乙型肝炎(乙肝)呈世界性流行,全球约有3亿乙肝感染者。我国流行危害严重。2006年全国调查表明,我国乙肝感染率为7.18%,约0.93亿人,其中慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者约2000万例。在全国的肝硬化和肝癌患者中,由乙肝引起的比例分别为60%和80%。乙肝被称为“隐匿杀手”。经常”偷偷”的导致肝衰竭、肝硬化和肝癌!上图是对慢乙肝自然史长期研究得出的结论:在慢乙肝患者中,每年约有2~10%的患者发展为肝硬化。在肝硬化患者中,每年约有3~5%的患者发展为失代偿期肝硬化,出现腹水、呕血、肝昏迷,5年生存率不足40%。肝硬化患者还容易发展为肝癌,每年约有3~6%的患者发展为肝癌,5年的生存率约10%。然而,乙肝常常容易被忽视!日常中,有很多“小病大痛”,比如“牙痛”,痛起来要命。也有一些很严重的疾病,没有任何感觉,或者仅有一点点疲乏,食欲下降,这些不适症状只是冰山一角,如不引起重视往往酿成大祸。慢乙肝患者常常没有什么感觉,或仅有一些不怎么严重的感觉,比如“没胃口,身上没力气“,许多患友以为是工作太累了或者消化不良,这导致患友们的就诊意愿较低。加上一些官方体检常常回避“乙型“的筛查,患友的自知率也不高。据统计,我国慢乙肝的年就诊率只有5%。患友不主动就诊还存在一些主观认识的不足:认为乙肝治不好;怕被人知道……。导致主观上忽视,甚至逃避心理。种种原因,导致了很多不幸的结局。在本人的日常工作中,有相当一部分乙肝患者第一次就诊,就已经是肝硬化甚至肝癌。所以说,乙肝是“隐匿杀手”,需要规律的定期检查才能准确判断病情。如何正规规律随诊?首先,第一次就诊(首诊)很重要,建议到正规医院的肝病专科就诊其次,应规律复诊:首诊后,经医生判断病情,确定诊断。“病情稳定”的乙肝携带者,每半年进行一次检查,目的是常规监测,及时发现病情如何由“稳定”变为“不稳定”,及早的采取干预措施。“病情不稳定”的患者需要在医生指导下治疗。每3个月进行一次验血的检查,每3~6个月进行一次腹部彩超。肝硬化者,腹部彩超检查必须每3个月一次。最后,除了常规体检,如平时出现厌食油腻、恶心呕吐、脸色发黄,腹胀腹痛、下肢浮肿、呕血、黑色糊样大便等,均应该马上就诊。作者:蔡庆贤,肝脏内科专家医学博士,副主任医师,美国肯萨斯医学中心访问学者专业擅长:乙型肝炎,丙型肝炎,自身免疫性肝病,遗传代谢性肝病,肝硬化,肝衰竭,肝癌出诊信息:时间:周三上午、周四下午(中西医肝病门诊);周日下午(肝病科门诊)地址:深圳市第三人民医院。(深圳市龙岗区布澜路29号)
目前公认的抗乙肝病毒治疗方案只有两种:干扰素(普通干扰素和长效干扰素)治疗;或者口服的核苷类药。干扰素治疗治疗有很多优点,但较核苷类口服药物有较多的不良反应。干扰素应用于慢性乙型肝炎的治疗已经20余年,在临床上已经累计了大量的经验。虽然干扰素又较多的不良反应,但总体上市可以控制的。只要在医生的指导下配合治疗和监测,整个过程还是安全的。为了更好的配合治疗,治疗前我们必须对常见的不良反应有一定的了解。干扰素抗病毒治疗的副作用有哪些?发热、肌肉关节酸痛:又称“流感样症状”,故名思议,就像得了“流感”一样,出现发热,全身酸痛,乏力,食欲减少等症状,常在注射第一针后4~8个小时出现,第2~3针后症状会明显减轻;各人反应轻重有很大差异,有的人可以没有感觉;有的人可能会发高热。一般无需特殊处理,体温较高可口服解热镇痛药(如洛索洛芬钠片,百服宁),可以降低体温和缓解疼痛。对于上班族我们建议在周五注射,这样周末双休可以充分休息。食欲减退,恶心等消化道症状:大部分患者刚开始治疗时会出现食欲减少,少数患者出现恶心,罕见呕吐。继续治疗1~2周后可减轻。一般无需特殊处理。脱发,皮疹:不少人会脱发,只是在洗头、理发时梳子上挂了许多,但你依然秀发飘逸,很少会影响美容。情绪和精神症状:表现为缺少兴趣、容易激动、睡眠差;学生会感到思想不集中、记忆力暂时减退等。一般无需特殊处理。少数病人精神压抑和忧郁,需要向专科医生反应,较轻者干扰素减量继续治疗,可同时用抗忧郁剂,症状明显者必需停药。白细胞,血小板下降:这是由于干扰素的骨髓抑制作用所致,通常发生在疗程的头2~3个月,约25%~30%的病人出现白细胞和血小板数减少,长效干扰素更常见,与剂量相关。医生都会根据情况,定期检查血常规,根据检查结果,调整治疗方案,如能遵医嘱定期检查,并及时将异常结果反映给主诊医师,还是比较安全的。骨髓抑制是暂时的,随着治疗的继续或作适当调整会逐渐好转,治疗结束后可恢复正常。肝炎活动:我们前面讲了,干扰素是免疫增强剂,可加剧免疫系统与病毒之间的斗争,治疗过程中,可以出现原有的肝炎活动加剧,转氨酶进一步升高,提示免疫反应增强。如果转氨酶不超过10×ULN,都是安全的。加入升高达到10倍正常值上限以上,有出现黄疸,肝功能失代偿的风险,该停干扰素,严密监测,可给予“美能,易善复”等静脉点滴,待恢复正常后继续治疗。甲状腺检查异常:治疗中可出现甲状腺功能标志物(游离T3、T4和甲状腺刺激激素TSH)异常,可以是甲状腺功能亢进或功能降低,改变较小、没有症状的病人在密切观察下,大多数仍能继续完成疗程,有明显异常的病人应停止治疗。