安阳肿瘤医院放疗科科普号

乳腺癌手术及放化疗后,淋巴结和淋巴管的破坏会引起淋巴回流通路受阻,导致富含蛋白的淋巴液在软组织中积聚,出现上肢和腋窝的肿胀,进而引发肢体畸形、活动功能障碍及焦虑、抑郁、烦躁等心理问题。该病虽然不能治愈,但通过积极的消肿治疗、专业的护理和长期的康复治疗,水肿的症状可以得到长期缓解,患者的社会需求和心理需求可以得到长期满足。术后应尽早在专业康复治疗人员指导下开展肢体康复活动;不能忽视上肢或胸部水肿轻微的加重,一旦出现上肢水肿,及时告知医师:出现任何感染症状，如皮疹、癌痒、发红、疼痛皮温增高或发热时,要及时联系医师:避免术后患侧上肢的血压测量、抽血和注射;日常生活中避免患肢被烧伤或者割伤、感染蚊虫叮咬;淋浴或洗碗时,避免温度变化过大，避免桑拿或热浴，日常生活中需要用温水洗澡，保持皮肤清洁干燥，消毒杀菌.注意皱智处和手指间隙也要保持卫生:避免患肢做有阻力的剧烈反复运动,如推拉或擦洗，做轻微小幅度运动也要注意减慢频率，不要提重物:患肢不戴过紧的项链和弹力手镯;戴轻重量的假乳或合适的、没有钢托的乳罩;不能过度疲劳,或者长时间保持固定姿势例如睡觉时不要压迫患肢,不能长时间坐汽车、火车或者飞机旅行,建议外出远行时穿戴压力服,控制体质量，保持低盐高蛋白易消化的饮食。

很多因素都会引起便秘，多次妊娠、肥胖、年老体弱，久病及营养不良等均可导致肌肉松弛而引起便秘。饮食长期缺乏食物纤维及维生素B12或因食欲差、进食量少，形成机械性或化学性刺激不足也可引起便秘。饮水不足，饮食缺乏适量脂肪，长期坐位工作缺乏活动，滥用药物如泻药、麻醉药、抗胆碱能神经药、镇静药等，也可引起便秘。梗阻性便秘因肠粘连、肿瘤或先天性疾病等阻塞肠，使肠内容物运行受阻而引起。是器质性便秘，只能经肠管供给部分能量，并将食物残渣数量降到最低限度，以肠外营养作为供给机体能量的主要方式。若为器质性病变引起，应首先治疗疾病，去除病因如直肠癌、结肠癌等。若为不完全性梗阻，可考虑给予清流质饮食。痉挛性便秘用泻剂、调味品或吸烟过多，过多摄入粗糙食物和饮用浓茶、咖啡和酒，引起自主神经功能亢进，使肠壁痉挛，肌肉紧张并过分收缩，导致肠腔狭窄、大便不通而引起。1丨无粗纤维低渣饮食先食低渣半流质饮食，禁食蔬菜及水果，后改为低渣软饭。2丨适当增加脂肪脂肪有润肠作用，脂肪酸可促进肠蠕动，有利于排便；但不宜过多，每天应＜100g。3丨多饮水多饮水及饮料，保持肠内粪便湿润，以利通便，如早晨饮含蜂蜜水等。4丨进食洋粉制品洋粉在肠内可吸收水分，使粪便软滑，体积增加，有利于排泄。5丨禁食刺激性食物禁止饮用烈酒、浓茶、咖啡、辣椒、咖喱等刺激性食品。无力性便秘无力性便秘也称迟缓性便秘。因排便动力缺乏，如横膈、腹壁或骨盆底部肌肉松弛无力及肠平滑肌麻痹使收缩和蠕动力减弱而引起便秘。如多次妊娠、肥胖、年老体弱，久病及营养不良等均可导致肌肉松弛而引起便秘。饮食长期缺乏食物纤维及维生素B12或因食欲差、进食量少，形成机械性或化学性刺激不足也可引起便秘。饮水不足，饮食缺乏适量脂肪，长期坐位工作缺乏活动，滥用药物如泻药、麻醉药、抗胆碱能神经药、镇静药等，也可引起便秘。1丨高食物纤维饮食多供给含食物纤维多食物，刺激肠并促进胃肠蠕动，增强排便能力；如粗粮、带皮水果、新鲜蔬菜等。长海医院研制多纤维素速溶冲剂，口味好，每包20g；含食物纤维7g，每天1～2包温开水冲服，并多饮水，临床使用治疗便秘效果满意。2丨多饮水多饮水及饮料，使肠保持有足够水分，有利粪便排出。3丨供给B族维生素多食用含B族维生素丰富食物，可促进消化液分泌，维持和促进肠蠕动，有利于排便。如粗粮、酵母、豆类及其制品等。可补充维生素B1，必要时可服维生素B1制剂15mg/d。4丨多食产气食物多选食易于产气食物，以促进肠蠕动，有利于排便；可选用洋葱、萝卜、蒜苗等。5丨高脂肪饮食适当增加高脂肪食物，植物油能直接润肠，且分解产物脂肪酸有刺激肠蠕动作用。可选用花生、芝麻、核桃及花生油、芝麻油、豆油等，每天脂肪总量可达100g。供给润肠通便食物，如洋粉及其制品、银耳羹等。6丨饮食禁忌禁忌烟酒及辛辣食物等，因这些食物对通便不利。内容来源：人民卫生出版社出版《实用营养师手册》

Nature：性、肿瘤和病毒2013-12-04 来源：lifeomics 作者：YORK 1687 0科学家们发现，有一种头颈部肿瘤也是由人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）引起的，该发现一经公布，就立刻引起了关注，很多科研人员都投入到这个研究领域，开始寻找相关的风险因素，开发检测方法，寻找治疗手段。那还是在1988年，在一个阳光明媚的早上，Maura Gillison漫步在美国马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland）的校园里，她脑袋里正在琢磨一种病毒。穿过校园，Gillison这名年轻的肿瘤学家径直走进了学校肿瘤研究中心的所长办公室，因为她要向所长汇报工作。Gillison发现，美国每年有数万名喉癌（throat cancer）患者都是因为HPV病毒（这是一种我们每一个人一生中几乎都会感染过的常见病原体）感染而致病的。“所长听完了汇报之后看了我半天，一个字都没说。不过那是我头一次有一项工作引起了别人的兴趣，而且也是我头一个比较有意义的工作。” Gillison回忆说。Gillison也知道，得出这样一个结论需要非常确凿的证据来支持。我们都知道HPV病毒能够导致宫颈癌（cervical cancer）和其它少数几种生殖器肿瘤（genital cancer），可是从来也没听说过HPV病毒还能引起其它肿瘤。于是Gillison选择喉癌患者和健康人群，精心开展了一次流调工作。