薛瑞霞医生的科普号

新冠是新型冠状病毒所导致的感染。发热是人体感染新冠病毒后所作出的一种全身性防御反应，是机体免疫系统在与病毒斗争过程中出现的一种保护性症状，可同时伴有乏力、头痛、肌肉酸痛、食欲减退等症状。发热根据热度的不同，分为低热（≤38℃）、中等度热（38.1～39℃）、高热（39.1～41℃）和超高热（＞41℃）。不同热度的出现与我们机体的免疫状态及病毒的致病力密切相关，一定的热度可以减低病毒的活跃度、增强免疫细胞的活力，对机体清除病毒是有利的，所以不建议大家一出现发热就使用退热药物。出现发热后怎么应对？一、保持良好的免疫状态。1、规律作息，每天保证有效睡眠7～8小时。2、合理营养，饮食以清淡易消化为主，补充维生素，适当补充优质蛋白。3、良好的心态对维持免疫稳态十分重要，避免紧张焦虑情绪。二、保持排毒途径的通畅人体可以通过汗液、尿液、粪便等将机体的毒素及代谢废物排出体外。1、保持排便通畅。消化道内有人体最庞大的微生物群体，部分菌群在一定条件下可成为条件致病菌。2、适当多饮水，保持小便排泄的通畅。注意电解质的补充。3、可以通过饮热汤喝热粥以及中医食疗茶饮等，使人体达到微微出汗的状态，有利于机体恢复。三、对症处理关于退热，首选的是物理降温，在体温持续＞38.5℃时可选用退热药物。1、物理降温。可选择退热贴、温毛巾擦拭，高热时可使用毛巾包冰块在局部大血管处（颈部、腋下、腹股沟等处）进行冷敷。2、药物退热。常用的退热药物有布洛芬及对乙酰氨基酚。布洛芬适用于6个月以上的婴童及成人。成人一天用量不超过1.2克，服药间隔为6～8小时一次。肾功能异常者慎用。对乙酰氨基酚适用于3个月以上的婴童及成人，成人一天用量不超过2克，服药间隔4～6小时一次，肝功能异常及有消化道疾病的人群慎重选择。3、很多复方感冒制剂中含有对乙酰氨基酚，在选择药物时要看清成分表，同类药物不要重复使用，避免造成肝肾及消化功能等的损伤。四、中医药在治疗方面有非常重要的作用。可根据中医师建议选用清热解毒、疏风解表等方剂。五、抗生素对病毒无效，如果没有合并细菌感染，不建议使用抗菌药物。六、如果出现持续高热、高热惊厥、抽搐、气短、呼吸困难等症状，请及时到医院就诊。

慢性乙型肝炎感染的阶段在慢性感染HBV的早期，e抗原是阳性的，同时伴有高滴度的HBVDNA，并且这种情况持续数年至数十年，大多数患者慢慢的失去e抗原并出现e抗体，观察到的e抗原清除的比例在ALT升高或正常成人每年约有8％－12％，但在免疫耐受期这种比率非常低，e抗原血清转换的比率和年龄因为HBV基因型的不同而不同，因为C基因型比其它（A, B, D和F）维持更长时间的e抗原阳性。免疫耐受期HBV感染的患者在免疫耐受期为e抗原阳性，ALT正常，HBVDNA升高大于20,000 IU/mL，常常大于1，000，000IU/mL，免疫耐受最常见于通过e抗原阳性的母亲的垂直传播（Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, Homan CE, Snowball MM,Cagle HH, et al. Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D, and F. Gastroenterology 2007;133: 1452-1457.），e抗原可能是一种免疫耐受蛋白来帮助病毒避免被免疫系统察觉，在免疫正常患者，HBV没有细胞致病性，肝细胞的损伤由于机体免疫清除HBV所导致，免疫耐受期可以持续数年至超过30年，在这个阶段，没有或只有很轻的肝脏炎症和纤维化，然而，因为HBV多聚酶有逆转录功能，在免疫耐受期HBV随机嵌入机体肝脏细胞的DNA，多年持续高HBVDNA水平意味着HBV嵌入点的累积，增加没有肝脏炎症和纤维化过程HCC的危险（基本只有间接证据）。