南昌大学一附院儿科科普号

儿童在生长发育期间运动一方面有助于增强体质，另一方面还能促进长高。然而现在很多孩子的身高都不是太高挑，这对于他们的生活以及未来的工作都是一大阻碍，要知道运动在一定的程度上还可以促进新陈代谢、刺激生长激素的分泌，对儿童的身高也是有所帮助的，在日常生活中家长对于这方面的知识了解的并不是太清楚，那么儿童如何运动才能对身高有所帮助？哪些运动方法合适？人体的高矮是由骨骼的生长发育决定的。在长骨的两端，有一种专管骨骼生长的骺软骨。未成年时骺软骨不断增生，骨骼就不断增长;成年后骨骺闭合、增生停止，个子也就不再长了。在骺软骨还没有停止增生以前，经常进行适当的体育锻炼，有助于刺激骺软骨的增生。因此，对于儿童来说，体育锻炼是一种积极、有效的促进长高的方法。一般来讲，对于促进长身高最有效的锻炼项目是跳跃、跑步、摸高、自由体操、打篮球、打排球、游泳、跳绳等运动。短跑、跳跃，主要能起到牵拉肌肉和韧带、刺激骺软骨增生的作用;引体向上则可以拉伸脊柱，使脊柱尽力伸展，促进脊柱骨的增生;游泳时，用力伸展脊柱、蹬夹腿的动作以及水的浮力，对脊柱骨和四肢骨的增长很有利。哪些运动对儿童生长发育不宜？儿童进行适当的运动有助生长发育，但如果经常做一些超负荷的运动，就会适得其反哦。我们来看看有哪些运动是“儿童不宜”的吧！1，拔河拔河可能让孩子“伤心”、“伤筋”。儿童心脏正在发育中，植物神经对心脏调节功能尚不完善，当肢体负荷量增加时，主要是依靠提高心率来增加供血量。拔河需屏气用力，有时一次憋气长达十几秒钟，当由憋气突然变成开口呼气时，静脉血流也会突然涌向心房，损伤孩子柔薄的心房壁。除了对心脏造成影响外，拔河还可能伤到孩子的“筋骨”。儿童时期身体的肌肉主要为纵向生长，固定关节的力量很弱，骨骼弹性大而硬度小，拔河时极易引起关节脱臼和软组织损伤，抑制骨骼的生长，严重的还会引起肢体变形，影响儿童体形健美。另外，拔河是一项对抗性较强的运动，孩子争强好胜，集体荣誉感强，比赛中往往难以控制保护自己，极易发生损伤。２、力量锻炼儿童生长发育时都是先长身高，后长体重，而且他们的肌肉力量弱，极易疲劳。也就是说，身体发育以骨骼生长为主，还没有进入肌肉生长的高峰期。如果这个时候让孩子过早进行肌肉负重的力量锻炼，一是会让孩子局部肌肉过分强壮，影响身体各部分匀称发育；二会使肌肉过早受刺激变发达，给心脏等器官造成较重的负担；另外还可能使局部肌肉僵硬，失去正常弹性。所以，父母不要让孩子从事大人常练的引体向上、俯卧撑、仰卧起坐等力量练习。如果要练习肌肉力量，从初中一、二年级开始比较合适。3、长跑、负重跑长跑属于典型的撞击运动，对人体各关节的冲击力度很高。孩子经常长跑锻炼，对关节处的骨骺发育不利。尤其是在坚硬的马路上进行冬季长跑时，对关节冲击力更大，骨骺容易出现炎症，从而影响孩子长个子。长跑也是一项心脏负荷运动，儿童过早进行长跑，会使心肌壁厚度增加，限制心腔扩张，影响心肺功能发育。另外，儿童时期体内水分占的比重相对较大，蛋白质及无机物的含量少，肌肉力量薄弱，若参加能量消耗大的长跑运动，会使营养入不敷出，妨碍正常的生长发育。另外，捆绑着沙袋进行负重跑，孩子的跑姿容易变形，错误动作容易导致运动损伤。4、扳手腕儿童四肢各关节的关节囊比较松弛，坚固性较差，扳手腕容易发生扭伤。另外，如同拔河一样，屏气是扳手腕时的必然现象，这样会使胸腔内压力急剧上升，静脉血向心脏回流受阻，而后，静脉内滞留的大量血液会猛烈地冲入心房，对心壁产生过强的刺激。如果长时间用一臂练习扳手腕，可能造成两侧肢体发育不均衡。5、极限运动少年儿童的体育锻炼，一要遵循儿童自身身体生长发育的规律；二要考虑儿童少年身体的解剖生理特点。孩子处于生长发育期，器官各方面还没有成熟，自然很难承受极具“挑战性”的极限运动，而且很容易造成损伤，比如超过儿童身体自身承受能力几倍的大运动量，就有可能导致儿童肌肉因长期处于极度疲劳状，造成肌肉疲劳损伤，容易留下运动损伤后遗症。另外，正处于生长发育的孩子，关节中的软骨还没有完全长成，长时间过度磨损膝盖软骨，日后容易形成关节炎。研究表明，儿童时期的膝盖损伤成年后患关节炎的可能性会增加三四倍。6、兔子跳在做兔子跳运动时，人体重心所承受的重量相当于自身体重的3倍，每跳一次膝盖骨所承受的冲击力相当于自身体重的三分之一，这样对骨化过程尚未完成的孩子来讲，很容易造成韧带和膝关节半月板损伤。7、倒立尽管儿童的眼压调节功能较强，但如果经常进行倒立或每次倒立时间过长，会损害眼睛对眼压的调节。8、碰碰车10岁以下儿童不宜玩碰碰车。少年儿童的肌肉、韧带、骨质和结缔组织等均未发育成熟，非常脆弱，受到强烈震动时容易造成扭伤和碰伤。9、滑板车8岁以下儿童不宜玩滑板车。儿童身体正处于发育的关键时期，如果长期玩滑板车，会出现腿部肌肉过分发达，影响身体的全面发展，甚至影响身高发育。此外，玩滑板车时腰部、膝盖、脚踝需要用力支撑身体，这些部位非常容易受伤，所以一定要做好防护，最好有父母陪护，并且找平坦宽敞的非交通区域玩耍。10、小区健身器材公共健身器材对安全要求很高。例如目前最普及的“太空漫步器”，按照其两脚间规格，明显是只适合成人使用的，而有关警示上只对运动的形式、健康禁忌做了规定，对于使用者年龄并没有特别限制。而很多青少年也把这些器材当成了玩具。目前儿童使用健身器材不当引起伤害不断增多，甚至出现了重伤、残疾的现象。据了解，小区里的健身器材原则上就是给中老年人配备的，目前还没有安装适合儿童的健身器材。过早从事某一专项体育运动对未成年儿童也是一种伤害，其中包括：疲劳性骨折、月经失调、疲劳过度、饮食功能失调以及情感压抑等问题。针对少年儿童身体发育特点，父母可以让孩子进行跳绳、弹跳、跳皮筋、拍小皮球、踢小足球、打小篮球、游泳等体育运动，这些项目既有助于增加少年儿童的身高，又不会伤害身体。另外，对于尚未发育成熟的儿童，一次运动时间最好不要超过一个小时，间隔十几分钟，休息一会后再运动。一天的运动量不能过大，以运动后孩子不感到疲劳为限。11，不宜常玩“斗鸡”我国许多地方广泛流行“斗鸡”游戏：空闲时一群小朋友像公鸡一样饶有趣味地“斗”起来，不少小孩都很喜欢。其实，这是一种容易伤害身体的游戏，一不小心就会造成身体的损伤。首先，由于游戏参加者以膝盖骨为进攻武器，互相攻击，容易使膝关节受到损伤。膝关节的碰撞，可引起关节面的充血、水肿，如长期反复发生，可导致关节面粗糙不平，形成永久性创伤性关节炎，影响关节的正常活动。如果伤及膝关节内的半月板，还会引起行走困难。再者，由于“斗鸡”时是单脚着地，身体重心不稳，一不小心便造成踝关节的扭伤，或互相攻击时容易撞到胸腹部组织，轻的发生软组织挫伤，严重的可致肋骨骨折。12，不宜常蹦迪有关专家研究指出，朝气蓬勃、热情奔放的迪斯科舞并不适合小孩子。因为迪斯科舞节奏强烈，而幼儿的控制能力较差，过分扭动身体容易失去平衡而跌倒。同时，他们的肌肉力量较弱，骨骼尚未发育完善，这种强烈的运动对他们的健康成长十分不利。英国医学专家提出，跳迪斯科时，不间断地快速扭动颈部，会使颈动脉频繁扭曲，血液流动受阻，容易发生大脑缺血，出现昏厥，严重者会拉裂脊神经，导致肢体麻木、运动迟钝，形成迪斯科舞蹈病。因而，家长在注重孩子运动的同时还要避免以上一些运动误区，不能盲目运动导致孩子的身心健康受影响。