这项工作历经7年，一共招募了300名志愿者，Gillison收集了这些人的组织样品，但是为了确保试验的真实性，她从来就没有看过研究数据，一次都没有，她做研究的原则就是，一定要等到所有的数据全都收集齐了之后再开始进行数据分析。她只让数据说话。 Gillison严谨的就好像一个刚刚涉足科研工作的菜鸟一样。到了2005年，Gillison终于可以和她的博士生坐下来对这7年来收集的数据开展分析工作了。不到一个小时，计算机上就给出了她们这些年来辛苦工作的具体结果，患头颈部癌的患者口腔和喉部感染HPV病毒的几率要比普通人高15倍。这个结果也给Gillison之前的研究工作提供了数据支持。Gillison之前发现，HPV病毒的DNA可以整合到喉上皮细胞的胞核里，表达致癌蛋白。Gillison看到电脑给出的结果之后一下子从椅子上跳了起来，高兴得手舞足蹈，她说道：“没想到HPV感染与头颈部肿瘤之间的关系这么密切，这绝对算得上是不可推翻的铁证。”自此，Gillison与多名科学家一起陆续收集了大量的证据，证明有很大一部分头颈部癌症患者是因为感染了HPV病毒而致病的，而且她们还发现，HPV阳性的头颈部肿瘤患者的人数和比例呈现出逐年上升的趋势。美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学肿瘤研究所头颈外科（head and neck surgery at the University of Pittsburgh Cancer Institute in Pennsylvania）主任Robert Ferris认为，这一发现彻底颠覆了整个头颈部肿瘤学界的传统观念。整个医学界也立刻行动起来，尽力发掘与这个发现相关的各种信息。不过目前还没有比较好的、针对头颈部肿瘤患者的HPV筛查手段，而且尽管有证据显示，商业化的HPV疫苗对所有成年人可能都有预防发生头颈部肿瘤的作用，但是目前这类疫苗也只针对26岁以下人群。另外还有一个问题，如果HPV病毒能够渗透我们口腔和喉部的粘膜（mucous membrane），那它们的“终点站”会是哪里呢？目前有迹象显示，HPV病毒除了能够引起上述这些肿瘤之外，还是包括肺癌在内的其它一些常见肿瘤的患病风险因素。Gillison认为，眼下科研人员和医生们都需要更进一步了解HPV的致癌机制，以及如何更好地预防并治疗这些因为HPV所引发的癌症等信息。“我们的医院都被这些病人（因为HPV所导致的头颈部肿瘤患者）给塞满了。我一直在各种公开场所和媒体上介绍这方面的情况，但是效果一点都不好，好像就没人听过我的介绍似的，这一点也让我非常难以理解。” Gillison接着说道，言语之中的烦恼之情溢于言表。HPV病毒彩色透射电子显微镜（coloured transmission electron micrograph）图片。新的威胁James Rocco是美国波士顿麻省综合医院头颈部肿瘤分子研究中心（head and neck molecular oncology research at Massachusetts General Hospital in Boston）的主任，他至今还记得这一情况出现转机时的种种情况。直到上个世纪末，主流的观点还认为绝大部分喉癌都是因为烟酒导致的。在Rocco自己收治的患者当中也以50岁左右的男性居多，这些人都有超过30年的吸烟饮酒史。不过在那之后，就慢慢开始有40岁左右的马拉松选手，以及其他一些健康状况比较好的人前来就诊了，而且这些人变得越来越多。不过对这些患者进行化疗和放疗往往会收到比较好的治疗效果，明显比其他头颈肿瘤患者好得多。这些患者的实验室检测结果也不太一致。这些较为“健康的”癌症患者肿瘤生长的部位似乎起源于扁桃腺内部（tonsil crevices），而不是更为常见的扁桃体表面。另外还发现，有越来越多的肿瘤细胞并没有携带p53突变基因，而在过去，这可是口咽肿瘤（oropharyngeal cancer）的一大标志。“当时我们就有一种感觉，这是另外一种不太一样的肿瘤。” Rocco回忆说。终于，在1996年，由于一个同事的偶然评论，Rocco开始重视起这个问题，并且对此展开了研究。有一天约翰霍普金斯大学Bloomberg公卫学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）的分子微生物学家Keerti Shah和Gillison在校园里散步，Shah提起了他在芬兰开展的一项研究，他们在一株源自口咽肿瘤的细胞系当中发现了HPV病毒。这引起了Gillison的重视，她想到“这是一个偶然的事件吗？”“是不是有HPV病毒污染了试验样品？”“还是真的像Shah推测的那样，是因为HPV引发了头颈部肿瘤？”于是Gillison马上回到实验室做了一番深入的文献检索。同时开始对医院收集到的肿瘤标本进行了分析，结果在25%的肿瘤组织中都发现了HPV病毒。随后她又用多种不同的技术验证了这个结果，确定结果非常可靠，实验室里绝对没有发生HPV污染。紧接着，Gillison又对早中、晚、期这三个不同阶段的肿瘤标本进行了检测，结果不仅发现了HPV病毒，还发现了两种病毒表达的癌蛋白（oncoprotein），这些证据都表明HPV病毒与肿瘤的发病有着密切的关联。Gillison也对这些HPV检测结果为阳性的肿瘤患者进行了详细的检查，掌握了非常全面的临床资料，还发现了好几个HPV阳性肿瘤患者特异性的分子标志物。这项工作整整持续了一年半，期间Gillison一天都没有休息过。“这就是完全不同的两种疾病。它们表面看起来可能差不多，患者都是因为颈部肿块、喉咙痛等症状过来就诊，但是我们知道，这两种疾病的致病原因是完全不同的。”