芜湖市第二人民医院肿瘤放疗科科普号

淋巴瘤诊疗规范（2018年版）一、概述淋巴瘤（lyphoma）是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和规范化水平，配合抗肿瘤药品供应保障有关政策调整，保障医疗质量与安全，现对《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》进行修订和更新。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进行诊断。（一）临床表现淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。如有以上述症状的患者在基层医院就诊时，应予以重视，并尽早转诊至上级医院或肿瘤专科医院。（二）体格检查应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。（三）实验室检查应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白、红细胞沉降率、乙型肝炎和丙型肝炎病毒检测以及骨髓穿刺细胞学和活检等，还应包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）筛查在内的相关感染性筛查。对原发胃的黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，应常规进行幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）染色检查；对NK/T细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。对于存在中枢神经系统受累风险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。（四）影像学检查常用的影像检查方法：计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振（nuclear magnetic resonance，MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET-CT）、超声和内镜等。1. CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT扫描。2. MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行增强CT扫描者，或者作为CT发现可疑病变后的进一步检查。3. PET-CT：目前是除惰性淋巴瘤外，淋巴瘤分期与再分期、疗效评价和预后预测的最佳检查方法。对于下列情况，有条件者推荐使用PET-CT：①PET-CT可作为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）以及氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）亲和性高的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）亚型治疗前分期以及再分期的常规检查，并用Deauville五分量表（表1）评估病变缓解情况。但对于FDG亲和性差的淋巴瘤亚型（如惰性淋巴瘤），治疗前的分期检查仍以增强CT扫描为首选。②如果有影像学的临床指征，PET-CT 可用于治疗中期疗效评价，但仍处于临床研究阶段，故根据中期PET-CT结果更改治疗方案仍须慎重。③对于HL和多数弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），如果PET-CT提示有明确的骨髓受累，则无需行骨髓活检。④PET-CT可以作为惰性淋巴瘤向侵袭性更强的病理类型转化时活检部位选择的依据。⑤PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。4. 超声：可用于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、甲状腺、乳腺等）病变的诊断和随诊，但一般不用于淋巴瘤的分期诊断。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺等）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结检查可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT扫描时。在浅表淋巴结切除活检时，选取超声检测声像图异常的淋巴结，有助于提高活检的准确度。超声引导下穿刺活检也应用于深部淋巴结、肝脏、纵隔等部位的病变诊断。5.同位素骨扫描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像缺乏特征性改变，难以与骨转移瘤、多发性骨髓瘤、骨结核、骨纤维异常增殖症、甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别，需要结合患者的病史、实验室检查和其他影像学检查。常规骨扫描（99Tcm-MDP）对初治HL患者的临床评估价值有限，但骨扫描对原发骨淋巴瘤治疗后随访观察和预后评估作用优于CT。（五）其他针对性检查（1）可疑胃肠道受侵的患者应行胃镜、肠镜检查。（2）常规进行心电图检查；有心血管基础疾病、高龄或拟应用蒽环类药物者选择性进行超声心动图检查。（3）拟用博来霉素、且有肺基础病变者应进行肺功能检查。（六）病理学检查病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。空芯针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，应首选切除或切取病变组织；对于复发患者，如果无法获得切除或切取的病变组织标本，可通过空芯针穿刺获取的病变组织进行病理诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）、遗传学和分子生物学技术以及流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准”。1.形态学：在淋巴瘤病理诊断中非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性和诊断性的形态学特点。2.IHC：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。通过组合相关的IHC标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。3.荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测技术：可以发现特定的染色体断裂、易位或扩增等，对特定染色体异常相关淋巴瘤的辅助诊断有指导意义，如Burkitt 淋巴瘤相关的t（8；14）易位、滤泡性淋巴瘤相关的t（14；18）易位、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤相关的t（11；18）易位、套细胞淋巴瘤相关的t（11；14）易位以及双打击或三打击高级别B细胞淋巴瘤相关的MYC（8q24）、BCL2（18q21）和BCL-6（3q27）重排等。4.淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以及无法通过IHC诊断的淋巴瘤，是对形态学和IHC检查的重要补充。5.其他：包括原位杂交、二代测序（Next-generation sequencing，NGS）、流式细胞技术等，是常规病理学诊断方法的有益补充。随着新检测方法的出现，淋巴瘤的病理诊断也随病理研究的深入，出现新的改变。在2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）分为ALK 阳性ALCL、ALK 阴性ALCL和乳房植入相关的ALCL。ALK阴性ALCL的部分患者存在融合性突变，其中存在6p25染色体DUSP22和IRF4 重排的患者预后好，存在TP63重排的患者预后差；而血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）与具有滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells，TFH）表型的结内外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），则被认为应归为一类。三、淋巴瘤的分期2014版Lugano会议对Ann-Arbor 分期系统进行了修订，适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、原发结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤和原发胃、肠道、中枢神经系统淋巴瘤等，则难以适用，这些原发于特殊结外器官和部位的NHL，通常有其专属的分期系统。四、淋巴瘤放射治疗放射治疗是淋巴瘤综合治疗的重要组成部分，实施中如何选择放疗线束、射野和剂量，由具体病例的治疗目的和诊疗条件决定。可采用光子、电子和质子等射线束以达到对靶区的合理涵盖及正常组织的最大保护。复杂放疗技术如调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、屏气和呼吸门控、影像引导、甚至质子治疗，可在特定情况下，特别是在以治愈为目的预期生存期较长的患者中，显著提高临床获益，予以酌情推荐。根据放疗目的和作用，淋巴瘤放射治疗的适应证分为：①根治性治疗；②综合治疗的一部分；③化疗不能耐受或抗拒、残存病灶的挽救治疗；④姑息治疗。放疗设野分为：全淋巴照射（total lymphoid irradiation，TLI）和次全淋巴照射（sub-Total lymphoid irradiation，STLI）。TLI通常包括斗篷野+锄形野+盆腔野（在未行脾切除的病例中还需要进行脾照射），STLI可以省略部分受照区域，目前已不再用于HL综合治疗中。受累野照射（Involved field radiotherapy，IFRT）仅照射化疗前受累淋巴结的整个淋巴结区域，受累野范围包括所有已知肿瘤的部位和临近区域；随着影像诊断和适形放疗技术的发展，IFRT在HL和侵袭性淋巴瘤中，被更精准的累及淋巴结（involved-node radiotherapy ，INRT）或累及部位照射（involved-site radiotherapy ，ISRT）所替代。附：INRT：化疗前充分对肿瘤进行评估，在放射治疗体位下行PET-CT检查，并融合至化疗后放疗的定位CT中，准确照射所有化疗前大体肿瘤位置，即为INRT。该定义强调：一是射野就是化疗前大体肿瘤体积（Gross-tumor volume，GTV）的范围，二是必须有化疗前精确的治疗体位下的PET-CT评估。ISRT：无法获取化疗前治疗体位下的PET影像时，可以通过适度增大射野来涵盖治疗中的不确定性因素。参考化疗前后的影像学信息，勾画出化疗前肿瘤位置，并外放一定边界对不确定性予以补偿。ISRT靶区定义与勾画：ISRT结内病变：目前ISRT作为化疗敏感的NHL和HL标准靶区勾画方法。计划需要以CT模拟为基础，融合其他现代显像手段如PET和MRI。ISRT的靶区主要目的是包括初诊时累及的淋巴结。射野包全化疗前或手术前最初的所有受累区域，但排除临近的正常组织，比如肺、骨、肌肉、肾脏等。化疗前或活检前GTV是勾画临床靶区（Clinical Target Volume，CTV）的基础。出于对存在疑问的亚临床病灶和对原始肿瘤显像准确性的考虑，可以在设置CTV时，基于临床判断适当扩充边界。对于惰性NHL，采用单纯放疗时，倾向采用扩大照射野。例如，FL的射野应该较同样受累时的DLBCL化疗后的射野更大。照射时在CTV基础上充分考虑器官运动形成的内靶区（internal target volume，ITV），之后形成计划靶区（planning target volume，PTV）。ISRT结外病变：结外病变的射野原则与结内病变类似。但在某些结外器官原发病变中，CTV需要包括整个器官，如眼、乳腺、胃、唾液腺和甲状腺。在其他的结外器官中，如肺、骨和皮肤等，可考虑部分器官照射。多数情况下，不需进行未受累淋巴结的预防照射。放疗剂量：HL的根治剂量为36～40 Gy，化疗后达晚期缓解（complete remission，CR）（亚临床病灶）20～30 Gy。低度恶性NHL的根治性照射剂量为24～30 Gy，DLBCL化疗CR后巩固性放疗30～40 Gy，PR后的巩固剂量为40～50 Gy。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）的根治照射剂量为50～56 Gy。五、淋巴瘤综合治疗总论作为一组临床特点不尽相同、诊断标准与治疗方式各异的恶性肿瘤，在诊断时，需明确淋巴瘤患者的病理亚型和预后不良的分子病理改变，通过相关影像诊断技术明确患者分期，综合临床表现和实验室检查，根据各自的预后风险的评判标准，判断其预后；选择包括合理的内科治疗手段（化疗、靶向治疗和（或）生物免疫治疗等）、放疗及必要的手术治疗等，进行综合治疗。以期最大限度地实现临床治愈或疾病长期无进展生存，最大限度地改善患者的生活质量。六、淋巴瘤的中医药治疗淋巴瘤常见中医证型虚实夹杂，多为两种或多种证候要素组成的复合证候；可分为气虚、阴虚、血虚、痰湿、血瘀、气滞等六种证候；目前中医治疗淋巴瘤主要在减轻内科治疗和放疗后的不良反应，改善食欲、体力及免疫低下等方面发挥辅助治疗的作用，对于终末期患者起支持治疗的作用。适应人群：内科治疗及放疗期间、治疗后恢复期及晚期患者。治疗方法：口服汤药、中成药、中成药制剂及外敷、针灸等其他中医疗法。七、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗（一）霍奇金淋巴瘤（HL）HL是一种独特的淋巴系统恶性疾病，男性多于女性，男女之比为1.4∶1～1.3∶１。其发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布，分别在15～39岁和50岁以后；而包括中国在内的东亚地区，发病年龄多在30～40岁，呈单峰分布。1. 临床表现：90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20%～30%的患者可伴有B症状，包括不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等症状。2. 病理分类及诊断：根据2017年修订版WHO淋巴瘤分类，HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型HL（Classic Hodgkin lymphoma，cHL）可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的10%。HL起源于生发中心的B淋巴细胞，形态学特征表现为正常组织结构破坏，在混合性细胞背景中散在异型大细胞，如Reed–Sternberg（R-S）细胞及变异型R-S细胞。典型R-S细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞。结节性淋巴细胞为主型HL中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型（lymphocyte predominant，LP）细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞（lymphocytic-histocytic cell，L-H细胞），细胞核大、折叠，似‘爆米花样’，故又称为爆米花（popcorn）细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。LP被PD-1阳性的T细胞环绕。越来越多的证据提示完全呈弥漫生长的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type，NLPHL）和富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤重叠。诊断HL应常规检测的IHC标记物包括CD45（LCA）、 CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表现为CD30（+）、CD15（+）或（-）、PAX5 弱（+）、MUM1（+）、CD45（-）、CD20（-）或弱（+）、CD3（-），BOB1（-）、OCT2（-/+）、部分病例EBV-EBER（+）。NLPHL为CD20（+）、 CD79ɑ（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、BOB1（+）、）OCT2（+）、EBV-EBER（-）。在进行鉴别诊断时需增加相应的标记物，以鉴别ALCL或DLBCL等。治疗和预后相关的标志物包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学检查显示骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，部分病例嗜酸粒细胞增多。若肿瘤细胞骨髓漫润，可找见本病特征性的R-S细胞。骨髓穿刺细胞学涂片找到R-S细胞阳性率较低，仅3%左右；骨髓活检可提高到9%～22%。如有混合性细胞增生，小淋巴细胞明显，呈流水样结构，提示有cHL的可能，要引起注意。3. 治疗原则（1）NLPHL：①IA/IIA期（无大肿块）：观察或局部放疗。②IB/IIB期和IA/IIA期（有大肿块）：局部放疗 ±化疗±利妥昔单抗治疗。③III/IV期：化疗 ± 利妥昔单抗 ± 局部放疗。一线化疗方案可选择ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）、CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、CVP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）等 ± 利妥昔单抗治疗。（2）cHL：①I和II期：化疗2～6周期 + IFRT或ISRT。其中预后良好的早期HL，ABVD方案化疗2～3周期，序贯IFRT或ISRT 20-30Gy，未达CR的患者可适当提高照射剂量；如化疗后PET-CT评价代谢完全缓解（Complete metabolic response，CMR）的患者，如不选择ISRT，需要延长化疗至6周期。预后不良组中不具有巨块的早期HL，ABVD方案化疗4周期后，序贯30Gy IFRT；如在ABVD方案化疗2周期后接受PET-CT复查，且评价为阳性（未达CMR）的患者，建议序贯BEACOPPesc方案2周期及30-36GyIFRT或INRT；具有纵隔巨块、淋巴结直径>5cm或存在B症状的早期预后不良的HL，ABVD方案化疗4～6周期，序贯IFRT，未达CR的患者可适当提高照射剂量；或选择BEACOPPesc方案化疗2周期，序贯ABVD方案2周期和IFRT。②III和IV期：可以选择ABVD方案化疗8周期，未达CR或有大肿块的患者，行IFRT；或选择6周期BEACOPPesc方案化疗，化疗后PET-CT评价未达CMR的患者，序贯IFRT。对于>60岁的老年患者，可选用不含博来霉素方案（如AVD）治疗。初治患者的一线化疗方案包括ABVD方案、Stanford V方案（多柔比星+长春花碱+氮芥+长春新碱+博来霉素+足叶乙苷+泼尼松，每周给药）或BEACOPPesc方案（足叶乙苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+甲基苄肼）方案。复发/难治患者接受二线治疗方案包括DHAP方案（地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+足叶乙苷）、ESHAP方案（足叶乙苷+甲强龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、GDP方案（吉西他滨+顺铂+地塞米松）、GVD方案（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星）、ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+足叶乙苷）、IGEV（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨）、miniBEAM方案（卡氮芥+足叶乙苷+阿糖胞苷+米尔法兰）和MINE方案（美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+足叶乙苷）等。对于一般状态好的年轻患者，解救治疗缓解后，应该选择高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDC/AHSCT）作为巩固治疗，对于初治时未曾放疗的部位，也可放疗。对于复发/难治患者可以选择程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗作为解救治疗。对于CD30阳性的复发/难治患者，可选择CD30单抗（brentuximab vedotin，BV）。4.HL预后因素（见附件3.1）（1）初治早期HL的不良预后因素：不同研究组关于早期HL的不良预后因素略有不同。（2）晚期HL的不良预后因素：国际预后评分（international prognostic score，IPS）：①白蛋白< 40g/L；②血红蛋白< 105g/L；③男性；④年龄≥ 45岁；⑤Ⅳ期病变；⑥白细胞增多，≥ 15×109/L；⑦淋巴细胞减少，占白细胞比例< 8%和（或）计数< 0.6×109/L。（3）早期PET-CT评估结果：无论诊断时分期早晚，化疗2～3周期后进行PET-CT评估，结果为阴性的患者，预后明显优于阳性患者。（二）非霍奇金淋巴瘤（NHL）1.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL是 NHL中最常见的类型，在欧美地区占成人NHL的30%～40%，我国约占35%～50%。（1）临床表现：DLBCL中位发病年龄为50～60岁，男性略多于女性。DLBCL临床表现多样，依据原发部位和病变严重程度而不同，初起时多表现为无痛性淋巴结肿大，但淋巴结外的病变比例可达40%～60%，可以原发于任何淋巴结外组织器官。临床病程呈侵袭性，表现为迅速增大的肿物。约1/3的患者伴有B症状，半数以上患者LDH升高。约50%的患者初诊时为III-IV期。（2）病理诊断及分类：DLBCL的主要病理特征是体积较大的异常淋巴样细胞弥漫性生长，破坏正常淋巴结结构。DLBCL包括多种变异型和亚型（见附件1）。诊断DLBCL常规IHC标记物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、CyclinD1、Ki-67；通常表现为CD19（+）、CD20（+）、PAX5（+）、CD3（-）。DLBCL诊断后，为进一步探讨肿瘤细胞起源（生发中心或非生发中心），可以选择Han’s分类（CD10、BCL-6、MUM-1）或Choi分类（GCET1、FOXP1、CD10、BCL-6、MUM-1），也可以增加CD30、CD138、ALK等进行鉴别诊断；建议所有DLBCL患者常规检测EBER，以鉴别EBV阳性DLBCL（非特指型）。建议所有DLBCL患者常规检测BCL-2、BCL-6、C-MYC免疫组化，如果表达强且广泛，Ki-67指数>80%阳性，尤其是生发中心细胞型，最好再增加相应的FISH检测，以鉴别伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤。如果没有条件做FISH检测，要评价MYC蛋白（40%为界值），BCL-2（>50%界值），称双表达（Double express，DE）淋巴瘤，提示预后不良。 另外预后和治疗的相关指标还包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学：当DLBCL骨髓侵润时，可见到瘤细胞胞体较大，染色质粗糙，核仁多个、但不明显，胞质灰蓝色、有少量空泡。（3）预后指标：国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）是目前国际上常用的DLBCL预后评分系统[26]。此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄>60岁、Ⅲ～Ⅳ期、结外累及部位数目>1、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）行为状态（performance status，PS）评分≥2、血清LDH水平>正常上限，每一个不良预后因素为1分。 0～1分为低危组；2分为低中危组；3分为高中危组；4～5分为高危组。对于应用利妥昔单抗治疗的患者，可以采用修正的IPI预后指数（Revised IPI，R-IPI），此系统包含与IPI相同的5个独立不良预后因素，每一个不良预后因素为1分。0分为预后非常好；1～2分为预后好；3～5分为预后差。对于年龄≤60岁的患者，可以采用年龄调整的IPI预后指数（Age adjusted IPI，aaIPI），aaIPI有3个不良预后因素，包括：分期III～IV期、血清LDH水平>正常上限和ECOG PS评分≥2，其中0分为低危、1分为中低危、2分为中高危、3分为高危。近年来在IPI基础上将年龄和LDH进一步分层形成的NCCN-IPI预后系统，更能准确预测患者预后。NCCN-IPI也由上述5种不良预后因素构成，但年龄分为3个组，年龄＞40岁而≤60岁，积1分，年龄＞60岁而≤75岁，积2分，年龄＞75岁，积3分；血清LDH水平分两组，＞1倍至≤3倍，积1分，＞3倍，积2分；结外受累定义为骨髓、中枢神经系统、肝脏、消化道或肺的受累；ECOG评分≥2分；分期III-IV期。最高积8分，NCCN-IPI评分0～1分为低危组；评分2～3分为低中危组；评分3～4分为高中危组；评分≥6分为高危组（见附件3.2）。（4）治疗原则：DLBCL的治疗原则是以内科治疗为主的多学科综合治疗。内科治疗包括化疗和免疫治疗。治疗策略应根据年龄、IPI评分和分期等因素而定。对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予一个小剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松±长春新碱，以避免肿瘤溶解综合征的发生。对乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）携带或感染患者，应密切监测外周血HBV-DNA滴度，并选择适当的抗病毒治疗。①I和II期DLBCL的初始治疗：对I和II期无大肿块患者，可以选择R-CHOP方案化疗3～4周期 + 放疗，或R-CHOP方案化疗6周期 ± 放疗。对I和II期有大肿块患者，可以选择R-CHOP方案6～8周期 ± 放疗。②III和IV期患者的初始治疗 ：可选择参加临床试验，或进行R-CHOP 方案化疗6～8个周期。可选择治疗开始前和治疗结束时进行PET-CT检查，根据其结果制定和调整治疗方案。化疗后未达CR的患者，针对残存病灶行ISRT。初治患者化疗后疗效评价CR或未确认的完全缓解（Uncomfirmed Complete remission，CRu），放疗30～40Gy，部分缓解（Partial Response，PR）患者，放疗40～50Gy。③年龄超过 80 岁的虚弱患者：初始治疗可以选择R-miniCHOP方案。左室功能不全的患者初始治疗可以选择RCEPP方案、RCDOP方案、DA-EPOCH-R方案、RCEOP方案和RGCVP方案。