中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000～1/10 000，女孩约为男孩的5～10倍。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩小于7岁，非裔女孩小于6岁，但存在争议。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3～4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时，应警惕以下情况：(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7～8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(小于6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9～10岁，男孩11～12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%，而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3～6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育。4．性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3.4～4.0 cm，卵巢容积1～3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段。男孩睾丸：睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径>2.5 cm，提示青春期发育。5．正确评估HPGA功能是否启动：(1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2.5 μg/(kg·次)，最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值> 9.6 U/L(男孩)或> 6.9 U/L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/ml)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行CPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80%～90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20%，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25%～90%的患儿具有器质性原因，约2/3的患儿有神经系统异常，50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查。6～8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性。患儿2～3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15%左右的患儿会发展成CPP。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(–2< span="">s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15～200倍。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应")，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg，此后剂量为80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常剂量3.75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30～180 μg/(kg·4周)，甚至可达350 μg/(kg·4周)。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变；GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。5．GnRHa停药时机：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12～13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10%～15%的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见。部分患儿首次应用GnRHa治疗3～7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2～61个月(平均12～16个月)可出现月经初潮，且60%～90%的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(body mass index, BMI)已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。在一般人群中，PCOS的发生率为5%～10%，而CPP女孩中PCOS的发生率为0～12%。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现。(4)骨密度(bone mineral density, BMD)CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复。(5)脂代谢有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显。治疗过程中，部分患儿脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定。7．非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有"点火效应"，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中。总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)

什么是特发性矮小（ISS）？特发性矮小（ISS）是指目前尚无明确病因的匀称性身材矮小，是儿童生长迟缓（矮小）中最常见的类型，约占矮小儿童的60--80%。其身高低于同年龄、同性别儿童均值的2个标准差（SD）或第三百分位（备注：身高低于第三百分位数或两个标准差，意思是与正常同龄和同性别儿童比较身高属于最低档，即男孩预测成年身高低于4000px,女孩预测成年身高低于3750px。），生长速率缓慢，但出生体重和身长均达正常范围，且生长激素（GH）激发峰值>10ng/ml，并在临床已排除生长激素缺乏（GHD）、其他内分泌、遗传代谢性疾病、营养不良和各类慢性疾病等导致的生长迟缓。引起特发性矮小的原因？一部分与家族遗传有关，例如父母身高都不高或者父母的一方身高不高，那么孩子的遗传身高也会不理想。有的在婴幼儿期营养不良，或婴幼儿期长期生病，影响了第一个儿童高峰期的生长速度，以后就难以追上正常儿童。有的儿童性发育较早，虽不属于性早熟，但偏早，使生长期缩短，最终身高较矮。个别孩子出现所谓“晚长”的情况，叫做体质性青春期延迟，也属于ISS的范畴。有的儿童根本无原因可查，属于原因不明性矮小。特发性矮小的分类：家族性身材矮小（FSS）：父母身高均矮或有一人矮，小儿身高常在第三百分位数左右，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。