——Maura GillisonGillison、Shah等人于2000年发表了这一研究成果，她们发现HPV病毒阳性的口咽肿瘤是一种发自扁桃体隐窝内部的肿瘤，在肿瘤细胞的核内存在HPV病毒的DNA，而在肿瘤细胞周围的正常细胞内是检测不到HPV病毒DNA的。而且这种类型的肿瘤不像HPV病毒阴性的肿瘤那样有较为明显的p53基因突变，它与烟酒的关系也不是十分明显，同时预后也较好。不过很多肿瘤学家对此还是抱有疑虑，很多人都认为HPV病毒可能就只是一个“乘客病毒（passenger virus）”，也有可能就是因为污染。还有一部分人则认为HPV病毒可能与烟酒一样，是口咽肿瘤的一个患病风险因素，而不是致病因素。2007年，Gillison终于发表了她为期七年的人群研究结果——口腔HPV感染的确与口咽肿瘤有关系。第二年，她又发表了一篇文章，她发现HPV病毒阳性和HPV病毒阴性的口咽肿瘤有着截然不同的患病风险因素。HPV病毒阳性的患者大部分都有口（性）交历史，而且有多个口交性伙伴，这部分人的发病与烟酒的关系都不太明显；HPV病毒阴性的患者则恰好相反，他们都有多年的烟酒史，但是基本都没有口交史。据Gillison介绍，这就是完全不同的两种疾病。它们表面看起来可能差不多，患者都是因为颈部肿块、喉咙痛等症状过来就诊，但是她们知道，这两种疾病的致病原因是完全不同的。从那以后，质疑声慢慢消匿。2007年，法国里昂的世界卫生组织国际肿瘤研究所（World Health Organization’s International Agency for Research on Cancer in Lyons, France）宣布，有充分的证据表明，HPV病毒就是这一类口咽肿瘤的致病原因。美国休斯敦市德克萨斯大学MD Anderson肿瘤研究中心头颈外科研究所（head and neck surgery research at the University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston）的主任Jeffrey Myers在听到这个消息之后也欣慰地表示，Gillison的成果终于得到了肯定。学术界的肯定来得可并不容易。近30年来，头颈部肿瘤患者的人数一直不断上升，目前美国每年将近有1万人患上头颈部肿瘤，估计到2030年这个数字将达到1.6万。其中大部分都是HPV导致的。在全球范围内，也有45%至90%的口咽肿瘤是由HPV病毒导致的。英国伯明翰大学头颈研究所（Institute of Head and Neck Studies and Education at the University of Birmingham, UK）的所长Hisham Mehanna曾经对250多篇介绍头颈部肿瘤发病率的文章进行过荟萃分析，据他介绍，欧洲在10至15年内，HPV病毒阳性的头颈部肿瘤患者人数增长了4倍。他还认为，他们的数据显示，这个数字还会进一步增大。为什么近年来HPV病毒导致的头颈部肿瘤发病人数会出现这种猛增的趋势呢？性伙伴人数增多可能就是其中的一个原因。惹祸的蛋白最终发现，HPV病毒导致喉癌的发病机制与它导致宫颈癌的发病机制一模一样。病毒的DNA会整合到正常细胞的基因组当中，并且利用细胞的转录翻译机制表达了两种有害的病毒蛋白——E6和E7蛋白。这两种蛋白都能够与两种非常重要的抑癌蛋白p53和pRb蛋白结合，抑制这两种抑癌蛋白的活性。我们都知道，活化的pRb蛋白能够抑制细胞过度生长，如果缺少了这种蛋白活性，细胞的增殖就会不受控制，而这就是肿瘤细胞的一大特征。活化的p53蛋白能够在细胞DNA出现损伤时抑制细胞继续分裂，启动DNA修复机制对损伤进行修复，或者直接促使细胞凋亡。如果缺少了p53蛋白的正常功能，细胞可就不管那么多了，不论DNA是正常的还是异常的，都一如既往地增殖下去，当突变累积到一定程度的时候，细胞就会发生癌变。在因为感染HPV病毒而癌变的细胞里，病毒会使细胞内正常的p53基因沉默，可是基因并不会受损；不过在HPV病毒阴性的肿瘤细胞里，p53基因会发生突变（这可能与吸烟有关），表达异常的、没有功能的p53蛋白。这也解释了为什么HPV病毒阳性的口咽癌患者对治疗的反应性更好，因为有证据表明，化疗或放疗等治疗措施可以重新活化p53基因，表达正常的p53蛋白，发挥其抗癌作用。当然可能也有另外的原因。比如HPV病毒阳性的肿瘤患者身体健康状况普遍都要比HPV病毒阴性的肿瘤患者更好一些，也要更年轻一些，吸烟的比例也更低，对治疗的依从性也更高等。还有一项对74名头颈部肿瘤患者进行的测序研究发现，HPV病毒阴性的肿瘤患者体内的肿瘤组织异质性（heterogeneous）更高。HPV病毒阴性的肿瘤细胞突变率更高，突变的范围也更广。所以该研究的参与者之一Rocco认为，这些HPV病毒阴性的肿瘤患者耐药性也更高。有毒性的治疗方案（TOXIC TREATMENT）HPV病毒阳性的肿瘤患者预后更佳的事实已经让包括Gillison和Ferris在内的多位临床医生们思考这样一个问题，即是否应该采用另外一种方案对这部分患者进行治疗。目前的标准治疗方案就是用化疗（比如顺铂）和放疗相结合的治疗方案。这会带来很多不必要的副作用，比如喉头（voice box）、咽喉损伤等，这会影响患者将来的吞咽和语言功能。对于更加年轻，身体健康状况更好的HPV病毒阳性患者而言，他们在治疗后3年之内的死亡率要比HPV病毒阴性患者低58%，所以放化疗的毒副作用对这部分人的影响是非常大的，目前也正在探索其它治疗方案，比如低毒的化疗药物等。科研人员们也在想办法提前预防这种HPV阳性肿瘤的发生。有超过90%的HPV阳性口咽癌患者都是因为感染了HPV-16型病毒，这是一种高危型病毒，也是导致宫颈癌的最主要原因。目前默克公司（Merck）和葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）已经分别推出了一款HPV疫苗产品，即 Gardasil和Cervarix，这两款疫苗都能够预防HPV-16病毒感染。