影响血糖:虽然许多指南指出,已得到良好控制的糖尿病患者可接受干扰素治疗,但因干扰素能诱发抗胰岛素自身抗体,使得病情更加复杂,患者从治疗中获益大打折扣,因此个人不建议用干扰素治疗。诱发某些自身免疫性疾病:原有类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,肾炎,肾病综合征,肾移植术后,这些使用干扰素治疗慢性乙型肝炎潜在风险较大,有可能使得原来病情加重产生灾难性后果,不建议用干扰素治疗慢乙肝。总之,对于干扰素的各种不良反应已经有较全面的研究,总体上风险是可控的。虽然干扰素治疗一般不需要住院,极大多数人可以继续工作和上学,但患者一定要做医生指导下用药,尊重医生在治疗过程中的地位,定期检查,及时反映病情。可利用“好大夫”在线平台建立良好的沟通,让你的医生随时能够关注你的治疗反应。
近年来大量的研究证实,慢乙肝患者经过口服核苷抗病毒治疗后,部分患者会出现乙肝表面抗原(两对半的第一项:HBsAg)下降。当HBsAg定量低于1500IU/ml,干扰素治疗获得治愈乙肝(HBsAg转阴)的机率(30~50%)将大大提高。2018年4月,由中国肝炎基金会发起 “中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目”(以下简称为珠峰项目)在人民大会堂正式启动。引起了社会各方的重视,许多患者对该项目进行咨询。现对咨询中常见问题进行整理、回答,以帮助大家详细了解珠峰项目。1.珠峰项目的目的是什么?什么是临床治愈?珠峰项目的目的是希望符合条件的部分患者通过换用或联合应用长效干扰素治疗达到临床治愈。“临床治愈”:根据指南共识,慢乙肝治疗后达到HBsAg消失,即实现了“临床治愈”,真正脱掉“乙肝”的帽子。2.加入珠峰项目有何要求?必须满足以下要求:年龄介乎18~60岁;使用口服抗病毒药物(拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等)超过一年;最近检查提示乙肝表面抗原(HBsAg)水平在1500 IU/ml及以下;乙肝e抗原(HBeAg)阴性;乙肝病毒量(HBV-DNA)<100 IU/ml。点击以下链接:测一测,看看您是否符合珠峰项目要求3.珠峰项目具体使用什么治疗方案?医生根据您的具体情况将采用三种方案中的一种:①停口服抗病毒药,改为长效干扰素;②头三个月联合口服抗病毒药和长效干扰素,随后单用长效干扰素;③全程口服抗病毒药联合长效干扰素。4.项目的治疗周期多长?本项目使用的长效干扰素需要每周皮下注射用药一次,大部分患者经过前两次注射后都选择自行注射。根据具体疗效,疗程再24周-96周不等。使用长效干扰素期间,您需要至少每3个月到本院进行至少必要的访视和检查,以评价疗效、副作用等,必要时调整治疗方案。具体的随访间隔由您的医生确定。5.干扰素治疗有何风险?干扰素治疗最常见的副作用是在第一、第二针注射后会出现发热、肌肉酸痛等症状,一般在第3、4针后会逐步缓解。其次,在治疗过程当中部分患者可能出现白细胞、血小板下降。此外,还有部分少见/罕见副作用。您无需过度担心干扰素的副作用。并非每个人都会出现上述副作用,且这些副作用是可逆的,停用干扰素后恢复,95%以上的患者均能很好地耐受干扰素治疗,完成所需疗程。在整个治疗期间医生会密切监测相关副反应,并根据具体情况进行调整治疗方案。6.干扰素如何使用?长效干扰素需要进行皮下注射,注射部位为腹部或大腿外侧,每周注射一次。通过学习后,绝大部分患者可自行注射。长效干扰素需要放置在2℃-8℃的冰箱内保存。7.如果没有达到临床治愈,下一步该怎么做?对于未能达到临床治愈者,医生将根据您的具体情况判断,选择继续口服抗病毒药物还是停药观察。干扰素治疗并不会影响继续口服抗病毒药的疗效。
前一篇短文我们阐述了两种抗病毒治疗方案的优缺点,同时对各自的适应人群进行了详细的剖析。对于“年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者。”如有机会使用干扰素抗病毒治疗,尝试一下还是值得的。 如果您已经有使用干扰素抗病毒治疗的意向,我相信您对以下的问题感兴趣:什么时候是使用干扰素抗病毒治疗的合适时机?已经公认,免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。个中原因其实很好理解,慢性乙型肝炎患者出现肝炎活动,间接反映出机体内的免疫系统与病毒之间的妥协已经结束,机体开始对病毒“宣战”了。这个时候用药,相当于给斗争双方中的一方——免疫系统提供了“武器弹药”和“远程火力支援”,使我们对乙肝病毒有更多的胜算。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。ALT水平较高的患者免疫反应较强,ALT较低患者免疫反应较弱。研究发现,治疗前ALT较高水平(如2×ULN,甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝/mL以下)的患者疗效更好。