非家族性身材矮小（No－FSS）体质性青春期发育延迟（CGD）：即“晚长”，病儿多于1、2岁以后逐渐呈现生长迟缓；青春发育期延迟，女孩13岁，男孩14岁未显示第二性征；其父母大都有类似既往史，患儿身高多低于2个标准差，伴骨龄延迟；大部分最终身高仍属正常。原因不明的矮小：造成ISS可能的原因有：1. GH分泌不足或分泌紊乱2. GH活性不够3.可能存在GH抵抗现象4.GH受体浓度不够或功能异常，使组织对GH敏感性下降5．GHBP浓度增高，抑制了生长激素与靶组织受体的充分结合，导致GH不能发挥正常生理效应。特发性矮小患儿的共同特征：１.出生时常不伴有难产或缺氧史，婴儿期无低血糖史２.身体比例正常３.无慢性器质性疾病４.无心理疾病或严重的情感紊乱５.饮食正常６.生长激素激发试验在正常范围 特发性矮小的诊断依据:1，身高低于同年龄、同性别、同地区、同种族正常参考值-2SD2，出生时身长和体重正常，而且身材匀称3，无明显的慢性器质性疾病（肝、肾、心、肺、内分泌代谢疾病和骨骼发育障碍等）4，无心理和严重的情感障碍，摄食正常5，一般生长速率<125px/年6，染色体检查正常7，两项标准生长激素激发试验的生长激素（GH）峰值（>10ng/ml）正常，并且血IGF-1值正常8，骨龄正常或延迟特发性矮小需要治疗吗？1，达到矮小的指标（身高低于正常同年龄、同性别儿童平均值的第三百分位数或两个标准差）可以考虑治疗。如果不治疗的话，会影响儿童成年终身高。2，社会心理学指标：如果家长不介意自己孩子未来成年终身高的话一般不主张治疗，而对那些明显受矮小困扰的儿童则应给予药物和心理治疗。矮小儿童可能导致行为幼稚，被当做幼儿对待，自尊心受损，并经常感到有压力。治疗原则及目标：1，原则：对矮小儿童的诊断和治疗应在专业儿科医生的指导下进行。2，治疗的目标：首要目标（青春期前）：追赶身高，以期不影响正常的成年身高。次要目标（青春期）：冲刺身高，在儿童期达到正常儿童的标准身高。重组人生长激素治疗特发性矮小（ISS）：在2003年6月，美国FDA就已经批准了重组人生长激素治疗特发性矮小，而近20年的临床试验也证明，重组人生长激素的使用是安全有效的，在临床上无论短期还是长期使用都是无任何严重不良反应。同时，许多临床试验也证明：生长激素（GH）治疗特发性矮小（ISS），在身高增长的同时，不会使孩子的骨龄加快成长，不会使骨骺提前闭合，且无青春期提前的副反应。并且由于生长激素（GH）治疗以剂量依赖方式改善特发性矮小（ISS）儿童的身高增长速率和终身高，所以目前重组人生长激素治疗特发性矮小（ISS）的建议剂量为0.15-0.2IU/kg/d。当然，不排除由于个体的差异，疗效存在不同。

随着生活水平的提高，各种环境和饮食因素引起的儿童身材矮小和性早熟、肥胖患者越来越多，加速增长，同时随着此类疾病知识的普及，特别是城市家庭对儿童内分泌疾病的重视程度也越来越高，患者就诊率逐年增加。2009年首都儿研所一项针对9万儿童的抽样调查发现，我国患矮小症的儿童比例已达3％以上。而矮小症不仅给孩子在所在年龄段造成身心健康上的影响，如果不干预的话，还会影响到成年终身高。什么是矮小症？当您孩子的身高低于同种族、同性别、同年龄正常儿童平均身高的两个标准差（-2SD）或生长曲线第3百分位时（即100个同性别、同年龄儿童按身高排队的话最后3个人），即可诊断为矮小症。而矮小症早发现是完全可以治愈的。3-9岁是儿童身高增长的黄金时期，也是矮小症患儿治疗的最佳时期。因此，临床上建议早发现，早诊断，早治疗。导致矮小症的因素很多，常见的病因有：生长激素缺乏症、特发性矮小、特纳综合征、宫内发育迟缓、软骨发育不全等。本文将浅析生长激素缺乏症（GHD）的病因、诊断以及治疗。后续再浅析其他病因。生长激素（GH）人生长激素是由人脑垂体前叶嗜酸细胞分泌的、由191个氨基酸组成的非糖化多肽。可以促进动物和人的发育以及细胞的增殖。临床上生长激素可被用于治疗儿童生长迟缓。生理情况下生长激素的分泌模式间隔3--4小时 ，约6--8个脉冲/日，夜间最高从上图中可看到，人生长激素呈脉冲分泌，且在晚上9点后和早上5点后有一个分泌高峰。因此，建议儿童晚上早睡。孩子从婴儿生长到成年，是一个非常复杂的过程，良好的营养、运动和休息对孩子健康都是至关重要的。生长受到体内很多化学物质的调节，这些化学物质称之为激素。控制生长最主要的激素是生长激素（GH）。生长激素缺乏症（GHD）当机体没有分泌足够的生长激素时，会影响孩子的生长速度，这一切也就是生长激素缺乏症（GHD）由于脑垂体前叶合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于生长激素（GH）结构异常、生长激素受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。怎么判断生长激素缺乏症（GHD）？身高低于同种族、同年龄、同性别健康儿童的-2SD（即两个标准差）或低于生长曲线第三百分位。年生长速率低于125px呈匀称性矮小，无青春发育体征排除慢性肝肾疾病、糖尿病等骨龄落后两岁以上生长激素激发试验GH<10ng/ml：GH<5ng/ml 生长激素完全缺乏5ng/ml<GH<10ng/ml 生长激素部分缺乏生长激素缺乏如何治疗？治疗生长激素缺乏的最佳方法是生长激素替代疗法。自上世纪80年代开始，已使用基因重组人生长激素来治疗生长激素缺乏症，并沿用至今。剂量是按照患儿的体重来的，0.1-0.15IU/d。全球药品审查最严格的机构--美国食品药品监督管理局（FDA）1985年批准重组人生长激素用于治疗生长激素缺乏症（GHD）。治疗中生长激素剂量调整注射生长激素短时间内一般不需要调整，如果体重变化超过10%一般需要调整，剂量调整不仅要根据生长速度、体重，还需要参考病因，初次用药前的生长激素激发试验结果、青春发育情况、骨龄大小，特别是IGF－1（胰岛素样生长因子-1，生长介质）和IGFBP－3（胰岛素样生长因子结合蛋白-3）复查结果等。所以建议患儿每3-6个月来医院一次复查。对于骨龄较小者，治疗时间比较长，一般从推荐范围内较小剂量开始，如果小剂量效果较好，也能减少治疗费用，副作用也更少出现，如果效果不理想，可以和家长沟通考虑调整剂量。对于骨龄较大、治疗时间有限的患儿，一般从推荐剂量范围的中等或偏大开始，因为时间有限，一边小剂量用药一边观察有可能影响最终治疗效果，达不到理想的身高。注射外源性生长激素的停药指标使用生长激素治疗，目的不是改善患儿目前的身高，而是改善患儿最终的成年身高。生长激素缺乏的患者，生长激素治疗达到比较理想的身高后，生长速度有所下降(每年长高低于约75px )，此时可以考虑停药。对于骨龄大小不同，也可以分为以下2种情况。1，对于骨龄较小就开始治疗者，可在身高达到或略超过同龄人身高时,可暂时先停一段时间，待身高又明显低于同龄人时再使用生长激素。2，对于骨龄较大者，且骨骺即将闭合的患者，生长潜力已经很小了，家长对身高也有所要求的话，可以一直注射生长激素直至骨骺闭合前，身高能追赶多少是多少。由于骨龄较大且骨骺即将闭合，用药期间要注意观察一些副反应的发生。如果用药期间身高已经接近正常成年身高者，也可考虑停药，但停药前需要详细评估是否达到治疗目的。生长激素停药之后，正常的饮食、睡觉、运动还是很有必要的。此外，每隔三个月、六个月要监测孩子的身高，必要时还要来医院检查。附身高参考表：