免疫活动期这个阶段，也被称为慢性乙型肝炎期或者免疫清除期，特点是ALT水平升高，HBVDNA升高至少为 2000 IU/mL，有活动的肝脏炎症常常伴有或不伴有肝脏纤维化，患者可以是e抗原阳性也可以是e抗原阴性或e抗体阳性，出生后的人在HBV感染后很快进入免疫活动期，而那些在垂直传播的患者需要数年才能进入此期，此阶段，宿主的免疫系统认为HBV是一种外来抗原，并开始免疫应答，导致肝脏细胞的损伤（为什么先前认为是自身的抗原变成了外来抗原，因为这个“自身抗原”发生了改变，这种改变可能是本身的改变，也可能是环境的改变）e抗原清除可以是自发性也可以是抗病毒诱发的，这样会减少肝脏失代偿并改善生存率。E抗体阳性的慢性乙型肝炎10％－20％患者仍然是在免疫活动期，只不过是已经发生了e抗原转换，另外的患者可能是非活动期患者的免疫再活动阶段，这种患者的特点是有较低的HBVDNA，常常在2000IU/mL到2，000，000IU/mL，低于e抗原阳性的免疫活动期患者，一些报道认为前C区的终止密码子变异是导致这种患者存在的原因，但是在非活动期也发现相同的变异，因此并不能确定这种变异就是一种促进病毒复制或者是一种肝脏炎症的标志，很多研究发现此类患者的双变异（BCP）比率比较高。HBV非活动期这期患者特点是e抗原消失，e抗体出现，ALT正常，HBVDNA小于2000 IU/mL，肝纤维化和炎症逐渐好转，对非活动期患者10年的前瞻性研究表明多数患者，e抗原仍然阴性，ALT持续正常，HBVDNA持续低于2000 IU/mL甚至阴性。此外，肝纤维化很轻或没有，也没有证据表明肝脏疾患进展。然而，一些临床横断面研究证明小部分患者有中度，偶尔有严重的肝脏纤维化，在这些研究中，非活动期被定义为ALT正常，HBVDNA小于2000 IU/mL持续仅仅 3-12个月，有两种原因可以这些结果，第一，在观察前某些患者已经有中度或严重肝纤维化。第二一些患者可能间断有肝炎的复发，而研究选择了ALT正常的阶段进行肝组织检查。因此，这些患者必须进一步随访确定他们是属于这期的。E抗原向e抗体转换后可能发生的事情可能会发生四种事情，1、约有20％患者会经历一次或数次的变回e抗原阳性，这种转换常常伴随着肝炎的复发。最近发现，HBV基因型不同这种反复的比例也不同，如基因型C和F反复比例最高，大于40％，2、大多数患者（70-80％）患者进入非活动期，而且大多数会持续一生稳定，3、10%-30%患者在血清转换后仍然处于免疫活动期，继续有ALT升高和HBVDNA大于2000IU/mL ；4、10%-30% 开始进入非活动期的患者后来出现一次或数次的e抗体阳性的肝炎，特点是HBV DNA升高大于2000 IU/mL伴随或者随后出现ALT水平升高。那些出现e抗原反复和e抗体阳性的慢性肝炎似乎有更高的发生HCC和肝硬化危险。S抗原的自发性清除发表的文献表明慢性感染患者每年s抗原的自发清除率是在0.5%至0.8%，s抗原清除的相关预测因素有年龄较大和持续的非活动性肝炎状态，发生s抗原清除的临床预后一般好于持续s抗原阳性的患者，随着时间的推移肝脏炎症和纤维化改善，一个研究纳入了189名没有肝硬化但发生s抗原转换的患者，血清转换后观察平均62个月没有一名进展到肝硬化，并且均保持ALT水平正常。清除s抗原的患者被认为是HBV感染的恢复期，然而，这种说法可能会引起歧义，因为几个研究指出HCC可以发生在s抗原清除之后，此外，s抗原清除后5年仍然有21% 患者能够检测到HBVDNA，在肝脏，这个比例可以更高。因此，尽管肝脏疾病进展和肝硬化发生可能受到遏制，但是HCC的危险还是存在的（尽管可能性减小），HCC的危险可能和两种因素相关，第一，常年的高HBV复制导致基因嵌入肝脏细胞，在肝细胞发生分裂时出现基因错误引起HCC，第二，HBV在s抗原清除之后仍然可以长期处于一种低水平。因此，就像目前指南推荐的一样，那些原来s抗原阳性后来发生s抗原转换的所谓恢复期患者，仍然需要定期监测HCC的发生。HCC和肝纤维化的危险因素人口统计的因素包括年纪偏大和男性，酗酒是更严重肝病的危险因素，黄曲霉毒素暴露作为一种辅助因素增加HBV相关的HCC。