但患者免疫反应过于强烈,干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强,有导致肝脏失代偿的风险。因此,我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2~10)×ULN是干扰素治疗的适合时机。此外,年龄也被认为是影响干扰素疗效的重要因素,一般小于40岁的患者疗效更好。儿童使用干扰素较成人有更好的疗效,而且耐受性更好,更安全。对于反复转氨酶升高的少年儿童,有必要进行抗病毒治疗。目前首选干扰素抗病毒治疗,但必须根据体重调整干扰素治疗剂量,密切监测。干扰素抗病毒治疗的副作用有哪些?干扰素应用于慢性乙型肝炎的治疗已经20余年,在临床上已经累计了大量的经验。虽然干扰素又较多的不良反应,但总体上市可以控制的。只要在医生的指导下配合治疗和监测,整个过程还是安全的。为了更好的配合治疗,治疗前我们必须对常见的不良反应有一定的了解。发热、肌肉关节酸痛:又称“流感样症状”,故名思议,就像得了“流感”一样,出现发热,全身酸痛,乏力,食欲减少等症状,常在注射第一针后4~8个小时出现,第2~3针后症状会明显减轻;各人反应轻重有很大差异,有的人可以没有感觉;有的人可能会发高热。一般无需特殊处理,体温较高可口服解热镇痛药(如洛索洛芬钠片,百服宁),可以降低体温和缓解疼痛。对于上班族我们建议在周五注射,这样周末双休可以充分休息。食欲减退,恶心等消化道症状:大部分患者刚开始治疗时会出现食欲减少,少数患者出现恶心,罕见呕吐。继续治疗1~2周后可减轻。一般无需特殊处理。脱发,皮疹:不少人会脱发,只是在洗头、理发时梳子上挂了许多,但你依然秀发飘逸,很少会影响美容。情绪和精神症状:表现为缺少兴趣、容易激动、睡眠差;学生会感到思想不集中、记忆力暂时减退等。一般无需特殊处理。少数病人精神压抑和忧郁,需要向专科医生反应,较轻者干扰素减量继续治疗,可同时用抗忧郁剂,症状明显者必需停药。白细胞,血小板下降:这是由于干扰素的骨髓抑制作用所致,通常发生在疗程的头2~3个月,约25%~30%的病人出现白细胞和血小板数减少,长效干扰素更常见,与剂量相关。医生都会根据情况,定期检查血常规,根据检查结果,调整治疗方案,如能遵医嘱定期检查,并及时将异常结果反映给主诊医师,还是比较安全的。骨髓抑制是暂时的,随着治疗的继续或作适当调整会逐渐好转,治疗结束后可恢复正常。肝炎活动:我们前面讲了,干扰素是免疫增强剂,可加剧免疫系统与病毒之间的斗争,治疗过程中,可以出现原有的肝炎活动加剧,转氨酶进一步升高,提示免疫反应增强。如果转氨酶不超过10×ULN,都是安全的。加入升高达到10倍正常值上限以上,有出现黄疸,肝功能失代偿的风险,该停干扰素,严密监测,可给予“美能,易善复”等静脉点滴,待恢复正常后继续治疗。甲状腺检查异常:治疗中可出现甲状腺功能标志物(游离T3、T4和甲状腺刺激激素TSH)异常,可以是甲状腺功能亢进或功能降低,改变较小、没有症状的病人在密切观察下,大多数仍能继续完成疗程,有明显异常的病人应停止治疗。影响血糖:虽然许多指南指出,已得到良好控制的糖尿病患者可接受干扰素治疗,但因干扰素能诱发抗胰岛素自身抗体,使得病情更加复杂,患者从治疗中获益大打折扣,因此个人不建议用干扰素治疗。诱发某些自身免疫性疾病:原有类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,肾炎,肾病综合征,肾移植术后,这些使用干扰素治疗慢性乙型肝炎潜在风险较大,有可能使得原来病情加重产生灾难性后果,不建议用干扰素治疗慢乙肝。总之,对于干扰素的各种不良反应已经有较全面的研究,总体上风险是可控的。虽然干扰素治疗一般不需要住院,极大多数人可以继续工作和上学,但患者一定要做医生指导下用药,尊重医生在治疗过程中的地位,定期检查,及时反映病情。可利用“好大夫”在线平台建立良好的沟通,让你的医生随时能够关注你的治疗反应。应该选择哪种干扰素抗病毒治疗?前面我们讲过,用于治疗慢性病毒性肝炎的а干扰素有2种:一种是普通α干扰素,隔天注射一针;另一种是进口的聚乙二醇а干扰素,俗称“长效干扰素”,每周注射1支。一般来说,普通干扰素价格在40-80元/支之间,而长效干扰素在1000元/支左右。价格相差如此悬殊,到底有什么区别呢?目前上市的2种长效干扰素分别是派罗欣和佩乐能。均是在普通干扰素上联接一些没有生物活性的聚乙二醇大分子,使得分子量大大增加,全身组织间隙分布减少,肾脏清除率降低,使在肝脏和血液中的时间延长。如:派罗欣一次注射肾脏清除率只有普通干扰素的1/100,半衰期(清除一半)为65~77小时,注射1周后仍能较好的维持其药效,因此可以将给药的间隔延长到每周一次。本文系蔡庆贤医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载