随着生活水平的提高以及外界文化传媒、环境等的刺激，促使儿童生长发育的潜力容易充分发挥出来。近几年来，性早熟就诊的儿童逐年增多，女童明显多于男童，女孩与男孩发病比例大约9:1。性早熟儿童由于提前出现性发育，使心理负担加重，过早地性发育也使儿童生长期缩短，从而影响到成年身高。因此，尽早有效地控制性早熟的症状发展，使骨骺成熟速率减缓，有效延长性早熟儿童的生长期，改善成年身高很有必要。此外，还能减轻儿童的心理压力和保持良好的身心健康发展。性早熟一，性早熟的定义：通俗地说，就是过早地出现性发育。正常性发育的年龄，随着生活水平的提高，也在不断前移。全国儿童内分泌学组目前的定义是：女孩在8岁以前，出现乳房发育等第二性征（或在10岁以前出现月经初潮）；男孩在9岁以前出现睾丸增大等第二性征，并伴有体格的过快发育，称之为性早熟。二，性早熟的分类病因分类（按下丘脑--垂体--性腺轴是否提前发动）中枢性性早熟由于下丘脑--垂体--性腺轴功能提前启动，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育的过程与正常青春期发育顺序一致，只是年龄提前。外周性性早熟亦称假性性早熟。第二性征出现且性激素水平升高，但下丘脑--垂体--性腺轴不成熟、无性腺的发育。部分性性早熟单纯乳房发育、单纯性阴毛早现、单纯性早初潮。但要警惕有可能向真性性早熟转变。三，性早熟有哪些特征？真性性早熟第二特征发育的顺序与正常发育是一样的，女性在8岁之前先有乳房发育，以后阴毛生长增多，且身体脂肪增加，先有无排卵的月经，数月后变成有排卵的规律的月经。男孩在9岁前发生睾丸增大，逐渐阴茎增大，以后阴毛生长增多。且有其他体征：胡须、痤疮、喉结增大、声音变粗、体格肌肉发达、遗精等。B超女孩子宫和卵巢增大，男孩睾丸增大。四，导致性早熟的原因1，生活水平的提高2，文化传媒的作用很多影视作品有不少性内容的镜头和文字，使孩子耳濡目染，性开化提前。他们大脑中调节青春发育的神经中枢提前启动，诱发了性早熟。3，目前许多营养保健品均不同程度含有激素成分。过多服用某些营养品，如牛初乳、蜂王浆、花粉、鸡胚等。儿童应慎服，否则容易导致性早熟。4，食物：过量的动物类食品、反季节蔬菜水果、油炸类食品、某些儿童口服液。5，父母的遗传因子、服用性激素药物、误服避孕药、环境污染、化妆品等原因均可导致儿童性早熟。五，性早熟的诊断诊断流程和辅助检查（一）确定中枢性或外周性性早熟，除按临床特征初步判断外，需作以下辅助检查：1.基础性激素测定。基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义，如LH＜0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。2.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。（2）判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度＞3.4-100px可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。4.骨龄。是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。（二）病因学诊断。1.中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：（1）确诊为CPP的所有男孩。（2）6岁以下发病的女孩。（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。2.外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。六：性早熟的治疗性早熟（CPP）患者治疗目标是以改善患儿的成年终身高为核心的同时减轻患儿的心理负担和对患儿身心健康的影响。治疗方案：1，通过骨龄预测终身高，如果家长能够接受未来的身高则可单用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗。2，如果性早熟患者已到发育晚期，且骨骺即将闭合，则可单用生长激素治疗，尽最大限度追赶终身高。3，用GnRHa治疗会出现生长减速，联合生长激素（GH）治疗可有效改善生长减速。采用生长激素（GH）联合GnRHa治疗更有效，因为在用GnRHa控制骨龄过快增长及发育过快的同时，用生长激素促进儿童身高的增长，共同达到改善终身高的目的。性早熟诊治指南推荐生长激素（GH）联合治疗剂量0.15--0.2IU/kg/d。因此，尽早发现孩子性早熟除日常生活中多留心观察孩子是否有第二性征过早出现意外，10岁以前孩子身高增长突然加速往往是性早熟的一个信号，此时家长不应盲目乐观。如怀疑孩子有这方面的问题时，家长应及时带孩子到儿童内分泌专科或矮小症、性早熟专科的正规医院咨询、就诊。本文系黄涛医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

矮小症临床路径（2010年版）一、矮小症临床路径标准住院流程（一）适用对象。第一诊断为矮小症（旧称侏儒症）（ICD－10︰E34.3）。（二）诊断依据。根据《儿科学》（王卫平主编，高等教育出版社，2004版）、《中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组矮身材儿童诊治指南》（中华儿科杂志，2008年，46:428－430）、《Pediatric Endocinology》（Mark A.Sperling主编，Saunders Elsevier出版社，2007年）、《诸福棠实用儿科学（第七版）》（人民卫生出版社）、《小儿内分泌学》（颜纯、王慕逖主编，人民卫生出版社，2006年）。身高处于同种族、同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下，或低于两个标准差者（身高标准参照2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究制定的中国2-18岁儿童身高、体重标准差）。（三）治疗方案的选择。根据《儿科学》（王卫平主编，高等教育出版社，2004版）、《中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组矮身材儿童诊治指南》（中华儿科杂志，2008年，46:428-430）、《Pediatric Endocinology》（Mark A.Sperling主编，Saunders Elsevier出版社，2007年）等。1.孤立性生长激素缺乏症药物治疗：生长激素替代治疗。2.甲状腺素功能减低症：甲状腺素替代疗法。3.先天性卵巢发育不全症：一般骨龄12岁前生长激素替代治疗，12岁后联合或单独雌、孕激素治疗。4.联合垂体激素缺乏症：相应缺乏激素替代治疗。5.其他：对因、对症治疗。6.辅助治疗：运动、营养治疗。（四）标准住院日≤3天。（五）进入路径标准。1.第一诊断必须符合ICD-10︰E34.3矮小症（旧称侏儒症）疾病编码。2.没有明确的矮小病因。3.达到住院标准：符合矮小症诊断标准，并经内分泌专科或儿内科临床医师判断需要住院检查治疗。4.当患者同时具有其他疾病诊断，如在住院期间不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。（六）住院期间检查项目。1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）甲状腺功能（T3、T4、TSH、FT3、FT4）、乙肝两对半；（3）肝肾功能、血脂、电解质、血糖；（4）骨龄、垂体MRI（怀疑肿瘤时需强化）；（5）生长激素激发试验（包括精氨酸激发试验、胰岛素激发试验、可乐定激发试验、左旋多巴，必选2项，其中前两项必选一项）。