④中枢神经系统（Central nervous system ，CNS）预防：伴有 4～6 个CNS受侵的危险因素的患者（危险因素包括：年龄 ＞ 60 岁、 LDH 升高、 III 期或 IV期、 ECOG PS ＞ 1、结外病变 ＞ 1、肾或肾上腺受累）、病变累及鼻旁窦、椎旁，HIV 相关淋巴瘤、 原发睾丸和乳腺的DLBCL ，发生CNS受侵的风险可能会增加，应考虑中枢神经系统预防。预防的方法存在争议，可采用鞘内注射4 ～ 8 剂的甲氨蝶呤和（或）阿糖胞苷，或全身应用 3 ～ 3.5 g/m2甲氨蝶呤进行预防性治疗。⑤一线巩固治疗：治疗后达到CR的年轻高危患者可以考虑进行HDC/AHSCT。⑥解救治疗：对适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救化疗方案包括：DICE方案、DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、ICE方案和MINE方案。先用解救化疗方案 ± 利妥昔单抗进行诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT。对不适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救治疗方案包括：苯达莫司汀单药、CEPP方案、CEOP方案、DA-EPOCH方案、GDP方案、GemOx方案；以上方案可联合利妥昔单抗。也可采用利妥昔单抗单药或姑息性放疗。部分患者仅能接受最佳支持治疗。合适的患者也可考虑行异基因造血干细胞移植治疗。（5）特殊原发部位DLBCL1）原发中枢神经系统DLBCL：是指原发于脑内或眼内的DLBCL，不包括硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统DLBCL不足NHL的1%，约占原发脑肿瘤的2%～3%。中位发病年龄约为60岁，男性略多于女性。①临床表现：50%～80%的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反应水平的改变；由于颅内压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头痛和非对称性颅神经功能异常。眼内淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。 ②诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受，脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死及感染所致的颅内占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节病。原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显，肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞，基本上起源于非生发中心B细胞，Ki-67阳性细胞比例常超过90%。病理诊断时免疫组化检查抗体选择与DLBCL相同。③治疗原则：本病的治疗以内科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。在活检前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅内高压危及生命时除外。化疗是最主要的治疗，选用药物的原则是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为包含高剂量甲氨蝶呤的方案，可联合利妥昔单抗，能够有效延长患者生存时间。一线治疗达到CR/CRu的患者可进行巩固治疗，包括HDC/AHSCT、高剂量阿糖胞苷+/-足叶乙苷。化疗抗拒或未达CR患者建议放疗。复发耐药的患者可选择高剂量甲氨蝶呤±利妥昔单抗方案（缓解期≥12个月）、替莫唑胺±利妥昔单抗方案、包含高剂量阿糖胞苷的方案、拓扑替康单药、培美曲塞单药等，解救治疗有效患者可考虑HDC/AHSCT。放疗可有效缩小肿瘤，缓解症状，与单纯支持治疗比较，可延长患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射+局部肿瘤区照射。但单纯放疗复发率高，且可造成一定神经毒性，因此仅限于不能接受化疗的患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗，但对于化疗后获得CR的老年患者（>60岁），行巩固放疗的利弊尚有一定争议。手术在本病中的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。④预后：本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为2～3个月，单纯手术为3～5个月，单纯放疗约为12～16个月，经含高剂量甲氨蝶呤方案化疗后为25～84个月。最重要的预后因素为年龄和体力状况评分。2）原发睾丸DLBCL：原发睾丸DLBCL占睾丸肿瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。DLBCL是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，占80%～90%。本病是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，中位发病年龄约65岁。①临床表现：多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占20%，多达35%的患者在病程中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累，包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、韦氏环、肺和胸膜等。其超声表现主要为：睾丸体积增大，外形光整，睾丸内局限性或弥漫性低回声区，边界可清楚或不清楚，彩超显示有丰富血供，病灶内可有正常睾丸血管穿行。②治疗原则：原发睾丸DLBCL应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。患者应接受睾丸切除和高位精索结扎术，术后应行免疫化疗，并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。Ⅱ期患者还可接受区域淋巴结照射。③预后：本病在初始治疗后10～14年仍可能出现复发。不良预后因素包括高龄、晚期、LDH升高、B症状、IPI指数高和未经手术或放疗。3）原发纵隔DLBCL：多见于年轻的成年人，中位发病年龄35岁左右，女性略多于男性。肿瘤细胞起源于胸腺B细胞，基因表达谱具有自身独特性，与cHL相似性更高。不同于大多数DLBCL，70%表达CD23和PD-L1。CD30和CD23表达提示为原发纵隔DLBCL。①临床表现：临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关，可致上腔静脉压迫综合症，心包积液和胸腔积液等。初治时病变常较局限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累及，复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。I-II期占80%左右，III-IV期少见。②治疗原则：化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：R-DA-EPOCH或R-CHOP续贯R-ICE等。早期患者首选化疗后序贯放疗，无大肿块且PET-CT阴性的女性患者可以考虑不放疗。因采用CT评价，常可见残存肿物影，无法鉴别是否为肿瘤残存，推荐化疗结束时采用PET-CT评估。复发耐药患者的治疗参照复发耐药的DLBCL。③预后：预后优于非特指型DLBCL，采用R-DA-EPOCH方案治疗的5年总生存（overall survival，OS）可以达到90%以上。不良预后因素包括：年龄大、一般状态不佳、分期晚等。2. 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）FL是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的20%～30%，包括我国在内的亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%。中位发病年龄约60岁。（1）临床表现：主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。晚期患者多见，约占70%左右。（2）病理诊断：形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样结节状生长。根据中心母细胞的数量，将FL分为3级：每个高倍镜视野0～5个中心母细胞为1级、6～15个为2级、15个以上为3级，FL3级可以进一步分为3a级和3b级，其中3b表现为中心母细胞呈片状分布且缺乏中心细胞。诊断FL应常规检测的IHC标记物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD10、BCL-2、BCL-6、LMO2、CD21和Ki-67，也包括鉴别诊断所需的标记物，如鉴别慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（Small lymphocytic lymphoma，SLL）和套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）的CD23、CD5、cyclin D1。FL常存在t（14；18）易位及所致的Bcl-2蛋白过表达，但随着级别的升高有不同程度的丢失，为确诊带来困难，必要时可以应用FISH进行BCL2检测。2017年修订版WHO淋巴瘤分类新提出十二指肠型滤泡性淋巴瘤，其预后很好，需要与其他胃肠道解剖部位的滤泡性淋巴瘤区分开；新提出的伴IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤，常发生于韦氏环（Waldeyerring）和颈部淋巴结，儿童及年轻人多见，组织学表现与经典FL一致，免疫组化显示IRF4+、CD10+、BCL6+，分子检测显示有IRF4基因重排，该类型预后相对较好。另外把之前原位滤泡性淋巴瘤改为原位滤泡性肿瘤。骨髓细胞学：当瘤细胞累及骨髓时，有核细胞增生可明显活跃，以FL细胞增多为主，FL细胞较正常淋巴细胞大，胞核圆形或不规则形，核染色质较细，核仁隐约可见，胞质丰富，呈淡蓝色，部分FL细胞可见空泡变性。FL的诊断主要依据病理组织学，当出现FL白血病时，骨髓或外周血可见一定数量的FL细胞。（3）治疗1～2级FL属于惰性淋巴瘤，治疗策略如下。3级FL的治疗等同于DLBCL。①早期FL：Ⅰ、Ⅱ期FL的推荐治疗可选择放疗、免疫化疗±放疗、利妥昔单抗±化疗或观察等待等。具体治疗选择应根据患者年龄、一般状况和治疗意愿，结合循证医学证据作出选择。有>7cm肿块的患者，应按照晚期FL治疗。②晚期FL：以现有的治疗手段，晚期FL仍被认为是一种不可治愈的疾病。多项研究结果显示，对于晚期和低肿瘤负荷的FL患者，诊断后即刻治疗与先观察等待、待出现治疗指征时再进行治疗，患者的总生存时间并无差异。FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗，也可考虑有症状部位的姑息放疗及参加临床试验。化疗方案可有多种选择，无任一方案经证实可以显著延长患者的总生存期（overall survival，OS）。可选择的化疗方案包括CHOP方案和CVP方案、BR方案等。对于老年和体弱的患者，还可以选择单药利妥昔单抗，或单药烷化剂（如苯丁酸氮芥、环磷酰胺）± 利妥昔单抗等。初治、高肿瘤负荷的患者，在诱导化疗后达到CR或PR，可行利妥昔单抗维持治疗。晚期FL的治疗指征为：可以参加合适的临床试验、有症状、威胁器官功能、继发血细胞减少、大肿块和病变持续进展。③复发、难治FL的治疗：对于复发的FL，仍可首选观察等待，当出现治疗指征时再开始解救治疗。如复发或进展距离末次应用利妥昔单抗6个月以上，还可联合利妥昔单抗治疗。根据一线治疗后复发或进展发生的时间，可选择的二线解救化疗方案包括一线化疗方案、含氟达拉滨的联合方案以及所有DLBCL的二线解救治疗方案。对于快速进展的FL，应首先排除是否发生组织学类型的转化。可疑发生转化的临床表现包括LDH升高、某一受累区域不对称性快速生长、出现结外病变或新出现的B症状等。如PET-CT检查显示某一受侵部位标准摄取值（Standarized uptake value）显著增高，应警惕发生组织学类型的转化，需对可疑发生转化的部位进行组织活检，明确病理类型。复发或进展时发生转化的FL，预后较差，对部分诱导化疗后缓解的患者，可以考虑进行HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植。转化型淋巴瘤进展时建议再取活检并根据结果进行治疗（有可能复发病灶为转化前病理类型）。④预后：FL国际预后指数（Follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI）有FLIPI1和FLIPI2两个评分系统，分别包含5个独立的预后不良因素，均将患者分为3个风险组，0 ～1分为低危组，2分为中危组，≥3分为高危组。FLIPI1是回顾性研究分析利妥昔单抗上市前的治疗情况得出的，5个不良预后因素分别为年龄≥60岁、>4个淋巴结区域受累、Ⅲ～Ⅳ、LDH升高和血红蛋白<120g/L；低危、中危和高危组患者的10年OS分别为71%、51%和36%。FLIPI2 为应用利妥昔单抗治疗后，经前瞻性研究分析得出的，5个不良预后因素分别为年龄≥60岁、淋巴结最长径>6cm、骨髓侵犯、β2微球蛋白升高和血红蛋白<120g/L；低危、中危和高危患者的5年OS分别为98%、88%和77%，5年PFS分别为79%、51%和20%（见附件3.3）。3. 边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）MZL是起源于边缘区的B细胞淋巴瘤，属于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分为3种亚型：即结外MZL [也称为黏膜相关淋巴组织（mucosa- associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤]、淋巴结MZL和脾MZL。其中MALT淋巴瘤最常见，也是我国最常见的惰性淋巴瘤亚型。MALT淋巴瘤的预后优于淋巴结MZL和脾MZL。MZL的病因与慢性感染或炎症所致的持续免疫刺激有关。如胃MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌（Helicobacterpylori，Hp）的慢性感染有关，甲状腺MALT淋巴瘤与桥本氏甲状腺炎有关，腮腺MALT淋巴瘤与干燥综合征（Sjgren's syndrome，SS）有关，丙型肝炎病毒感染与淋巴结MZL和脾MZL有关。MZL的病理诊断更多的是一种排除法，免疫标记物无特异性，需在除外其他类型的小B细胞淋巴瘤后方可诊断，CD21和CD23常显示扩大的滤泡树突状细胞网。病理学形态上常表现为小的淋巴细胞克隆性增生，引起边缘区增宽，生发中心萎缩，可见滤泡“植入”现象和淋巴上皮病变。在鉴别诊断MALT淋巴瘤或者淋巴结边缘区淋巴瘤伴有浆细胞分化时建议添加κ和λ。骨髓细胞学：有核细胞增生明显活跃，有绒毛的淋巴细胞显著增多，粒、红两系百分率均减低，巨核系细胞数量变化不定。（1）MALT淋巴瘤：MALT淋巴瘤最常见的原发部位是胃肠道，其中胃原发者占约80%～85%。约2/3的患者为局限期，1/3的患者为广泛期，骨髓受侵的比例约为10%～15%。1）原发胃MALT淋巴瘤①临床特点：症状包括消化不良、返酸、腹痛和体重减轻等，B症状不常见，胃出血比例约为20%～30%、穿孔比例约为5%～10%。Ⅰ和Ⅱ期患者可占80%～90%，90%的患者Hp阳性。胃镜下可表现为胃黏膜红斑、糜烂和溃疡等。②病理诊断：胃MALT淋巴瘤需要胃镜活检病理诊断，常规进行Hp染色。MALT淋巴瘤的典型形态是小的淋巴细胞密集增生，浸润并破坏黏膜上皮，形成淋巴上皮病变。IHC标记物包括CD3ε、CD5、CD10、CD19、CD20、PAX5、CD23和Cyclin D1。在除外了FL、CLL/SLL和MCL后，结合形态及B细胞表型方可诊断为MALT淋巴瘤。为了判定胃MALT淋巴瘤是否具有Hp依赖性，可以通过FISH或PCR法检测t（11；18）易位，以提示抗Hp治疗的耐药情况。当体积大的转化淋巴细胞呈实性或片状增生时，应诊断为DLBCL伴有MALT淋巴瘤。③治疗原则：I期：Hp阳性患者首选抗Hp治疗，此后胃镜随诊Hp清除情况，但t（11；18）易位患者抗Hp治疗后需接受放疗。对于抗Hp治疗无效或 Hp阴性患者，首选放疗。不适合接受放疗的患者，可考虑单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ、Ⅳ期：无治疗指征者可选择观察等待，有治疗指征的患者可参考晚期FL的治疗原则，手术治疗仅限于发生大出血和穿孔等特殊情况。2）非胃原发MALT淋巴瘤①临床特点：非胃MALT淋巴瘤呈现惰性进程，预后与原发胃MALT淋巴瘤近似。常见非胃MALT淋巴瘤发病部位包括唾液腺、肺、头颈部、眼附属器、皮肤、甲状腺和乳腺等。②治疗原则：Ⅰ、Ⅱ期首选放疗。因治疗可能产生严重并发症者，也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ、Ⅳ期参考晚期FL的治疗。（2）淋巴结MZL①临床特点：占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%，中位发病年龄60岁，男女比例相仿，晚期病变多见。主要累及淋巴结，偶可累及骨髓和外周血。大部分患者表现为无痛性多发淋巴结肿大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴结受累的患者。②病理诊断：结构特点与脾MZL相近，免疫表型无特异性，与其他MZL亚型近似。③治疗原则：参考FL的治疗原则。④预后：5年生存率为60%～80%，预后判断可参考FLIPI。（3）脾MZL①临床特点：占淋巴瘤的2%，中位发病年龄50岁，男女比例相当。常累及脾、脾门淋巴结，也常累及骨髓、外周血和肝脏。主要表现为脾大，可伴有自身免疫性血小板减少、贫血，外周血中可见毛细胞。实验室检查必须包括丙型肝炎病毒的检测。②病理诊断：组织结构与淋巴结MZL相似，免疫表型无特异性。可依据骨髓或外周血中出现的异常小淋巴细胞，且同时伴有脾大的临床表现，在排除了CLL/SLL、MCL、FL等之后方可诊断。③治疗原则：对于无症状、无进行性血细胞减少、无脾肿大的患者可先观察等待。对伴有脾肿大且丙型肝炎病毒阳性的患者，如不存在丙型肝炎治疗禁忌，可给予抗丙型肝炎治疗。对伴有脾肿大、但丙型肝炎病毒阴性的患者，如无症状也可先观察等待；对有症状的患者，首选单纯脾切除或利妥昔单抗单药治疗。对于上述治疗后进展的患者，可参考晚期FL的治疗原则。④预后：伴有大肿块及一般状况差者预后差。4.慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）CLL/SLL属于惰性B细胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一种疾病的不同表现，SLL通常无白血病样表现，CLL则以骨髓和外周血受累为主。国际慢性淋巴细胞白血病工作组（The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，IWCLL）对SLL的定义为：有淋巴结肿大和（或）脾肿大、无因骨髓受侵导致的血细胞减少、外周血B细胞数<5×109/L。SLL需由淋巴结活检的组织病理学确诊，而流式细胞学通常足以诊断CLL，诊断困难时需淋巴结活检及骨髓活检。CLL需达到以下标准：外周血克隆性B细胞计数≥5×109/L；外周血中特征性的成熟小淋巴细胞显著增多，淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%；典型的免疫表型为CD19+、CD5+、CD23+、CD20弱+、CD43+/-、CD10-、CyclinD1-；流式细胞学确认B细胞呈克隆性异常。CLL/SLL在欧美国家约占NHL的7%～10%，是欧美国家最常见的白血病类型。亚洲及我国CLL/SLL的发病率较低，约占NHL的1%～3%。中位发病年龄65岁，男女比例1.5～2：1。（1）临床表现：病变通常累及外周血、骨髓、淋巴结和肝脾。临床表现多样，大部分患者可无症状，部分可出现乏力、自身免疫性贫血、感染、肝脾和淋巴结肿大。（2）病理诊断：典型的CLL/SLL细胞为单一性，弥漫性浸润，有假滤泡形成，细胞核染色质颗粒状是其特点，可见增殖中心。IHC表型：CD5+、CD23+、CD43+或-、CD10-、CD19+、CD20弱+。需要鉴别诊断时可以针对性增加其他标记物，如Cyclin D1、CD10和BCL-6等。增殖灶的出现易误诊为反应性增生，前期都有单克隆B细胞增生症（Monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）。细胞学诊断：血象：外周血RBC和HGB早期多为正常，晚期可见减低。WBC增高，多为（30～100）×109/L；淋巴细胞数持续增高，分类时以分化较好的CLL性淋巴细胞为主，常＞50%，可达80%～90%，其形态类似正常淋巴细胞，但细胞核形不规则、呈深切迹或核裂隙，核染色质呈不规则聚集、胞质量少、灰蓝色多无颗粒。破碎细胞（即篮状细胞）多见；可见少量幼淋巴细胞增多，通常＜2%。晚期可见血小板减少。如果没有髓外组织侵润，外周血CLL表型的单克隆性淋巴细胞必须≥5x109/L。骨髓象：骨髓有核细胞增生明显活跃或极度活跃。淋巴细胞高度增生，以异常的成熟小淋巴细胞为主，占40%以上，甚至高达90%。细胞大小和形态基本与外周血一致，形态异常不明显，核可有深切迹或裂隙，核染色质不规则聚集，核仁无或不明显，有少量胞质，无颗粒。还可夹杂一些中到大的淋巴细胞。原、幼淋巴细胞一般＜5%。幼淋巴细胞数目增多与疾病进展相关。当幼淋巴细胞大于55%时，可诊断为B幼淋巴细胞白血病（Prolymphocytic leukemia，PLL）。粒系、红系及巨核系细胞三系明显减少。当患者伴发溶血时，幼红细胞可显著增生。（3）分期：SLL参考Lugano分期；CLL参考Rai和Binet分期系统（见附件2.2）。（4）治疗①SLL：Ⅰ期患者采用局部放疗；Ⅱ～Ⅳ期患者，如无治疗指征可以观察等待，有治疗指征时参考CLL的治疗原则。②CLL：Rai 0～Ⅱ期的低危和中危患者，如无治疗指征可以观察等待；有治疗指征时按照FISH检测及p53基因突变结果、患者一般状态和合并症情况，选择相应的治疗方案。Ⅲ～Ⅳ期的高危患者如有进行性血细胞减少，按照FISH检测及p53基因突变结果、患者一般状态和合并症情况，选择相应的治疗方案。应注意CLL的支持治疗，如肿瘤溶解综合征、感染和自身免疫性血细胞减少的处理。③治疗指征：适合参加临床试验；出现明显的疾病相关症状，如严重乏力、盗汗、体重下降和非感染性发热；威胁脏器功能；持续增大的大肿块，如脾大超过左肋缘下6cm，淋巴结直径>10cm；淋巴细胞计数>200×109~300×109/L，或存在白细胞淤滞症状；进行性贫血和进行性血小板下降。④一线治疗方案的选择：无del（17p）/p53基因突变，年龄<65岁或≥65岁无严重合并疾病患者，推荐FCR方案，FR方案，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，伊布替尼，大剂量甲强龙+利妥昔单抗等治疗。年龄≥65岁或<65岁有合并疾病患者，推荐伊布替尼，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，苯丁酸氮芥单药，利妥昔单抗单药等方案治疗。体弱、伴严重合并疾病不能耐受嘌呤类药物治疗的患者，可选择伊布替尼，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，利妥昔单抗单药，单药苯丁酸氮芥治疗。缓解后对于有微小残存肿瘤（Minimal residual disease，MRD）≥10-2的患者可考虑来那度胺维持治疗。存在del（17p）基因改变的患者，对上述免疫化疗方案疗效均欠佳，建议参加临床试验。推荐的一线治疗包括：伊布替尼，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，缓解后对于有MRD≥10-2的患者可考虑来那度胺维持治疗。年轻、有供者的患者考虑异基因造血干细胞移植。⑤复发耐药患者治疗方案的选择：如治疗后缓解持续时间≥2年，可继续使用前一治疗方案；如治疗后缓解期＜2年，可根据FISH检测及p53基因突变结果、患者年龄及合并疾病情况，选择前一线治疗方案中未曾应用的免疫化疗或靶向药物组合。首先推荐分子靶向药物及其组合方案，包括伊布替尼，利妥昔单抗+PI3K抑制剂（Idelalisib），新型CD20单抗（Ofatumumab，Obinutuzumab），Bcl-2抑制剂（Venetoclax），来那度胺等，治疗缓解后可考虑来那度胺维持治疗。（5）预后：SLL/CLL患者的生存期为2～15年，与预后差相关的因素包括分期晚，存在del（11q）和del（17p）改变，p53基因突变，流式细胞术检测CD38阳性肿瘤细胞比例≥30%或ZAP70阳性细胞比例≥20%或免疫球蛋白重链可变区（Immunoglobulin heavy chain variable region，IGHV）突变率≤2%，CD49d≥30%，复杂核型（≥3个染色体异常）等。CLL-IPI预后分期系统综合了细胞遗传学、IGHV突变状态、β2-微球蛋白及年龄、分期等因素，可以很好的对CLL进行预后危险度分层。5. 套细胞淋巴瘤（MCL）MCL约占NHL的5%～10%，男女比例为2～3：1，中位发病年龄65岁左右。自然病程可以分为侵袭性和惰性。经典型MCL占大部分，具有侵袭性生长特点，同时对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，属不可治愈疾病。既往多药联合化疗的生存期约为3～5年，近年来随着HDC/AHSCT及新药研究的进展，生存期得到明显延长。少部分惰性MCL，称为白血病样非淋巴结性MCL，分子遗传学变异较少，无p53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11，其病程类似于惰性淋巴瘤，预后较好。（1）临床特点：最常累及淋巴结、骨髓、消化道、脾脏和韦氏环，诊断时70%为Ⅳ期。骨髓受侵率可达50%～100%，下消化道受侵率为80%～90%，上消化道受侵率约为40%，消化道受侵在内镜下常表现为多发性息肉样病变。（2）病理诊断：MCL的肿瘤细胞为形态一致的小至中～大的淋巴细胞，细胞核表面略不规则，生长方式多样，包括套区性、结节性和弥漫性。由于其预后差，所以鉴别诊断非常重要，需要与CLL/SLL、FL和MZL相鉴别。IHC标记物选择包括CD20、PAX5、CD3、CD10、CD23、MUM-1，SOX11和CD138。大多数患者有CD5+、Cyclin D1+的表达特点，而在Cyclin D1-时确诊困难，需要寻找其他证据，如可以采用FISH方法检测t（11；14），这对诊断MCL的敏感度和特异度都很高。此外，2017年修订版WHO淋巴瘤分类将MCL分为两种类型：一种为经典 MCL，表现为SOX11阳性，IGHV无突变或少突变，临床侵袭性强，预后差，还可以出现更具侵袭性的变异型母细胞型和多形性型，常伴p53突变；另一种为白血病性结外MCL，常累及外周血、骨髓及脾，表现为SOX11阴性，伴IGHV突变，临床呈惰性，预后较好，但是如果p53突变，预后变差。骨髓细胞学：肿瘤细胞累及骨髓时，骨髓涂片中可见数量不等的异常淋巴细胞增多，肿瘤细胞胞体大小不一，胞核多为圆形或轻度不规则，多见一个大而畸形的核仁，染色质细致弥散，胞质较丰富，呈淡蓝色。（3）治疗：对MCL患者应进行全面检查，准确分期，以指导治疗选择。