1、治疗目标从1965年“澳抗”发现以来,我们跟乙型肝炎的斗争从未间歇。经历过“联用多种护肝药物仍无法降低活动性慢乙肝转氨酶水平”的无奈,“拉米夫定”刚上市时候的欢呼雀跃和盲目接受;以及在病毒耐药和停药反跳出现后的束手无策和惶恐,“矫枉过正”的抵触抗病毒;在大样本的观察和循证医学的帮助下,我们也目睹了大批患者在持续性抑制乙肝病毒之后获益,提出了慢乙肝患者抗病毒治疗的一系列治疗适应症。 2005年,2010年和2015年《中国慢乙肝防治指南》以及国际各大指南均对慢乙肝患者治疗的目标做了相同的阐述,“最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间”。对于普通患者来说,能认识到“慢性乙型肝炎必需抗病毒治疗”已经很不容易。但是想要抗病毒治疗,还必需知道一些抗病毒药物的基本知识。2、那些患者需要抗病毒治疗?并不是所有HBsAg阳性者,均需要抗病毒治疗。慢性乙型肝炎病毒感染者临床上分为几种类型:① 仅有乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,而乙肝病毒(HBVDNA)阴性,肝功能正常者,称为非活动性HBsAg携带者。② HBsAg和HBVDNA阳性,肝脏酶学(ALT)正常者,称为慢性HBV携带者。③ HBsAg和HBVDNA阳性,肝脏酶学(ALT)正常者,HBeAg可以是阳性(大三阳)也可以是阴性(小三阳),称为e抗原阳性、阴性慢性乙型肝炎。对于前两者,发展为肝硬化及相关并发症的风险较小,暂不列为抗病毒治疗的适应人群。(之所以说暂时,是由于治疗手段的极限,如果将来有一种药物可以轻松的将慢乙肝根治,那我们就要修改这一条适应症了。属于分类③的患者疾病进展风险较大,是我们抗病毒治疗的目标人群。而临床上为了明确这个适应症的可操作性。又进一步对血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度作进一步的规定,满足下面2个条件可进行抗病毒治疗:“(1)HBV DNA水平:HBeAg 阳性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相当于105 拷贝/ml );HBeAg阴性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相当于104 拷贝/m l );(2)ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2×ULN(超过3个月);如用干扰素治疗,一般情况下ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;”——2015年《中国慢乙肝防治指南》3、慢乙肝的抗病毒治疗有哪些?目前公认的抗乙肝病毒治疗方案只有两种:干扰素(普通干扰素和长效干扰素)治疗;或者口服的核苷类药。干扰素又分为长效干扰素:进口的派罗欣与佩乐能,国产的派格宾和特宝干扰素。普通干扰素有许多品牌,赛若金、运德素、安福隆、凯因益生等。核苷类药国内上市的有拉米夫定(贺普丁),阿德福韦(贺维力、代丁、名正等),替比夫定(素比伏),恩替卡韦(博路定,润众,天丁等)和替诺福韦。 需要强调的是,有些医院以“纳米”、“臭氧”、“基因”、“生物疗法”等为宣传噱头,欺骗患者缴纳高额的治疗费用。(曾经受到一位患者,在某军队医院接受一种叫做“臭氧疗法”的根治乙肝治疗。具体过程就是,先给患者口服核苷类药物,然后采集患者血液约200cc,将血液跟“臭氧”混合接触半个小时后,再回输给患者。收费不菲。该患者治疗半年,花费了3万元后,被告知“乙肝”已经治愈,可以停用了口服的核苷类药物了,结果停药后患者出现病毒反弹,肝炎活动,出现黄疸,幸亏来到我科住院,重新用上规范的抗病毒药物才得以控制。)所以广大患者一定要擦亮双眼,不要受到蒙骗。4、干扰素针剂和核苷类口服药各自有什么优缺点?核苷类药的抗病毒作用较强,能快速抑制病毒复制,且对大多数病人都有效。每天只要1片药,很方便,不良反应很少。然而,核苷类药需长期服药,维持治疗才有维持效果,不能随意停药。即使血清转氨酶已经正常、病毒转阴了,这时候停药仍然有相当一部分人复发,长期使用还可能发生耐药性。因此,2015年《中国慢乙肝防治指南》推荐,对于决定接受核苷类药抗病毒治疗的患者,首选恩替卡韦或替诺福韦这类强效,不容易耐药的药物。并且要求长期治疗(至少5年以上),治疗时间越长获益越多。干扰素治疗的优点是有固定的疗程(一般为12个月),通过激发病人的免疫获得疗效,停药后疗效相当稳定,无耐药和停药等问题,并且清除“大三阳”的效率更高。但是使用干扰素治疗较核苷类口服药物有较多的不良反应,一般用于代偿期慢性乙型肝炎,患者如能按规定作相关检查,同样是安全的。5、哪些患者更适合干扰素抗病毒治疗?一般认为,相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。退一步讲,即使干扰素治疗没有达到满意的治疗终点(即“大三阳”清除,病毒转阴,肝功能正常),也可以再使用口服核苷类药物继续治疗。年轻的患者可以先使用干扰素搏一搏,成功的话可以实现满意的终点,甚至有可能达到理想的治疗终点,“HBsAg转阴,乙肝治愈”。“梦想总要有,万一实现了呢?”