2.根据患者病情可选择的检查项目：（1）皮质醇、促肾上腺激素释放激素、胰岛素样生长因子1（IGF1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）；（2）骨密度； （3）25羟维生素D3；（4）头颅、胸部、脊柱、骨盆、四肢长骨X光摄片；（5）血气分析；（6）性激素：黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮、催乳素、绒毛膜促性腺激素；（7）戈那瑞林激发试验；（8）绒毛膜促性腺激素试验；（9）染色体核型分析；（10）IGF-1生成试验。（七）治疗方案与药物选择。1.诊断生长激素缺乏症者给予生长激素治疗：生长激素粉剂或水剂，国内常用剂量是0.1–0.15U/kg/d，睡前皮下注射。2.对症治疗药物：根据患者情况选择。（1）诊断甲状腺功能减低者给予甲状腺激素替代治疗：一般选用优甲乐，剂量根据缺乏的程度而异，从小剂量开始，需晨空腹口服给药，开始用药后2－4周复查激素水平并调整剂量。（2）诊断肾上腺皮质功能减退者：选用氢化考的松治疗。（3）其他：根据相应检查结果处理。（八）出院标准。 1.患者完善相关检查以及病因评估。2.生长激素激发试验过程顺利，无不良反应。3.没有需要住院处理的并发症和（或）合并症。（九）变异及原因分析。检查发现存在较严重的内科系统性疾病如肾功能不全、先天性心脏病等，需进行积极对症处理，完善相关检查，向家属解释并告知病情、导致住院时间延长，增加住院费用的原因等，并按相应路径或指南进行救治，退出本路径。二、矮小症临床路径表单适用对象：第一诊断为矮小症（ICD-10：E34.3）患者姓名：性别：年龄：门诊号：住院号：住院日期：年月日 出院日期：年月日 标准住院日：≤3天时间住院第1天住院第2天住院第3天（出院日）主要诊疗工作□ 询问病史与体格检查□ 完成病历书写□ 上级医师查房与病情评估□ 初步确定治疗方案□ 开化验单、完成实验室初步检查□ 向患者家属初步交代病情□ 上级医师查房，确定进一步的检查和治疗方案□ 完成上级医师查房记录□ 进行生长激素激发试验□ 根据相应的检查结果调整检查方案□ 激发试验过程中不良反应监测与治疗□ 完成其他辅助检查有激发试验不良反应发生患者□ 每1-2个小时测血压、血糖□ 建立静脉通道□ 吸氧、重症监护（必要时）□ 上级医师查房□ 完成上级医师查房记录□ 完成生长激素激发试验□ 激发试验过程中不良反应监测与治疗□ 上级医师查房同意其出院□ 完成出院小结重点医嘱长期医嘱：□ 儿内科疾病护理常规□ 二级护理□ 普通饮食□ 健康宣教临时医嘱：□ 血常规、尿常规、大便常规□ 肝肾功能、血脂、电解质、血气分析□ T3、T4、TSH、FT3、FT4、乙肝两对半□ 皮质醇、ACTH、IGF-1、IGFBP-3□ 骨龄、垂体MRI/CT平扫□ 骨密度□ 激发试验方案□ 视病情增加检查项目长期医嘱：□ 儿内科疾病护理常规□ 二级护理□ 普通饮食出院医嘱：□ 出院带药□ 健康宣教：营养和运动□ 出院宣教：向患儿家属交代出院注意事项，如门诊随访项目，间隔时间，观察项目等主要护理工作□ 介绍病房环境、设施和设备□ 入院护理评估□ 矮小症住院检查流程教育□ 执行医嘱□ 观察病情并及时向医师汇报□ 发生不良反应病人的特殊处理□ 执行医嘱□ 观察病情并及时向医师汇报□ 发生不良反应病人的特殊处理□ 指导患者办理出院手续病情变异记录□无 □有，原因：1．2．□无 □有，原因：1．2．□无 □有，原因：1．2．护士签名医师签名

生长激素（GH）是由垂体前叶分泌的一种蛋白激素。生长激素（GH）对正常的生长是必须的，对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发发育均起到重要作用；对人体糖、脂肪及蛋白质这三大物质代谢均有较大的影响。在促进生长方面主要是刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加达到长高的目的。引起矮小的原因很多，要治疗必须查清病因，做出正确诊断，然后再考虑如何治疗。矮小儿童，首先拍骨龄片，以了解骨龄的大小和生长潜力，是“早长”还是“晚长”，详细评估骨龄可以做成年身高预测，知道不治疗到底能长多高，才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案。对于需要治疗者，需要做激发试验检查患儿自身的生长激素分泌情况。生长激素分泌的特点：脉冲式分泌GH以脉冲形式分泌，昼夜波动大，在分泌低峰时,血循环中难测到。一般GH分泌频率夜间比白天多，青春期前和青春期24h内约有6~8次脉冲数, 约每3～4小时1次。青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多。24h内脉冲数和振幅与年龄相关。昼夜节律正常人入睡后1小时（45~90min）左右分泌达高峰，分泌量是1天总量的一半以上。如睡眠时间变化，GH峰值出现时间也相应变化。做激发试验的原因1.生长激素在体内呈峰值分泌，平时值很低（0～5ng/ml都是正常），主要在夜间深睡眠时出现3～5个较高的分泌峰（夜间采血孩子可能会醒，且时间长采血次数需更多，因而不采用）。2.随机采血无法检测到峰值水平，它不像甲状腺激素，平时在血液中浓度是基本恒定的激素，随时采血就可以检查。3.只查平时值无法反应生长激素是否正常。GH缺乏常用确诊试验确诊试验方 法备 注可乐定用量：4ug/kg，一次口服，于用药前后0、30、60、90、120min各取肘静脉血一次可乐定服后可引起疲倦、入睡、少数可恶心、呕吐。精氨酸半小时内静脉滴注精氨酸盐，按0.5g/kg体重。最大量不超过20g（溶于注射用水，总量为150~200ml）于滴注前后0、30、60、90、120min各取静脉血一次滴注精氨酸虽无任何不适及副作用，但漏到皮下则对局部有刺激作用，会产生痛、肿反应。若滴注太快可引起流涎、潮红及呕吐等。L-多巴口服，10mg/kg体重，最大量500mg，于服药前后0、30、60、90、120min各取静脉血一次约半数人服左旋多巴后有恶心、呕吐等反应，一般持续约半小时，多不严重。胰岛素0.1IU/kg。胰岛素静脉注射前及注射后30、60、90、120min各取静脉血一次采血测GH的同时测血糖，血糖低于2.8mmol/L（有学者要求达到2.2mmol/L）或比注射前降低50%以上为有效刺激。生长激素激发试验的机制生长激素激发试验，是通过使用某种可使GH分泌增加的方法或药物，观察血液中GH的动态变化，从而了解下丘脑和垂体调节、合成与分泌GH的能力[2]。测定血清生长激素水平经典的试验包括：生理性激发试验（运动、睡眠等）和药物性激发试验（左旋多巴、胰岛素、精氨酸、可乐定等）。不同激发试验GH分泌的机制是不同的，深睡眠试验的GH分泌增加是由于深睡眠时更高级大脑中枢（海马、杏仁核）的神经冲动，使下丘脑兴奋，促进GH的合成或释放；左旋多巴是儿茶酚胺能神经递质，通过下丘脑多巴胺神经元，直接刺激生长激素释放激素（Growth hormone releasing hormone），促进GH的释放[3]；胰岛素试验是通过血糖迅速降低作用于下丘脑糖受体，使GHRH分泌增加或低血糖直接使GH分泌增加；精氨酸主要通过α-受体的介导作用, 抑制下丘脑生长激素抑制激素的分泌, 从而刺激垂体分泌GH；可乐定属选择性α肾上腺素能增强剂，作用部位在中枢神经系统α肾上腺素能受体，刺激下丘脑GHRH释放，促进GH的应答反应，以判断垂体GH的分泌能力。激发试验过程出可能出现的问题1.孩子做激发试验为什么出现头晕现象？