗肌无力危象的最佳方法。因PE疗效短暂.为维持长期疗效应予长效免疫导向治疗。通常为大剂量泼尼松【按体质量0.75~1.0 mg/(kg·d)】,之后根据临床缓解情况逐渐减量或低剂量维持数年。IVlg对肌无力危象也有一定疗效。4.2 肌无力复发: MG经过干预后的缓解状态有完全稳定的缓解、药物维持缓解、临床症状最轻3种情况。若MG相关症状再次出现或最轻临床症状加重.则提示MG复发.应重新开始最小有效剂量治疗。或大量或中等剂量泼尼松,或增加、改换免疫抑制剂治疗。症状严重时可选用PE或IVlg治疗。