发生母细胞变或有中枢神经系统症状者应进行脑脊液和脑MRI检查，对于拟诊为Ⅰ、Ⅱ期的患者，应进行内镜检查除外胃肠道侵犯。①治疗策略：经典型MCL，Ⅰ、Ⅱ期患者采用化疗+利妥昔单抗+放疗，或单纯放疗；Ⅱ期伴大肿块及Ⅲ、Ⅳ期患者采取分层治疗策略：对于年龄60～65岁以上，或一般状况较差、不适合HDC/AHSCT的患者，采用化疗+利妥昔单抗治疗，延长生存期；对于年龄小于60～65岁，一般状况较好、适合HDC/AHSCT的患者，应选择含大剂量阿糖胞苷的方案联合利妥昔单抗（R）诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT，之后R维持治疗可进一步获益。2016版血液和淋巴组织肿瘤分类新增加的两个亚型如白血病性非淋巴结套细胞淋巴瘤和原位套细胞肿瘤由于病情进展缓慢且不可治愈，不需要马上开始治疗而采用观察和等待的策略，在有治疗指征如患者有症状或病情快速进展或肿瘤负荷非常大等时才需要治疗。②一线治疗方案：尚无标准治疗方案，推荐患者参加临床试验。对于年龄大、一般状况差、不适合HDC/AHSCT的患者，可以采用低强度化疗作为初始治疗，推荐方案包括COP、CHOP、R-CHOP、VR-CAP、B-R和降低剂量的R-HyperCVAD/R-MA交替方案等。对于年轻患者可以采用高强度化疗方案诱导缓解，行HDC/AHSCT作为一线巩固治疗，之后利妥昔单抗维持治疗3年，推荐方案包括CALGB方案、R-Hyper-CVAD/R-MA交替方案、R-CHOP/R-ICE交替方案、NORDIC/R+HD-Ara-C交替方案、R-CHOP/R-DHAP交替方案等。目前新型靶向药物如伊布替尼（ibrutinib），联合利妥昔单抗（IR）序贯R-HyperCVAD/R-MA等有望改变MCL一线治疗的模式。③二线治疗方案：无标准治疗方案，可选用与上述一线方案无交叉耐药的方案，如含苯达莫司汀的B-R方案、R-BAC方案，也可用FCR和FMR方案等。二线巩固治疗可考虑异基因造血干细胞移植。同样值得推荐的是新型靶向药物如硼替佐米、来那度胺和伊布替尼及其联合方案。（4）预后：国际预后指数IPI源于侵袭性淋巴瘤的生存数据，也可以作为MCL的预后指标，但预后判断效能较差。简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI ）对MCL的预后分层效果较好，被广泛采用。而其他不良预后因素还包括Ki-67、p53和母细胞转化等。其中Ki-67是独立于MIPI的最重要的生物学预后指标，结合Ki-67指数和MIPI评分系统的联合评分系统（MIPI-c），能够更好地区分预后，也被推荐采用（见附件3.4）。6.伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）BL属于高度侵袭性NHL，可分为地方流行性、散发性和免疫缺陷相关性等3个变异型。BL约占NHL的3%～5%，约占儿童NHL的40%。（1）临床特点：流行型BL主要发生于非洲赤道地区和巴西东北部，高峰发病年龄在4～7岁，男女之比为2∶1，多累及颌骨，EBV阳性率>95%。散发型BL散布于世界各地，主要发生在儿童和青年，男女之比为3∶1～2∶1，腹部受累多见，EBV阳性率<30%。免疫缺陷相关型多发生于艾滋病患者，常累及淋巴结和骨髓。BL是细胞倍增周期最短的肿瘤，生长迅速。BL结外受侵常见，头颈、腹部、骨髓和中枢神经系统等是其最常受累及的部位。（2）病理诊断：经典型BL形态学表现为较均一的中等大小肿瘤性B细胞弥漫增生，核分裂象及凋亡很明显，常见星空现象。肿瘤细胞起源于生发中心，IHC免疫表型常表现为sIgM+、单一轻链+、CD19+、CD20+、CD22+、c-Myc+、CD10+和Bcl-6+、Bcl-2-、CD5-、CD23-、MUM-1-和TdT-。增殖指数非常高，Ki-67阳性率近100%。即使形态学、免疫表型都是典型的BL，也要采用FISH进行MYC检测，其中t（8；14）占约80%，t（2；8）和 t（8；22）占15%；鉴别诊断包括伴MYC、BCL-2和（或）BCL-6重排的高级别B细胞淋巴瘤和Burkitt样淋巴瘤伴11q异常。EBV-EBER检测对BL是必须的，但我国更多的是散发性患者，EBV-EBER阴性多见。骨髓细胞学：骨髓增生明显活跃或极度活跃。典型的BL细胞为中到大的淋巴细胞，大小不一并易见成堆分布；白血病细胞胞核较大，多为圆形或不规则形，核染色质呈粗颗粒状，有1至多个大小不等的明显核仁；胞质多少不定，强嗜碱性并含有大小不一、数量较多的脂质空泡呈穿凿样，而且细胞核上也可见空泡。涂片中退化细胞多见，粒系、红系细胞增生受抑制。（3）治疗：以化疗为主，但CHOP方案疗效不理想，高剂量强化治疗可提高疗效。联合利妥昔单抗可以改善患者长期生存率，特别是对60岁以上的患者获益更大。应进行中枢神经系统预防性治疗，并充分预防肿瘤溶解综合征的发生。根据高危或低危，BL 可选择的化疗方案包括：CODOX-M（低危）、CODOX-M/IVAC方案（高危）、剂量调整的EPOCH或HyperCVAD/HD-MA方案。二线化疗可采用R-ICE、R-GDP、R-IVAC等方案，完全缓解者可考虑HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植。（4）预后：散发型、成人、分期晚、LDH高、骨髓受侵和HIV阳性为BL不良预后因素。7. 淋巴母细胞淋巴瘤（Lymphoblastic lymphoma，LBL）LBL占成人NHL的3%～4％，占儿童NHL的40％左右，属于高度侵袭性淋巴瘤。可以分为T细胞来源（T-LBL）和B细胞来源（B-LBL），T-LBL占LBL的80%以上，B-LBL约占LBL的10%～15%。 LBL与急性淋巴细胞白血病（Acute lymphocyte leukemia，ALL）是属于不同临床表现及不同发展阶段的同一种疾病，WHO分型将骨髓中原始和幼稚淋巴细胞比率≥25%定义为ALL。（1）临床表现：T-LBL的典型临床表现为前纵隔巨大肿块所致的咳嗽、气短，可伴有胸腔积液、骨髓及中枢神经系统受侵常见。B-LBL往往表现为淋巴结肿大，以皮肤或骨受侵常见。（2）病理诊断：在细胞形态上，LBL主要表现为中等大小的肿瘤细胞呈弥漫性生长，细胞核圆形、不规则或扭曲，核仁不明显，胞质少，染色质细，核分裂易见。LBL免疫表型以TdT（+）为特点，也可以增加CD99、CD10协助母细胞分化的判定。其中B-LBL的免疫表型为sIg-、cIg+、CD10+、CD19+、CD20-或+、PAX5+；T-LBL的免疫表型为 CD3ε+或-、CD2+、CD4+、CD8+、CD1α+或-和CD7+。CD7、CD43不能单独作为T淋巴细胞的标记物。细胞幼稚时，需要增加CD34、CD117、MPO、Lys等检测，以鉴别急性髓细胞白血病。由于LBL来源于不成熟阶段的淋巴细胞，可出现肿瘤细胞同时表达B或T淋巴细胞的标记，甚至表达NK或髓系细胞的分子标记，这种情况不少见，尤应注意。当病变发生在纵隔时，需要追加上皮相关标记物（如AE1/AE3和CK19等）和T/B细胞基因克隆性重排来与胸腺瘤鉴别诊断。B-LBL常伴发有一些特定基因异常，如BCR-ABL1、ETV6-RUNX1及KMT2A重排等，在条件允许情况下，建议行相关遗传学检查。骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生多为极度活跃或明显活跃，以原和幼淋巴细胞增生为主，常伴有形态异常；原淋巴细胞外形呈圆形、椭圆形或有尾状突起；胞核多为圆形，核大，核染色质粗细不均、排列不规则，核可见凹陷、折叠、切迹及裂痕等。细胞胞质量少，核浆比高。粒系增生明显受抑制，粒细胞显著减少，甚至不见。红系细胞增生也明显受抑，幼红细胞少见或不见。巨核系细胞多数显著减少或不见，血小板少见。退化细胞明显增多。核分裂象细胞易见。在T-LBL中发现有嗜酸性粒细胞在淋巴瘤细胞周围浸润，需排除嗜酸性粒细胞增多和髓系增生伴有FGFR1基因的8p11.2细胞遗传学异常。血象：白细胞计数多数增高，少数可高达100x109/L。（3）治疗：无论是Ⅰ期还是Ⅳ期患者，均应按全身性疾病治疗。LBL患者应采用ALL的治疗方案，对于年轻成人患者，儿童ALL治疗方案的疗效优于成人方案。治疗过程包括诱导治疗、巩固强化、维持治疗等几个阶段。为预防肿瘤溶解综合征，可先采用糖皮质激素+环磷酰胺预治疗。诱导治疗推荐采用VDCLP方案，也可以采用 Hyper-CVAD/HD-MA 方案。尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防中枢神经系统受侵。诱导治疗达到完全缓解后应继续进行巩固强化治疗。对无骨髓受侵的患者，可以考虑在巩固化疗后尽快行HDC/AHSCT。HDC/AHSCT后的患者应给予MTX联合6-巯基嘌呤（6-MP）或6-硫代鸟嘌呤（6-TG）维持治疗，总的治疗周期至少2年。初治高危和复发难治的患者，可以选择异基因造血干细胞移植。对于t（9；22）/BCR-ABL 阳性的患者可采用化疗联合伊马替尼治疗，化疗方案中可不再加用左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）。推荐伊马替尼持续应用至维持治疗结束。（4）预后：儿童LBL预后明显优于成人。其他不良预后因素包括白细胞计数高、中枢神经系统受累、达到完全缓解的时间长、诱导化疗结束后有残存病变等。某些基因异常与预后不良相关，如t（9；22）、t（4；11）、t（8；14）、复杂核型、亚二倍体或近3倍体等，而t（12；21）患者预后较好。8.外周T细胞淋巴瘤，非特指型（Peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）PTCL是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤，PTCL-NOS是PTCL中最常见的一种类型。在欧美国家，PTCL-NOS占所有NHL的7%～10%，亚洲国家发病率明显高于欧美，占所有NHL的15%～22%。由于其在形态学、免疫学、遗传学和临床表现上都无特异性，所以只有在排除其他独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的诊断。（1）临床表现：发病常见于中老年人，中位发病年龄55岁，PTCL-NOS无明显性别差异。多表现为浅表淋巴结肿大，半数伴B症状。结外常累及皮肤及皮下组织、肝脾、消化道、甲状腺及骨髓等。初诊时多为Ⅲ、Ⅳ期。 （2）病理诊断：PTCL-NOS是成熟（外周）T细胞发育阶段的肿瘤。病理组织学为丰富的高内皮小血管增生、上皮样组织细胞增生及炎性细胞浸润的混合性背景。瘤细胞形态多样且变化大，可以由小、中等或大细胞组成，多数为中到大细胞，胞质淡染，胞核多形性，不规则，染色质多或泡状，核仁明显，核分裂象多见；常见免疫表型为CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-。肿瘤细胞常表达CD3ε和CD2等T细胞相关抗原，而丢失一种或多种其他成熟T细胞抗原（CD5或CD7），提示T细胞存在克隆性增殖；同时，PTCL-NOS的TCR基因常表现为克隆性重排，当其与淋巴组织反应性改变鉴别困难时，可借助TCR基因重排检测方法来辅助诊断。诊断时还需要注意鉴别滤泡辅助T细胞来源的淋巴瘤，如AITL、淋巴结外周T细胞淋巴瘤伴滤泡辅助T细胞表型和淋巴结滤泡型T细胞淋巴瘤等。此外，在DLBCL的细胞多形性明显时，酷似T细胞特点，也需要进行鉴别，所以B细胞标记物（如CD20和PAX5等）不可缺少。在伴有多量浆细胞增生时，请注意浆细胞的克隆性。PTCL-NOS包括三种亚型，分别过表达 GATA3、TBX21和细胞毒基因，GATA3 型预后差。骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生多明显活跃，以淋巴细胞增生为主，ATL细胞常＞10%，可高达80%以上。粒系细胞、幼红细胞及巨核细胞常减少。（3）治疗①治疗策略：PTCL-NOS本身是一组异质性的疾病，其最佳治疗方案和治疗策略仍在探索中。 对IPI低危或低中危的Ⅰ、Ⅱ期患者首先推荐参加临床试验或4～6个周期的化疗联合局部放疗。对于IPI高危或高中危的Ⅰ～Ⅳ期患者，首先推荐参加临床试验，或者6～8个周期的化疗联合或不联合局部放疗。对于复发难治的PTCL-NOS患者，则推荐参加临床试验、应用二线方案治疗或姑息性放疗。②一线治疗方案：预后不良年轻患者，推荐参加临床试验。可供选择的方案包括CHOP-21天方案、CHOP-14天方案、CHOEP方案、DA-EPOCH方案和HyperCVAD/MA方案等。对于不能耐受蒽环类药物治疗的患者，可考虑含吉西他滨等方案。对年轻患者，除ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤外，可以考虑HDC/AHSCR或异基因造血干细胞移植。③二线治疗方案：优先推荐参加临床试验，否则接受二线解救治疗（包括局部放疗）。二线系统治疗获得CR或PR患者序贯HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植仍然是目前优先考虑的二线治疗策略，是否计划性采用HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植可能影响二线治疗方案的选择。可供选择的单药方案包括：西达本胺、贝利司他、罗米地辛、普拉曲沙，还可选择BV（针对CD30+PTCL）、吉西他滨、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米等；可供选择的联合方案包括：DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案等。（4）预后：PTCL-NOS总体预后差于侵袭性B细胞淋巴瘤患者，5年生存率为30%左右。预后评分系统包括IPI和 PTCL-NOS预后指数（prognostic index for PTCL-NOS，PIT），PIT包括年龄>60岁、LDH增高、PS评分≥2和骨髓受侵（见附件3.5）。9.蕈样肉芽肿和Sézary 综合征（mycosis fungoides/sézary syndrome，MF/SS）MF/SS是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma，CTCL），占NHL的2%～3%。MF占CTCL的60%，SS仅占5%。MF是一种以惰性表现为特征的原发皮肤的成熟T细胞淋巴瘤。SS是一种以侵袭性为特征的红皮病性白血病MF变异型，以明显的血液系统受侵和淋巴结肿大为其特征。（1）临床特点：MF临床表现为多发性皮肤红斑、斑块和瘤样结节。全身皮肤均可发生，常伴皮肤瘙痒。病程呈反复性进展，病变可局限于皮肤数月、数年、甚至几十年，在疾病晚期可发生淋巴结和内脏受侵。约10%MF的皮损是广泛性红皮病。SS表现为广泛性红皮病伴外周血受侵（循环血中异常细胞占淋巴细胞比例＞5%），在皮损组织、淋巴结和外周血中可见到Sézary细胞。诊断SS应符合以下条件： Sézary细胞计数绝对值≥1×109/L，CD4+/CD8+细胞的比值≥10，肿瘤细胞免疫表型为CD3+、CD4+、CD5+、CD45RO+、CD7-、CD8-和存在T细胞克隆性增殖的证据。（2）病理诊断：MF的诊断比较困难，可能需要经过几年的观察、多次活检才能确诊。小的、多形核淋巴细胞聚集在表皮或表真皮交界处，向表皮浸润，形成Pautrier微脓肿是其特点。SS最主要的特征与MF类似。MF免疫表型通常为成熟记忆T细胞的表型，为CD3ε+、CD4+、CD45RO+、CD8-。偶见CD4-、CD8+的成熟T细胞表型，存在T细胞克隆性增殖的证据。本病需要与滤泡辅助性T细胞来源的淋巴瘤鉴别。MF非肿块期的病理诊断困难，需要注意与非特异性皮炎鉴别，必须密切结合临床。（3）分期：请见皮肤T细胞淋巴瘤分期标准（见附件1.3）。（4）治疗：MF和SS目前尚无根治性治疗方法，疾病分期是确定治疗方法的主要依据。早期皮损不宜采用强烈的治疗，以局部治疗为主或综合应用多种局部治疗手段；ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期和难治性病变可采用以全身系统治疗为主的综合治疗或参加临床试验。治疗方法包括皮肤针对性治疗与全身治疗，或相互之间的组合疗法。皮肤针对性治疗手段包括：外用皮质类固醇、氮芥软膏或水溶液、维甲酸、光疗、电子束放射等；全身治疗手段包括：体外光照疗法、细胞因子疗法、靶向治疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体、全身化疗等，难治或多次复发晚期患者可选择性采用异基因造血干细胞移植。①早期病变的治疗：早期MF患者具有正常的细胞免疫功能，绝大多数患者采用局部治疗手段即可，过早采用积极或较强烈治疗并不能改善患者的预后。针对皮肤病灶的治疗手段包括：外用皮质类固醇（中、高效力）；外用氮芥软膏或水溶液；外用维甲酸（贝沙罗汀凝胶、他扎罗汀凝胶）；光疗，采用紫外线（Ultraviolet，UV）照射：厚的斑块用补骨脂素加长波紫外线照射（psoralen ultraviolet，PUVA），薄的斑片或斑块用 窄谱UV（UVB）；全身皮肤电子线照射：适用于广泛累及皮肤的病变。②晚期或难治性病变的治疗：有限的MF患者发展为侵袭性难治或晚期病变，其治疗目标是减少肿瘤负荷、减轻症状以及减少转化为侵袭性淋巴瘤的潜在风险。治疗方法或药物有体外光照疗法、α-干扰素、地尼白介素（1）、伏立诺他、罗米地辛、西达本胺、阿仑单抗、硼替佐米、BV（Brentuximab Vedotin）、单药化疗（如吉西他滨、脂质体多柔比星、喷司他丁、瘤可宁、CTX、VP-16、替莫唑胺、MTX、普拉曲沙等）、联合化疗（如CVP方案、CHOP方案、ESHAP方案、EPOCH方案等）等等。组合疗法可以是皮肤针对性治疗+全身系统性治疗，也可以是系统性治疗相互联合应用如体外光照疗法联合α-干扰素或维甲酸等。（5）预后：MF患者的预后较好，5年生存率近90％，其预后因素取决于T分期（T3和T4）、是否有皮肤外的病变（淋巴结和内脏）和年龄（≥65岁）。SS患者预后通常不佳，中位生存期约2～4年。10.结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）ENKTL是EBV相关淋巴瘤，90%以上患者的肿瘤组织中EB病毒阳性。该病在亚洲和南美洲较常见，欧美极少见。在中国的NHL患者中，结外NK/T细胞淋巴瘤占所有NHL中的9%。鼻腔是最常见原发部位，是该型淋巴瘤的原型，其次为鼻咽、扁桃体和口咽等上呼吸消化道器官，也可发生于皮肤、胃肠道、睾丸等结外器官。NK/T细胞淋巴瘤80%-90%来源于NK细胞，10%-30%来源于细胞毒性T淋巴细胞，但目前并未发现不同细胞来源疾病在临床病理特征上存在明显差异，故命名为NK/T细胞淋巴瘤，由于绝大部分原发于结外，因此2001、2008和2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，均采用ENKTL命名。（1）临床特点：ENKTL初诊时年轻男性多见，B症状常见，一般状态良好，肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，而较少有远处淋巴结受侵或结外器官转移，早期占大多数（70%~90%），III-IV期少见，约10%~30%。IPI评分多为低危组（0-1分）。上呼吸消化道是最常见的原发部位，占80%~90%，主要为鼻腔，其次为鼻咽和扁桃体等部位，上呼吸消化道外原发仅占全部患者的10%~25%，以皮肤软组织和胃肠道最常见。（2）病理诊断：ENKTL病理学特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。坏死很常见，是导致漏诊的主要原因。诊断所需IHC标记物包括CD3、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD45RO、CD20、PAX5、TIA-1、granzyme B、Ki-67及EBV-EBER等。典型的ENKL免疫表型为CD2+、CD3+、CD56+、TIA-1+、granzyme B+和EBV-EBER+。EBV-EBER阴性时诊断要谨慎，如果CD56+、CD3+、细胞毒标志物均表达可以诊断 ENKTL，如果CD3-、CD56-，则诊断PTCL-NOS。60%~90%的 ENKTL无TCR基因重排。本病还需注意与未分化癌相鉴别，应增加CK、EMA等上皮标记物检测。PD-1、PD-L1、CD30和p53的表达与治疗和预后相关。（3）分期：可以采用Lugano分期系统对 ENKTL患者进行分期，分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ期，Ⅲ期病变归入Ⅳ期。（4）治疗①IE期无任何不良预后因素患者（年龄<60岁，ECOG 0-1分，LDH正常，I期，无原发肿瘤侵犯）：建议单纯放射治疗，放疗采用扩大受累野，根治剂量50Gy。②IE期伴有任何不良预后因素及IIE患者：建议放化综合治疗；放疗采用扩大受累部位照射，根治剂量50Gy，化疗推荐含L-ASP、培门冬酶（PEG-ASP）或者吉西他滨方案。③晚期（III-IV）患者，倾向于使用含有L-ASP、PEG-ASP或者吉西他滨方案化疗，如SMILE方案或GDP等新方案化疗。含L-ASP或PEG-ASP方案的近期疗效优于其他方案，但III-IV期患者预后差，即使采用新方案化疗，中位生存期仅为8-12个月，5年总生存率仍然低于30%，优先考虑临床研究。晚期化疗达CR和PR的患者，加入放疗可能改善预后。ENKTL不同的原发部位CTV和照射剂量是放疗成败的关键，与肿瘤局部区域控制率和预后密切相关。早期患者应用大野照射和50 Gy根治剂量的局部区域控制率达到90%以上，5年生存率70%~80%；如果使用小野低剂量（<50 Gy）照射，局部复发率高达50%，5年生存率仅40%~50%。国内外多项研究结果证明，放疗患者的局部区域控制率和5年无进展生存率、总生存率呈线性相关，低于50 Gy会导致局部区域治疗失败风险明显增高，死亡风险也相应增加。5.预后因素目前NCCN指南推荐采用的预后模型为KPI、PINK和PINK-E模型，其中KPI包括B症状、LDH升高、区域淋巴结侵犯、III-IV期，PINK包括年龄＞60岁、远处淋巴结侵犯、III-IV期、鼻外原发；如果PINK模型因素加上血浆EBV-DNA水平则形成PINK-E模型。基于中国大样本数据的预后模型中，包括年龄（＞60岁和≤60岁）、ECOG评分（≥2分和0-1分）、LDH升高、Ann Arbor分期（I期、II期、III-IV期）和原发肿瘤侵犯（Primary tumor invasion，PTI）；PTI定义为任何分期情况下，原发肿瘤侵犯邻近器官或组织。生物预后因素包括循环血EBV-DNA和Ki-67等。血浆EBV-DNA和肿瘤负荷有关，LDH增高、分期晚、B症状和IPI评分高的患者EBV-DNA浓度高。附件12017年修订版WHO淋巴瘤分类前驱淋巴性肿瘤1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴频发基因异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（v；11q23.3）；KMT2A重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP213、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤早期T前驱淋巴母细胞白血病4、自然杀伤（NK）淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟B细胞淋巴瘤5、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）6、B幼淋巴细胞白血病7、脾边缘区细胞淋巴瘤8、毛细胞白血病9、脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病变异型10、淋巴浆细胞淋巴瘤11、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），IgM型12、重链病Mu重链病Gamma重链病Alpha重链病13、浆细胞肿瘤意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），非IgM型浆细胞骨髓瘤变异型无症状浆细胞骨髓瘤非分泌性骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞瘤骨孤立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤单克隆免疫球蛋白沉积病原发淀粉样变性轻链和重链沉积病伴副肿瘤综合征的浆细胞肿瘤POEMS综合征TEMPI综合征14、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）15、结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤16、滤泡性淋巴瘤原位滤泡肿瘤十二指肠型滤泡性淋巴瘤睾丸滤泡性淋巴瘤17、儿童型滤泡性淋巴瘤18、伴IRF4重排大B细胞淋巴瘤19、原发皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤20、套细胞淋巴瘤白血病性非淋巴结套细胞淋巴瘤原位套细胞肿瘤21、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型生发中心亚型活化B细胞亚型22、富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤23、原发中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤24、原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型25、EBV+弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型26、EBV+黏膜皮肤溃疡27、慢性炎症相关弥漫性大B细胞淋巴瘤伴纤维蛋白渗出的弥漫性大B细胞淋巴瘤28、淋巴瘤样肉芽肿29、原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤30、血管内大B细胞淋巴瘤31、ALK阳性大B细胞淋巴瘤32、浆母细胞性淋巴瘤33、原发渗出性淋巴瘤34、HHV8相关的淋巴组织增生性疾病多中心Castleman病HHV8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型HHV8阳性亲生发中心淋巴组织增殖性疾病35、Burkitt淋巴瘤36、伴11q异常的Burkitt样淋巴瘤37、高级别B细胞淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤，伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排高级别B细胞淋巴瘤，非特指型38、介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤成熟T和NK细胞淋巴瘤1、T幼淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、NK细胞慢性淋巴增殖性疾病4、侵袭性NK细胞白血病5、儿童EBV阳性的T细胞和NK细胞增生性疾病儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤慢性活动性EBV感染（T细胞和NK细胞型），系统性种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病严重蚊虫叮咬过敏症6、成人T细胞白血病/淋巴瘤7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠道T细胞淋巴瘤肠病相关T细胞淋巴瘤单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤，非特指型胃肠道惰性T细胞增殖性疾病9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样肉芽肿12、Sezary综合征13、原发性皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤的外周T细胞淋巴瘤，罕见亚型原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤原发性皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞增殖性疾病15、外周T细胞淋巴瘤，非特指型16、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和其他滤泡辅助T细胞来源的淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤滤泡T细胞淋巴瘤伴滤泡辅助T细胞表型的结内外周T细胞淋巴瘤17、间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性18、间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性19、乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤2、经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型（NS）富于淋巴细胞型（LP）混合细胞型（MC）淋巴细胞消减型（LD）附件2淋巴瘤的分期系统附件2.1 Ann-Arbor （Cotswolds修订）分期系统。