答：因为可乐定也是一种降压药，需定时测血压，还有一定的嗜睡作用。但可乐定代谢也较快，我们先做可乐定试验，后做精氨酸试验，全部结束时，血压会有所回升，但还难以达到正常。中途上卫生间时需要有家长陪同。试验结束时，起床稍慢一点，如果头晕，稍躺一会儿就可以了，一般不需要特殊处理。2.采血过多会不会对孩子的身体产生伤害？答：我们采血总量不超过15ml，人体的脾脏就是用来破坏成熟红细胞，每天破坏30ml左右，我们抽了血之后，脾脏就会代偿性的少破坏一些，对孩子不会造成损伤。3.为什么有些孩子生长激素激发试验正常，还是长不高？还需要用生长激素？可能与以下几方面原因有关：①生长激素激发试验为使用药物后（非生理状态下）的测试结果，不能反应所有人的正常分泌状态；②生长激素分泌还受神经内分泌因素和青春发育状态的影响，不能保证每次激发试验的结果都完全相同；③生长激素分泌峰值正常，不代表一天分泌峰的数量也正常，也不代表生长激素分泌总量也正常。④不同人分泌的生长激素还存在活性方面差异，分泌量正常，如果活性不够，也会影响生长；⑤生长激素只是整个GH－IGF－1轴的一个部分，生长激素激发试验正常，不代表整个生长激素轴都正常，如果生长激素受体的敏感性不够，转化为IGF－1障碍，细胞内信号传递有问题，都可能影响正常生长；⑥其他病因可能。如果自身生长激素活性低，或受体敏感性下降，还是有可能需要使用生长激素。其他还有一些原因，如性早熟、甲状腺功能减低，虽然抑制性发育或使用甲状腺素后，有可能正常生长，但如果此类疾病治疗较晚，已经与相应骨龄的平均身高落下的差距，还是需要使用生长激素才有可能追回。美国FDA于2003年正式批准，生长激素可用于治疗非生长激素缺乏的矮小症患者，是否需要使用生长激素，关键还要看预测成年身高。

一、定义性早熟（precocious puberty）是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟；即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。二、病因（一）中枢性性早熟。1.中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。2.由外周性性早熟转化而来。3.未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。4.不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；最常见的类型为单纯性乳房早发育，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。女孩以ICPP为多，占CPP的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。（二）外周性性早熟。1.按第二性征特征分类：早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟。2.常见病因分类2.1女孩（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。（2）异性性早熟（男性的第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。2.2男孩（1）同性性早熟（男性第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症（较常见）、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。（2）异性性早熟（女性第二性征）：见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。三、临床表现和诊断依据（一）中枢性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄），并按照正常发育程序进展，女孩：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。2.有性腺发育依据，女孩按B超影像判断，男孩睾丸容积≥4 ml。3.发育过程中呈现身高增长突增。4.促性腺激素升高至青春期水平。5.可有骨龄提前，但无诊断特异性。不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。（二）外周性性早熟。1.第二性征提前出现（符合定义的年龄）。2.性征发育不按正常发育程序进展。3.性腺大小在青春前期水平。4.促性腺激素在青春前期水平。四、诊断流程和辅助检查（一）确定中枢性或外周性性早熟，除按临床特征初步判断外，需作以下辅助检查：1.基础性激素测定。基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义，如LH＜0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。2.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。（2）判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH＞3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值＞0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度＞3.4-100px可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。4.骨龄。是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。（二）病因学诊断。1.中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：（1）确诊为CPP的所有男孩。（2）6岁以下发病的女孩。（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。2.外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。五、治疗（一）中枢性性早熟。治疗目标为抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。GnRH类似物（GnRHa）是当前主要的治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。1.以改善成年身高为目的的应用指征：（1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。（2）预测成年身高：女孩＜3750px，男孩＜4000px。（3）或以骨龄判断的身高SDS＜-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。（4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长＞1。2.不需治疗的指征：（1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。3.GnRHa剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效，产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或当地产品供应情况。