HCC和肝纤维化的病毒相关危险因素HBV基因型 因为全基因序列不同超过8%而定义了8个HBV基因型，此外，基因型下还有很多亚型，其差异率在4%-8%，基因型A是在北欧和美国的白种人中存在，基因型B和C在亚洲人群中较常见，包括移民到美国的亚裔，基因型D最常见于南部和东部欧洲，也见于中东地区，基因型F见于北美和南美的当地人群，基因型E, G,和H不常见而且他们的流行病学没有很好的被确定。越来越多的研究证明不同的基因型和基因亚型有不同的慢性乙型肝炎自然史，基因型A1在年轻人中表现为e抗原阴性，e抗体阳性，HBVDNA水平低，很少有肝硬化但是与肝癌有关，黄曲霉毒素暴露可能是这种预后重要的辅助因素。基因型A2与年龄较大的肝癌有关。和基因型D相比，基因型A2患者更低的可能发展成HCC，更容易缓解肝脏炎症，并更容易清除HBVDNA和s抗原。基因型B分为两种主要的群，存在于日本Bj和其它亚洲地区的Ba亚群，Bj（B1和B6）是基因型B比较单纯的序列，而Ba (B2-5)包括一部分在c序列基因型C的重组序列，Ba与e抗原血清转换发生年龄较大、HCC高危险、BCP突变率发生较高有关，不少的研究已经报道基因型C的慢性乙型肝炎和其它基因型（尤其是基因型B）相比临床预后有关，基于多人群的和临床前瞻性研究表明，基因型C是HCC高危的独立危险因素，高于基因型A2, Ba和Bj以及D，因此，基因型C可能是所有基因型中最致病的一种，一个来自阿拉斯加的人群研究纳入1152名HBV感染的阿拉斯加本地人随访21年发现50%的基因型是A2, B6, D,和F1患者在20岁之前就清除了e抗原，而相比之下，基因型c的平均血清转换年龄是47岁。基因型D与e抗原阴性的慢性乙型肝炎有关，有时会发生前C区变异，然而，感染基因型D的非活动性患者似乎更加可以保持这种状态并且不发生HCC，一个研究表明，97%基因型D患者在4年的两次肝穿检查中没有发现炎症和纤维化进展。这两种结果表明可能这种基因型患者在HBV血清转换后会有一段时间的慢性肝炎之后进入非活动期，并保持这种状态。还没有研究评价HBV基因型E, G,和H对疾病预后的影响。基因型F1最近表明比A2, B1,和 D更有可能发展为肝癌，尤其是在儿童和小于30岁的年轻成人。HBV DNA水平和活动性肝炎之间的关系针对活动性肝脏炎症和纤维化水平与HBVDNA之间的关系的一些横断面研究发现约有90%A HBeAg阴性而HbeAb阳性肝穿病理提示活动性肝炎ALT升高的患者HBVDNA水平大于105 copies/mL (20,000 IU/mL)，10%在104到105 copies/mL之间，1%小于104 copies/mL，然而这些研究发现很多患者HBVDNA水平大于104 copies/mL甚至105 copies/mL水平在肝穿病理上发现只有轻度甚至没有炎症和纤维化，因此，HBVDNA水平在2000 IU/mL以上似乎可以作为评价慢性乙肝患者有发展成进一步肝病，并且需要肝穿来鉴别是否有明显的炎症和纤维化。并非所有HBVDNA水平大于2000 IU/mL患者都有活动性肝脏疾病和纤维化，但是大多数HBVDNA水平小于2000 IU/mL患者是没有活动性肝炎的。HBV DNA水平和发展为肝癌和肝硬化风险在最近几年，一些前瞻性的基于人群研究分析了HBV感染人群预后与观察初HBV DNA水平之间的关系，这些结果一致的指出HBV DNA 水平大于104 copies/mL或105 copies/mL(大于2000 or 20,000 IU/mL) 与HCC危险度增加有关，一个研究提出也与肝硬化发生危险增高有关，所有的这些研究中，纳入人群的年纪在40多岁并随访11年之久，在REVEAL-HBV (Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus)研究中，台湾10个城市的28,870人检测了HBV标志物，其中4155人HBsAg抗原阳性，3653人检测了基线的HBV