所以从理论上来说，我们是有办法预防这种HPV阳性的口咽癌的。美国国立癌症研究院（US National Cancer Institute）在今年曾经发表过一篇文章，他们招募了5840名妇女开展了一项临床试验，发现Cervarix对于预防口腔HPV病毒感染的有效率高达93%。这些妇女之前可能有宫颈HPV病毒感染，也可能没有，不过她们都没有接种过HPV疫苗。不过目前还存在一个问题，以至于不能让FDA同意用HPV疫苗来预防口咽癌，那就是还没有一种方法能够证明HPV疫苗真的能够预防口咽癌。对于宫颈癌，医生可以用常规的宫颈细胞涂片的筛查方法来证明是否出现了癌变细胞。可是由于HPV病毒阳性的口咽癌起源于扁桃体内部，所以只能采取侵入式的活检方法进行检测。“从理论上来说我们是可以发现癌变细胞的，但是只有对参加临床试验的每一个人进行一次扁桃体摘除术才能拿到这个结果。可这是不可能的。” Gillison解释说。不过也可以用另外一种办法。Mehanna等人对1250位接受了扁桃体切除术（非肿瘤原因）的其他疾病患者的扁桃体标本进行了分析。结果在一些HPV病毒阳性的标本中发现了癌前病变病灶。“我们正在验证这些病灶就是因为感染了HPV病毒才出现的，而不是随机出现的。” Mehanna介绍说。除了上述这些问题之外，也存在其它一些问题。比如，科学家们还没有明确口腔HPV病毒是否只能够通过口交的方式感染，湿吻等其它方式能否传染HPV病毒。大部分感染了HPV病毒的人也不会患上肿瘤，90%的感染者在两年之内都能够自然清除病毒，可现在还没人知道这是为什么。科学家们也在探索HPV病毒是否还可以引起其它类型的肿瘤，比如与食管癌的关系等，但是目前还没有得出确定性的结论。另外一个热点研究领域就是肺癌。数十年来我们都非常清楚，吸烟是导致肺癌的第一大风险因素。但还是有15~20%的男性肺癌患者和50%的女性肺癌患者根本就没有吸烟史。所以有人怀疑这部分人患病也与HPV病毒有关。目前得到的数据还是比较矛盾的。2001年有一篇文章指出，在141名肺癌患者中，55%的人的肺癌组织中都检出了HPV病毒，在60名对照组当中，只有27%的人检出了HPV病毒。可是在2009年，德国Jena大学附属医院病理学研究所（Institute for Pathology at Jena University Hospital in Germany）的所长Iver Petersen等人对53篇论文，共计4508例肺癌样本进行了一次荟萃分析，结果发现HPV病毒只是位列在吸烟之后的第二大肺癌致病风险因素。Petersen等人也欢迎更多的人关注这个问题，研究这个问题。不过很多研究都得出了不同的结论。比如Gillison等人就采用更为敏感的DNA检测手段对450位肺癌患者进行了研究，结果根本就没发现HPV病毒。不过对于头颈部肿瘤而言，Gillison还是非常确定，HPV就是导致肿瘤发病的致病因素，而且她也坚信这条结论能够帮助临床医生们给患者更好的治疗和帮助，也能够用疫苗来预防这种疾病，她说道：“对于肿瘤而言，我们还没有太多的机会能够如此的肯定这种肿瘤就是由某种原因导致的，而且还有一套效果比较明确的治疗和预防手段帮助我们治疗和预防这种疾病。”原文检索：Megan Scudellari. HPV: Sex, cancer and a virus. Nature, 21 November 2013; doi:10.1038/503330a

据业内人士透露，在将来的某一天，粪便也有可能“变废为宝”，用来治疗某些疾病。不过还需要进行更加深入的研究。Max Nieuwdorp 备好了淡棕色的人类粪便以用于移植Max Nieuwdorp 从 2006 年开始在大学医 学院（Academic Medical Center, AMC）的 内科担任住院医生，没多久他就碰到了一个不幸的病人，那是一位 81 岁高龄的老太太，因尿路感染引起的并发症而入院，看起来几乎没什么机会康复了。当时这位老太太的身上已经长了严重的褥疮，还发着高烧，并且已 不能进食了。医生给这位患者用了多种抗生素，结果肠道正常菌群也都被杀死了，引起了艰难梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile）的机会感染，导致了严重的腹泻和肠炎。医生给她用了好几个厂家生产的万古霉素（vancomycin），这是治疗艰难梭状芽胞杆菌的标准方法，可是没过多久，艰难梭状芽胞杆菌也和标准的流程一样，出现了耐药性。艰难梭状芽胞杆菌是一种非常有名的病原体，光在美国一年就会导致 1.4 万人死亡，其中很多人都和这位老太太一样，是在使用了大量抗生素之后诱发了艰难梭状芽胞杆菌的机会感染。不过 Nieuwdorp 并没有就此放弃，他说：“我当时还很年轻，也很天真，所以就到 PubMed 上搜索，看看有没有什么办法能够救救这位老太太。”终于， Nieuwdorp 搜索到一篇在 1958 年发表的文章，这是美国丹佛市科罗拉多大学（University of Colorado, Denver）一位名叫 Ben Eiseman 的医生发表的论文，介绍了一种“粪便移植术（fecal transplant）”。“于是我找到我的上级医生 Joep Bartelsman ，说我想试一试。” Nieuwdorp 继续介绍道。最开始 Bartelsman 还认为 Nieuwdorp 在开玩笑，不过最终他还是同意尝试一下。他们的方法很简单，先对这名老妇人进行肠道灌洗，看看能不能把艰难梭状芽胞杆菌给冲洗出来，然后再将健康人（这一次选择的是老太太的儿子）的大便提取物（肠道正常菌群）移植到这名老太太的肠道内。 