Ⅰ期：侵及一个淋巴结区（Ⅰ），或侵及一个单一的淋巴结外器官或部位（ⅠE）；Ⅱ期：在横膈的一侧，侵及二个或更多的淋巴结区（Ⅱ）或外加局限侵犯一个结外器官或部位（ⅡE）；Ⅲ期：受侵犯的淋巴结区在横膈的两侧（Ⅲ）或外加局限侵犯一个结外器官或部位（ⅢE）或脾（ⅢS）或 二者均有（ⅢES）；Ⅳ期：弥漫性或播散性侵犯一个或更多的结外器官，同时伴有或不伴有淋巴结侵犯。A组：无全身症状；B组：有全身症状，包括不明原因发热（>38℃，连续3天及以上）、盗汗（连续7天及以上）或体重减轻（6个月内下降10%以上）；E：淋巴瘤累及淋巴结外器官。单一结外部位受侵，病变侵犯到与淋巴结/淋巴组织直接相连的器官/组织时，不记录为Ⅳ期，应在各期后记入 “E” 字母（如病变浸润至与左颈部淋巴结相连结的皮肤，记录为 “IE”）；X：大肿块，肿瘤直径>胸廓宽度的1/3或融合瘤块最大径>7.5cm。附件2.2 慢性淋巴细胞白血病的Rai分期和Binet分期系统Rai分期分期临床特征危险分层中位生存期（月）0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞计数>15×109/L，且骨髓中淋巴细胞比例>40%低危＞105Ⅰ0期，伴淋巴结增大中危101Ⅱ0～Ⅰ期，伴脾肿大、肝肿大或两者均有中危71Ⅲ0～Ⅱ期，伴血红蛋白<110g/L或红细胞压积<33%高危19Ⅳ0～Ⅲ期伴血小板<100×109/L高危19Binet分期分期临床特征A期血红蛋白≥100g/L，血小板≥100×109/L，受累淋巴结区域<3个B期血红蛋白≥100g/L，血小板≥100×109/L，受累淋巴结区域≥3个C期血红蛋白<100g/L和（或）血小板<100×109/L，，受累淋巴结区域不计附件2.3 蕈样肉芽肿和Sézary综合征TNMB分期系统皮肤 T1局限性斑片、丘疹、和（或）斑块，<10%体表面积T2斑片、丘疹、和（或）斑块，≥10%体表面积T3一个或更多肿块形成（直径≥1cm）T4融合性红斑≥80%体表面积淋巴结 N0无异常淋巴结；不需要活检N1异常淋巴结；组织病理 Dutch 1级或NCI LN 0~2N2异常淋巴结；组织病理 Dutch 2级或NCI LN 3N3异常淋巴结；组织病理 Dutch 3~4级或NCI LN 4NX异常淋巴结；无组织学确认内脏 M0M1MX无内脏器官受累内脏受累（须有病理学确诊和注明受侵器官）内脏不正常；无组织学确诊血液 B0无明显血液受累：异型细胞（Sézary 细胞）占外周血淋巴细胞比例≤5%B1低负荷血液受累：异型细胞（Sézary 细胞）占外周血淋巴细胞比例>5%，但未达到B2水平B2高负荷血液受累：异型细胞（Sézary 细胞）≥1000/uL或 CD4+/CD7-细胞比例 ≥40%或CD4+/CD26-细胞比例≥30%蕈样肉芽肿和Sézary综合征临床分期FN A2

黑色素瘤诊疗规范（2018年版）一、概述黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，发病率也在逐年增加。我国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。 在亚洲人和其他有色人种中，原发于肢端的黑色素瘤约占50%，常见的原发部位多见于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原发于黏膜，如直肠、肛门、外阴、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤约占20%～30%；而对于白种人来说，原发于皮肤的黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜的黑色素瘤只占1%～5%。二、筛查和诊断(一)高危人群的监测筛查对黑色素瘤高危人群的筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，同时也是提高黑色素瘤疗效的关键。在我国，皮肤黑色素瘤的高危人群主要包括严重的日光晒伤史，皮肤癌病史，肢端皮肤有色素痣、慢性炎症，及其不恰当的处理，如盐腌、切割、针挑、绳勒等。黏膜黑色素瘤的高危因素尚不明确。建议高危人群定期自查，必要时到专科医院就诊，不要自行随意处理。（二）黑色素瘤的诊断黑色素瘤好发于皮肤，因此视诊是早期诊断的最简便手段。原发病变、受累部位和区域淋巴结的视诊和触诊是黑色素瘤初步诊断的常用手段。1.临床症状皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为以下ABCDE法则：A 非对称（asymmetry）：色素斑的一半与另一半看起来不对称。B 边缘不规则（border irregularity）：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形轮廓。C 颜色改变（color variation）：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。D 直径（diameter）：色素痣直径＞5～6mm或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。E 隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。ABCDE法则的唯一不足在于它没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，如几周或几个月内发生显著变化的趋势。皮肤镜可以弥补肉眼观察的不足，同时可以检测和对比可疑黑色素瘤的变化，其应用可显著提高黑色素瘤早期诊断的准确度。黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移和移行转移。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。2.影像学诊断影像学检查应根据当地实际情况和患者经济情况决定，必查项目包括区域淋巴结（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）超声，胸部CT，腹盆部超声、CT或MRI，全身骨扫描及头颅检查（CT或MRI）。经济情况好的患者可行全身PET-CT检查，特别是原发灶不明的患者。PET是一种更容易发现亚临床转移灶的检查方法。大多数检查者认为对于早期局限期的黑色素瘤，用PET发现转移病灶并不敏感，受益率低。对于Ⅲ期患者，PET-CT扫描更有用，可以帮助鉴别CT无法明确诊断的病变，以及常规CT扫描无法显示的部位（比如四肢）。PET-CT较普通CT在发现远处病灶方面存在优势。（1）超声检查（Ultrasonography, US）超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的影像学检查方法。黑色素瘤的超声检查主要用于区域淋巴结、皮下结节性质的判定，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术可以揭示转移灶的血流动力学改变，特别是帮助鉴别和诊断小的肝转移、淋巴结转移等方面具有优势。（2）X线计算机断层成像（Computed Tomography, CT）常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂）。目前除应用于黑色素瘤临床诊断及分期外，也常应用于黑色素瘤的疗效评价，肿瘤体积测量、肺和骨等其他脏器转移评价，临床应用广泛。（3） 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）常规采用平扫+增强扫描方式（常用对比剂Gd-DTPA），因其具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力，成为临床黑色素瘤诊断和疗效评价的常用影像技术。（4）正电子发射计算机断层成像（Positron Emission Tomography-CT, PET-CT）氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT全身显像的优势在于：①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移；②再分期，因PET功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确；④指导放疗生物靶区的勾画和肿瘤病灶活跃区域的穿刺活检；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后。常规CT对于皮肤或者皮下转移的诊断灵敏度较差，而PET-CT可弥补其不足。3.实验室检查血常规、肝肾功能和乳酸脱氢酶（LDH），这些指标主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况。尽管LDH并非检测转移的敏感指标，但能指导预后。黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，目前不推荐肿瘤标志物检查。4.病灶活检皮肤黑色素瘤的活检方式包括切除活检、切取活检和环钻活检，一般不采取削刮活检。常规推荐切除活检，切缘0.3～0.5cm，切口应沿皮纹走行方向（如肢体一般选择沿长轴的切口）。避免直接的扩大切除，以免改变区域淋巴回流影响以后前哨淋巴结活检的质量。部分切取活检不利于组织学诊断和厚度测量，增加了误诊和错误分期风险。切取活检和环钻活检一般仅用于大范围病变或特殊部位的诊断性活检，比如在颜面部、手掌、足底、耳、手指、足趾或甲下等部位的病灶，或巨大的病灶，完整切除活检无法实现时，可考虑进行切取活检或者环钻活检。（三）黑色素瘤的病理学诊断1. 黑色素瘤病理学诊断标准组织病理学是黑色素瘤确诊的最主要手段，免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。无论黑色素瘤体表病灶或者转移灶活检或手术切除组织标本，均需经病理组织学诊断。病理诊断须与临床证据相结合，全面了解患者的病史和影像学检查等信息。2. 黑色素瘤病理诊断规范黑色素瘤病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。（1）标本处理要点：①手术大夫应提供送检组织的病灶特点（溃疡/结节/色斑），对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记；②体积较大的标本必须间隔3mm左右切开固定；③10%中性缓冲福尔马林固定6～48小时。（2）标本取材要点：用颜料涂抹切缘。垂直皮面以2～3mm间隔平行切开标本，测量肿瘤厚度和浸润深度。根据临床要求、标本类型和大小以及病变与切缘的距离选择取材方式，病变最厚处、浸润最深处、溃疡处必须取材。主瘤体和卫星灶之间的皮肤必须取材，用以明确两者关系。肿瘤小于2cm者全部取材，3cm以上者按1块/5mm取材。切缘取材有两种方法，分别为垂直切缘放射状取材和平行切缘离断取材，后者无法判断阴性切缘与肿瘤的距离，建议尽量采用垂直切缘放射状取材法，有助于组织学判断阴性切缘与肿瘤的距离（图1）。一个包埋盒内只能放置一块皮肤组织。包埋时应保证切面显示肿瘤发生部位皮肤、黏膜等的结构层次，以保证组织学进行T分期。图 1. 皮肤黑色素瘤切缘取材方法：①示垂直切缘放射状取材；②示平行切缘离断取材（3）病理描述要点：①大体标本描述：根据临床提供的解剖位放置标本，观察并描述肿瘤的大小、形状和色泽。皮肤肿瘤必须描述表面有无溃疡，周围有无卫星转移灶，卫星转移灶的数量、大小及其与主瘤结节间距。②显微镜下描述：黑色素瘤的诊断参照WHO2010版，重点描述以下内容：黑色素瘤的来源：皮肤还是黏膜；黑色素瘤的组织学类型：最常见的四种组织学类型为表浅播散型、恶性雀斑型、肢端雀斑型和结节型；少见组织学类型包含促结缔组织增生性黑色素瘤、起源于蓝痣的黑色素瘤、起源于巨大先天性痣的黑色素瘤、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤、；黑色素瘤的浸润深度：定量用Breslow厚度，用毫米作为单位，定性用Clark水平分级，描述所浸润到的皮肤层级；其他预后指标：包括溃疡、脉管侵犯、卫星结节、有丝分裂率等。Breslow厚度（Breslow thickness）：指皮肤黑色素瘤的肿瘤厚度，是T分期的基本指标。非溃疡性病变指表皮颗粒层至肿瘤浸润最深处的垂直距离；溃疡性病变指溃疡基底部至肿瘤浸润最深处的垂直距离。Clark水平分级（Clark level）：指皮肤黑色素瘤的浸润深度，分为5级。1级表示肿瘤局限于表皮层（原位黑色素瘤）；2级表示肿瘤浸润真皮乳头层但尚未充满真皮乳头层；3级表示肿瘤细胞充满真皮乳头层到达乳头层和网状层交界处；4级表示肿瘤浸润真皮网状层；5级表示肿瘤浸润皮下组织。③免疫组化检查：黑色素瘤的肿瘤细胞形态多样，尤其是无色素性病变，常需要与癌、肉瘤和淋巴瘤等多种肿瘤进行鉴别。常用的黑色素细胞特征性标志物包括S100，Sox-10，Melan-A，HMB45，Tyrosinase，MITF等。其中S100敏感度最高，是黑色素瘤的过筛指标；但其特异度较差，一般不能用作黑色素瘤的确定指标。Melan-A、HMB45和Tyrosinase等特异度较高，但肿瘤性黑色素细胞可以出现表达异常，敏感度不一，因此建议在需要进行鉴别诊断时需同时选用2～3个上述标记物，再加上S100，以提高黑色素瘤的检出率。④特殊类型黑色素瘤：黏膜型黑色素瘤：一般为浸润性病变，可以伴有黏膜上皮内派杰样播散。肿瘤细胞可呈上皮样、梭形、浆细胞样、气球样等，伴或不伴色素，常需借助黑色素细胞特征性标记物经过免疫组化染色辅助诊断；眼色素膜黑色素瘤：根据细胞形态分为梭形细胞型、上皮样细胞型和混合型(6)。细胞类型是葡萄膜黑色素瘤转移风险的独立预测因素，梭形细胞型预后最好，上皮样细胞型预后最差。3．黑色素瘤病理诊断报告皮肤黑色素瘤原发灶的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，建议常规病理组织学报告内容包括：肿瘤部位、标本类型、肿瘤大小或范围、组织学类型、Breslow厚度、有无溃疡、浸润深度（ Clark水平分级）、分裂活性、切缘状况（包括各切缘与肿瘤的距离以及切缘病变的组织学类型）、有无微卫星转移灶或卫星转移灶、有无脉管内瘤栓、有无神经侵犯等（表2）。报告辅助诊断结果（相关免疫组化和（或）FISH检测）和靶向治疗相关分子检测结果（BRAF、c-KIT等基因）。前哨淋巴结和区域淋巴结需报告检见淋巴结的总数、转移淋巴结个数以及有无淋巴结被膜外受累。对于诊断困难的病例，建议提请多家医院会诊。（四）黑色素瘤的临床诊断标准及路线图黑色素瘤主要靠临床症状和病理诊断，结合全身影像学检查得到完整分期，附件1。三、分期黑色素瘤的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。不同部位的黑色素瘤采用不同的pTNM分期指标，皮肤黑色素瘤pTNM分期见附件2，适用范围包括：唇、眼睑、外耳、面部其他部位、头皮和颈部皮肤、躯干、上肢和肩部、下肢和臀部、皮肤跨越性病变、皮肤、大阴唇、小阴唇、阴蒂、外阴跨越性病变、外阴、包皮、龟头、阴茎体、阴茎跨越性病变、阴茎、阴囊。头颈部黏膜黑色素瘤pTNM分期见附件2，适用范围包括：鼻腔、鼻窦、口腔、口咽、鼻咽、喉和下咽。眼黑色素瘤：眼虹膜黑色素瘤、睫状体脉络膜黑色素瘤及结膜黑色素瘤分别有不同pTNM分期，具体内容参考AJCC（2016第八版）相关章节。消化道（食道、小肠和大肠）暂无pTNM分期。根据我国的黑色素瘤临床诊疗指南，建议描述肿瘤浸润消化道层面。阴道暂无pTNM分期，宫颈黑色素瘤pTNM分期参照宫颈癌。脑膜黑色素瘤pTNM分期同其他脑膜肿瘤。四、治疗由于黑色素瘤的治疗涉及到多种方法和多个学科，因此黑色素瘤诊疗须重视多学科诊疗团队的模式，从而避免单科治疗的局限性，为患者提供一站式医疗服务、促进学科交流，并促进建立在多学科共识基础上的治疗原则和指南。合理治疗方法的选择需要有高级别循证依据支持，但也需要同时考虑地区和经济水平差异。（一）手术治疗大部分早期黑色素瘤通过外科治疗是可以治愈。1.扩大切除早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快做原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度（Breslow 厚度）来决定的：①病灶厚度≤1.0mm时，安全切缘为1cm；②厚度在1.01～2mm时，安全切缘为1～2cm；③厚度在>2mm时，安全切缘为2cm；④当厚度>4mm时，安全切缘为2cm；从手术角度看，肢端型黑色素瘤手术不仅要考虑肿瘤切净，而且充分考虑尽可能保留功能，尤其是手指功能。不主张积极采用截肢手段治疗肢端型黑色素瘤，截肢属于不得已而为之的手段，但仅截除手指或足趾末节的截指（趾）手术，因功能损失不大而切除更彻底，对于指（趾）端黑色素瘤应为首先。2.前哨淋巴结活检前哨淋巴结往往是皮肤黑色素瘤转移的第一站，而对于厚度大于0.8mm的或者原发灶伴溃疡的患者一般推荐进行前哨淋巴结活检，可于完整切除的同时或分次进行，前哨淋巴结活检有助于准确获得N分期。 3. 淋巴结清扫手术适应证：前哨淋巴结阳性，体检、影像学检查和病理学确诊为III期的患者。手术原则：要求受累淋巴结基部完整切除，腹股沟淋巴结清扫要求至少应在10个以上，颈部及腋窝淋巴结至少清扫15个。不建议做预防性淋巴结清扫术。腹股沟淋巴结清扫：对影像学诊断盆腔淋巴结转移的患者需行浅组+深组清扫；对术前可触及淋巴结的需行浅组+深组清扫；对术中发现浅组可疑淋巴结≥3个或Cloquet淋巴结可疑转移者（淋巴结黑色或肿大）需行浅组+深组清扫。腋窝淋巴结清扫：术前或术中明确证实腋上组淋巴结转移时行LEVELI-III组淋巴结清扫，当无腋上组淋巴结转移证据或前哨淋巴结活检证实为微转移的患者则只进行LEVELI-II组淋巴结清扫。颈部淋巴结清扫：尽量避免广泛性颈清扫术以及全颈清扫术，对于临床III期的患者根据肿大淋巴结及原发灶所在分区决定具体清扫范围。 4.局部复发或局部转移的治疗局部复发或者肢体的移行转移可采取的治疗方法有手术、瘤体内注射溶瘤病毒、隔离肢体热输注化疗（ILI）和隔离肢体热灌注化疗（ILP）。对于局部复发，手术仍 是最主要的治疗方法。瘤体内注射可作为无法手术或因合并症无法进行隔离肢体热输注化疗和隔离肢体热灌注化疗的局部复发或者多处移行病灶。5. 术后辅助治疗（转移复发的防治）辅助治疗泛指外科手术外的各种补充治疗，其主要目的是降低患者复发、转移等风险。目前证据最多的是高剂量a-2b干扰素治疗，最新的辅助治疗方案包括BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（辅助治疗BRAF突变的患者）或者使用PD-1单抗，但是后两种治疗方案没有中国人的循证医学证据和应用经验。（1）辅助治疗的适用人群：高危期（IIB-IIIA期）及极高危（IIIB-IV期）患者，推荐进行术后辅助治疗以改善患者生存。目前α-2b干扰素即被批准用于高危黑色素瘤患者的辅助治疗，（2）干扰素的主要不良反应：流感样症状、骨髓抑制、肝功能损伤、乏力、精神神经症状、自身免疫反应等。（3）干扰素治疗的禁忌症：妊娠或计划妊娠，严重的肝肾器官功能障碍，肝硬化失代偿期，肝炎近期采用免疫抑制剂治疗，活动性或既往需要免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病，器官移植者，常规治疗不能控制的甲状腺疾病，癫痫或其他中枢神经系统疾病，既往严重的心脏疾病，包括6个月内不稳定或无法控制的心脏疾病，严重精神障碍，银屑病。（二）放射治疗一般认为黑色素瘤对放射治疗（简称放疗）不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。放疗包括不能耐受手术、手术切缘阳性但是无法行第二次手术患者的原发病灶根治性放疗；原发灶切除安全边缘不足，但无法再次扩大切除手术患者原发灶局部术后辅助放疗；淋巴结清扫术后辅助、脑和骨转移的姑息放疗以及小型或中型脉络膜黑色素瘤的治疗。巩膜表面敷贴器放射治疗：国外大多数眼科中心的首选疗法，这属于一种近距离放疗，具体方法是在局部巩膜表面放置一个含125I或106Ru 放射性粒子的金属盘。建议小型和中型肿瘤采用敷贴放射治疗。1.辅助放疗黑色素瘤的辅助放疗主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率。辅助放疗的适应证：（1）LDH<1.5倍正常值上限。（2） 淋巴结转移情况a)淋巴结结外侵犯b)腮腺受累淋巴结≥1个，无论大小。c)颈部受累淋巴结≥2个和（或）受累淋巴结大小≥3cm。d)腋窝受累淋巴结≥2个和（或）受累淋巴结大小≥4cm。e)腹股沟受累淋巴结≥3个和（或）受累淋巴结大小≥4cm。（3）需同时满足第（1）条和第（2）条中的任意一条。辅助放疗可提高局部控制力，但未能改善无复发生存时间或总生存时间，可能增加不良反应（水肿、皮肤、皮下组织纤维化、疼痛等）。仅推荐用于以控制局部复发为首要目的的患者，或在无法进行全身性辅助治疗的患者中作为备选。2.敷贴治疗对于小型或中型脉络膜黑色素瘤一般采取巩膜表面敷贴器放射治疗。这属于一种近距离放疗，具体方法是在局部巩膜表面放置一个含125I或106Ru 放射性粒子的金属盘。（三）全身治疗对于没有禁忌证的晚期黑色素瘤患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。1.抗肿瘤治疗及其疗效评价（1）分子靶向药物迄今为止，维莫非尼是唯一获得中国食品药品监督管理局批准治疗晚期BRAF-V600E突变的黑色素瘤的分子靶向药物。多项国际多中心III期临床试验和我国的研究均充分证明了维莫非尼具有明显的生存获益。常规推荐用法为960mg，口服、每日两次，应用时需注意对肝功能的影响。最常见的不良反应为光过敏、肌肉关节疼痛、腹泻、手足综合征、皮疹以及高血压等。（2）系统化疗传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫斯汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，在黑色素瘤中的单药或传统联合用药有效率均不高，约10%～15%。达卡巴嗪是化疗药物当中的金标准，其余药物在总生存上均未超越达卡巴嗪。在晚期黑色素瘤患者中，多种化疗及化疗联合方案均未带来明显生存获益。（3）免疫治疗目前获得美国FDA批准的免疫治疗药物包括PD-1 抗体/CTLA-4 抗体和IL-2。上述药物能显著延长晚期皮肤黑色素瘤患者的生存时间。需要注意的是，中国黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，上述治疗的价值有待进一步研究。（4）全身治疗的疗效评估化疗和靶向治疗采用RECIST 1.1标准评价疗效。，可同时参考乳酸脱氢酶（LDH）以及肿瘤坏死程度的变化，一般在治疗期间每6～8周进行影像学评估，同时通过动态观察患者的症状、体征、治疗相关不良反应进行综合评估。免疫治疗可采用RECIST 1.1或iRECIST标准评价疗效。2.对症支持治疗适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外，应加强对症支持治疗，包括在晚期黑色素瘤患者中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病患者的血糖，处理胸腹水、黄疸等伴随症状。对于晚期黑色素瘤患者，应理解患者者及家属的心态，采取积极的措施调整其相应的状态，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。3.特殊病灶的处理（1）黑色素瘤肝转移的治疗晚期黑色素瘤患者约50%～80%会出现肝转移，尤其来源于脉络膜、鼻腔及直肠等黏膜来源的黑色素瘤，更容易出现肝转移。由于全身化疗效果差，一旦出现肝转移，治疗机会也非常有限，预后极差，积极治疗情况下中位生存期约为2～6个月，一年生存率13%。肝转移病灶进展的程度往往决定了患者的生存期，其对生存影响重要，意义甚至超过原发灶或其他脏器转移。对比全身化疗，单纯动脉灌注化疗和肝动脉化疗栓塞三种治疗方式，全身化疗有效率低于1%，而以铂类药物为基础的动脉化疗栓塞方案是唯一可获益改善生存的治疗手段，有效反应率达36%，相对比其他两种治疗方式有显著优势。（2）黑色素瘤脑转移的治疗脑是黑色素瘤的好发转移部位。文献报道，黑色素瘤脑转移（brain metastasis of malignant melanoma，BMM）的发生率为8%～46%，而在尸检中约有2/3的黑色素瘤患者有脑转移。BMM为黑色素瘤发展的终末阶段，病情进展迅速，往往是患者致死的主要原因。手术切除迄今仍是BMM的重要治疗方法，目前有文献报道手术治疗后的中位生存期是5～6.7个月。手术适应证：单发的、大体积肿瘤占位引起颅内压明显增高以及梗阻性脑积水、难控性癫痫者均应采取手术切除。术后建议行局部放疗，以便及时消灭手术后的残存病灶和可能已经发生播散的亚临床灶。NCCN对于恶黑脑转移放疗建议首选SRS，局部转移瘤术后也建议首先考虑SRS，对于无法执行SRS的有症状脑转移、临床或者病理发现脑膜转移患者推荐全脑放疗，对于PS差、过多脑转移灶的患者全脑放疗不一定可以获益。（3）黑色素瘤骨转移的治疗黑色素瘤骨转移与其他肿瘤骨转移的处理相似，主要根据转移的部位（是否承重骨）和症状进行治疗，治疗的目的在于降低骨事件的发生和缓解疼痛。孤立的骨转移灶可以考虑手术切除，术后可补充局部放疗。多发骨转移患者应在全身治疗的基础上加局部治疗，局部治疗包括手术、骨水泥填充和局部放疗，定期使用双磷酸盐治疗可降低骨事件的发生，伴疼痛的患者可以加用止疼药物。对于脊髓压迫的处理方案取决于患者的一般状态，对于预后较好、肿瘤负荷轻的患者可联合手术减压和术后放疗，一般情况差的患者考虑单纯放疗。放疗的适应证为缓解骨痛及内固定术后治疗。五、附录附录一：黑色素瘤临床分期及治疗路线图附录二：皮肤黑色素瘤分期（AJCC第八版）T分期厚度溃疡TX：原发肿瘤厚度不能测量（比如搔刮活检诊断者）不适用不适用T0：没有原发肿瘤的证据（比如不知道原发肿瘤在哪里或者原发肿瘤完全消退）不适用不适用Tis（原位黑色瘤）不适用不适用T1≤1.0mm不知道或未明确指出T1a＜0.8mm无溃疡T1b＜0.8mm有溃疡0.8-1.0mm有或无溃疡T2＞1.0-2.0mm不知道或未明确指出T2a＞1.0-2.0mm无溃疡T2b＞1.0-2.0mm有溃疡T3＞2.0-4.0mm不知道或未明确指出T3a＞2.0-4.0mm无溃疡T3b＞2.0-4.0mm有溃疡T4＞4.0mm不知道或未明确指出T4a＞4.0mm无溃疡T4b＞4.0mm有溃疡N分期（区域淋巴结）淋巴结受累个数是否存在中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶NX区域淋巴结未评估（比如未进行区域淋巴结活检，或者之前因为某种原因区域淋巴结已切除）例外：T1肿瘤不需N分期，记为cN无N0无区域淋巴结转移无N1一个淋巴结受累，或无淋巴结受累但有中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶N1a一个临床隐匿淋巴结受累（镜下转移，如前哨淋巴结活检发现）无N1b一个临床显性淋巴结受累无N1c无淋巴结受累有N2二至三个淋巴结受累，或一个淋巴结受累同时伴有中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶N2a二至三个临床隐匿的淋巴结受累（镜下转移，如前哨淋巴结活检发现）无N2b二至三个淋巴结受累，其中至少一个为临床显性淋巴结无N2c一个临床隐匿或者显性淋巴结受累有N3四个或以上淋巴结受累，或二至三个淋巴结受累同时伴有中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶，或任何融合淋巴结伴或不伴中途转移、卫星灶和（或）微卫星灶N3a四个或以上临床隐匿的淋巴结受累（镜下转移，如前哨淋巴结活检发现）无N3b四个或以上淋巴结受累，其中至少一个为临床显性淋巴结，或任何数量的融合淋巴结无N3c两个或以上临床隐匿或者显性淋巴结受累，和（或）任何数量的融合淋巴结有M分期分期标准解剖部位血清LDH水平*M0没有远处转移证据不适用M1有远处转移见下M1a远处转移至皮肤、软组织（包括肌肉）和（或）非区域淋巴结没有记录或不明确M1a（0）不升高M1a（1）升高M1b远处转移至肺，包含或不包含M1a中的部位没有记录或不明确M1b（0）不升高M1b（1）升高M1c远处转移至非中枢神经系统的内脏器官，包含或不包含M1a或M1b中的部位没有记录或不明确M1c（0）不升高M1c（1）升高M1d远处转移至中枢神经系统，包含或不包含M1a，M1b或M1c中的部位没有记录或不明确M1d（0）不升高M1d（1）升高附录三：头颈部黏膜黑色素瘤TNM分期（AJCC第八版）T分期标准T3肿瘤局限于黏膜和其下方紧邻的软组织，不论肿瘤厚度和最大径；比如鼻腔息肉样黑色素瘤，口腔、咽部或喉部富色素或无色素黑色素瘤T4中度进展或高度进展T4a中度进展：肿瘤侵犯深部软组织、软骨、骨或表面皮肤T4b高度进展：肿瘤侵犯脑、硬脑膜、颅底、低位颅神经（Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ）、咀嚼肌间隙、颈动脉、椎前间隙或纵膈结构N分期标准NX区域淋巴结未评估N0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移M分期标准M0无远处转移M1有远处转移