乙肝病毒感染能导致一系列肝脏疾病,包括急慢性肝炎,肝硬化,肝细胞癌等。在目前常用的抗病毒药物中,核苷类似物因其强效的抑制病毒作用和低毒副作用而受到临床广泛使用。但是随着用药时间的延长,核苷类耐药问题的矛盾也日益突出。根据现有临床试验数据, 拉米夫定治疗初治慢性乙型肝炎患者,1年耐药率24%,5年耐药率高达70%。 替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝,2年耐药率25%。即便是恩替卡韦,治疗3年时耐药率仍有1.7%。耐药是怎么回事,乙肝病毒为什么会对核苷类药物“耐药”呢?这涉及到分子病毒学,不大好懂。简而言之,乙肝病毒是一条很长的脱氧核苷酸链,它会在聚合酶的帮助下不断复制。核苷类药物可以阻断这个酶的作用,从而抑制病毒复制。刚开始服药时,核苷类药物可以很好的发挥作用,但在这种药物的压力下,病毒会逐渐的发生变异,逃避药物对聚合酶的影响,也就是发生了耐药变异。耐药意味着某一种核苷类药物对病毒不再有效,一旦发生耐药原本下降或转阴的病毒会出现反弹增高,这也会导致疾病的进展。而且,病毒对一种核苷类药物耐药并不只是减少了一种可用的药物,还会牵连其他多种核苷类药。譬如一旦拉米夫定耐药了,同类的替比夫定和也会耐药,这就是医生们所说的交叉耐药;而且这种情况下不仅是同类的药物会交叉耐药,对于不同类的药物,例如阿德福韦、恩替卡韦而言耐药发生率也会提高。显然,耐药问题对于核苷类药物难以避免且危害严重,目前在我国,随着核苷类药物的应用的增加,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药问题已不容忽视。为了积极应对这一问题,首先,在初始治疗时,对于适合干扰素治疗优势患者应给优先予干扰素治疗,争取通过有限疗程实现治疗成功,从源头上避免耐药问题;其次,对于已接受核苷类治疗的患者,应密切监测,一旦发生耐药应合理加药或换药,避免交叉耐药,多药耐药出现使后续方案更为复杂和困难。
瑞士伯尔尼大学Kolly等近日完成的一项研究表明,吸烟是HBV/HCV相关肝细胞肝癌(HCC)患者生存率降低的独立预测因素。研究者们应用在瑞士伯尔尼大学医院接受随访的一个前瞻性HCC患者队列的数据,应用多因素Cox回归,控制混杂变量,通过Kaplan-Meier分析,对吸烟和不吸烟患者的生存率进行比较,评估吸烟对HCC患者生存率的影响。结果,总共纳入238例HCC患者,在纳入研究时,64例为吸烟者,174例为不吸烟者。吸烟者的总体生存率显著低于不吸烟者(HR:1.77,95% CI:1.22~2.58,P=0.003)。根据患者的基础肝病进行分析,吸烟对HBV和HCV相关HCC患者的生存率具有显著影响,在该亚组患者中,吸烟是患者生存率降低的独立预测因素(HR:2.99,95%CI:1.7~5.23,P<0.001),对混杂变量进行校正后,吸烟仍然是患者生存率降低的独立预测因素。“抽烟喝酒”作为一对相随相伴的个人不良嗜好,常常困扰着我们的患者。“喝酒伤肝”已有定论,然而,“肝病患者到底能不能吸烟?”。这个研究似乎部分回答了我们的问题。吸烟虽然不会直接损伤肝脏,但是,肝病患者吸烟之后,容易导致免疫力下降,并发各种心血管和肺部疾患,大大增加肝病患者的死亡风险。“肝病”和“吸烟”这两个因素加在一次,虽然1+1不一定大于2,但是肯定大于1。原文链接:Kolly P, Knpfli M, Dufour JF. Effect of Smoking on Survival of Patients with Hepatocellular Carcinoma. Liver Int. 2017 May 3.