Nieuwdorp 等人将老太太儿子的大便和盐（saline）混匀，然后通过鼻饲管将混合物直接注入了老太太的十二指肠（duodenum）里。三天之后，这位好运的太太神奇般地自己走着出院了。于是 Nieuwdorp 和 Bartelsman 决定趁热打铁，在接下来的几个月里又用这种方法继续对另外 6 名艰难梭状芽胞杆菌感染的患者进行了治疗。由于这种方法太过恶心，所以他们俩通常都会等同事们去吃饭的时候才会偷偷地开始操作。结果有 4 名患者很快就康复了，另外 2 名患者在重新接受了另外一名“捐赠者”提供的大便之后也很快恢复了。很明显，这些移植到患者体内的细菌重建了肠道正常的微生物环境，从而使患者得以康复。不过当 Nieuwdorp 在院内会议上介绍他们的成功经验时，一位内科医生直接走到他的面前，脸上带着嘲讽的笑容说道：“如果你真的想让我们用大便来治疗艰难梭状芽胞杆菌感染，那你为什么不给心血管病人也试试？”然后这名医生就离开了会场。不过这种质疑没有持续多长时间，现在很多医生都非常支持 Nieuwdorp 的疗法。也有越来越多的人意识到肠道微生物生态系统（gut's microbial ecosystem）与人体健康的关系，甚至还有一些人认为，如果将肠道微生物给彻底换一遍，还有可能治愈其它疾病，比如炎症性肠病（inflammatory bowel disease）、糖尿病（diabetes）和让医生们束手无策的慢性疲乏综合征（chronic fatigue syndrome）等。现在，越来越多的医生开始接受并使用大便移植疗法，在网络上也出现了各种各样的大便疗法“自助式”指南，帮助大家克服心理障碍，自己给自己治疗。但是 Nieuwdorp 认为，我们现在对这种大便疗法的认识还不够透彻，缺少一整套科学的操作方案，所以他现在也是力主对大便移植疗法开展更深入科学研究的人士之一。大学医学院附属医院于今年的1月在著名的《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine , NEJM）上发表了一篇文章，介绍了他们对大便移植疗法开展随机对照临床试验的相关工作，这是类似的科研工作第一次在世界上公开报道。 Nieuwdorp 也和好几个从事基础科研工作的科学家达成了合作，准备更深入地研究大便疗法背后的作用机制。 Nieuwdorp 希望这些科研工作最终能够让我们取其精华去其糟粕，摆脱恶心的大便，选取其中最有价值的有益菌株造福广大的患者。从边缘走向主流Nieuwdorp 搜索到的那篇由 Eiseman 撰写的文章是好几十年前发表在《外科学》（Surgery）杂志上的一篇论文，文章中介绍了通过往患者的肛门里灌入液化大便的方法，治愈了多名伪膜性肠炎（pseudomembranous enterocolitis）患者的成功案例。虽然引起伪膜性肠炎的病原微生物也许不是艰难梭状芽胞杆菌，但是这两种病的临床表现却非常相似。而且这也并非是医疗史上首次使用大便的案例，早在公元 4 世纪，就有一位名叫 Ge Hong 的中国医生在医书中记载了用粪汤治疗食物中毒和严重腹泻的方法，而且在 17 世纪，中国的医生们也会使用大便治疗有肠道问题的牛。在 Eiseman 的文章发表之后，也陆续有类似的案例在零星的报道，但是几十年过去了，整个医疗界都没有关注过这种疗法。由于抗生素的发展，这种古老的、原始的治疗手段几乎都快被人们给忘光了。Nieuwdorp 最开始也没有对这种技术给予太多的关注。当他治好了那 7 名患者之后，就到美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）做博士后去了，当时他研究的方向是血管与肠道内壁上的糖分子。2008 年， Nieuwdorp 又回到了阿姆斯特丹，直到这个时候他才把注意力重新放回到研究肠道微生物与机体代谢之间关系的问题上。并且他也将他之前的大便移植治疗结果进行了总结，于 2008 年发表在了荷兰的一家医学杂志上。由于耐药性问题日渐突出，现在艰难梭状芽胞杆菌感染复发的病例也慢慢多了起来。由于《纽约时报》（The New York Times）在 2010 年的时候刊登过一篇由美国明尼苏达大学医学中心（University of Minnesota Medical Center in Minneapolis）的消化科医生 Alexander Khoruts 撰写的文章，介绍了使用大便疗法成功治愈多个艰难梭状芽胞杆菌严重感染病例的成果，所以美国人对这种疗法的兴趣越来越大。“于是我意识到，应该让社区医生们也了解并接受这种技术，但是首先我们应该进行随机对照临床试验，证明这种疗法确实行之有效。” Nieuwdorp 解释道。于是他们用临床上治疗艰难梭状芽胞杆菌感染的经典疗法——万古霉素，或者万古霉素辅以肠道灌洗的方法和大便移植疗法进行了一次对比。他们计划在这次实验研究工作中一共招募 120 名患者作为实验对象，但是在对 43 名患者进行完试验之后，试验数据及安全监事会就终止了试验，因为在使用大便疗法的试验组里，治愈率高达 94%，可是在使用万古霉素，或者万古霉素辅以肠道灌洗方法这两个对照组里，治愈率分别只有 31% 和 23%，所以试验如果再继续下去，对剩下的对照组患者是不人道的。 Khoruts 认为，他们在 NEJM 上发表的那篇文章已经将这种大便疗法带到了最主流的医学平台上。需要更多证据的支持很多医生并不需要别人去说服他们，他们自己就会主动接受大便移植疗法。澳大利亚消化道疾病中心（Australian Centre for Digestive Diseases in Five Dock）的医生 Thomas Borody 就是其中之一，他从1988年就开始尝试这种大便疗法，已经对 3000 多名患者进行了治疗，这些患者中不仅有艰难梭状芽胞杆菌感染的患者，还有很多其它过敏性肠病综合症的患者，比如炎症性肠病、便秘、关节炎（肠道综合症）、骶髂关节炎（sacroiliitis）等。 