DNA水平，纳入研究的中位年龄为46岁，随访11.4年后中位年龄为57岁，HBV DNA水平大于104 copies/mL在随访结束时候再次检测HBVDNA水平，如果仍然在大于104 copies/mL水平的患者发生肝硬化和肝癌的危险增加，除了HBVDNA水平的其它独立危险因素包括年纪较大和存在肝硬化证据，这个研究和其它一些研究提供了证明对于年龄大于40岁，HBVDNA水平大于2000 IU/mL 是发生HCC的危险因素，即使在ALT水平在0.5至1.0上限范围内的HBV感染者也是一样的。然而，现在没有证据显示40岁以下而且HBVDNA水平大于2000 IU/mL患者有HCC危险增加可能，直到他们超过40岁才能适应以上结论，对处于免疫耐受期平均年龄在30岁患者一个小的前瞻性研究显示那些保持HBeAg阳性并且有正常ALT水平，纳入时候肝穿检查提示疾病很轻微，5年后再次行肝穿检查纤维化进展很少，而发生ALT升高且HBeAg仍然阳性患者肝穿提示肝组织炎症活动指数明显升高。还需要对小于40岁HBV DNA水平升高的人群进一步的前瞻性研究明确他们的自然史。HBV特殊变异和HCC及肝硬化HBV基因的特殊变异，尤其是那些引起病毒蛋白氨基酸改变的变异，可以影响HCC和肝硬化的危险，很多研究报告了HBV双替代变异（BCP）：A1762T和G1764A，横断面研究和前瞻性研究都提供了强烈的证据表明BCP是增加肝炎活动和HCC的独立危险因素，即使对于不同的HBV基因型，如A2, B, C,和D基因型BCP也是发生HCC的独立危险因素，但是F1基因型不是。另外一种前C区变异，与肝脏炎症有关，尤其在HBeAb阳性的活动性肝炎患者，一些研究认为和HCC发生有关，但并非所有研究都得到一致的结果。其它一些小样本研究检测了HBV c区、X区和前S区的变异，认为这些变异可能对危险的预测是很重要的，但是这些研究需要更多的确证研究来证实。HBV与HCV，HIV,HDV感染HIV的患者有6%到13%得患者也慢性感染了HBV，共同感染率最高是撒哈拉沙漠以南的人群，两者联合感染导致HBV DNA水平升高，HBeAg自发转换率下降，比单独感染HBV有更高的肝病相关的病死率。对于HBV/HIV感染CD4阳性细胞较少的患者应用HAART治疗早期出现免疫重建时候会出现急性肝炎，此外，一些共同感染患者会表现为高HBV DNA载量，肝脏坏死炎症较重，但可以HBsAg阴性而HBc阳性（隐匿性肝炎）。根据美国和一些其它地方报道，有15%的HBV感染者也感染HCV，最常见是经过静脉吸毒的患者人群。在发展中国家，HCV共同感染常常由于应用较差的消毒技术，通过注射疫苗和医疗过程传播。慢性HBV感染患者出现急性HCV感染会增加发展成严重甚至是爆发性肝炎的风险，在HBV/HCV感染患者，HCV可以成为主要的病毒并抑制HBV DNA水平，并有很高的发展为HCC风险。HBV的德尔塔病毒(HDV)是卫星病毒依赖于HBV生产表面蛋白，慢性HBV/HDV共感染主要由于HDV继发感染于慢性HBV感染患者，共同感染后增加肝硬化和肝功能失代偿的风险。高危发展为HCC和失代偿肝硬化的联合危险因素最近，REVEAL研究的作者用其队列研究来检测其它和HCC发生危险的相关病毒因素，对入组时候的样本检测发现独立危险因素有HBV DNA水平大于104 copies/mL(约2000 IU/mL) ，HBV基因型C（和基因型B相比），存在BCP变异，令人吃惊的是还包括没有前C区变异，后三项都有的患者发展为HCC比率是2254/100,000人年，而基因型B，没有BCP变异，而有前C区变异的患者只有174/100,000人年，纵向看待这个问题可以发现有3种因素的人11年发展为HCC的可能性为25%，而没有任何一条的患者仅有2%，这种来自于设计良好的自然史信息可以很大帮助临床医生决定是否要对慢性乙肝感染患者治疗。