4.治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况（阴毛进展不代表性腺受抑状况）；首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇（E2）和子宫、卵巢B超；男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（<6岁）成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。5.GnRHa治疗中部分患者生长减速明显，小样本资料显示联合应用重组人生长激素（rhGH）可改善生长速率或成年身高，但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料，故不推荐常规联合应用，尤其女孩骨龄＞12岁，男孩骨龄＞14岁者。有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常，如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。（二）外周性性早熟。按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。

中华医学会儿科学分会内分泌遗传谢学组中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志，1999，37：234），在此基础上，2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，取得了一致意见，现综合如下，俾便临床工作者参考。【矮身材的定义】矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2 SD），或低于第3百分位数（-1.88 SD）者，其中部分属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。【病因】导致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致身材的机理迄未阐清（表1）。【诊断】对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。一、病史应仔细询问：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家族中矮身材情况等。二、体格检查除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：①当前身高和体重的测定值和百分位数；②身高年增长速率（至少观察3个月以上）；③根据其父母身高测算的靶身高；④BMI值；⑤性发育分期。三、实验室检查1. 常规检查 应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管酸中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。2. 骨龄（hone age, BA）判定 骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标。骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法（Tanner- Whitehouse），我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。表1 儿童矮身材病因非内分泌缺陷性矮身材家族性 特发性矮身材、体质性青春发育期延迟营养不良性生长激素缺陷垂体发育异常 如：前脑无裂畸形、视-中隔发育不良、裂腭、下丘脑错构胚细胞瘤等生长激素、生长激素释放激素缺陷特发性生长激素缺乏症 机理不明、部份患儿可见垂体发育不良常染色体隐性遗传 I型I A型 GH1基因缺失I B型 GH1及其他基因突变、生长激素释放激素受体基因变异常染色体显性遗传 Ⅱ型 GH1及其他基因变异X连锁遗传 Ⅲ型转录因子基因缺陷 如Pitl、Propl、HESX-1、LHX3等基因突变生长激素受体缺陷 laron综合征胰岛素样生长因子I（IGF-I）缺陷颅脑损伤围产期损伤（臀位产、缺血缺氧、颅内出血等）；颅底骨折、放射线损伤、炎症后遗症等脑浸润病变如：肿瘤、Langerhans细胞组织细胞增生症等其他小于胎龄儿、生长激素神经分泌功能障碍、精神心理性矮身材、染色体畸变、骨骼发育障碍、慢性系统性疾病等3.特殊检查（1）进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参考值减2SD（或低于第3百分位数）者；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位数（按骨龄计）以下者，即：<2< span="">岁儿童为<7 cm/年；4.5岁至青春期儿童<5 cm/年，青春期儿童<150px/年；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。（2）生长激素-胰岛素样生长因子I轴（GH-IGF-I）功能测定 以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验（表2）。表2 常用的生长激素分泌功能试验试验用药方法采血时间胰岛素0.075U/kg,静注0、15、30、60、90、120min测血糖、GH、皮质醇精氨酸0.5g/kg（不超过30g），用注射用水配成5%-10%溶液，30min静滴完0、30、60、90、120min测GH可乐定4μg/kg，一次口服同上左旋多巴10mg/kg（不超过500mg）,一次口服同上生长激素释放激素（GHRH）1-2μg/kg，静注同上吡啶斯的明1 mg /kg，一次口服同上GH峰值在药物刺激试验过程中<5< span="">μg/L即为生长激素完全性缺乏（GHD）；介于5～10μg/L之间为部分缺乏（pGHD）；>10μg/L则属正常。由于任何一种刺激试验都有15％的假阳性率（指GH分泌低下），因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊GHD。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制生长抑素的药物（胰岛素、精氨酸、吡啶斯的明）与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合；可以分2d进行，也可一次同时给予（复合刺激，combined stimulation）。胰岛素试验不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，按0.075U/kg剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖，但仍需密切观察，对少数出现低血糖症状者可即刻静注25％～50％葡萄糖，仍可继续按时取血样检测GH。由于下丘脑病变所致的GHD患儿的垂体功能是正常的，生长激素释放激素（GHRH）可以促使垂体正常分泌GH，因此，GHRH试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位位于下丘脑抑或垂体。