Borody 也根据这些工作成果发表了好几篇论文，比如在他去年发表的一篇文章中就介绍了最新的进展，他用大便疗法对 62 名溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）患者进行了治疗，治愈率达到了 68%，病情缓解率更是高达 92%。虽然大家都认为 Borody 是这个领域里的先驱，但是他从未做过随机对照试验。与此同时，还有很多人成功地治疗过其它几种非肠道疾病，比如帕金森氏病、自闭症、多发性硬化（multiple sclerosis）等，这些成果似乎也与肠道微生物生态系统的改变有关。不过这些都只是零散的案例，样本量都太小，即便有好几个成功的案例，也缺乏对照试验的结果。不过现在已经有好几个非常严格的临床对照试验正在进行当中，其中一个是由加拿大麦克马斯特大学（McMaster University in Hamilton, Canada）开展的溃疡性结肠炎试验，另外一个则是由中国南京医科大学（Nanjing Medical University in China）开展的克罗恩病（Crohn's disease）试验。 Nieuwdorp 最近也刚刚开始了他的第二次试验，不过这一次他选择的是代谢综合症（metabolic syndrome）患者，所谓代谢综合症指的就是我们人体由于代谢失调，进而导致的肥胖，这往往是患糖尿病的前兆。去年， Nieuwdorp 的团队报道称，将身材苗条的正常人的大便移植给代谢综合症患者，可以增强这些患者机体对胰岛素的敏感度，这可是一个非常积极的信号。美国纽约 Montefiore医学中心（Montefiore Medical Center in New York City）的 Lawrence Brandt 也是一位大便移植疗法的先驱者，他也正在招募艰难梭状芽胞杆菌感染复发患者，准备进行第二次临床试验。这项工作早在 Nieuwdorp 那篇NEJM文章发表之前就已经启动了，而且他们的试验设计和 Nieuwdorp 等人不同， Brandt 的试验是全盲的试验，同时还设有安慰剂对照组。他们既会给患者使用健康者捐赠的大便，也会使用患者自身的大便。 Nieuwdorp 认为这种试验设计才是最标准的试验设计，所以他也准备在代谢综合症实验中采用这种方法。他说道：“有一些人会说他们并没有使用自己的大便。但是他们有时候也会出错。”Borody 表示他非常支持开展绝对的全盲试验，他自己就是一名溃疡性结肠炎患者，他也准备拿自己做实验。但是他认为，对于 Nieuwdorp 开展的艰难梭状芽胞杆菌感染试验却没有必要这么干，因为早就已经有一堆的证据证明这种疗法的确非常有效了。 Borody 介绍说：“这种全盲的临床试验方案在一开始没能被伦理委员会通过。”要求治疗的迫切需求随着大便移植疗法的口碑逐渐传播开去，很多医生也都开始尝试这项疗法，很多私人诊所甚至还从中看到了巨大的商机。 Khoruts 就介绍说：“我认为，第一代尝试这种技术的医生都是理想主义者。可不幸的是这种状况已经发生了改变。”据 Nieuwdorp 介绍，很多患者现在都非常想接受这种治疗，他自己就经常接到这类电话和电子邮件，甚至有患者亲自找上门来要求为他们进行大便移植治疗。不过对于这些要求， Nieuwdorp 通通都回绝了，但他会让其中的一些患者去找 Borody 。与此同时，DIY 式的大便自助治疗运动也在逐渐兴起。比如在互联网上就有网站教大家如何自己进行肠道灌洗；如何用奶昔机自己准备移植用的大便；如何用灌肠的方法，或者是鼻饲管给自己移植其他人的大便等。还有患者在 YouTube 上发布了一段视频，教大家在进行大便移植时如何用维克斯达姆膏（Vicks VapORub，就是《生活大爆炸》里谢耳朵感冒时往胸前擦的那东西）盖住令人恶心的臭味。甚至还有人喝粪汤。科学家们认为这些尝试都非常危险，因为大便移植疗法并不是毫无风险的。比如在今年 8 月初，就有两名患者在进行大便移植治疗时患上了诺如病毒（Norovirus）肠炎和腹泻。可是大便提供者的诺如病毒检测结果为阴性，所以医生们怀疑，是患者在其他地方感染了病毒。另外，还有一名 78 岁的老年溃疡性结肠炎患者在接受大便移植治疗之后不仅没有缓解病情，反而加重了病情。当然这也可能与他的医生在开始大便移植治疗之前就停用了强的松（prednisone）有关。为了降低治疗风险，医生们在开始大便移植治疗之前都会对供者进行体检，确保他们都没有携带可通过粪便传播的致病病原体（包括病毒、细菌和寄生虫等），除此之外，还会检测 HIV、HBV、HCV、巨细胞病毒（cytomegalovirus）、EB 病毒、空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）、人芽囊原虫（Blastocystis）等病原体。但是即便如此，还是不能保证绝对安全，而且非传染性疾病也并非就没有坏处。糖尿病、动脉粥样硬化（atherosclerosis）、自闭症和结肠癌等疾病也都会影响肠道微生物微环境的组成。科学家们正在开始从事这方面的研究工作，所以 Khoruts 认为还是应该谨慎一点，不要不加处理地完全使用捐赠者的大便，那样很有可能会带来麻烦。Khoruts 正在研究如何确定最佳的大便捐赠者，他列出了一长串的标准，并且根据这些标准选择了一批健康的捐赠者，将他们的大便收集起来，进行冷冻保存，建成了一个大便资源库。到目前为止， Khoruts 的患者中绝大部分选用的都是自己亲属捐赠的大便，可是其中鲜有非常健康者。