Conclusions结论自然史研究是重要的，不仅可以了解HBV感染的预后，还能找出促进疾病进展的危险因素以及为防止进展为HCC和肝硬化的抗病毒治疗的最佳时机。目前，发展为HCC和或肝硬化最强的危险因素包括男性，年龄偏大，40岁以后（并非40岁以下）HBV DNA大于2000 IU/mL，基因型C和F1，家族有HCC病史，BCP变异，有肝硬化存在。稍有缺乏证据的危险因素包括嗜好酒精和烟草，以及黄曲霉毒素暴露，一些没有明确证据或者与证据冲突的危险因素包括40岁以下HBV DNA大于2000 IU/mL，非酒精性脂肪性肝病，前C区变异。将来需要的研究至少有50%-60%慢性HBV感染患者将会一生并不会发展为危及生命的HCC或失代偿肝硬化，将来的自然史研究目的应该包括人口特征，病毒免疫，宿主基因和社会及环境因素是否影响HBV感染的预后。这些信息可能会用于监测策略的进展，包括根据患者危险状态来确定随访的频率和检测项目，比如，从REVEAL和其它自然史研究，大于40岁，HBV DNA大于2000 IU/mL，基因型C，BCP变异，比没有这些因素患者应该检测HCC更加频繁，这些患者被推荐每3个月而不是6个月检测血清学标志和影像学检查，并尽早进行抗病毒治疗，相比之下，超过40岁但是处于非活动期患者就建议监测时间可以延长至12个月，而且这些患者可以不进行抗病毒治疗。将来需要两种自然史研究，第一种是建立前瞻性人群基础的队列研究，就像REVEAL和Alaska队列研究，能够进行巢氏病例对照研究检测病原、免疫和宿主基因在HBV感染，HCC，肝硬化3个不同阶段的差异，第二种是能建立更多的前瞻性队列研究，这些研究最好是多中心或多国家的研究，因为基于人群的研究是昂贵的并且需要筛选大量人群来确定是否感染HBV，将来研究可以是临床为基础的，医疗中心加入这些研究会有利于纳入三种不同HBV感染阶段的患者，未来理想的前瞻性队列自然史研究应包括各种世界主要的基因型/基因亚型，包括A1, A2, A3, B1, B2-5, B6, C, D, F1,如有可能，包括E和H。根据目前数据基因型G看起来并不常见。每种相关基因型/基因亚型应该包括200-300病例，共纳入2000-3000名患者，然后根据HBV感染阶段进行分层，在纳入研究时，应该采集详细病史包括烟酒嗜好、体格检查、实验室检查包括肝脏功能全项，血细胞计数，常规血清化学检查，血脂，快速血糖和胰岛素水平，HBV基因型，BCP和前C区变异，HIV, HCV, 和HDV抗体，HBV DNA水平，并且血清被妥善储存，提取单个核细胞进行免疫学检测。参加者将被评价并每年至少两次血液检查，至少随访5年，如果HBV DNA水平大于2000 IU/mL并且ALT升高，或在40岁以上患者HBV DNA水平大于2000 IU/mL不考虑ALT水平。队列将观察发展到免疫激活期、HCC、肝硬化的比率，预期最终发生HCC和肝硬化的比率会下降，因为研究中符合指南条件的患者将接受抗病毒治疗。最重要的终点将是发展到免疫激活期比率，尤其是已经发展为HBeAg血清转换患者，因为这时治疗可能会减少发展为肝硬化和HCC的风险。这些前瞻研究以及目前正在进行的研究，需要解决以下问题：1、除了BCP是否有单一或者联合的变异与免疫激活，HCC或肝硬化风险相关。2、嗜好吸烟、饮酒、代谢综合征、对HBV进展的影响，以及对HCC和肝硬化发生风险的影响。3、在HBV感染的3个不同阶段免疫系统应答有什么不同？4、宿主基因如何影响患者预后的？这些研究还应该设计一些巢氏病例对照研究，包括年龄、性别、基因型分层，比较有不良事件发生患者（免疫激活期、HCC、肝硬化）和免疫耐受期及非活动期患者：1、分离HBV并进行全基因测序寻找各期和预后有关的特异性变异。2、检测HBV基因型，特异的肽链可以激起CTL细胞反应，因此可以检测这种特异的肽链序列和特异T细胞受体，这些与慢性乙肝患者肝细胞损伤有关。3、用基因芯片分析，找出各个HBV感染阶段包括HCC和肝硬化患者过表达基因和表达抑制基因分布。