1989年:美科学家发现丙肝病毒自从有了输血治疗后,“输血后肝炎”严重威胁着接受输血者的健康。 1965年发现乙肝之后,仍然有相当一部分“输血后肝炎”找不到元凶,只能无奈的称之为“非甲非乙型肝炎”。美国疾病控制和预防中心(CDC),美国国立卫生研究院的科学家首次发现丙型肝炎病毒,拉开了人类防控丙型肝炎的序幕。1992年:美国消除血液供应的丙肝威胁1990年美国开始对供血进行丙型肝炎病毒的常规检测。截止到1992年,更敏感的多抗原的检测被实施,从而进一步减少感染的风险,并从根本上消除输血相关丙型肝炎的传播。这一事件导致了CDC提出对1992年7月前接受全血和成分血或者器官移植的患者进行丙肝筛查的建议。我国是1993年开始这项筛查的,1993以前献血是没查丙肝的,这导致1990年以前输血人群丙肝感染率超过10%。1998年:CDC扩大丙型肝炎检测建议疾病预防控制中心首次发布了预防和控制丙型肝炎的建议,包括高危人群的检测。这些扩大的建议补充之前的建议,重点筛查和随访全血、血浆、器官、组织和精液捐献者。2000年:长效干扰素用于丙肝治疗1991年就有使用干扰素治疗丙型肝炎的尝试,但由于疗效低,不良反应较严重,不被广泛接受。2000年,欧洲肝脏病协会将长效干扰素联合利巴韦林推荐为慢性丙型肝炎治疗标准方案,相对于普通干扰素,具有用药方便(一周皮下注射一次,普通干扰素隔天注射一次),疗效更高,不良反应相对少的优点。经过10年的努力,发展了一套个体化治疗的临床方案和疗效预测方法。然而,干扰素方案总体疗程仍然较长(将近1年),治愈率很难突破80%,且不良反应仍然较严重,在实际应用中有将近15%的病人不能耐受治疗而提前终止方案,且价格不菲(我国目前48周疗程方案的药费是5万元人民币)。因此,急需开发更高效,副作用更小,使用更方便的新药。2013年:丙肝新药DAA横空出世2013年12月6日经美国FDA批准吉利德科学公司开发丙肝直接抗病毒药(DAA)“索非布韦(英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi)”上市。该药将丙型肝炎治愈率提高到90%,且具有用药方便(口服无须注射,一天一次给药),副作用少等优点。但针对部分类型的丙型肝炎感染者仍然需要联合干扰素。2015年12月8日,美国FDA批准治疗慢性丙肝新药哈瓦尼(harvoni,吉二代)上市。它也是第一个被批准不需要给予干扰素或利巴韦林的方案。标志着丙型肝炎治疗进入“无干扰素”时代。目前治疗丙型肝炎的各种“无干扰素”方案,仅需12周疗程即可达到95%以上的治愈率。
需重视DAAs治疗丙型肝炎期间可能的HBV再激活——实践经验及文献回顾原创2016-05-27陈军国际肝病陈军 中南大学湘雅二医院感染科HBV/HCV合并感染的流行病学乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染在临床中并不罕见,由于研究人群、患者选择标准和研究设计不同,不同国家和地区HCV/HBV合并感染率不尽相同。来自意大利的一项大型多中心研究表明,HBV携带者中有7%为丙肝抗体阳性,这些丙肝抗体阳性的HBV携带者中约有40%的HCV RNA检测为阳性。其他来自西班牙、意大利、日本、台湾和伊朗的数据表明10%~15%的慢性乙型肝炎患者同时感染了HCV。在我国,由于缺乏大范围普通人群HCV的流行病学资料,尤其是对乙型肝炎患者的HCV感染情况普查,因此HCV/HBV的合并感染率有可能被严重低估。HBV/HCV合并感染时两种病毒的关系目前证据证实HCV/HBV合并感染的患者中,绝大多数患者为HCV复制活跃而HBV复制不活跃,通常表现为血清中较高水平的HCV RNA和低水平HBV DNA,甚至HBV DNA阴性;极少数患者存在高水平的HBV DNA而HCV RNA阴性,并且少数患者随着病程时间不同,优势病毒不同。HCV、HBV病毒间相互作用的分子机制尚不清楚,目前认为:先天和/或适应性宿主免疫反应介导的间接机制是一个重要的分子机制。国内的一项研究发现,HCV核心基因蛋白可能会抑制HBV表面抗原(HBsAg)的免疫反应和HBV基因在体内的表达与复制。另一项研究也证实,HCV核心和NS5A蛋白可抑制HBV复制。抗HCV治疗期间HBV感染的再激活干扰素对HCV及HBV均有治疗作用,大量研究证实,以聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合(PR)治疗HCV/HBV合并感染,可以获得持续HCV清除(SVR)和HBsAg转阴,得到各个指南的一致推荐。近年来,随着直接作用抗病毒药物(DAAs)的迅猛发展,无干扰素的DAAs治疗已经成为抗HCV治疗的主流,也被广泛用于HCV/HBV合并患者。PR治疗期间HBV再激活事实上,在传统PR治疗过程中,HBV再激活并不少见,一项国外的荟萃分析显示,接受PR治疗的HCV/HBV合并感染患者中23%经历了HBV再激活。另一项大型临床研究证实,在PR治疗过程中或治疗后的随访中,76例合并感染的患者中47例(61.8%)出现了HBV DNA复制的活化,而且取得SVR的患者较没有取得SVR的患者发生HBV再激活的机率升高(9/27,33% vs. 2/23,8.7%)。