“如果这名患者都 70 岁了，你当然用不着请希腊众神来救他。可是对于年轻点的患者来说，移植到他们体内的细菌会跟随他们好几十年，我们当然应该用一些好一点的细菌了。” Khoruts 这样说道。机制研究了解大便移植疗法起效的机制是更安全地开展大便移植治疗工作的关键所在。这些供体菌群在进入受者肠道之后会长久地 “定居 ”下来吗？是哪一些菌株发挥了最关键的治疗作用？外来的菌群与受者自身菌群会发生怎样的相互作用？为了解答上面这些问题， Nieuwdorp 与荷兰瓦赫宁根大学（Wageningen University）的微生物生态学家Willem de Vos 开展了合作。De Vos 的专业是研究厌氧菌（anaerobic bacteria）。我们知道在肠道微生物中最多见的就是厌氧菌。 “我们已经发现，在艰难梭状芽胞杆菌感染患者的肠道内，有一些非常重要的菌株已经消失了，而很多我们并不想看到的菌株则成为了肠道内的优势菌种。” De Vos 介绍说。De Vos 还发现，在艰难梭状芽胞杆菌感染患者的肠道内，菌群的生物多样性非常低，与1岁大的孩子差不多。不过在接受了大便移植治疗之后，源自供体的厌氧菌群都能够在受者肠道内定居下来，这些患者肠道内的生物多样性很快也就恢复正常了。Nieuwdorp 还和瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）的 Fredrik Bckhed 进行了合作， Bckhed 掌管着一间动物房，他们专门培育无菌的试验小鼠。有了这些小鼠，就能够对每一种菌株的作用进行研究。“我们对不同捐赠者的大便进行了研究，希望能够找出可以区分健康者和患者的超级细菌。” Nieuwdorp 介绍说。Nieuwdorp 等人的最终目的就是彻底放弃大便，只给患者移植最有价值的有益菌。不 过据 Borody 介绍，这些人工培养的菌群可能 也有其不利的一面。比如它们的活力可能就不 如在大便完整生态系统中生存的菌群。再比如 这些细菌在实验室的传代培养过程中可能会发 生突变，丧失某些治疗功效。但是很多科学家还是认为提取有益 菌群才是未来的发展方向。日本东京大学 （University of Tokyo）的 Kenya Honda 等人 最近就发表了一篇文章，他们用 17 种无害的 产气荚膜杆菌（Clostridium）成功地治愈了 患有结肠炎（colitis）和过敏性腹泻（allergic diarrhea）的实验鼠。因为之前的研究发 现，这些产气荚膜杆菌能够诱导调节性T细胞 （regulatory T cell）抑制过度活化的免疫反 应。加拿大皇后大学（Queen's University）的 Elaine Petrof 和加拿大 圭尔夫大学（University of Guelph）的 Emma AllenVercoe 联合开展了一项名为 RePOOPulate 的研究项目，他们从大便中找 出了 33 种菌株，准备用这些细菌对艰难梭状 芽胞杆菌感染患者和炎症性肠病患者进行治 疗。他们希望用这些菌株取代大便移植疗法， 既能够达到治疗的目的，又避免了大便移植疗 法带来的潜在危害。 AllenVercoe 最开始培育 了 70 种细菌，然后 Petrof 又根据每一种菌株的 致病性和耐药性从中挑选出了一些。在选择的 最后阶段， Petrof 则完全依靠自己的判断，我会问我自己：“我会给我妈用这种细菌吗？不会。那好，我就不选它。”美国的 Rebiotix 公司也在做同样的工作。 美国食品与药品监督管理局（ FDA ）最近刚 刚给公司开了绿灯，准许他们开展II期临床试验，检测他们开发的数百种肠道菌群混合药物 对艰难梭状芽胞杆菌感染患者的治疗效果。 “我们并不认为我们的这个产品属于大便移植疗法。我们开发的是一种微生物恢复疗法。我们这属于生物治疗。” Rebiotix 公司的创始人 兼首席执行官 Lee Jones 在电子邮件里这样写 到。Nieuwdorp 认为大便移植疗法还有很多 其它用途，不过这还需要时间去开发。“我现 在才 36 岁，我希望到我 60 岁的时候，微生物检测能够成为医院检验科里的一项常规检测 手段。” Nieuwdorp 说道。就目前的局面来 说， Nieuwdorp 也很高兴，因为再也没有人对 大便移植疗法嗤之以鼻了。在他所在的医院里，医生们都在尝试用大便移植疗法治疗各种疾病。“而且现在也有人在用大便移植疗法治疗心血管疾病了。” Nieuwdorp 笑着说道。管理机构正在努力适应非传统疗法将一个人的大便塞到另外一个人的肠 子里，这件事做起来非常简单，可是管理 起来就没这么容易了。伴随着快速兴起的 大便移植疗法而来的是广大患者和医务人 员对这项技术高涨的热情，管理部门正在 思考应该如何应对这种局面。大便移植疗 法所处的是一种灰色地带，介于组织器官 移植和益生菌疗法（probiotic therapies） 之间，其风险现在还是未知的。配套出台 相应的管理法规是非常困难的，因为这和 输血等其它疗法不同，每一个人都可以在自己家里完成大便移植操作。到目前为止，欧洲医药局 （European Medicines Agency）还没有 39 出台相关的管理规定。临床医生们唯一需要注意的就是在术前要获得患者的知情同 意，而且需要严格遵守一套筛选标准，找 到合适的供者。在已经开展了数千例大便 移植术的消化内科医生 Thomas Borody 的故乡澳大利亚也只有类似的非常不严格的管理规定。可是美国的 FDA 最近却出台了一项规定。 FDA 于今年的 5 月 2 号和 3 号召开了研 讨会，该组织的 Jay Slater 介绍说， FDA 认为这种大便移植疗法是一种未获正式批 准的新型疗法。