宫颈癌诊疗规范（2018年版）一、概述宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中的80%以上的病例发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28%。患病的高峰年龄为40~60岁，近年来大量研究表明，宫颈癌的发病年龄呈年轻化趋势。宫颈癌发病率分布有地区差异，农村高于城市，山区高于平原，发展中国家高于发达国家。因此，十分有必要在全国范围内规范宫颈癌的诊断与治疗。另一方面，宫颈癌的发生可通过对癌前病变的检查和处理得以有效控制。西方国家的经验显示，宫颈癌的发生率在密切筛查的人群中减少了70%~90%。本指南适用于宫颈鳞癌、腺癌及腺鳞癌，占所有宫颈癌的90%以上。部分特殊病理类型，如小细胞癌、透明细胞癌、肉瘤等发病率低，目前国际国内尚未达成共识，故本指南不适合用于这些少见病理类型的宫颈癌。本规范借鉴了国际上公认的宫颈癌诊疗指南（如NCCN指南、FIGO指南等），并结合我国以往指南进行修订。在临床实践中，目前宫颈癌注重综合治疗理念，同时也更加注重个体化治疗，需结合医院的设备、技术条件以及患者的病情进行治疗治疗。对于病情复杂的宫颈癌患者，临床医师应合理应用本规范，本规范未涵盖的，建议参加临床试验。二、诊断（一）病因学持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌及癌前病变的首要因素。我国常见的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58等。HPV主要通过性生活传播。目前人乳头瘤病毒疫苗已在国内上市，可以按照适宜的年龄进行推广接种，以预防宫颈癌前病变及宫颈癌。与宫颈癌相关的其他高危因素有：①不良性行为：过早开始性生活，多个性伴侣或丈夫有多个性伴侣；②月经及分娩因素：经期卫生不良，经期延长，早婚，早育，多产等；③性传播疾病导致的炎症对宫颈的长期刺激；④吸烟：摄入尼古丁降低机体的免疫力，影响对HPV感染的清除，导致宫颈癌特别是鳞癌的风险增加；⑤长期服用口服避孕药：服用口服避孕药8年以上宫颈癌特别是腺癌的风险增加两倍；⑥免疫缺陷与抑制：HIV感染导致免疫缺陷和器官移植术后长期服用免疫抑制药物导致宫颈癌的发生率升高；⑦其他病毒感染：疱疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ）与宫颈癌病因的联系不能排除。其他因素如社会经济条件较差、卫生习惯不良、营养状况不良等也可能增加宫颈癌的发生率。（二）临床表现1.症状癌前病变及宫颈癌早期可以没有任何症状。常见的症状为接触性阴道出血，异常白带如血性白带、白带增多，不规则阴道出血或绝经后阴道出血。晚期患者可以出现阴道大出血、腰痛、下肢疼痛、下肢水肿、贫血、发热、少尿或消耗恶液质等临床表现。2.体征⑴视诊：应在充足照明条件下进行，直接观察外阴和通过阴道窥器观察阴道及宫颈。除一般观察外应注意癌浸润范围，宫颈肿瘤的位置、范围、形状、体积及与周围组织的关系，也应注意阴道有无累及。⑵触诊：肿瘤的质地、浸润范围及其与周围的关系等必须通过触诊来确定。有些黏膜下及颈管内浸润，触诊比视诊更准确。三合诊检查可了解阴道旁、宫颈旁及子宫旁有无浸润，子宫位置及活动度如何，肿瘤与盆壁关系，子宫骶骨韧带、子宫直肠陷凹、直肠本身及周围情况等。（三）辅助检查1.宫颈/阴道细胞学涂片检查及HPV检测是现阶段发现早期宫颈癌及癌前病变[宫颈上皮内瘤变（CIN）]的初筛手段，特别是对临床体征不明显的早期病变的诊断。取材应在宫颈上皮的移行带处，即新旧鳞-柱上皮交界间的区域。目前主要采用宫颈液基细胞学检查法（TCT）。HPV检测可以作为TCT的有效补充，二者联合有利于提高筛查效率。对于HPV16及18型阳性的患者建议直接转诊阴道镜，进行组织学活检。2.组织学检查 CIN和宫颈癌的诊断均应有活体组织学检查证实。如病变部位肉眼观察不明显，可用碘试验、涂抹3%或5%醋酸溶液后肉眼观察或在阴道镜下提示活检部位。宫颈活检应注意在靠近宫颈鳞柱交界的区域（SCJ）和（或）未成熟化生的鳞状上皮区取活检，可减少失误，因为这常常是病变最好发的区域。溃疡的活检则必须包括毗邻溃疡周边的异常上皮，因为溃疡中心往往是坏死组织。取活检的数量取决于病变面积的大小和严重程度，所谓多点活检通常需要2~4个活检标本。一般宫颈活检仅需2~3mm深，约绿豆大小，当怀疑浸润癌时，活检应更深些。对于多次咬取活检仍不能确诊者，需进一步采取较深部组织时，可用切取法。同时应注意对患者进行宫颈管搔刮术。当宫颈表面活检阴性、阴道细胞学涂片检查阳性或临床不能排除宫颈癌时，或发现癌但不能确定有无浸润和浸润深度而临床上需要确诊者，可行宫颈锥形切除送病理检查。3.阴道镜检查适用于宫颈细胞学异常者，主要观察宫颈阴道病变上皮血管及组织变化。对肉眼病灶不明显的病例，宫颈细胞学高度病变或宫颈细胞学度度病变伴HPV16、18型感染可通过阴道镜协助发现宫颈鳞-柱交界部位有无异型上皮变化，并根据检查结果进行定位活检行组织学检查，以提高宫颈活检的准确率。在不具备阴道镜的基层医疗单位，也可以应用3%或5%醋酸溶液或碘溶液涂抹宫颈后肉眼观察，在有醋白上皮或碘不着色处取活检，送病理检查。阴道镜活检的同时针对不满意阴道镜或绝经后妇女以及曾经锥切治疗的应予以宫颈管搔刮术，十分重要性。满意的阴道镜检查和高质量的病理检查对于宫颈癌前病变的准确诊断及正确治疗至关重要，如基层医院不具备相应条件应转诊到有条件的医院。4.膀胱镜、直肠镜检查临床上怀疑膀胱或直肠受侵的患者，应对其进行相应腔镜检查。没有条件的单位应转上级医院诊治。5.影像学检查由于解剖部位表浅，绝大多数宫颈癌经妇科检查及细胞病理学检查即可被确诊。在宫颈癌诊断中影像学检查的价值主要是对肿瘤转移、侵犯范围和程度的了解（包括评价肿瘤局部侵犯的范围，淋巴结转移及远处器官转移等），以指导临床决策并用于疗效评价。用于宫颈癌的影像检查方法包括。⑴腹盆腔超声：包括经腹部及经阴道（或直肠）超声两种方法。主要用于宫颈局部病变的观察，同时可以观察盆腔及腹膜后区淋巴结转移情况，有无肾盂积水以及腹盆腔其他脏器的转移情况。设备的优劣及操作者的经验影响诊断的正确率。经腹及腔内超声均不易确定宫旁侵犯情况，超声造影配合腔内超声对于病变是否侵犯宫旁及周围组织有指导作用，治疗过程中超声可以引导腔内放疗。常规超声还可用于治疗后定期随访，为一种便捷的检查方法。⑵盆腔MRI：无辐射，多序列、多参数成像，具有优异的软组织分辨力，是宫颈癌最佳影像学检查方法，作用包括：①有助于病变的检出和大小、位置的判断，尤其对活检为HSIL/CIN3患者可用于除外内生性病变；②明确病变侵犯范围，为治疗前分期提供重要依据，可显示病变侵犯宫颈间质的深度，判断病变局限于宫颈、侵犯宫旁或是否侵犯盆壁，能够显示阴道内病变的范围，但有时对病变突入阴道腔内贴邻阴道壁与直接侵犯阴道壁难以鉴别；能够提示膀胱、直肠壁的侵犯，但需结合镜检。③检出盆腔、腹膜后区及腹股沟区的淋巴结转移。④对于非手术治疗的患者，可用于放疗靶区勾画、治疗中疗效监测、治疗末疗效评估及治疗后随诊。⑶腹盆腔CT：CT软组织分辨力低，平扫病变与正常子宫颈密度相近，尤其对早期宫颈癌观察效果差；增强CT扫描对比度优于平扫，但仍有近1/2的病变呈等密度而难以明确范围。CT的优势主要在于显示中晚期病变方面，评价宫颈病变与周围结构（如膀胱、直肠等）的关系，淋巴结转移情况，以及大范围扫描腹盆腔其他器官是否存在转移。对于有磁共振禁忌证的患者可选择CT检查。⑷胸部射线摄影及胸部CT检查：主要目的是为了排除肺转移，胸片应包括正、侧位，必要时进行胸部CT检查。⑸颈部CT检查：必要时进行颈部CT检查，以排除颈部淋巴结转移。⑹核医学影像检查：不推荐使用PET-CT评价宫颈癌的局部浸润情况，但对于下列情况，推荐有条件者使用PET-CT：① FIGO 分期为ⅠB1期及以上的初诊患者治疗前分期（包括ⅠB1期有保留生育功能需求的患者）；②因其他原因行单纯子宫切除术意外发现宫颈癌拟全身评估者；③拟行放射治疗需影像辅助勾画靶区；④ FIGO 分期为ⅠB2期及以上或其他存在高危因素的患者治疗结束3～6个月后随访监测；⑤随访过程中可疑出现复发转移的患者，包括出现临床症状或相关肿瘤标志物升高。核素骨扫描仅用于怀疑有骨转移的患者。（7）肿瘤标志物检查肿瘤标志物异常升高可以协助诊断、疗效评价、病情监测和治疗后的随访监测，尤其在随访监测中具有重要作用。SCC是宫颈鳞状细胞癌的重要标志物，血清SCC水平超过1.5ng/ml被视为异常。因宫颈癌以鳞状细胞癌最为常见，所以SCC是宫颈癌诊治过程中最常被检测的血清学肿瘤标志物。宫颈腺癌可以有CEA、CA125或CA19-9的升高。（四）宫颈癌的诊断标准1.临床诊断：宫颈癌的正确诊断依赖于详细了解病史、临床表现、必要而细致的检查和周密分析。主要依据以下症状、体征、实验室和影像学检查：①早期可无症状和体征，也可出现阴道接触性出血或分泌物增多、异味等。②晚期可出现阴道大量出血，可导致贫血；肿瘤合并感染可出现发热症状；也可有肾功能衰竭及恶病质情况。③肿瘤侵犯膀胱可出现血尿，侵犯直肠可出现血便，肿瘤侵透膀胱、直肠可出现瘘。④实验室检查，肿瘤标志物SCC等异常增高。⑤影像学检查（超声、MRI、CT）提示宫颈癌，可有宫旁软组织侵犯、肾盂积水、腹膜后淋巴结转移等。2.病理诊断：阴道镜或直视下的宫颈活检病理检查是最终确诊的金标准。有条件的市县级或地区级医院，对于疑难或少见病理类型，应行免疫组化检查鉴别或确定肿瘤，或请上级医院协助确诊。（五）鉴别诊断1.宫颈良性病变：如宫颈重度糜烂、宫颈结核、宫颈息肉伴微腺性增生、宫颈黏膜下肌瘤、宫颈腺上皮外翻和其他宫颈炎性溃疡等。2.转移性宫颈癌：较多见的是原发子宫内膜癌转移至宫颈。宫颈活检及免疫组化等可明确诊断或辅助鉴别。三、宫颈癌的分类和分期（一）宫颈癌的组织学分类（表1）表1宫颈肿瘤组织学分类及编码（WHO，2014）上皮肿瘤鳞癌和前驱病变鳞状上皮内病变低级别鳞状上皮内病变8077/0高级别鳞状上皮内病变8077/2鳞状细胞癌，非特殊型（NOS）8070/3角化型癌8071/3非角化型癌8072/3乳头状鳞癌8052/3基底样癌8083/3湿疣性癌8051/3疣状癌8051/3鳞状-移行细胞癌8120/3淋巴上皮瘤样癌8082/3良性鳞状上皮病变鳞状化生尖锐湿疣鳞状上皮乳头状瘤8052/0移行细胞化生腺癌和前驱病变原位腺癌8140/2腺癌8140/3子宫颈腺癌，普通型8140/3黏液性癌，非特殊型（NOS）8480/3胃型8482/3肠型8144/3印戒细胞型8490/3绒毛管状腺癌8263/3子宫内膜样癌8380/3透明细胞癌8310/3浆液性癌8441/3中肾管癌9110/3混合性腺癌-神经内分泌癌8574/3良性腺上皮肿瘤和瘤样病变子宫颈息肉苗勒上皮乳头状瘤纳氏囊肿隧道样腺丛微腺体增生小叶状子宫颈腺体增生弥漫性层状子宫颈管腺体增生中肾管残余和增生阿斯反应（Arias-Stell reaction）子宫颈管内膜异位子宫内膜异位输卵管子宫内膜样化生异位前列腺组织其他上皮肿瘤腺鳞癌8560/3毛玻璃细胞癌8015/3腺样基底细胞癌8098/3腺样囊性癌8200/3未分化癌8020/3神经内分泌肿瘤低级别神经内分泌肿瘤类癌8240/3非典型类癌8249/3高级别神经内分泌癌小细胞神经内分泌癌（小细胞癌）8041/3大细胞神经内分泌癌8013/3间叶肿瘤和瘤样病变良性平滑肌瘤8890/0横纹肌瘤8905/0其他恶性平滑肌肉瘤8890/3横纹肌肉瘤8910/3腺泡状软组织肉瘤9581/3血管肉瘤9120/3恶性外周神经鞘瘤9540/3其他肉瘤脂肪肉瘤8850/3未分化宫颈肉瘤8805/3尤因肉瘤（Ewing sarcoma）9364/3瘤样病变手术后梭形细胞结节淋巴瘤样病变混合性上皮-间叶肿瘤腺肌瘤8932/0腺肉瘤8933/3癌肉瘤8980/3黑色素肿瘤蓝痣8780/0恶性黑色素瘤8720/3生殖细胞肿瘤卵黄囊瘤淋巴和髓系肿瘤淋巴瘤髓系肿瘤继发性肿瘤（二）宫颈癌的分期目前采用的是国际妇产科联盟（FIGO）2009年会议修改的宫颈癌临床分期标准。妇科检查是确定临床分期最重要的手段。临床分期需要2名副高以上职称妇科医师决定，分期一旦确定，治疗后不能改变。宫颈癌的国际妇产科联盟（FIGO 2009）分期如下。Ⅰ：肿瘤严格局限于宫颈（扩展至宫体将被忽略）。ⅠA：镜下浸润癌。间质浸润≤5 mm，且水平扩散≤7 mm 。ⅠA1：间质浸润≤3 mm，且水平扩散≤7 mm。ⅠA2：间质浸润>3 mm，但≤5 mm，且水平扩展≤7 mm 。ⅠB：肉眼可见病灶局限于宫颈，或临床前病灶>ⅠA期。ⅠB1：肉眼可见病灶最大径线≤4 cm。ⅠB2：肉眼可见病灶最大径线> 4 cm。Ⅱ：肿瘤超过子宫颈，但未达骨盆壁或未达阴道下1/3。ⅡA：无宫旁浸润。ⅡA1：肉眼可见病灶最大径线≤4 cm。ⅡA2：肉眼可见病灶最大径线> 4 cm。ⅡB：有明显宫旁浸润，但未扩展至盆壁。Ⅲ：肿瘤扩展到骨盆壁和（或）累及阴道下1/3和（或）引起肾盂积水或肾无功能者。ⅢA：肿瘤累及阴道下1/3，没有扩展到骨盆壁。ⅢB：肿瘤扩展到骨盆壁和（或）引起肾盂积水或肾无功能。Ⅳ：肿瘤侵犯邻近器官（膀胱及直肠）或肿瘤播散超出真骨盆。ⅣA：肿瘤侵犯膀胱或直肠黏膜（活检证实）。泡状水肿不能分为Ⅳ期。ⅣB：肿瘤播散至远处器官。四、治疗（一）宫颈癌的分期与治疗方式的选择 1.宫颈镜下浸润癌（微小浸润癌）即ⅠA期，由于ⅠA期肿瘤的判定依据显微镜下测量，咬取活检标本不能包含全部病变，无法进行病变范围的测量，故正确诊断需行锥切活检，准确地诊断ⅠA期宫颈癌需对切缘阴性的锥切标本进行细致的病理检查。ⅠA1期无生育要求者可行筋膜外全子宫切除术（Ｉ型子宫切除术）。如患者有生育要求，可行宫颈锥切术，切缘阴性则定期随访。因ⅠA1期淋巴结转移率 <1%，目前认为ⅠA1期无需行淋巴结切除术。如淋巴脉管间隙受侵可行宫颈锥切术（切缘阴性）或改良根治性子宫切除术并实施盆腔淋巴结切除术。ⅠA2期宫颈癌淋巴结转移率约为3%~5%，可行次广泛子宫切除术（Ⅱ型改良根治性子宫切除术）加盆腔淋巴结切除术。要求保留生育功能者，可选择宫颈锥切术（切缘阴性）或根治性宫颈切除术及盆腔淋巴结切除术（对于有生育要求的患者建议转上级医疗单位实施根治性宫颈切除术）。2. 宫颈浸润癌（1）ⅠB1、ⅡA1期：采用手术或放疗，预后均良好。手术方式为Ⅲ型根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术±腹主动脉淋巴结取样术。术后有复发高危因素（宫旁受侵、深间质浸润或淋巴结转移）需辅助同步放化疗（5FU＋顺铂或单用顺铂），具有中危因素行术后放疗±同步化疗，以减少盆腔复发、改善生存率。要求保留生育功能者，如宫颈肿瘤直径不超过2cm，可选择根治性宫颈切除术加盆腔淋巴结切除术±腹主动脉淋巴结取样术。（2）ⅠB2、ⅡA2（病灶>4cm）期：可选择的治疗方法有：a同步放化疗；b根治性子宫切除及盆腔淋巴清扫、腹主动脉淋巴结取样、术后个体化辅助治疗；c同步放化疗后辅助子宫切除术。目前有些地区仍然应用新辅助化疗后手术的治疗方案，尚无前瞻性研究评价其疗效，回顾性研究的结论对其与根治性同步放化疗的优劣比较结论不一。ⅠB期总的5年生存率约80%~90%，其中宫颈肿瘤直径大于4cm，有淋巴结转移、宫旁受侵和（或）切缘阳性等高危因素者5年生存率仅40%~70%。对部分早期初治宫颈癌患者选择治疗方法时，应考虑到有高危因素的患者可能选择放化疗更为有利。大量研究已经证明，根治性手术加放疗的并发症较多，应尽量避免根治术后又行盆腔放疗。目前认为局部晚期患者的标准治疗仍是同步放化疗。（3）ⅡB~ⅣA期：同步放化疗（具体方案见放射治疗及增敏化疗）（4）ⅣB期：以系统治疗为主，支持治疗相辅助，部分患者可联合局部手术或个体化放疗。（二）外科治疗手术治疗主要应用于早期宫颈癌。手术包括子宫切除与淋巴结切除两部分。1974年提出的Piver 5型子宫切除手术分类系统至今仍广泛应用。2008年又提出了Q-M子宫切除分型系统（表２），更注重手术切除的精准解剖及个体化处理，逐渐得到推广。Piver手术分型系统如下。Ⅰ型：筋膜外子宫切除术。（适用于ⅠA1期不伴有LVSⅠ的患者）Ⅱ型：改良根治性子宫切除术，切除范围还包括1/2骶、主韧带和上1/3阴道。（适用于ⅠA1伴有LVSI及ⅠA2期患者）Ⅲ型：根治性子宫切除术，切除范围包括毗邻盆壁切除主韧带、从骶骨附着处切除骶韧带及切除上1/2阴道。（为标准的宫颈癌根治手术，适用于ⅠB～ⅡA期患者）Ⅳ型：扩大根治性子宫切除术。（适用于部分复发患者）V型：盆腔脏器廓清术。（适用于部分ⅣA期及复发患者）表２ Q-M宫颈癌根治性手术分型如下：分型对应术式输尿管处理子宫动脉处理侧方宫旁切除腹侧宫旁切除背侧宫旁切除阴道切除A介于筋膜外子宫切除术和改良根治术之间识别但不游离与输尿管内侧切断输尿管与宫颈之间最小切除最小切除小于1cmB1改良根治术隧道顶部打开与侧推输尿管正上方切断输尿管水平部分切除膀胱宫颈韧带宫骶韧带-阴道直肠韧带在腹膜返折处切除切除1cmB2B1+宫旁淋巴结切除，同B1同B1同B1，再切除宫旁淋巴结同B1同B1同B1C1NSRH完全游离髂内动脉髂血管内侧水平（保留盆腔内脏神经）膀胱水平（保留膀胱支）直肠水平（保留腹下神经）切除2cm或根据实际需要C2经典的宫颈癌根治术同C1同C1髂血管内侧水平（不保留盆腔内脏神经）膀胱水平（不保留膀胱支）骶骨水平（不保留腹下神经）同C1D1侧盆扩大根治术完全游离连同髂内血管切除盆壁血管切除膀胱水平骶骨水平根据需要D2侧盆廓清术同D1同D1盆壁肌肉筋膜切除根据情况根据情况根据需要由于根治性子宫切除术对盆腔自主神经的损伤导致患者术后发生膀胱功能异常、结直肠蠕动功能异常以及性功能异常，保留神经的宫颈癌根治术（NSRH）不断得到研究和推广，NSRH可通过开腹、腹腔镜及机器人腹腔镜途径完成。NSRH手术属于Q-M分型的C1型根治，目前技术逐渐成熟，但尚未标准化，相应的手术指征也尚未建立。宫颈癌手术中淋巴结切除范围涉及盆腔淋巴结及腹主动脉淋巴结。ⅠA1（伴LVSI）-ⅡA期均应行盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。研究显示，Ⅰ期和Ⅱ期宫颈癌患者术后盆腔淋巴结转移率分别为 0~16.0% 和 24.5% ~31.0%，因此，根据前哨淋巴结转移状况进行选择性淋巴结切除可降低宫颈癌患者术后并发症的发生率。前哨淋巴结检测应用的示踪剂有生物染料、放射性同位素和荧光染料，可通过肉眼识别、核素探测或红外线探测。系统性淋巴结切除术及前哨淋巴结定位切除均可通过开腹、腹腔镜及机器人腹腔镜途径完成。前哨淋巴结活检技术已经进入国外指南，适合于早期患者，但指征仍有待确定。Ⅰ～ⅡA期宫颈鳞癌卵巢转移率低于1%，对要求保留卵巢功能的未绝经患者术中可以保留外观正常的卵巢。目前认为宫颈腺癌发生隐匿性卵巢转移的概率较高，故保留卵巢应慎重。术中可将所保留的卵巢进行移位（如腹腔内或腹膜后结肠旁沟高位处），以避免术后盆腔放疗对卵巢功能的损伤。近年来对一些渴望生育的早期、无淋巴结转移的年轻宫颈癌患者施行保留生育功能的手术。ⅠA1期无LVSI可行切缘阴性的宫颈锥切术，如病变范围广可行宫颈切除术；ⅠA1伴LVSI及ⅠA2期患者可行切缘阴性（阴性切缘宽度最好达3mm）的宫颈锥切术/宫颈切除术+经腹或腹腔镜下盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术，或实施经腹、经阴道或腹腔镜下根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术；ⅠB1期（<2cm）采用根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结取样术。对于ⅠA2～ⅠB1期伴LVSI及ⅠB1期肿瘤直径>2cm的患者是否可行保留生育功能的手术目前尚无统一结论，需慎重考虑。宫颈癌患者术后需根据复发危险因素选择辅助治疗，以降低复发率，改善预后，详见放射治疗原则部分。（三）放射治疗对于不具备放疗资质的医疗机构应及时转诊需要放疗的患者到有条件的医疗单位进行治疗；对未装备腔内后装近距离放疗设备的医疗单位，应建议需要腔内后装近距离放疗的宫颈癌患者在行外照射前到有相应设别的单位会诊咨询，做好双向转诊工作，以避免放疗中断。适用于各期宫颈癌。放疗包括体外照射和近距离放疗及二者联合应用。研究表明同步放化疗较单纯放疗提高了疗效，降低了复发风险。早期宫颈癌患者手术后如存有手术切缘不净、宫旁受侵、淋巴结转移等高危因素，术后需辅助放、化疗。术中或术后如发现肿瘤大、深部间质受侵和（或）脉管间隙受侵等危险因素，则术后需辅助放疗和或同步放化疗。1.放疗的原则：恶性肿瘤的放疗原则与其他治疗手段一样，要最大限度地杀灭癌细胞，尽最大可能保护正常组织和重要器官，即尽量提高治疗效果，降低并发症。因此，适当的治疗工具、适宜的照射范围、足够的照射剂量、均匀的剂量分布、合理的照射体积、个别对待是放疗的基本要求。放疗完成的期限是获得最佳疗效的必备因素。放疗时间超过9周比少于7周的患者有更高的盆腔控制失败率，推荐56天内完成所有的外照射和近距离放疗。行根治性放疗时，对肿瘤区域给予根治剂量照射，由于照射范围较大，照射剂量也高，因此，对肿瘤附近的正常组织和器官，特别是一些对放射线敏感的组织和器官的防护，就成为治疗中的一个重要问题。如果放疗方案设计不当就容易引起严重的后遗症。姑息性放疗的目的是为了减轻症状，减少患者痛苦，但不一定能延长患者的生存时间。根治性治疗与姑息性治疗是相对的，在治疗过程中可根据肿瘤及患者情况而互相转换。若放疗联合手术综合治疗时，要根据肿瘤情况及患者条件决定是否术后放疗。术后放疗是根据手术后病理检查结果决定，具有不良预后影响因素：如存有手术切缘不净、宫旁受侵、淋巴结转移任一高危因素，术后需辅助放化疗。术中/后如发现肿瘤大、深部间质受侵和（或）脉管间隙受侵等中危因素，根据2015年NCCN指南的Sedlis标准（表3），术后需辅助盆腔放疗或放化疗。减少局部复发，提高疗效，但手术和放疗两种治疗并用也增加了治疗并发症。表3 宫颈癌合并中危因素者术后盆腔放疗指征LVSI间质浸润深度肿瘤直径（临床查体）+外1/3任何大小+中1/3≥2cm+内1/3≥5cm-中1/3及外1/3≥4cm2.体外照射（1）体外照射剂量参考点 多年来一般均以“B”点为宫颈癌体外照射量的计算点。F1etcher于1980年提出了淋巴区梯形定位法：从耻骨联合上缘中点至骶骨1 ~2连线，在此线中点与第4腰椎前连成一线，在此线中点平行向两侧延伸6cm，此点为髂外淋巴区域。在第4腰椎中点平行向两侧延伸2cm，此点为腹主动脉旁淋巴区域。髂外区与腹主动脉旁区联线的中点为髂总淋巴区。放疗定位中以髋臼上缘最高点作一平行线与髋臼外缘的垂直线交叉为盆壁参考点，代表宫旁组织盆壁端及闭孔淋巴结的区域。（2）常规放疗：即在模拟机或CT模拟机下定位下的放疗。靶区：一般应当包括子宫、宫颈、宫旁和上1/2阴道，盆腔淋巴引流区如髂内、闭孔、髂外、髂总淋巴结。ⅢA期患者包括全部阴道。必要时包括腹股沟区。采用四野箱式照射或等中心前后对穿照射。应用高能6～12MV X射线。界限：上界：L5上缘水平；下界：闭孔下缘（ⅢA期患者除外），其端点与设野最宽处的连线约通过股骨内1/3；外界：在真骨盆外1.5 ~2.0cm；前界：耻骨联合前缘（据不同肿瘤而定）；后界：全部骶骨在照射野内（据不同肿瘤而定）。应用多叶光栅或不规则挡铅屏蔽保护正常组织。剂量：采用常规分割照射，1.8 ~2.0Gy/次，5次/周。Ⅰ～Ⅱ期：45Gy/1.8~2Gy/4.5 ~5周，Ⅲ～Ⅳ期：45～50Gy/1.8~2Gy/5～6周。（3）三维适形放疗及调强适形放疗：以CT或MRI为基础的计划设计和适形遮挡技术是目前EBRT的标准治疗方法。对于不能手术的宫颈癌患者，PET检查有助于确定淋巴结转移的范围，也有助于术后患者是否还有残留阳性淋巴结的诊断。根据妇科检查以及影像学情况确定肿瘤靶区（GTV），以宫颈癌直接扩散和淋巴结转移途径确定临床靶区（CTV）。外照射的治疗靶区需要包括子宫体、宫颈、宫旁、阴道（下界距离肿瘤至少3 cm）和相应的淋巴引流区。如手术或影像学检查未发现阳性淋巴结，照射范围需包括髂外淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结和骶前淋巴结引流区。如淋巴结转移的风险较大（如肿瘤体积≥4cm或ⅡB期以上或真骨盆内有可疑/确定淋巴结转移），照射范围还要包括髂总淋巴结区。如已发生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移，则需进行盆腔延伸野及腹主动脉旁淋巴结照射，上界应达肾血管水平（或根据受累淋巴结的范围调整上界更高水平）。如病变已侵犯阴道下1/3，双侧腹股沟淋巴结也应包括在照射范围内。以CTV外放一定距离（0.5~1.5cm）形成PTV。放疗剂量：45~50Gy/1.8~2Gy/5~6周，靶区内剂量均匀性在±5％范围内，同时评估危及器官，如直肠、乙状结肠、膀胱、小肠、髂骨、骶尾骨、耻骨、股骨头、股骨颈等。对于不能切除的体积局限的肉眼病灶或淋巴结，可以采用调强适形放疗技术对病灶进行加量放疗，追加剂量一般为10 ~20 Gy。3.近距离照射：将密封的放射源直接放入人体的天然管腔内（如子宫腔、阴道等）为腔内照射。放射源直接放入肿瘤组织间进行照射为组织间照射，二者同属于近距离照射。宫颈癌的腔内放疗有其自然的有利条件，宫颈、宫体及阴道对放射线耐受量高、放射源距肿瘤最近、以较小的照射体积可取得较大的放疗效果。（1）体内照射的放射源：见表4。 表4 常用近距离放射源放射源镭226钴60铯137铱192放射比度（Ci／cm3）2.1 最高3.8190027.59000半衰期（年）l5905.3330.2（74天）（2）传统的腔内照射法：斯德哥尔摩法、巴黎法、曼彻斯特法和北京法等，多使用的是镭、铯放射源，目前已较少使用。