大多数患者HBV的激活是短暂的或间歇性,没有发生肝炎暴发的情况,不需要使用核苷(酸)类似物(NA)抗HBV治疗。在47例HBV再激活患者中,19.1%的患者发生了HBsAg血清学清除。推测当HCV屏障解除后,HBV很容易成为占主导地位的病毒并被激活。但干扰素和机体免疫系统迅速对此做出反应,开始清除病毒。因此,这种HBV的激活是短暂的或间歇性的,甚至出现HBsAg血清学的清除。DAAs治疗期间的HBV再激活DAAs主要通过抑制病毒的复制系统起作用,不具备免疫调节作用,DAAs成功抑制HCV复制后,是否可能导致HBV再激活,针对这些患者是否需要加用抗HBV治疗成为临床医师所面临的新问题。2015年,Ende AR等报道了全球首例索磷布韦(sofosbuvir,SOF)联合西美瑞韦(simeprevir,SMV)成功治疗HCV感染后出现HBV再激活的案例,该患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性,HBV DNA低于检测下限,在服用DAAs 4周后,HCV RNA低于检测下限,在治疗第11周,患者出现HBV DNA和ALT急剧上升。尽管立即加用了替诺福韦抗HBV治疗,但患者病情没有得到有效控制,发展为肝衰竭,最后进行了肝移植。此后,Collins JM等报道了两例患者使用SOF联合SMV成功治疗HCV后,出现HBV再激活的案例。两例患者均在HCV快速抑制后,出现HBV DNA的快速上升,一例同时出现ALT的快速上升,患者在加用替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨抗HBV治疗后,病情得到有效控制。其中1例患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性。最近,Takayama H等报道了日本首例盐酸达拉他韦(daclatasvir)联合阿舒瑞韦(asunaprevir)治疗丙型肝炎期间出现HBV再激活的案例,该患者DAAs治疗前HBV DNA仅为2.5 log copies/mL,DAAs治疗后到达7.0 log copies/mL,ALT由94 U/L上升至237 U/L,采用恩替卡韦治疗后得到缓解。随着DAAs在我国的应用,我们在临床中也遇到了相似的案例。该患者在DAAs治疗前HBV DNA低于检测下限,肝功能正常,采用DAAs成功抑制HCV并完成疗程、停用DAAs1月后,患者出现ALT和HBV DNA快速上升,当时查ALT 779 U/L,AST 617.6 U/L,TB 90.8 μmol/L,DB 80.0 μmol/L,HCV RNA阴性,HBV DNA 8.26×107 IU/mL,随即给予恩替卡韦抗病毒治疗和护肝治疗,20天后复查肝功能ALT、AST正常,TB 37.4 μmol/L,DB 33.2 μmol/L,HBV DNA 3.52×104 IU/mL,临床症状明显好转出院。总结综上所述,尽管目前没有充分数据证实HBV/HCV合并感染者在DAAs治疗后出现HBV再激活为高发事件,但临床医师应高度警惕这类事件的发生。这些乙型肝炎再激活病例在使用DAAs治疗前的HBV DNA复制水平极低甚至没有复制,部分患者仅为抗HBc抗体阳性,HBsAg阴性,非常容易引起忽视。在应用DAAs治疗HCV/HBV合并感染患者时,有必要及时加用核苷(酸)类似物抗HBV治疗,尽管有时患者仅为抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性。拍摄者:陈军(来源:《国际肝病》编辑部)版权声明 版权属国际肝病网所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自国际肝病网”阅读原文阅读249812投诉写留言
原创2016-05-04陈军国际肝病陈军(中南大学湘雅二医院感染科)供稿,《国际肝病》整理近年来,随着直接作用抗病毒药物(directly acting antiviral agent, DAA)的快速发展,尤其是第二代的DAA方案的推进,如Simeprevir(SMV),Sofosbuvir(SOF),Daclatasvir(DCV),Ledipasvir(LDV),Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir和Dasabuvir(3D方案)等DAA药物的应用,绝大多数丙型肝炎病毒(HCV)感染者根除HCV成为可能。但对于HCV相关肝硬化患者,尤其是Child-Pugh分级B级以上失代偿肝硬化患者,DAA是否具有肝毒性,从而可能加剧患者肝脏损伤,成为目前所关注的热点问题之一。在本次美国药物性肝损伤会议上,来自美国北卡莱利亚大学的Micheal W. Fried教授、FDA抗病毒产品部副主任Poonam Mishra博士和FDA药物警戒和流行病学办公室副主任Mark Avigan博士分别就这一问题阐述了自己的观点。