这也就意味着，任何大便 移植操作都只能在 FDA 批准的临床试验 项目中开展，而且从事这项操作的临床医生们还需要填写一份新药使用申请表 （Investigational New Drug application, IND），完成这一整套流程一般需要好几个月的时间。不过 FDA 也表示，对于涉及 到延长患者生命的特例，他们也可以网开 一面。FDA 的发言人表示， Slater 的言论并 不代表 FDA 会调整相关的政策。但是很 多科研人员还是将 Slater 的言论解读为这 是 FDA 在压制大便移植疗法。美国纽约 Montefiore 医学中心的 Lawrence Brandt 就表示，他拒绝了 25 名前来求医的艰难梭状芽胞杆菌感染复发的患者，因为他们医院的律师要求他这么做，尽管大量的证据表明大便移植疗法对这些患者有奇效。患者的呼声。在 FDA 于今年 5 月召开的听证会上，艰难梭状芽胞杆菌感染患者 Catherine Duff 做了发言。患者和医生们一直都在呼吁 FDA 不要干涉他们的治疗工作。在 FDA 召开的研讨会上， FDA 的官员们听取了来自美国印地安那州的 57 岁的 Catherine Duff （她之前是一名医务事物管理人员）的汇报，汇 报中介绍了她是如何用大便移植疗法治好 了艰难梭状芽胞杆菌感染，捡回了一条命的经过。 Duff 向 FDA 恳求道：“请为全美国和全世界的患者开一条绿色的生命通道吧，请快一点吧。”同样参与了这次研讨会的美国明尼苏达大学医学中心（University of Minnesota Medical Center in Minneapolis）的消化 科医生 Alexander Khoruts 认为， Duff 的发言肯定给 FDA 的官员们留下了深刻的印象。 FDA 于今年 7 月 18 日发布的新版指南中就这样写到：“可以慎重对待艰难梭状芽胞杆菌感染患者”，这也就意味着，在某些情况下，医生们可以对患者进行大便移植治疗而无需获得 FDA 的批准。不过对于其它疾病，以及艰难梭状芽胞杆菌感染的婴幼儿患者，还是需要填写 IND。大家普遍认为新版指南是 FDA 采取的一个权宜之计，以便给自己留出足够的时间，制定出更加贴合实际的管理规定。如果科学家们能够用有益菌群混合物来替代大便，那么通过 FDA 的审查就会容 易很多，因为这样更简单，也更安全。在 今年的 7 月 29 日， FDA 就同意 Rebiotix 公司 为他们开发的有益菌群混合物进行II期临床试验。但是一款类似的产品则没有获得 加拿大联邦管理局（Canada's federal regulatory agency）的批准。在用 33 种取自大便的菌株混合物治疗了 2 名艰难梭状芽胞杆菌感染患者之后，加拿大卫生部 （Health Canada）于 2011 年叫停了这个名叫 RePOOPulate 的研究项目。因为这种混合制剂是一种人工产品，使用这种产品需要获得管理部门的批准，而且需要符合一长串的规定。 RePOOPulate 项目的负责人 Elaine Petrof 认为，实际上他们也并不是没有道理的。加拿大卫生部也知道，这项技术并没有就此消失，只是希望他们不要牵涉其中。原文检索：Jop de Vrieze. The Promise of Poop. Science, 30 August 2013; DOI: 10.1126/science.341.6149.954

加拿大一项对3,837例男性糖尿病患者的回顾性研究显示，二甲双胍似乎可延缓、甚至阻断前列腺癌的进展。该研究发表于《临床肿瘤学杂志》(J. Clin. Oncol. 2013 Aug 5 [doi: 10.1200/JCO.2012.46.7043])。这并不是首项提示这种广泛应用的降糖药物可能具有很强抗癌作用的研究。已有数十项研究观察了二甲双胍对前列腺肿瘤、乳腺癌、脑癌、子宫癌、结直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、血液科恶性疾病和甲状腺癌的作用。该研究的数据来自安大略省保管的医疗保健数据库，包括安大略肿瘤注册和安大略糖尿病数据库。这些男性患者诊断前列腺癌时的中位年龄为75岁，中位随访4.64年。约有1/4（976例）表现为高级别肿瘤，接近60%（2,167例）为大体积肿瘤。35%（1,343例）的患者于研究期间死亡；7.6%（291例）的死亡原因为前列腺癌。“总之，分别有1,251例 (32.6%)和1,619 例(42.2%)患者在诊断前列腺癌之前和之后暴露于二甲双胍。诊断前的中位暴露时间为19个月，诊断后的中位暴露时间为8.9个月，”主要研究者David Margel医生及其团队指出。结果显示，接受二甲双胍治疗的时间越长，对前列腺癌进展的阻止作用越强；在诊断后每多治疗6个月，前列腺癌死亡率降低24%［校正危险比（aHR）为0.76］。在最初的6个月内，全因死亡率降低了24%(aHR, 0.76)，但相关性随时间进展而减弱；在诊断后24~30个月，二甲双胍与全因死亡率降低7% (aHR, 0.93)相关。尽管一些男性患者使用其他降糖药物，如磺脲类、噻唑烷二酮类等，有时也会使用胰岛素，但仅二甲双胍可改善前列腺癌预后，并且与合并抗肿瘤治疗无关。“我们无法推断，在非糖尿病人群中也将看到相似的获益，但结果提示，二甲双胍作为一种辅助治疗，可能提高生存率，即使是在已接受合理抗肿瘤治疗的患者中。”二甲双胍可能无法阻止良性细胞向恶性细胞的转变，但可能“通过降低胰岛素水平或直接影响癌细胞增生和凋亡，间接影响癌细胞。研究者认为，应该进行一项使用二甲双胍延缓前列腺癌进展的干预性研究。Margel医生在研究期间担任多伦多大学的泌尿肿瘤科研究员，目前为以色列Petah-Tikva Rabin医学中心的泌尿科医生。该项目由安大略省卫生和长期治疗部资助。作者披露无相关利益冲突。