（3）后装腔内放疗及剂量计算：后装腔内放疗是先将空载的放射容器置于体腔内病变部位，然后在有防护屏蔽的条件下远距离地将放射源通过管道传输到容器内进行治疗。腔内放疗是宫颈癌根治性放疗中的重要治疗手段。采用宫腔管联合阴道施源器的腔内治疗方法最常用。根据患者及肿瘤的解剖特点选择不同的阴道施源器与宫腔管联合使用。当联合EBRT时，近距离放疗通常在放疗后期进行，这时肿瘤体积已明显缩小，使得施源器放置的部位能够达到近距离治疗的理想剂量几何形状分布。后装腔内治疗机根据其对“A”点放射剂量率的高低可分为3类：低剂量率（0.667 ~3.33cGy／min）、中剂量率（3.33 ~20cGy／min）、高剂量率（在20cGy／min以上）。行根治性调强适形放疗时建议每周行CBCT验证，第三周外照射放疗结束时行影像学评估确定是否需要修改放疗计划。后装腔内放疗的治疗计划系统多模拟经典的斯德哥尔摩法、巴黎法等。一般情况下每周1～2次，每周“A”点剂量在5~10Gy，“A”点总剂量在35~45Gy，整个疗程体外加腔内放疗剂量因临床分期、肿瘤大小的不同而异，一般总剂量在75~90Gy。直肠、膀胱ICRU参考点剂量限制在A点处方剂量的60%～70%以下，最高不能超过80%，超量者可考虑减少驻留点或降低处方剂量。NCCN指南中对A点的剂量推荐，是以传统的、经广泛验证的低剂量率（LDRs）和分割的近距离治疗为基础。在这个剂量系统里，体外照射采用每天1.8~2 Gy，近距离放疗采用以LDRs为40~70 cGy/h时A点剂量。如果使用高剂量率（HDR）进行近距离放疗，则需通过线性二次模型将A点HDR的剂量转换为具有相同生物学效应的LDR剂量，计算公式EQD2（等效生物剂量）=D×（d+α/β）/（2+α/β），D为实际物理总剂量，d为单次剂量，肿瘤组织α/β=10Gy，正常组织评估其晚反应时α/β=3Gy（直肠、膀胱、乙状结肠）。联合使用EBRT时，近距离放疗的剂量分割方案有多种选择，最常用的HDR近距离放疗是进行4次或5次宫腔和阴道施源器的置入，每次A点剂量为6或7 Gy，A点总剂量达到28Gy/4次或30 Gy/5次，转化为LDR等效生物学剂量为A点40 Gy。为了提高治疗效果，减少放疗并发症的危害，建议有条件医疗机构对腔内后装放疗采用图像引导的三维近距离放疗技术。但由于没有考虑到肿瘤的三维形状及肿瘤与正常组织结构的相互关系，A点和ICRU直肠、膀胱参考点有很大局限性。已有证据表明，图像引导的近距离放疗可以提高患者的生存率并减少治疗副反应。MRI是最佳的残留肿瘤评估的影像方法，最好在近距离治疗前行MRI检查。没有MRI设备时也可以使用CT，但CT对病灶范围的确定及靶区的勾画都远不如MRI准确。近距离放疗的剂量目标以2 Gy等效生物效应（EQD2）计算，小肿瘤和消退迅速的肿瘤可以适当减少近距离放疗的剂量。三维后装建议采用GEC-ESTRO推荐的三维后装治疗的GTV、CTV概念，应用MRI图像勾画靶区，以T2WI序列所示的肿瘤范围为GTV。将CTV按照肿瘤负荷和复发的危险程度分3类：高危CTV（HR-CTV）包括宫颈和肉眼可见的肿瘤侵犯的范围；中危CTV（IR-CTV）表示明显的显微镜下肿瘤区，推荐包括外照射开始前的肿瘤范围；低危CTV（LR-CTV）指可能的显微镜下播散区，一般用手术或外照射处理。建议以D90、D100评估GTV、HR-CTV和IR-CTV的剂量，以V150、V200评估高剂量体积；以D1cc、D2cc评估危及器官（organs at risk，OAR）受量。A点剂量仍需报告，做为评价靶区剂量的参考。高危CTV靶区（HR-CTV）剂量达到80 Gy，对于肿瘤体积大或退缩不佳病灶，剂量应该≥87 Gy。根据已公布的指南，正常组织的限定剂量为：直肠2 cc≤65 ~75 Gy；乙状结肠2 cc≤70 ~75 Gy；膀胱2 cc≤80 ~90 Gy。如果达不到这些参数要求，应该考虑增加组织间插植技术来提高剂量。4.腔内照射与体外照射的组合：除极少数早期宫颈癌只行腔内照射外，均需腔内及体外联合照射，在宫颈癌的靶区内组成剂量分布较均匀的有效治疗。总的放疗时间限制在8周内完成。5.放疗并发症：由于放射源种类、放射方法、照射面积、照射部位、单位剂量、总剂量、总的分割次数及总治疗时间等因素的不同，以及患者对放射线敏感性的差异，放射治疗并发症的发生概率及严重程度也各不相同。从事放射治疗的工作者一方面要了解放射治疗并发症，另一方面要熟悉腹、盆腔器官对放射线的耐受剂量，以减少放射治疗的并发症。（1）早期并发症：包括治疗中及治疗后不久发生的并发症，如感染、阴道炎、外阴炎、皮肤干湿性反应、骨髓抑制、胃肠反应、直肠反应、膀胱反应和机械损伤等。（2）晚期并发症：常见的有放射性直肠炎、放射性膀胱炎、皮肤及皮下组织的改变、生殖器官的改变、放射性小肠炎等。最常见的是放射性直肠炎，多发生在放疗后1 ~1.5年。主要表现为：大便次数增多、粘液便、便血，严重者可出现直肠阴道瘘，其次常见的是放射性膀胱炎，多数在1年半左右，主要表现为尿频、尿痛、尿血、排尿不畅，严重者可出现膀胱阴道瘘。 6.危及器官的耐受剂量：宫颈癌放射治疗的危及器官包括膀胱、直肠、结肠、骨髓、皮肤、小肠、输尿管等，一般用TD5/5表示最小放射耐受量，表示在治疗后5年内，严重并发症发生率不超过5%，表5为各个危险器官的TD5/5。表5 正常组织的TD5/5（Gy）器官损伤TD5/5照射面积或长度皮肤溃疡、严重纤维化55100cm2小肠溃疡、穿孔、出血50100cm2结肠溃疡、狭窄45100cm2直肠溃疡、狭窄60100cm2肾脏急、慢性肾炎20全肾膀胱挛缩60整个膀胱输尿管狭窄755～10cm卵巢永久不育2～3整个卵巢子宫坏死、穿孔＞100整个子宫阴道溃疡、瘘管90全部成人骨骼坏死、骨折、硬化60整块骨或10cm2脊髓梗死、坏死4510cm成人肌肉纤维化60整块肌肉骨髓再生不良2全身骨髓30局部骨髓淋巴结及淋巴管萎缩、硬化50整个淋巴结胎儿死亡2整个胎儿外周神经神经炎6010cm2（四）化学治疗化疗在宫颈癌治疗中的作用越来引起重视，主要应于用放疗时单药或联合化疗进行放疗增敏，即同步放化疗。另外，还有术前的新辅助化疗以及晚期远处转移、复发患者的姑息治疗等。治疗宫颈癌的有效药有顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、异环磷酰胺、吉西他滨、拓扑替康等。又可以分为1. 同步放化疗：是指在放疗的同时进行的化疗，也称为增敏化疗 目前NCCN治疗指南推荐的在放疗期间增敏化疗的方案有顺铂：50～70mg/m2 + 5FU：4g/m2（96小时持续静脉滴入），放疗第1和29天。顺铂周疗：30～40mg/m2，放疗第1、8、15、22、29和36天。顺铂+紫杉醇方案：顺铂：50～70mg/m2，紫杉醇135～175mg/m2，放疗第1和29天。顺铂+紫杉醇周疗：顺铂：25～30mg/m2，紫杉醇60～80mg/m2，放疗第1、8、15、22、29和36天。2.新辅助化疗：新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指患者在手术前行2～3个疗程的化疗，目的在于：缩小肿瘤体积，消灭微转移灶和亚临床病灶，使原来不能手术的患者获得手术机会。一些非随机研究结果显示，新辅助化疗减少了术中播散及术后转移的概率。目前，主要用于局部肿瘤大的早期患者。NACT化疗方案常以铂类为基础的联合方案，如PVB方案（顺铂+长春新碱+博来霉素），顺铂+紫杉醇方案，BIP方案（顺铂+博来霉素+异环磷酰胺+美司钠）等。给药途径包括静脉全身化疗或动脉插管介入化疗。几种方案疗效相近。NAC的最佳方案及给药途径尚未达成统一意见。FIGO（2006）推荐NACT方案：顺铂 50 mg/ m2，IV，d1+VCR 1mg/ m2，IV，d1+BLM15mg，IV，d1～3，每10天重复，共3次。3.姑息化疗：主要用于既不能手术也不能放疗的复发或转移的宫颈癌患者。2018年NCCN宫颈癌治疗指南推荐的用于复发或转移癌的一线化疗方案有：顺铂联合紫杉醇、顺铂联合紫杉醇及贝伐单抗、紫杉醇联合拓朴替康及贝伐单抗、顺铂联合吉西他滨为一类推荐方案，卡铂联合紫杉醇作为接受过顺铂治疗的患者首选，除此之外顺铂联合拓扑替康、顺铂联合吉西他滨、拓扑替康联合紫杉醇也是备选方案。可供选择的一线单药化疗药物有：卡铂、顺铂、紫杉醇、吉西他滨和拓扑替康。二线化疗药物有：贝伐单抗、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨、表阿霉素、5－氟尿嘧啶、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、培美曲塞、拓扑替康、长春新碱等。鼓励复发性、持续性宫颈癌参加临床试验。五、随访对于新发宫颈癌患者应建立完整病案和相关资料档案，治疗后定期随访监测。具体内容如下治疗结束最初2年内每3个月1次、第3～5年每6个月1次、然后每年随诊1次。Ⅱ期以上患者治疗后3～6个月复查时应全身MRI或CT检查评估盆腔肿瘤控制情况，必要时行PET-CT检查。宫颈或阴道细胞学检查，根据临床症状提示行必要的实验室检查及其他影像学检查。连续随诊5年后根据患者情况继续随诊。放疗后规律阴道冲洗，必要时使用阴道扩张器，尽早恢复性生活，均有利于减少阴道粘连。附件1：缩略语附件2：宫颈癌诊断与治疗流程附件1 缩略语CA125：（carcinoma antigen）癌抗原125CEA：（carcinoembryonic antigen）癌胚抗原CIN：（cervical intraepithelial neoplasia）宫颈上皮内瘤变CTV：（clinical target volume）临床靶区FIGO：（International Federation of Gynecology and Obstetrics）国际妇产科联盟HR CTV：（high risk clinical target volume）高危临床靶区（近距离放疗专用）HSIL：（High-grade Squamous intraepithelial）高度鳞状上皮内病变LEEP：（Loop Electro-surgical Excisional Procedure）宫颈环形电切术LSIL：（Low-grade Squamous intraepithelial）低度鳞状上皮内病变LVSI：（Lymph-vascular space invasion）淋巴血管间隙受侵NCCN：（ National Comprehensive Cancer Network）美国国立综合癌症网络NSRH： （Nerve-sparing radical hysterectomy）保留神经的根治性子宫切除术PTV：（planning target volume）计划靶区SCC：（squamous cell carcinoma antigen）鳞状细胞癌抗原

膀胱癌诊疗规范（2018年版）一、概述膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中男性发病率为9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为 2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/10万0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。膀胱癌发病存在地区性、种族性及性别的差异，可见于各年龄段，高发年龄50~70岁，且随着年龄增加，发病率也逐渐增加。根据2010年至2014年美国SEER数据库统计，膀胱癌确诊时的中位年龄为73岁，中位死亡年龄为79岁。据全国肿瘤登记中心统计，2009 年膀胱癌发病率为6.61/10 万，人口标准化率为3.03/10万。男、女性发病率分别为11.41/10万和3.51/10万，男性是女性的3.3倍；死亡率为2.60/10万，男、女性膀胱癌的死亡率分别为3.75/10万和1.24/10万，男、女性之比为2.97: 1。2016年我国预测数据显示新发膀胱癌8.05万例，其中男性6.21万例（男性恶性肿瘤第6位）、女性1.84万例；死亡3.29万例，其中男性2.51万例（男性恶性肿瘤第11位）、女性0.78万例。膀胱癌是严重威胁人群健康的恶性肿瘤之一，规范和提高膀胱癌的诊断及治疗水平具有重要意义。二、膀胱癌的危险因素膀胱癌的发生发展是复杂、多因素、多步骤的病理过程，其具体发病机制尚未完全阐明，研究证实：内在的遗传因素与外在环境因素均有重要作用。外在危险因素包括吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是膀胱癌最为确定和最主要的致病危险因素，与烟中含有的芳香胺类化合物4-氨基联苯有关系。约50%的膀胱癌患者有吸烟史，吸烟可使膀胱癌的患病风险增加2~5倍，并与吸烟强度和时间成正比。戒烟后膀胱癌的患病风险会逐渐下降。在职业环境中长期接触工业化学产品芳香胺类化合物也是重要的致病危险因素，如多环芳烃和氯代烃、β-萘胺、4-氨基联苯等。膀胱内长期慢性炎症刺激及长期异物刺激（留置导尿管、结石）与发生膀胱癌关系密切，主要病理类型为鳞状细胞癌和腺癌，确诊时多为晚期，预后差。既往接受过环磷酰胺化疗、盆腔放疗、滥用非那西汀等均可增加患膀胱癌的风险。膀胱癌的发生发展与遗传及基因异常有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加，但具体机制尚需进一步研究证实。三、膀胱癌的诊断依据患者病史、症状及体征，结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学及尿肿瘤标记物检查、膀胱镜检查做出临床诊断。膀胱镜是最重要的检查，通过膀胱镜下活检进行病理检查是诊断膀胱癌的金标准。上尿路的影像学检查可了解是否合并肾盂和（或）输尿管肿瘤。膀胱癌临床诊断流程见图1。图1 膀胱癌临床诊断流程（一）膀胱癌的临床症状及体征血尿是膀胱癌患者最常见的临床表现，约80%~90%的患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状。尿色可呈淡红色或深褐色不等，多为洗肉水色，可形成血凝块。初始血尿的患者，常提示膀胱颈部病变，终末血尿提示病变位于膀胱三角区、膀胱颈部或后尿道。少数患者仅表现为镜下血尿。血尿的严重程度、持续时间长短及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。另一常见的症状是膀胱刺激征，即尿频、尿急、尿痛，这类情况常见于肌层浸润性膀胱癌或者原位癌。其他症状包括肿瘤阻塞输尿管所致的腰部不适、下肢水肿等。晚期患者在就诊时已出现体重减轻、肾功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表现。部分患者是体检或因其他疾病进行例行检查时偶然发现膀胱肿瘤。体征：膀胱癌患者一般无临床体征，因此查体对早期患者（如Ta、Tl期等）的诊断价值有限。触及盆腔包块是局部晚期肿瘤的表现。（二）影像学检查影像学检查包括超声检查、CT及 CT尿路造影（CTU）、MRI及磁共振泌尿系水成像（MRU）、静脉尿路造影（IVU）、胸部X线摄片/胸部CT等。主要目的是了解膀胱病变程度、胸腹盆腔脏器、腹膜后和盆腔淋巴结及上尿路情况，利于判断膀胱癌临床分期。1.超声检查 超声检查是诊断膀胱癌最常用、最基本的检查项目，包括腹、盆腔超声检查，同时检查肾脏、输尿管、前列腺、盆腔和腹膜后淋巴结及其他脏器（如肝脏等）情况。超声检查可通过经腹、经直肠/阴道、经尿道三种途径进行。经腹超声检查诊断膀胱癌的敏感度为63%~98% ，特异度为99%。可以同时检查肾脏、输尿管和腹部其他脏器。经直肠/阴道超声检查只须有适当的尿量即可进行，能清楚显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺，能近距离观察肿瘤基底部，对判断肿瘤浸润深度优于经腹部超声检查，适用于膀胱不能充盈的患者。经尿道超声检查需在尿道表面麻醉下进行，虽然其影像清晰，判断肿瘤分期准确度比较高，但属于有创伤性检查，未广泛应用。彩色多普勒超声检查可显示肿瘤基底部血流信号，但肿瘤血流征象对肿瘤分期、分级判断价值有限。对比增强超声（CEUS）及三维超声联合CEUS对改善膀胱肿瘤的发现率和预测其浸润程度具有一定意义。超声图表现：膀胱肿瘤的在超声上表现为突向膀胱腔内的低回声、斑片状或水草样病变，不随体位移动；或膀胱壁表面不规整，膀胱壁层次结构中断消失；或强回声或混合回声结节或肿块，呈乳头状或菜花状，有蒂或无蒂；肿瘤可单发或多发。彩色多普勒检查能显示肿瘤内或边缘的血流信号。2.CT检查CT检查（平扫+增强扫描）：能诊断和评估膀胱肿瘤浸润范围。若膀胱镜检查显示肿瘤为宽基底无蒂、恶性度高、有肌层浸润的可能时建议CT检查以了解肿瘤的浸润范围。CT检查可以发现较小肿瘤（1~5mm），判断淋巴结及临近器官的是否受侵犯及转移；但对原位癌及输尿管显示欠佳；难以准确区分非肌层浸润膀胱癌（Ta、T1）和T2期膀胱癌，难以鉴别肿大淋巴结是转移还是炎症。研究显示肌层浸润性膀胱癌患者CT检查的准确率为54.9%，39%分期偏低，6.1% 分期偏高。CT检查表现为膀胱壁局部增厚或向腔内突出的肿块。肿块形态多种多样，常表现为乳头状、菜花状和不规则形。外缘一般较光滑，肿瘤向壁外侵犯时可显示为膀胱壁外缘毛糙。较大肿块内缘常见砂粒状钙化影，大而表浅的肿瘤可出现膀胱轮廓变形。平扫肿块CT值30～40HU，增强后呈不均匀明显强化。肿瘤向壁外生长时，表现为膀胱轮廓不清楚，膀胱周围脂肪层消失，并可累及邻近的组织器官，可显示盆腔或腹膜后肿大淋巴结。CT泌尿道成像（CTU）：膀胱多发性肿瘤、高危肿瘤及膀胱三角区肿瘤患者建议行CT/CTU检查，CTU能提供更多的泌尿系统信息（包括上尿路、周围淋巴结和邻近器官的状态），可替代传统IVU 检查。3.MRI检查MRI检查具有良好的软组织分辨率，能够诊断并进行肿瘤分期。膀胱癌T1WI表现为尿液呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T2WI表现尿液呈高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱肿瘤为中等信号。低信号的逼尿肌出现中断现象提示肌层浸润。动态增强MRI能显示是否有肌层浸润，准确度高于CT或非增强MRI；对＜T3a的肿瘤准确率优于CT检查，对淋巴结的显示与CT相仿。MRI对膀胱癌的分期评估准确率为72%～96％，32%出现分期过高，但在鉴别肿瘤是否浸润肌层以及是否局限于膀胱的准确率为85%和82%。在评估是否有骨转移方面MRI敏感度高于CT，甚至优于核素骨扫描。膀胱肿瘤的平均表观弥散系数（ADC）较周围组织低，弥散加权成像（DWI）在评估肿瘤侵犯周围组织中有价值。磁共振水成像（MRU）检查：在不使用对比剂的情况下，MRU能显示整个泌尿道，显示上尿路梗阻部位及原因、是否有上尿路肿瘤等。MRU特别适用于对比剂过敏或肾功能不全患者、IVU检查肾脏不显影及伴有肾盂输尿管积水患者。4.静脉尿路造影检查（IVU）IVU检查的主要目的是显示是否伴有上尿路肿瘤。由于IVU检查诊断上尿路肿瘤的阳性率低，漏诊风险比较高，特别是小的上尿路肿瘤或尿路积水不显影时更容易漏诊。CTU、MRU检查可获得更清晰的图像，现已经逐步替代IVU检查。5.X线摄片/胸部CT检查胸部正、侧位X线摄片是膀胱癌患者手术前的常规检查项目，了解有无肺部转移，是判定临床分期的主要依据之一，也是术后随访的常规检查项目。肺转移瘤在胸部X线片上可表现为单个、多发或大量弥漫分布的圆形结节性病灶。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT，对肺部有结节或肌层浸润性膀胱癌拟行全膀胱切除的患者推荐行胸部CT以明确有无转移。6.全身骨显像主要用于检查有无骨转移病灶以明确肿瘤分期，不是常规检查项目。膀胱癌患者出现骨痛或血清碱性磷酸酶升高，怀疑有骨转移可能时推荐进行检查；拟行根治性膀胱切除的患者若怀疑有骨转移风险时建议检查。全身骨显像是目前临床上检测骨转移最常用的方法，敏感度高。可以对全身骨骼进行观察，比X线片提前3~6个月发现骨转移病灶。 膀胱癌骨转移灶为溶骨性改变，多表现为异常放射性浓聚，少数表现为放射性稀疏、缺损。脊柱是骨转移的常见部位，其次为盆骨、肋骨、颅骨及股骨、肱骨的近端。骨显像对骨转移瘤的特异度不高，尤其是对单发或少发病灶的良恶性鉴别需要CT扫描或MRI 检查确认。7.PET-CT检查由于示踪剂氟脱氧葡萄糖（FDG）经肾脏排泌到膀胱，影响膀胱内较小肿瘤及膀胱周围区域淋巴结的显影，且费用较高，不是常规检查项目。PET-CT诊断淋巴结转移的准确率优于CT和MRI，可应用于肌层浸润性膀胱癌患者的术前分期、对晚期膀胱患者了解转移情况及疗效评价。因显像机制不同，PET-CT 尚不能取代MRI和骨扫描在骨转移瘤诊断方面作用。（三）尿细胞学及肿瘤标记物检查尿液相关检查包括尿脱落细胞学检查和尿肿瘤标志物的检测。1.尿脱落细胞学检查针对尿液或膀胱冲洗标本的尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿液中检测出癌细胞是肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌的定性诊断之一。尿脱落细胞学检查的敏感度约为13%~75% ，特异度约为85%~100%。尿脱落细胞学检查的敏感度与肿瘤分级呈正相关，高级别肿瘤（包括原位癌）有较高的敏感度，G3和高级别尿路上皮癌及原位癌者阳性率可高达84%；在G1和低级别肿瘤中的敏感度为16%。虽然尿细胞学结果评估会受到脱落细胞少、尿路感染、结石或膀胱灌注治疗等因素影响，但总体特异度超过90%。尿中发现可疑癌细胞患者，需多次检查核实，避免假阳性结果。尿细胞学检查必须与膀胱镜检查及影像学检查同时进行，以降低漏诊率。由于在尿液中长时间浸泡会造成脱落细胞退变，建议留取晨起第二次小便的尿液并尽快送检。流式细胞分析技术可应用于尿细胞学检查，但临床上不能替代常规尿细胞学检查。2.尿液膀胱肿瘤标志物检查由于尿液细胞学的敏感度低，目前研究出多种尿液膀胱肿瘤标志物检查技术，美国FDA批准的膀胱癌尿液标志物检测方法包括核基质蛋白22（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、免疫-细胞检查（ImmunoCyt）、纤维蛋白原降解产物（FB/FDP）和荧光原位杂交（FISH）等。其他包括：端粒酶、存活素、微卫星分析、细胞角蛋白检查等，在检测膀胱癌的临床研究中显示了较高的敏感度，但是特异度均低于尿细胞学检查。因尿液肿瘤标志物检测的敏感度高但特异度相对较低，尚未在临床上广泛应用。迄今为止，对膀胱癌患者，没有任何一种尿肿瘤标志物能够取代膀胱镜检查和尿细胞学检查。（四）膀胱镜检查及活检膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法，也是术后复发监测的主要手段之一。原位癌主要依靠膀胱镜检查，常规影像学方法很难诊断（CT尿路造影、IVU或超声等）。膀胱镜检查包括普通硬性膀胱镜及软性膀胱镜检查，鼓励常规行无痛膀胱镜检查。若有条件，建议使用软性膀胱镜检查，与硬性膀胱镜相比，该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点。膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态（乳头状的或广基的）、部位、生长方式及周围膀胱黏膜的异常情况，同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理类型及分化程度。当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱黏膜表现异常时，建议行选择性活检，以明确诊断和了解肿瘤范围。尿细胞学阳性而膀胱黏膜正常、怀疑有原位癌存在时，应考虑行随机活检。原位癌、多发性癌或肿瘤位于膀胱三角区或颈部时，伴发尿道前列腺部癌的危险性增加，建议行前列腺部尿道活检明确病理。由于发现原位癌的可能性很低（低于2%），目前不推荐对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱黏膜进行常规的随机活检或选择性活检。膀胱镜检查有可能引起泌尿男生殖系统感染、尿道及膀胱出血、尿道损伤和尿道狭窄等并发症。1.荧光膀胱镜（fluorescence cystoscopy）:荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注光敏剂，如: 5-氨基酮戊酸（5-ALA）、HAL、吡柔比星，产生的荧光物质能高选择性积累在新生的膀胱黏膜组织中，在激光激发下病灶部位显示为红色荧光，与正常膀胱黏膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤或原位癌，检出率可以提高14%~25%。怀疑有膀胱原位癌或尿细胞学检查阳性而普通膀胱镜检查黏膜正常时，建议选择荧光膀胱镜检查。荧光膀胱镜检查诊断膀胱癌的特异度63%，低于普通膀胱镜（81%）。特异度相对不高的原因与炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗等会导致假阳性结果。2.窄谱光成像膀胱镜（narrow band imaging，NBI）NBI的原理是通过滤光器过滤掉普通内镜光源所发出红、蓝、绿中的宽带光谱，选择415nm、540nm窄带光。与传统白光模式内镜相比，显示膀胱黏膜表面微细结构和黏膜下血管较清楚，立体感更强，有助于微小病灶的早期发现与诊断，能提高膀胱原位癌的检出率，能降低术后复发率。文献报道NBI膀胱镜对膀胱原位癌诊断的敏感度、特异度和准确率均优于普通膀胱镜。只能通过NBI发现而普通膀胱镜未发现的肿瘤占17.1%。约42%尿细胞学阳性而普通膀胱镜检阴性患者在接受NBI膀胱镜检查时发现膀胱肿瘤。3.诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumors，TURBt）如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤样病变，可以省略膀胱镜检查，直接行诊断性TURBt。目的包括：切除肿瘤；明确肿瘤的病理诊断和分级、分期，为进一步治疗以及预后判断提供依据。四、膀胱癌的组织病理学及分期（一）膀胱癌的组织学类型目前，膀胱肿瘤组织学分类推荐采用2016年《WHO泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》分类标准（第4版）。包括最常见的尿路上皮肿瘤，其他如鳞状细胞肿瘤、腺性肿瘤、脐尿管癌、神经内分泌肿瘤、黑色素细胞肿瘤、间叶来源肿瘤等。膀胱癌主要包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90% 以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%~7% ；膀胱腺癌比例<2%。本指南主要探讨膀胱尿路上皮癌的诊断及治疗。2016版WHO膀胱尿路上皮癌分类标准与2004版有部分变化（表1、表2）。表1 WHO 2004版及2016版非浸润性膀胱尿路上皮肿瘤区别2004版2016版尿路上皮原位癌 尿路上皮原位癌低级别乳头状尿路上皮癌 低级别乳头状尿路上皮癌高级别乳头状尿路上皮癌 高级别乳头状尿路上皮癌乳头状尿路上皮癌伴内翻性结构低度恶性潜能的尿路上皮乳头状瘤 低度恶性潜能的尿路上皮乳头状瘤尿路上皮乳头状瘤 尿路上皮乳头状瘤内翻性尿路上皮乳头状瘤 内翻性尿路上皮乳头状瘤恶性潜能未定的尿路上皮增生尿路上皮异型增生乳头状尿路上皮癌伴内翻结构，顾名思义具有内翻结构，癌细胞和肿瘤结构特点类似于低级别或高级别尿路上皮癌。缺少间质反应，不浸润固有肌层。恶性潜能未定的尿路上皮增生，是指上皮明显增厚（一般≥10层），细胞密度增加，但是没有或仅有轻度细胞异型性，没有真乳头结构。2/3的患者之前发生、或同时存在、或者后续进展为尿路上皮肿瘤。5年有将近40%患者进展为尿路上皮肿瘤。尿路上皮异型增生是指细胞和结构具有肿瘤前特点，但是又达不到诊断尿路上皮原位癌的标准。实际应用中，不同病理医师之间的一致性较低，CK20、Ki-67增值指数（一般>50%）和P53蛋白表达有助于该类型的诊断。尿路上皮异型增生和浸润性尿路上皮癌发生相关，进展的发生率为15%～19%。