Micheal W. Fried教授首先报告了一项由全球多个学术团体和管理机构参与的HCV-TARGET研究结果:在SOF/RBV、SOF/SMV±RBV、HVN(LDV/SOF)±RBV、VKR(3D)±RBV和SOF/DAC±RBV等五类治疗方案中,基线为肝硬化患者分别有354例(45.4%)、707例(58.5%)、1030例(41.3%)、160例(27.6%)和138例(52.1%),其中失代偿肝硬化患者分别为186例(23.9%)、353例(29.2%)、465例(18.6%)、47例(8.1%)和73例(27.5%)。在治疗30天以内出现新的肝脏失代偿的发生率在基线时无失代偿肝硬化的患者中不到1%,但在基线时有失代偿肝硬化的1153例患者中,发生新的肝脏失代偿的事件的比例为18%(180例),在这180例患者中,死亡17例(9%)。进一步通过Odds ratio 评估提示:在基线已有失代偿肝硬化的患者,发生新的肝脏失代偿事件与一些DAA可能有关,而联合RBV可能明显提高新的肝脏失代偿事件的发生率(P<0.001),如图1。图1. 基线已有失代偿肝硬化的患者中应用DAA与新的肝脏失代偿事件发生的相关性Mark Avigan博士报告了来自于Journal of Hepatology杂志的两例由于使用DAA导致的严重肝损伤病例。第一例病例为HCV和HIV共感染后肝硬化失代偿期患者,采用SOF/LDV/RBV联合治疗方案,在治疗后15天,血清胆红素从基线的91 μmol/L升高到273 μmol/L,治疗后18天胆红素升高到401 μmol/L,停止DAA治疗,经肝活检证实为药物性肝损伤。随后患者并发肺炎克雷白菌感染,38天后死于多器官衰竭。第二例病例为HCV基因型3型肝硬化并多囊卵巢综合征(PCOS)、甲状腺功能减退、高血压和IgA肾病患者,采用SOF/DCV/RBV联合治疗方案,治疗三周后,病情开始明显恶化,总胆红素达到313 μmol/L、MELD评分24。治疗22天后,肝活检显示为药物性肝损伤,停止抗病毒治疗,但病情继续恶化,总胆红素最高达499 μmol/L,37天后接受肝移植,目前恢复良好。Poonam Mishra博士就急性药物性肝损伤在HCV肝病中的识别、评估及管理进行了报告。在代偿性肝病患者,2期和3期临床试验中没有发生过严重肝损伤事件,没有出现符合Hy’s法则案例,没有因为出现肝脏疾病相关事件而需要停用DAA事件,ALT或AST升高>>5×ULN罕见(<0.5%),而且往往是短暂的。基于以上结果,DAA对于代偿性肝病患者是安全有效的。但一旦出现下列情况任何一种,要求停药:①ALT或AST较基线水平或者最低点升高>5×ULN;②ALT或AST较基线水平或者最低点升高>3×ULN,同时总胆红素>2×ULN;③ALT>15×ULN。而对于失代偿性肝病患者应该采用更为严格的标准,出现下列情况需警惕:①ALT或AST较基线水平升高>2×ULN;②ALT或AST较治疗后最低值升高>3×ULN;③直接胆红素较基线升高>1 mg/dL。出现下列情况,则必须停药:ALT及/或AST较基线水平或最低点升高>10×ULN,或ALT升高>15×ULN。综上所述,尽管目前尚缺乏大量的依据证实DAA可能加重丙型肝炎肝硬化失代偿期患者的肝损伤,但这种现象的发生是值得警惕的。事实上,FDA目前已对某些DAA应用于失代偿性肝病患者发出警告:由于Viekira Pak和Technivie可以导致严重肝损伤,要求生产厂商提供更多的药物安全性信息。在Child-Pugh分级B级和C级失代偿期患者,Paritaprevir、Grazoprevir、Simeprevir等由于存在肝毒性而被列为禁忌使用。陈军,教授,博士生导师。现任中南大学湘雅二医院肝病中心副主任。中华肝脏病学学会药物性肝病学组委员、湖南省药物性肝病学组组长,中国医师学会中西医肝病学会常委,湖南省感染病学会委员,湖南省225人才培养计划感染病学学科学术带头人。从医二十余年,长期从事传染病临床、教学和科研工作。擅长病毒性肝炎和其他感染性疾病的诊断和治疗,能熟练处理传染科常见病和多发病,多次负责病房临床工作和门诊工作,多次参加院内外疑难危重病人的抢救和治疗,临床工作能力在省内同行中具有一定的影响力。注重教学工作,多次脱产教学,曾获得中南大学优秀教学质量奖、湘雅医学院青年教师十佳课件奖、湘雅二医院优秀脱产教师奖。以项目负责人承担了国家自然科学基金和多个省部级科研课题,长期从事乙肝相关性肝癌的研究。以第一作者或通讯作者发表论文二十多篇,其中SCI论文8篇,为多家国际著名刊物如Hepatology杂志担任审稿人。2007年在17届亚太国际肝病年会做特别演讲,并作为5位获奖者之一获得最高荣誉奖-主席奖(Presidential Award)。相关研究成果获得湖南省科技进步奖三等奖、湖南省医学会二等奖。以第一完成人获得国家发明专利1项。相关阅读[DILI2016争鸣]药物再激发:到底有多危险?(来源:《国际肝病》编辑部)版权声明版权属国际肝病网所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自国际肝病网”阅读258122投诉写留言