可乐定试验中可能出现疲乏、嗜睡等症状，少数有恶心、呕吐；吡啶斯的明可能引起腹痛，一般多可耐受，严重者可予以阿托品肌注，但可能会影响检测结果。（3）胰岛素样生长因子I（IGF-I）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）测定 两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。（4）IGF-I生成试验 对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿，可用本试验检测GH受体功能。①方法一：按0.075～0.15 U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和8天各采血样一次，测定IGF-I；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH，共4d，于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-I。正常者的血清IGF- I 在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。（5）其他内分泌激素的检测 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测。（6）下丘脑、垂体的影像学检查 矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。（7）核型分析 对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。【鉴别诊断】根据病史、体检等资料分析，对营养不良、精神心理性、家族性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别。对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Prader-Willi综合征、Silver-Russell综合征、Noonan综合征等。【治疗】1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。2.生长激素 随着基因重组人生长激素（rhGH）临床应用经验的大量累积，目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的疾病有慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（1996～1997）、Prader-Willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。由于大部分小于胎龄儿在生后2～3年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察，一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA核准GH用于特发性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25 SD以上；③预计其成人期终身高在-2SDS以下。（1）剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。（2）剂量 生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1～0.15 U/（kg·d）（每周0.23～0.35mg/kg）；对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15～0.20U/（kg·d）（每周0.35-0.46mg/kg）（注：WHO标准生长激素1 mg=3.0 U）。（3）用法 每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。（4）疗程 生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1～2年，过短时，患儿的获益对其终身高的作用不大。（5）副作用 常见的副作用为：①甲状腺功能减低：每在开始注射2-3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正。②糖代谢改变：长期、较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗，空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖患儿尤须注意。③特发性良性颅内压升高：生长激素可引起钠、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合征和GH缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停GH治疗，并加用小剂量脱水剂（如：氢氯噻嗪）降低颅内压。④抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少。⑤股骨头滑脱、坏死：因为骨骺在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死，致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态，可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗。⑥注射局部红、肿或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见。⑦诱发肿瘤的可能性：国际上有关组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示：对无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-l水平，超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。3.其他药物 ①疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需。②蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗Turner综合征，国内大多使用司坦唑醇（stanozolol，康力龙），常用剂量为0.025～0.05 mg/（kg·d），需注意骨龄增长情况。③IGF-I、性腺轴抑制剂（GnRHa）、芳香酶抑制剂（1etrozole，来曲唑）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前尚无足够资料分析，故不建议常规应用。【随访】所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访。使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高（最好测算△SDS），评估生长速率，与治疗前比较。若治疗有效，第一年身高至少增加0.25 SDS。此外，还要进行IGF～I、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。（沈永年 王慕逖 整理）（收稿日期：2008-02-20）