表2 WHO 2004版及2016版浸润性膀胱尿路上皮癌组织学亚型的区别2004版2016版浸润性尿路上皮癌 浸润性尿路上皮癌伴多向分化伴鳞状分化 （包括伴鳞样分化、腺样分化和滋养层分化等）伴腺样分化 巢状尿路上皮癌亚型（包括大巢状型）伴滋养层分化 微囊尿路上皮癌亚型巢状亚型 微乳头尿路上皮癌亚型微囊型 淋巴上皮瘤样尿路上皮癌亚型微乳头型 弥漫性/浆细胞样/印戒细胞样尿路上皮癌亚型淋巴上皮瘤样 肉瘤样尿路上皮癌亚型淋巴瘤样合浆细胞样 巨细胞尿路上皮癌亚型肉瘤样 低分化型尿路上皮癌亚型巨细胞样 富含脂质尿路上皮癌亚型透明细胞型 透明细胞尿路上皮癌亚型富含脂质未分化 （二）膀胱癌的组织学分级、免疫组化及分子分型膀胱癌的分级与复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级（Grade）表示。目前普遍采用WHO分级法（WHO 1973，WHO 2004）。1973年WHO分级标准根据癌细胞的分化程度将膀胱癌分为高分化、中分化和低分化3级，分别用Grade 1、2、3或Grade I、Ⅱ、Ⅲ表示 。WHO 2004年分级标准将尿路上皮肿瘤分为乳头状瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（Papillary urothelial neoplasms of low malignant potential，PUNLMP）、低级别乳头状尿路上皮癌（low grade）和高级别乳头状尿路上皮癌（high grade）。推荐采用2004年及2016版的分级标准（表3、图2）。表3 WHO 1973年及2004年膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统WHO 1973年 分级WHO 2004年 分级乳头状瘤 乳头状瘤Grade 1：高分化 低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤Grade 2：中分化 低级别乳头状尿路上皮癌Grade 3：低分化 高级别乳头状尿路上皮癌图2WHO 1973及WHO 2004膀胱肿瘤分级方法对比免疫组化检测应用和分子分型：近年来国际病理协会（ISUP）提出了常用的标志物。Uroplakin III最特异，但是敏感度较低（19%~60%）。而Uroplakin Ⅱ和Uroplakin III一样特异，敏感度更高（63%~77%）。GATA3是另一个常用的标志物，67%~90%的尿路上皮癌表达。100%的病例表达CK7，而67%的病例表达CK20，50%~62%的病例共同表达CK7和CK20。14%的高级别尿路上皮癌不表达CK7和CK20。而高级别尿路上皮癌表达CK34βE12。P63是另一个高表达的蛋白（81%~92%）。还有S-100P也是尿路上皮癌一个有用的标志物。尿路上皮癌分子分型根据CK5/6、CD44、CK20和P53表达情况分为基底样型（Basal）、管腔样型（Luminal）和野生型P53样型，与预后相关，基底样型预后最差，野生型P53样型预后最好。（三）膀胱癌的分期采用最广泛的是美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）制订的TNM分期系统，推荐应用2017年第8版。根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱癌（Non-muscle-invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（Muscle-invasive Bladder Cancer MIBC）（表4）。表4 2017年AJCC膀胱癌TNM分期原发肿瘤（T）TX不能评估原发肿瘤T0无原发肿瘤证据Ta非浸润性乳头状癌Tis原位癌（扁平肿瘤）T1肿瘤侵及上皮下结缔组织T2肿瘤侵犯肌层T2a肿瘤侵及浅肌层（内侧1/2）T2b肿瘤侵及深肌层（外侧1/2）T3肿瘤侵及膀胱周围组织T3a显微镜下可见肿瘤侵及膀胱周围组织T3b肉眼可见肿瘤侵及膀胱周围组织（膀胱外肿块）T4肿瘤侵及以下任何一器官或组织：前列腺、精囊、子宫、阴道、盆壁、腹壁T4a肿瘤侵及前列腺、精囊、子宫或阴道T4b肿瘤侵犯盆壁或腹壁N（区域性淋巴结）：NX区域性淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1真骨盆腔单个淋巴结转移（膀胱周围、闭孔、髂内、髂外及骶前淋巴结）N2真骨盆腔多个淋巴结转移（膀胱周围、闭孔、髂内、髂外及骶骨前淋巴结）N3髂总淋巴结转移M（远处转移）MX无法评估远处转移M0无远处转移M1有远处转移M1a 非区域淋巴结（超过髂总淋巴结转移以上的淋巴结转移）M1b 其他部位及脏器的远处转移膀胱癌诊断及病理分级、分期的基本原则如下。1.需询问病史，体格检查、超声、泌尿系CT/MRI 检查或CTU/MRU检查、胸部X 线/或胸部CT检查。2.怀疑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查；对可能需要行根治性膀胱切除术或需要化疗的患者，建议同时病理活检；部分患者行诊断性TURBT明确病理结果及病理分期。3.怀疑原位癌、尿脱落细胞阳性而无明确肿瘤、无黏膜异常者应考虑随机活检，可选择荧光膀胱镜或NBI 膀胱镜检查。4.肌层浸润性膀胱癌有骨痛或碱性磷酸酶升高怀疑有骨转移者，建议骨扫描检查。5.尿膀胱肿瘤标志物是一种无创检查方法，对可疑尿路上皮肿瘤诊断；中、高危尿路上皮癌患者术后是否复发转移有辅助作用。6.推荐采用膀胱癌2017 TNM分期系统（AJCC）进行病理学分期；推荐采用2016版WHO膀胱尿路上皮癌分类标准。五、膀胱癌的治疗原则非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）的标准治疗手段首选经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBt），术后根据复发危险决定膀胱内灌注治疗方案。非肌层浸润性膀胱癌治疗流程 （图3）。图3 非肌层浸润性膀胱癌治疗流程肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）、鳞状细胞癌、腺癌、脐尿管癌等以外科手术为主的综合治疗，手术主要为根治性膀胱切除术；部分患者可选择行膀胱部分切除术；T2-T4aN0M0期膀胱尿路上皮癌可选择术前新辅助化疗，术后根据病理结果的高危因素决定是否辅以术后全身化疗和（或）放疗。转移性膀胱癌以全身化疗为主，可用姑息性手术、放疗缓解症状。肌层浸润性膀胱癌治疗流程（图4）。图4 肌层浸润性膀胱癌治疗流程六、非肌层浸润性膀胱癌的治疗（NMIBC）（Ta，T1和Tis）（一）非肌层浸润性膀胱癌的危险度分级非肌层浸润性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜层（Tis、Ta）及固有层（T1），且肌层未见浸润的膀胱乳头状恶性肿瘤，既往称为表浅性膀胱癌（superficial bladder cancer），约75％的患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占10%。Ta和T1分期虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，固有层内血管及淋巴管丰富，因此T1期容易发生扩散。影响NMIBC复发和进展的危险因素包括：肿瘤的数量、大小、分期、分级、复发频率、是否存在原位癌。与复发相关的主要危险因素包括肿瘤的数量（≥8个）和复发频率（>1次/年）；与进展相关的主要危险因素包括分期（T1）、分级（G3或高级别）和存在原位癌。根据复发风险及预后的不同，NMIBC 可分为以下3组（表5）。表5 NMIBC风险分组（二）手术治疗1.经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt）及并发症（1）TURBt既是非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方式，也是重要诊断方法，因其具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点，是非肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方式。膀胱肿瘤确切的病理类型、分级、分期均可根据首次TURBt后的病理结果确定。TURBt两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二是切除肿瘤组织进行病理分级、分期。肿瘤完全切除的方式包括分块切除（包括肿瘤、膀胱壁基底及切除区域边缘）或整块切除（用单极或双极电切、铥激光或钬激光整块切除肿瘤是可行的，约96%～100%的患者切除标本中有逼尿肌）。 如果肿瘤较小（小于1cm），可以将肿瘤与其基底的部分膀胱璧一起切除送病理检查；如果肿瘤较大，则行分块切除，先切除肿瘤的突起部分、然后切除肿瘤的基底部分，切除直至露出正常的膀胱壁肌层，标本中需包含膀胱肌层成分。在所有可见肿瘤被切除完毕后，应用电切环多切一片基底组织或用活检钳钳取小块基底组织送病理检查，利于确定病理分期及下一步治疗方案。TURBt时尽量避免烧灼，以减少对标本组织的破坏。门诊膀胱镜检查时发现的复发小Ta/G1肿瘤可选择直接电灼治疗，能减轻治疗负担，是可选择的治疗手段之一，目前尚无前瞻性比较研究来评估肿瘤的预后。Meta分析12项随机对照研究，共2258例肌层非浸润性膀胱癌采用荧光膀胱镜引导下手术，与常规手术相比能显著降低术后复发率、延长首次复发时间间隔，延长无复发生存时间，提高肿瘤检出率，但未能显著降低进展为肌层浸润性膀胱癌的风险。研究显示NBI指示下进行膀胱肿瘤电切手术，与白光下电切术相比，能够降低低危非肌层浸润性膀胱癌患者术后1年复发率（5.6%及27.3%）。根据上述研究结果，采用荧光引导下的电切或NBI引导下TURBt，能提高肿瘤的发现率，但能否提高患者总体疗效尚有待进一步证实。（2）TURBt术后并发症：TURBt术后早期最常见的并发症是少量血尿和膀胱刺激症状，常能自行缓解，主要并发症包括膀胱穿孔、持续性出血和尿道狭窄。1）膀胱穿孔：应分辨穿孔属于腹膜内还是腹膜外。对于腹膜外穿孔，可延长留置导尿管时间，一般可以自愈。对于腹膜内穿孔，建议进行开放性手术修补。在TURBt手术过程中，应注意避免过度充盈膀胱、切除侧壁肿瘤时可配合应用肌松剂防止闭孔反射等来防止膀胱穿孔。2）术后出血：TURBt术后血尿，积极保守治疗无效的患者，常需要进行内镜下电凝处理，除了处理原先切除的创面外，还需彻底检查其余的膀胱黏膜和膀胱颈，彻底取出血块。内镜止血后应嘱患者暂停抗凝药物并避免增加腹压的动作。3）尿道狭窄：TURBt手术时尽量避免损伤尿道。轻度尿道狭窄首选尿道扩张术，操作时应手法轻柔，避免出血。2.非肌层浸润性膀胱癌二次电切NMIBC电切术后，肿瘤残余是肿瘤术后复发是重要原因之一。研究显示，TURBt 术后肿瘤残留与肿瘤分期、大小、数目以及医师技术相关，单发肿瘤残留率为22％，多发肿瘤的残留率达45％，直径<3cm残留率为19％，≥3 cm残留率为42％，中、高分级的T1期膀胱癌期患者，首次电切术后肿瘤残余率达33%~55%，TaG3期为41.4%。由于电切技术和送检肿瘤标本质量问题，存在病理分期偏差。研究显示约1.3%~25%首次电切为T1期的患者在二次电切后被证实为MIBC；若首次电切标本无肌层成分，二次电切发现45%为 MIBC ，二次电切可纠正 9%~49％患者的病理分期。研究显示：142例T1期MIBC在首次电切术后2~6周内进行二次电切，OS基本相似，但能降低术后肿瘤复发率和进展率。一项多中心回顾性研究显示：评估2451例T1G3/HG患者，二次切除能降低初次切除标本中无肌肉成分患者的肿瘤复发率及肿瘤进展率。因此，目前研究显示：二次电切能发现膀胱肿瘤残留病灶，获得更准确的病理分期，增加无复发生存率，改善患者预后，提高治疗效果。（1）二次电切适应证包括：①首次TURBt不充分；②首次电切标本中没有肌层组织，TaG1（低级别）肿瘤和单纯原位癌除外；③T1期肿瘤；④G3（高级别）肿瘤，单纯原位癌除外 。（2）二次电切时机：首次TURBt术后间隔时间过长会影响后期灌注化疗，若间隔时间过短因膀胱黏膜炎性水肿等，与残存的肿瘤病变区分困难而影响术中判断。回顾性研究显示：首次TURBt术后6周内行二次电切，能显著降低患者的复发率和进展率，提高3 年无复发生存率。因此，目前推荐首次术后2~6周左右行二次电切，原肿瘤部位需要再次进行切除。（3）手术要点包括：依次切除原肿瘤基底部位（包括周围黏膜炎性水肿区域）、其他可疑肿瘤的部位，需切除至膀胱深肌层。建议在基底部以活检钳或电切环取活检，必要时可以进行随机活检。二次电切的手术并发症较少，主要为出血、尿道损伤等，经过保守治疗均可恢复（4）二次电切术后灌注：推荐在二次电切术后24 小时内即刻灌注治疗，术中出现膀胱穿孔或严重的肉眼血尿者不建议灌注。对于高危NMIBC患者二次电切术后病理未见肿瘤残存，推荐膀胱灌注BCG或灌注化疗药物。若术后有肿瘤残存，推荐BCG膀胱灌注治疗或膀胱切除术；若二次电切病理期为MIBC，建议行根治性膀胱切除术。3.经尿道膀胱肿瘤激光手术应用于临床的激光包括2μm连续激光、钬激光、绿激光及铥激光等。术前需行肿瘤活检以明确病理诊断。激光手术可以凝固、汽化切割组织，术中出血和发生闭孔神经反射的概率低。适合于非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的治疗。经尿道膀胱肿瘤激光手术的疗效与TURBt相似。4.光动力学治疗光动力学治疗（photodynamic therapy ，PDT）是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤细胞变性坏死。膀胱原位癌、反复复发、不能耐受手术、BCG灌注治疗失败患者可尝试选择光动力学治疗。常用膀胱内灌注的光敏剂包括5-氨基乙酰丙酸（5-HAL）、氨基酮戊酸已酯（HAL）。其确切疗效尚有待多中心大样本的临床研究证实。5.膀胱部分切除术由于绝大部分NMIBC患者均可通过TURBt 切除，因此，除少数有足够切缘的单发孤立性肿瘤、膀胱憩室内肿瘤且随机活检未发现原位癌的患者，可选择膀胱部分切除术。6.根治性膀胱切除术若NMIBC患者存在以下高危情况：多发及反复复发高级别肿瘤、高级别T1期肿瘤；高级别肿瘤合伴有原位癌、淋巴血管浸润、微乳头肿瘤或BCG灌注失败的患者，推荐行根治性膀胱切除术。对不接受膀胱切除的患者可选择同步放化疗或TURBt+BCG膀胱灌注，需将不同治疗方案的优缺点告知患者，与患者沟通讨论后决定。（三）TURBt术后膀胱灌注治疗 1.膀胱灌注化疗非肌层浸润性膀胱癌患者TURBt术后复发率高，5年内复发率为24%~84%。复发与原发肿瘤切除不完全、肿瘤细胞种植或新发肿瘤有关；部分患者会进展为肌层浸润性膀胱癌，因此，推荐所有NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗。TURBt术后即刻膀胱灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞，能显著降低NMIBC患者的复发率。研究显示：2844例非肌层浸润性膀胱癌TURBt术后即刻灌注丝裂霉素C，复发率为27%，对照组为36%；另一项III期临床研究显示：与对照组比，术后即刻灌注吉西他滨能使复发率降低34%。最新荟萃分析显示：2278例NMIBC患者，TURBt术后即刻膀胱灌注化疗五年复发率降低14%（59%降低到45%）。因此，为预防肿瘤细胞种植，所有NMIBC患者均推荐行术后即刻膀胱灌注化疗，应在术后24小时内完成膀胱灌注化疗。若TURBt术中膀胱穿孔或术后严重肉眼血尿时不建议使用。因为可能增加细菌性脓毒症甚至死亡风险，严禁术后早期应用卡介苗进行膀胱灌注。膀胱灌注方案包括早期灌注（诱导灌注）：术后4~8周，每周1次膀胱灌注；之后维持灌注：每月1次，维持6~12个月。①低危NMIBC患者术后即刻灌注后，肿瘤复发率很低，因此即刻灌注后不推荐维持膀胱灌注治疗。②中危NMIBC患者，一般建议术后即刻膀胱灌注后，继续膀胱灌注化疗，每周1次，共8周，随后每月1次，共10个月，预防复发。③对于高危NMIBC患者，推荐术后膀胱灌注卡介苗（BCG），预防复发及进展。若复发耐受BCG，可选择术后维持膀胱灌注化疗。目前，没有证据显示不同药物的维持灌注化疗方案疗效无显著差别，但均不推荐1年以上的膀胱灌注化疗。常用灌注化疗药物包括吡柔比星（常用剂量为每次30~50mg）、表柔比星（常用剂量为每次50~80mg）、多柔比屋（常用剂量为每次30~50mg）、羟基喜树碱（常用剂量为每次10~20mg）、丝裂霉素（常用剂量为每次20~60mg）、吉西他滨（常用剂量为每次1000毫克）等。尿液的pH值、化疗药的浓度与膀胱灌注化疗效果有关。灌注前禁水6小时，减少尿液将药物稀释。化疗药物应通过导尿管灌入膀胱，并保留0.5~2小时。膀胱灌注化疗的主要不良反应是化学性膀胱炎，与灌注剂量和频率相关，表现为尿频、尿急、尿痛，严重者可伴有肉眼血尿或尿中有脱落的膀胱黏膜排出。轻者在灌注间歇期可自行缓解，多饮水即可。若出现严重的膀胱刺激症状时，应延迟或停止灌注治疗，多数不良反应在停止灌注后可以自行改善（表6）。表6 膀胱癌常用膀胱灌注化疗方案药物剂量溶媒及体积保留时间（小时）丝裂霉素C40mgNS 40ml2表柔比星50mgNS 40ml1吡柔比星40mgGS 40ml0.5羟基喜树碱40mgNS 40ml2吉西他滨1000mgNS 50ml12.卡介苗膀胱灌注治疗卡介苗（BCG）：BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌TURBt后首选的辅助治疗药物。BCG的确切作用机制尚不清楚，目前研究认为是通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，细胞介导的细胞毒效应可能起重要作用，以预防膀胱肿瘤复发、控制肿瘤进展，但对患者总生存及肿瘤特异性生存没有明确疗效。绝对适应证：包括高危NMIBC和膀胱原位癌。相对适应证：中危NMIBC患者。不推荐低危NMIBC患者使用BCG膀胱灌注治疗。与单纯TURBt相比，TURBt术后联合BCG膀胱灌注能预防NMIBC术后复发，降低中危、高危肿瘤进展的风险。因此，高危NMIBC，推荐BCG膀胱灌注免疫治疗。中危NMIBC患者术后5年的复发率为42%~65%，肿瘤进展的风险为5%~8%。对于中危NMIBC患者，一般推荐膀胱灌注化疗，部分患者可选择BCG 灌注治疗。BCG膀胱灌注免疫治疗的最佳疗程目前尚无定论。由于术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等，即刻BCG灌注易引起严重的不良反应，有造成结核播散风险，因此禁止术后即刻灌注，通常在术后2~4周后开始进行膀胱腔内BCG灌注。BCG膀胱灌注尚无公认的最佳方案。目前BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再定期进行3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG需要维持灌注1年以上方能得到临床获益，肿瘤进展的概率降低37%。灌注时间从18~27周不等，最长维持灌注3年，但没有证据表明任何一种方案明显优于其他。BCG维持灌注治疗的具体方案及剂量目前尚无定论。高危NMIBC患者，BCG 灌注治疗一般采用60~120mg BCG溶于50~60ml生理盐水中膀胱灌注，每次保留2小时，1次/周，连续6周，诱导免疫应答；此后需维持BCG灌注1~3年（至少1年），分别在第3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注 1次/周×3周以保持和强化BCG的疗效。对于中危NMIBC患者，建议使用1/3 标准剂量，其疗效与全剂量相同，不良反应明显减少，但严重的全身毒性反应发生率并没有明显降低。禁忌证：TURBt术后两周内；有严重血尿；外伤性导尿后；有症状的尿路感染患者。BCG膀胱腔内灌注的主要不良反应包括膀胱刺激症状、血尿和全身流感样症状，少见的严重不良反应包括结核败血症、肉芽肿性前列腺炎、附睾睾丸炎、关节痛和（或）关节炎、过敏反应等。（四）膀胱原位癌的治疗膀胱原位癌（Tis）虽属于非肌层浸润性膀胱癌，但通常分化差，属于高度恶性肿瘤，发生肌层浸润的风险高于Ta、T1期膀胱癌。Tis常与Ta、T1 期膀胱癌或肌层浸润性膀胱癌同时存在，是预后欠佳的危险因素之一。单纯TURBt无法治愈Tis，与膀胱灌注化疗相比，BCG灌注治疗Tis完全缓解率增加，降低肿瘤进展的风险。Tis的标准治疗方案是TURBt术，术后辅助BCG膀胱灌注治疗。BCG 膀胱灌注治疗的完全缓解率达到72%~93%，明显高于膀胱灌注化疗（48%），能明显降低肿瘤复发率和进展率。若患者无法耐受BCG灌注，也可选择灌注化疗。约10%至20%的完全应答者最终进展为肌肉浸润性膀胱癌，而无应答者占66%。BCG 治疗期间，每3~4个月定期进行膀胱镜及尿脱落细胞学检查，若治疗9个月时未达到完全缓解、或发生肿瘤复发、进展，推荐行根治性膀胱切除术。当Tis合并有肌层浸润性膀胱癌时，推荐行根治性膀胱切除术。（五）TURBt后复发肿瘤的治疗 NMIBC患者TURBt术后膀胱灌注化疗后出现复发的患者，建议再次TURBt治疗。术后可更换膀胱灌注化疗药物进行重新膀胱灌注治疗，也可选择BCG灌注，术前膀胱灌注化疗对再次卡介苗灌注的疗效无影响。对反复复发和多发者，建议行BCG灌注治疗或根治性膀胱切除。对于随访时出现MIBC；BCG灌注三个月后出现高级别NMIBC；3~6个月时发现Tis；BCG治疗中或治疗后出现高级别NMIBC的患者，考虑是卡介苗难治性膀胱癌，此类患者推荐行根治性膀胱切除。（六）尿细胞学阳性，膀胱镜及影像学检查阴性患者治疗TURBt术后复查时发现尿细胞学阳性，但膀胱镜检查及影像学检查阴性患者，建议行膀胱镜下随机活检、上尿路细胞学检查及影像学检查明确是否有肿瘤，必要时行输尿管镜检查。若随机活检病理为肿瘤，推荐BCG膀胱灌注治疗，若完全反应需维持灌注；若无效或部分缓解，可选择全膀胱切除、更换灌注药物或临床试验药物等。若上尿路肿瘤细胞阳性同时输尿管镜及影像检查阳性需按照上尿路肿瘤治疗。若随机活检及上尿路检查均阴性，建议定期复查。（七）NMIBC患者的随访（图3）超声检查是最常规的复查手段。膀胱镜检查是NMIBC患者复查时的首选的方法，检查中若发现膀胱黏膜可疑病变，均应行活检明确病理结果。必要时行尿脱落细胞学、CT/CTU或MRI/MRU等检查，但均不能完全代替膀胱镜检查。推荐所有NMIBC患者在术后3个月时进行第一次膀胱镜检查，但如果存在手术切除不完全、肿瘤进展迅速可适当提前。低危患者术后三个月内进行膀胱镜检查，如第一次膀胱镜检查阴性，建议术后1年时行第二次膀胱镜检查，之后每年1次直到第5年。高危患者推荐前2年每3个月行1次尿细胞学及膀胱镜检查，第3年开始每6个月1次，第5 年开始每年1次直到终身；高危患者每年1次上尿路检查（CTU或IVU检查）。中危患者随访方案介于两者之间，依据患者个体预后因素和一般情况决定。随访过程中，一旦出现复发，治疗后的随访方案按上述方案重新开始。患者随访期间出现细胞学检查阳性和膀胱未见肿瘤时，推荐采用随机活检或荧光或NBI膀胱镜引导活检（如果有设备）和CT/CTU（了解上尿路情况）、尿道前列腺活检。1.TURBt术是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的首选治疗方法。肿瘤完全切除方式包括分块切除（包括肿瘤、膀胱壁基底及切除区域边缘）或整块切除，TaG1/LG肿瘤外，标本中需包含肌层成分，避免烧灼。2.对低危NMIBC，术后单剂量即刻膀胱灌注化疗，不推荐维持膀胱灌注治疗。3.对中危患者，既往复发率低（小于或等于每年复发1次）的患者；EORTC复发评分＜5的中危的患者，术后单剂量即刻膀胱灌注化疗，不推荐维持膀胱灌注治疗。所有其他中危患者，即刻灌注化疗后行维持膀胱灌注化疗；也可选择BCG治疗（诱导加3周灌洗在及3，6个月和12个月），维持1年。4.高危NMIBC，术后单剂即刻膀胱灌注化疗后，2~4周后待膀胱创面愈合后，首选BCG膀胱灌注治疗，维持1~3年（至少维持1年），也可选择膀胱灌注化疗。对T1G3/HG并发膀胱CIS；多和（或）大T1G3/HG和（或）复发性T1G3/HG；T1G3/HG与前列腺尿道Tis、尿路上皮癌合并其他组织分化；淋巴管浸润等，应考虑行根治性膀胱切除术，若不愿意或不适合者，可行BCG灌注治疗，维持1~3年。5.膀胱灌注治疗无效的NMIBC （如肿瘤进展、多次复发、Tis和T1G3 肿瘤经TURBt及BCG膀胱灌注治疗失败等），推荐行根治性膀胱切除术，部分患者可考虑行保留膀胱综合治疗。6.若有设备，术中可选择采用荧光膀胱镜或NBI膀胱镜，提高TIS或微小病灶诊断率。特别适合尿细胞学阳性而膀胱镜检查未见肿瘤者，建议正常黏膜活检。7.首次手术肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤、T1期肿瘤，推荐术后2~6 周再次TURBT，需切除原肿瘤基底部位。8.经尿道激光手术可作为NMIBC患者的一种治疗选择。9.尿道前列腺部的Tis患者，可选择经尿道前列腺切除术和BCG膀胱灌注。10.细胞学阳性，但膀胱镜检查阴性的患者，需排除上尿路上皮癌，膀胱Tis（随机活检或荧光膀胱镜、NBI膀胱镜引导活检）和尿道前列腺部（尿道前列腺部活检）。11.病理报告应明确肿瘤部位、肿瘤分级、肿瘤浸润深度、是否存在Tis、逼尿肌成分、否侵犯淋巴管。12.TURBt及病理学检查是获得NMIBC准确分期的重要步骤，标本中无逼尿肌成分与肿瘤残留、低估分期显著相关。13.对小Ta G1/LG患者，门诊进行复发小乳头状肿瘤的电灼是可行的和安全的。七、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的治疗及随访肌层浸润性膀胱癌患者建议行血碱性磷酸酶检查；肝肾功能检查；全身骨扫描（特别是碱性磷酸酶升高或骨痛症状患者）；CT 、MRI检查、必要时行PET-CT检查以明确临床分期及是否有转移。其中胸部、腹部和盆腔CT/CTU和（或）MRI/MRU检查是MIBC的分期及了解上尿路情况最重要的检查手段之一。MIBC患者的治疗方式包括：根治性膀胱切除术、膀胱部分切除术、新辅助/辅助化疗、保留膀胱综合治疗等。肌层浸润性膀胱癌治疗流程（图4）。（一）根治性膀胱切除术根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案，是提高患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。研究证实术前新辅助化疗联合根治性膀胱切除，可进一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率。1.根治性膀胱切除术适应证①T2～4aN0～Nx，M0期肌层浸润性膀胱癌。②BCG治疗无效的Tis；高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3（高级别）肿瘤；卡介苗难治性膀胱癌。③术后反复复发的非肌层浸润性膀胱癌。④腺癌、鳞癌等病理类型；TURBt和膀胱灌注治疗无法控制的广泛乳头状病变及高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3（高级别）肿瘤。有以上指征者，推荐行根治性膀胱切除术。挽救性（姑息性）膀胱切除术的指征：非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发。也用作姑息性干预，包括瘘管形成、疼痛和复发性血尿患者。除有严重合并症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）不能耐受手术者外，有以上指征者，可选择行挽救性膀胱切除术。2.根治性膀胱切除术禁忌证①已有远处转移的膀胱癌；②有严重出血倾向者；③有严重合并症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）及体质虚弱不能耐受手术者。3.根治性膀胱切除术的手术范围经典的根治性膀胱切除术的手术范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、部分阴道前璧、附件。如果肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部，或术中冰冻发现切缘阳性，则需行全尿道切除。对于性功能要求高的较年轻男性患者，若肿瘤局限、前列腺、前列腺尿道部及膀胱颈部无任何肿瘤，可选择保留性功能的膀胱切除术（SPC）；女性保留神经血管束及子宫、阴道。保留神经血管束可以使部分患者保留性功能。对于选择原位新膀胱作为尿流改道的患者，尽可能保留支配尿道的自主神经有助于改善术后尿控。若肿瘤没有侵犯阴道前壁可尽量保留，未绝经女性若卵巢未受侵犯可以保留。保留性功能的手术在术中应以保持肿瘤根治效果为前提，术后需严密随访。保留性功能膀胱切除术不是MIBC标准治疗手段。4.盆腔淋巴结清扫术盆腔淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，也为预后判断提供重要的信息。研究显示：肌层浸润性膀胱癌出现淋巴转移风险达24%以上，并与肿瘤浸润深度相关（pT2a 9%~18%、pT2b 22%~41%、pT3 41%~50%、pT4 41%~63%）。因此盆腔淋巴结清扫是根治性膀胱切除术的重要组成部分。淋巴结清扫术式包括：标准淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫两种。92%的膀胱淋巴引流位于输尿管跨越髂血管平面以下，因此对于大部分患者，推荐行标准盆腔淋巴清扫。若术前或术中怀疑淋巴结转移者应考虑扩大淋巴结清扫。标准淋巴结清扫的范围：近端至髂总血管分叉处，外侧至生殖股神经外侧，远端至旋髂静脉和Cloquet 淋巴结，后方至髂内血管，包括闭孔、髂内及髂外淋巴结及骶骨前淋巴结。扩大淋巴结清扫：在标准淋巴结清扫的基础上向上扩展至腹主动脉分叉处，包括腹主动脉分叉区域的所有淋巴结，骶前和髂血管交叉输尿管内侧，髂总血管、腹主动脉远端及下腔静脉周围淋巴脂肪组织。淋巴结清扫术应与根治性膀胱切除术同期进行，应清除双侧清扫范围内的所有淋巴脂肪组织。超大范围的淋巴结清扫：延伸到肠系膜下动脉的水平。5.根治性膀胱切除术的手术方式根治性膀胱切除术可以分为开放手术和腹腔镜手术两种，腹腔镜手术包括常规腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜手术。腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高、手术时间、总体并发症、术后切缘阳性率以及淋巴结清扫效果等与开放手术相似，但具有失血量少、副损伤小、术后疼痛轻、恢复快的优点。机器人辅助腹腔镜根治性膀胱切除术更精细和更有利于手术操作。6.根治性膀胱切除术的并发症和生存率根治性膀胱切除术属于高风险的手术，围手术期并发症可达28%~64% ，围手术期的死亡率为2.5%~2.7% ，主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血。盆腔淋巴结转移是显著影响膀胱癌患者预后的重要因素。一项研究中，1054例肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术，5年无复发生存及总生存分别为68%及66%；10年时分别为60%及43%。盆腔淋巴结转移者5年无复发生存率为34%~43%。另有研究显示：肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后，总体的5年生存率约为 54.5%~68%。无区域淋巴结转移者，5年和10年生存率：T2期为89%和78%；T3a期为87%和76%；T3b期为62%和61%；T4期为50%和45%。而伴有区域淋巴结转移者，5年生存率仅有35%。淋巴结阳性患者5年和10年总体生存率为25%~35%和21%~34% 。（二）膀胱部分切除术膀胱部分切除术不是肌层浸润性膀胱癌患者首选的手术方式。以下情况时患者可选择膀胱部分切除术：位于膀胱憩室内的肿瘤或某些特殊类型的膀胱癌（如脐尿管癌等）；位于膀胱顶部的单发肌层浸润性膀胱肿瘤（cT2）、远离膀胱颈部及三角区并有足够手术切缘的肿瘤（其他部位的膀胱壁无原位癌）的患者可选择膀胱部分切除术。（三）新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）及术前放疗对于拟行根治性膀胱切除术的cT2~T4a 期，淋巴结未见转移患者，推荐新辅助化疗联合根治性膀胱切除术；pT3~pT4或淋巴结转移的患者建议术后辅助化疗。由于目前缺少足够的临床实验数据支持，对无法耐受以顺铂为基础的联合新辅助化疗的患者，不推荐应用卡铂代替顺铂，建议直接行根治性膀胱切除术，不推荐新辅助化疗。多项随机试验和荟萃分析显示：肌层浸润性膀胱癌患者接受顺铂为基础的新辅助化疗可以明显提高肿瘤完全反应率并延长患者的总体生存时间，患者死亡风险降低10%~13% ，五年总体生存率提高5~8%，对cT3患者5年生存率提高可达11%。常用的新辅助化疗方案包括：吉西他滨联合顺铂：4个周期（21天或28天为一周期均可接受。21天方案延迟时间短，剂量依从性可能更好）。DD-MVAC（剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）联合生长因子，3~4个周期。CMV方案：（顺铂、甲氨蝶呤和长春碱）3个周期。对于肾功能轻度损伤的患者，可考虑分次给予顺铂（如35mg/m2d1、2或d1、8）。虽然方案更安全，但相对疗效尚不确定。不良反应以及是否会影响手术是影响是否采用新辅助治疗决策的重要因素。根据目前的临床数据，新辅助化疗主要引起包括消化道反应、贫血及白细胞降低等不良反应，未增加术后3~4级并发症发生率手术完成率与无化疗组相似。一般推荐患者身体状态评分（PS）0~1分，血清肌酐清除率>50ml/min。MIBC患者术前放疗：MIBC患者术前接受放射剂量45~50 Gy放疗（RT），4~6周后出现病理降期（pCR）达 （9%~34%）。有研究认为术前RT能减少根治性膀胱切除术后的局部复发率。但目前缺乏高质量研究证据支持术前RT能减少MIBC患者根治性膀胱切除术后的局部复发率，能提高患者生存率。五项随机试验的荟萃分析显示MIBC患者术前新辅助放疗五年生存率无显著差异。因此目前不推荐术前放疗。（四）MIBC术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy）肌层浸润性膀胱癌患者膀胱切除术后是否进行辅助化疗目前尚没有结论。目前尚缺乏前瞻性 对照研究证据。有多项Meta荟萃分析显示：MIBC患者术后行辅助化疗使死亡风险降低23%，提高无复发生存期（DFS）。回顾性研究5653例行根治性膀胱切除术患者，术后23%进行辅助化疗，显示辅助化疗能提高患者总生存期。 目前研究显示，术后辅助化疗对于未转移的MIBC患者生存期的改善，循证医学证据不如新辅助化疗。临床研究证实有高危复发风险的患者术后接受含顺铂的联合化疗可以降低肿瘤复发率，支持肌层浸润性膀胱癌[pT3/4和（或）PN+M0]，特别是未进行术前新辅助化疗的高复发风险的患者进行术后辅助化疗。目前临床中多采用以铂类为基础的联合化疗方案。（五）保留膀胱的综合治疗 对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。但目前尚存在不同程度的争议，需慎重考虑及选择。保留膀胱的手术方式有两种：TURBt和膀胱部分切除术。对于多数要求保留膀胱的MIBC患者，通过TURBt最大限度切除肿瘤后进行放化疗是此类患者的基本治疗方案。由于肌层浸润性膀胱癌淋巴结转移比例较高，需要与选择保留膀胱治疗的患者进行仔细沟通，对肿瘤性质、浸润深度进行综合评估，选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后辅助化疗和放疗，术后需密切随访，必要时行挽救性膀胱切除术。肌层浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱综合治疗的5年总体生存率为45%～73%，10年总体生存率为29%～49%。目前保留膀胱的治疗方法有以下几种。（1）单纯TURBt部分肿瘤局限于浅肌层，且对肿瘤基底二次电切术活检阴性的患者可采用，术后行BCG膀胱灌注治疗。（2）TURBt 联合外放射治疗主要适用于不适合根治性膀胱切或不能耐受化疗的患者。这组患者5年存活率为30%~60%，肿瘤特异存活率从20%~50%。（3）TURBt联合化疗病理完全反应率为8%~26%。对T3/4期患者使用顺铂为基础的化疗，其CR和PR率分别为11%和34%。3周期化疗后，通过膀胱镜和活检再次评估是否有残余病灶，如病灶仍存在，则行挽救性根治性膀胱切除术。（4）TURBt联合放、化疗最大限度TURBt手术后，以顺铂为基础的化疗联合放疗可使完全缓解率达到60%~80%。40%~45%的患者保留膀胱存活4~5年，长期存活达50%~60%（与根治性膀胱切除术相仿）。若联合治疗不敏感，推荐早期行根治性膀胱切除术。（5）膀胱部分切除术联合化疗约5%的肌层浸润性膀胱癌可通过膀胱部分切除达到治愈的目的，约27% 的患者避免根治性膀胱切除术。由于单一的治疗手段难以达到理想的保留膀胱的效果，目前保留膀胱的治疗多采取手术、化疗和放疗的三联综合治疗。该治疗方案的选择指征必须严格控制，患者必须具有良好的依从性，才能得到较好的治疗效果。（6）体外放射治疗（EBRT）一项包含340例MIBC患者的研究，分为单纯EBRT、EBRT同步化疗或新辅助化疗联合EBRT治疗组。总CR率为55%，10年疾病特异生存（DSS）和总生存（OS）分别为35%和19%。单纯EBRT后，完全缓解率为64%，同步化疗为79%，新辅助化疗为52%。年龄越小，肿瘤分期越低，无Tis与生存率的改善显著相关。作为保留膀胱综合治疗一种手段，EBRT适用于不耐受或不接受膀胱切除术的MIBC患者，不推荐单纯放疗。（六）cT4b期及淋巴结阳性患者的治疗cT4b期且淋巴结阴性患者推荐的基本治疗是系统化疗或放疗联合化疗。化疗2~3个周期后评估疗效，40~45Gy剂量放疗3周后评估疗效。若没有肿瘤则继续巩固治疗或姑息性膀胱切除术。若有肿瘤残存，可选择更改化疗方案、放疗或姑息性膀胱切除术。cT4b期伴淋巴结阳性患者的治疗：建议行系统化疗或同步放化疗，若评估无进展，可增加放疗剂量或姑息性膀胱切除术。如伴发严重血尿、输尿管肾盂严重积水等可姑息性膀胱切除并尿流改道。（七）尿流改道术根治性膀胱切除时应同期行永久性尿流改道手术，对年老体弱不能耐受较大手术或因肿瘤引起肾功能严重受损的患者，应先行尿流改道手术，再择期行根治性膀胱切除手术。尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选，包括不可控尿流改道、可控尿流改道及肠代膀胱手术等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况，如年龄、伴发疾病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验认真选择。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标。随着腹腔镜技术的普及，腹腔镜手术和机器人辅助的腹腔镜手术也己应用于多种尿流改道术。现多采用在腹腔镜下行膀胱切除术后通过小切口在腹腔外行尿流改道术。腹腔镜下尿流改道方式选择原则与开放性手术基本相同。目前主要有以下几种尿流改道术式。1.原位新膀胱术（ orthotopic neobladder）原位新膀胱术由于患者不需要腹壁造口，保持了生活质量和自身形象，已逐渐成为根治性膀胱切除术后尿流改道的主要手术方式之一。首选末段回肠去管化制作的回肠新膀胱，如Studer膀胱，M形回肠膀胱等。有报道显示去带乙状结肠新膀胱亦取得较好疗效，升结肠、盲肠、胃应用相对较少。术后1年日间控尿率可达87%-96% ，夜间控尿率可达72%-95%。缺点：可能出现尿失禁和排尿困难，部分患者需要长期导尿或间歇性自我导尿。原位新膀胱应满足以下条件：①尿道完整无损和外括约肌功能良好；②术中尿道切缘阴性；③肾脏功能良好；④肠道无明显病变。禁忌证：高剂量术前放疗、复杂的尿道狭窄、生活不能患者、肿瘤侵犯膀胱颈及尿道。2.回肠膀胱通道术（ileal conduit）回肠通道术是一种经典的简单、安全、有效的不可控尿流改道的术式，是不可控尿流改道的首选术式，也是最常用的尿流改道方式之一。主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。术后早期并发症可达48%，包括尿路感染、肾孟肾炎、输尿管回肠吻合口漏或狭窄。主要远期并发症是造口相关并发（24%）、上尿路的功能和形态学上的改变（30%）。各种形式的肠道尿流改道中，回肠通道术的晚期并发症要少于可控贮尿囊或原位新膀胱。伴有短肠综合征、小肠炎性疾病、回肠受到广泛射线照射的患者不适于此术式。无法采用回肠的患者，可采用结肠通道术（colon conduit）作为替代术式。横结肠膀胱术对于进行过盆腔放疗或输尿管过短的患者可选用。3.输尿管皮肤造口术（Ureterocutaneostomy）输尿管皮肤造口术是一种简单、安全的术式。适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱切除、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术者。输尿管皮肤造口术后出现造口狭窄和逆行泌尿系感染的风险比回肠通道术高。4.其他尿流改道方法（1）经皮可控尿流改道术由肠道去管重建的低压贮尿囊，抗反流输尿管吻合和可控尿的腹壁造口组成，患者术后需间歇性自行插管导尿。该术式并发症发生率高，目前已趋于淘汰。（2）利用肛门控尿术式利用肛门括约肌控制尿液的术式包括：①尿粪合流术，如输尿管乙状结肠吻合术；②尿粪分流术，如直肠膀胱术。无论采用何种尿流改道方式，患者术后应定期复查，了解是否存在上尿路梗阻、感染以及结石情况，及时治疗以保护肾功能。八、转移性膀胱尿路上皮癌的治疗膀胱癌患者确诊时约10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约50%出现复发或转移，其中局部复发占10%~30%，其余大部分为远处转移。主要治疗方法包括全身化疗、化疗联合放疗或单纯放疗等。基于顺铂的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的最重要的标准治疗方案。尿路上皮癌细胞已被证明对于铂类、吉西他滨、阿霉素及紫杉醇等化疗药物敏感。常用的一线化疗方案包括：GC、DD-MVAC（改良MVAC强化方案）和MVAC等方案。转移性膀胱尿路上皮癌患者对于含铂类药物的联合化疗方案总体反应率可达50%左右，几乎所有人都会进展，中位生存时间约为14个月，五年生存率约5%~20%。（一）化疗化疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者最重要的治疗方法（表7）。1.转移性膀胱癌的一线化疗方案能耐受顺铂的患者：吉西他滨联合顺铂；DD-MVAC联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。不能耐受顺铂的患者：卡铂联合吉西他滨；Atezolizumab（阿特珠单抗）及Pembrolizumab （帕姆单抗）；吉西他滨联合紫杉醇。或异环磷酰胺、多柔比星、吉西他滨序贯化疗（肾功能及身体状态好）。（1）GC方案（吉西他滨联合顺铂）GC方案是目前临床最常用的标准一线治疗方案，不良反应较MVAC方案较低而疗效相似。吉西他滨1000mg/第1、8天静脉滴注，顺铂70mg/m2，第2天静脉滴注，每3周（21天方案）为一个周期。GC方案的CR为15%，PR为33%，中位疾病进展时间为23周，中位总生存时间为13.8 个月。（2）改良MVAC强化方案（DD-MVAC）DD-MVAC方案：甲氨蝶岭30mg/m2 第1天静脉漓注，长春碱3mg/m2，阿霉素30mg/m2，顺铂70mg/m2 第2天静脉滴注，每2周重复，化疗期间常规预防性应用粒细胞集落刺激因子。由于不良反应低而疗效与MVAC方案相当，已经逐渐取代MVAC方案。（3）CMV 方案甲氨蝶呤30mg/m2、长春碱4mg/m2，1，8天静脉滴注，顺铂100mg/m2第2 天静脉滴注，每3周为一个周期。一般应用三个周期。一项三期临床实验中，CMV新辅助化疗被证明可降低死亡风险16%，提高10年生存率6% ，因而可用于新辅助化疗。2.转移性膀胱癌的二线治疗在二线线治疗中可选择的药物包括：多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、异环磷酰胺、阿霉素等药物，根据患者耐受情况可选择单药或联合化疗。可选择应用唑来膦酸治疗骨转移瘤。（二）转移性膀胱尿路上皮癌的免疫治疗以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的基本治疗手段，总生存时间为9~15个月，若患者化疗后再次复发，中位生存时间为5~7个月。1.PD-1/PD-L1抑制剂PD-1/PD-L1免疫治疗是应用针对程序性细胞死亡-1（PD-1）蛋白或其配体（PD-L1）的抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，利用人体自身的免疫系统抵御癌症，使癌细胞死亡，改善患者总生存期（OS）（表8）。目前美国FDA已经批准免疫药物包括PD-L1抑制剂：Atezolizumab（阿特珠单抗）；Durvalumab；Avelumab。PD-1抑制剂：Pembrolizumab（派姆单抗）；Nivolumab（纳武单抗）。主要用于接受以铂类为基础的联合化疗治疗中或治疗后12个月内出现进展的局部进展期或转移性尿路上皮癌患者。Atezolizumab及Pembrolizumab批准为不能耐受以铂类药物为基础的化疗患者的一线治疗选择。Pembrolizumab是既往接受铂类药物化疗后出现进展和转移患者的二线治疗方案。（1）阿特珠单抗（Atezolizumab）Atezolizumab是美国FDA批准的第一个转移性膀胱癌靶向治疗药物，阿特珠单抗属于免疫检查点调节剂，特异性抑制PD-L1，在高表达PD-L1的膀胱癌患者中效果良好，对于低表达PD-L1的患者也有一定的作用，不良反应相对较小。Atezolizumab：II期研究310例既往接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组总反应率为15%，显著高于对照组10%，84%的患者在大约一年后仍然对这种药物产生反应。另一项II期临床研究，目的是评估Atezolizumab作为一线治疗不能耐受铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；共入组119例，客观反应率为23%，9%患者达到CR，中位OS为15.9个月。三级及以上 的副反应为16%。一项多中心III期随机对照研究，比较Atezolizumab 与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春碱）。共931例既往接受过铂类药物化疗后出现复发或进展的晚膀胱尿路上皮癌患者。Atezolizumab治疗组中位OS为11.1个月，与化疗组（10.6个月）没有明显区别，客观反应率分别为23%及22%，没有显著差别。三级及以上的不良反应为20%，而化疗组为43%。阿特珠单抗常见不良反应有：疲劳、食欲下降、恶心、呼吸困难、腹泻（18.6%）、发热、皮疹、呕吐、关节痛、无力、瘙痒。（2）DurvalumabDurvalumab可用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。II期临床研究分析191例PD-L1阳性不适合手术或转移性膀胱尿路上皮癌，接受以铂类药物为基础的化疗后进展的患者。患者总客观反应率为（ORR）17.8%（PD-L1高表达者为27.6%；低表达或不表达者为5.1%），中位OS为18.2个月。55%患者随访1年时存活。3级以上不良反应发生率为6.8%。（3）Avelumab一项II期临床研究共249例既往以铂类药物化疗无效或不适合铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，Avelumab治疗的客观反应率为17%，其中6%为CR，11%为PR。三级及以上的不良反应为8%。（4）派姆单抗（Pembrolizumab）一项开放性III期随机对照研究（KEYNOTE-045研究）：比较Pembrolizumab与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春碱），共542例既往接受过铂类药物化疗后复发或进展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。Pembrolizumab治疗组中位OS为10.3个月，明显优于化疗组（7.4个月）且不良反应轻。在不同PD-L1表达的亚组中保持一致，不论患者的年龄、ECOG评分、以前是否接受治疗、肝转移状态、组织学类型和化疗方案如何，派母单抗组的OS明显优于化疗组。派母单抗组与化疗组18个月的生存率分别为36.1%（30.1%~42.0%）和20.5%（15.2%~25.8%）。两组间的PFS没有差异。与化疗组相比，派母单抗组的ORR较高（21.1%对11.0%），中位缓解持续时间更长。另一项II期临床研究，评估Pembrolizumab作为一线治疗不能耐受铂类药物化疗的晚期尿路上皮癌患者；共入组370例，总有效率为24%，5%患者达到CR，三级及以上 的副反应为16%。（5）纳武单抗（Nivolumab）Nivolumab的II期研究，265例既往接受过铂类药物治疗出现进展的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组客观反应率为19.6%，中位OS 8.74个月，三级及以上的不良反应为18%。PD-L1表达率<1%、1%和>1%患者，OS为5.95个月~11.3个月。目前Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Pembrolizumab、Nivolumab作为以铂类药物为基础的化疗无效后的二线治疗手段，而Atezolizumab 及Pembrolizumab可作为不适合铂类药物为基础的化疗的患者的一线治疗选择。2.其他治疗药物许多研究也聚焦于其他靶向治疗药物对于转移性膀胱尿路上皮癌患者的疗效，主要包括VEGF抑制剂贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼；针对EGFR的西妥昔单抗、吉非替尼、曲妥单抗、厄洛替尼等；针对MET和VEGFR2的卡博替尼、针对CTLA-4的单克隆抗体Ipilimumab 等治疗药物在临床实验之中。表7 局部晚期或转移性膀胱癌的一线化疗标准方案替代方案适合顺铂治疗吉西他滨联合顺铂DD-MVAC联合粒细胞集落刺激因子不适合顺铂治疗吉西他滨联合卡铂吉西他滨阿特珠单抗吉西他滨和紫杉醇帕母单抗异环磷酰胺、阿霉素、吉西他滨表8 局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌二线治疗可选择药物：建议参加新药临床研究标准方案替代方案帕母单抗白蛋白结合紫杉醇阿特珠单抗异环磷酰胺纳武单抗甲氨蝶呤Durvalumab异环磷酰胺，阿霉素和吉西他滨Avelumab吉西他滨和紫杉醇紫杉醇或多西他赛吉西他滨和顺铂吉西他滨DD-MVAC粒细胞集落刺激因子培美曲塞紫杉醇九、膀胱癌的放疗肌层浸润性膀胱癌患者如不愿意接受根治性膀胱切除术、全身状态不能耐受根治性膀胱切除手术，或肿瘤已无法根治性切除时，可选用放射治疗或化疗联合放疗。但对于肌层浸润性膀胱癌，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术。膀胱癌的放疗可分为根治性放疗、辅助性放疗和姑息性放疗。（一）根治性放疗膀胱外照射方法包括常规外照射、三维适形放疗及调强适形放疗。单纯放射治疗靶区剂量通常为60~66Gy，每天剂量通常为1.8~2Gy ，整个疗程不超过6~7 周。目前常用的放疗日程为:① 50～55Gy，分25～28次完成（>4周）；② 64~66Gy ，分32-33 次完成。放疗的局部控制率约为30%～50%，肌层浸润性膀胱癌患者5年总的生存率约为40%～60%，肿瘤特异生存率为35%～40% ，局部复发率约为30%。最近有文献报道，对于肌层浸润性膀胱癌患者保留膀胱，放疗联合化疗不会增加副反应，但能有效的提高局部控制率。（二）辅助性放疗术前4~6周的放疗，肿瘤降期的患者约40%~65% ，10%~42% 的患者提高局部肿瘤控制率，但根治性膀胱切除术前放疗对延长患者生存是否有益尚不明确，因此不推荐术前放疗。根治性膀胱切除或膀胱部分切除术未切净的残存肿瘤或术后病理切缘阳性者，推荐行术后辅助放疗。（三）姑息性放疗保守治疗无效、保留膀胱治疗后复发；非尿路上皮癌的治疗（对放疗及化疗反应差）；局部晚期膀胱癌（cT4b，侵及盆腔或腹壁）合并严重血尿、疼痛、排尿困难及尿路梗阻、瘘管形成。cT4bN0～XM0 MIBC，经化疗或放疗后疗效显著者也可选择膀胱切除。通过短程放疗（7Gy×3天，3~3.5Gy×10天）可减轻因膀胱肿瘤引起无法控制的症状，如血尿、尿急、疼痛等。但这种治疗可增加急性肠道并发症的危险，包括腹泻和腹部痉挛疼痛等。十、不能根治的膀胱癌患者的治疗（一）姑息性膀胱切除对于手术无法治愈的局部晚期膀胱癌患者（T4b），常伴有出血、疼痛、排尿困难和尿路梗阻。对于顽固性血尿的晚期膀胱癌的患者，姑息性膀胱切除及尿流改道是有效治疗方法。但手术风险较高，一般仅在没有其他选择的情况下采用。局部晚期膀胱癌导致输尿管梗阻、尿毒症，可选择姑息性膀胱切除及输尿管造口或永久性肾造瘘术以解除梗阻，改善肾功能，利用化疗。（二）对症治疗不能根治的膀胱癌患者常存在以下问题：疼痛、出血、排尿困难和上尿路梗阻。支持治疗在这些患者中有重要的意义。1.出血和疼痛对于无法根治的膀胱癌患者出现血尿，首先要明确患者是否存在凝血功能障碍或是否有使用抗凝药物。对于肿瘤填满膀胱腔的患者，难以进行经尿道电凝或激光凝固止血，予膀胱内灌注1%硝酸银或1%~2%的明矶可以达到较好的止血效果，且无需麻醉。放疗具有一定的止血、止痛作用。若上述各种方法均无法控制出血，膀胱切除+尿流改道是最后的选择。2.上尿路梗阻输尿管内支架（首选）、肾造瘘可以有效解决上尿路梗阻，若输尿管支架管难以顺利置入，尿流改道（加或不加姑息性膀胱切除）也是解除上尿路梗阻的有效措施之一。十一、随访膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术和尿流改道术后必须进行长期随访，随访重点包括肿瘤复发和与尿流改道相关的并发症。有学者推荐pTl期患者每年进行一次体格检查、血液生化检查、胸部X 线检查和B 超检查（包括肝、肾、腹膜后等）；pT2 期患者6个月进行一次上述检查而pT3 期肿瘤患者每3个月进行一次。此外，对于pT3 期肿瘤患者应该每半年进行一次胸腹盆腔CT 检查。上尿路影像学检查对于排除输尿管狭窄和上尿路肿瘤很有价值，上尿路肿瘤虽然并不常见，但是一发现往往需要手术治疗。MIBC及转移性MIBC患者治疗的基本原则见图4。1.对于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（T2～T4a，N0M0）首选根治性膀胱切除术，并同时进行标准盆腔淋巴结清扫，必要时行扩大盆腔淋巴结清扫。2.若肿瘤侵犯男性尿道前列腺部及（或）其远端、女性膀胱颈部及（或）其远端尿道，或手术尿道切缘阳性时，应行全尿道切除术。如果边缘阴性，可保留尿道。3.特殊情况下可选择保留膀胱的治疗方法，须与患者充分沟通并告知风险，应辅以放、化疗，并密切随访。4.尿流改道方式的选择应与患者充分沟通，告知尿流改道的术式及其优缺点。回肠膀胱术并发症相对较少，是首选的尿流改道方式之一。在有条件的医疗中心，对有适应证的患者可推荐采用原位新膀胱术。输尿管皮肤造口术适用于高龄、身体状态差、肠道无法使用的患者。5.对于cT2～cT4a期肌层浸润性膀胱拟行根治性膀胱切除术治疗的患者，推荐术前新辅助化疗。推荐GC方案或DD-MVAC或CMV 方案。不推荐应用卡铂和非铂联合化疗。病理为pT3~4/N+ 患者，推荐术后辅助化疗。6.PD-1/PD-L1免疫治疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者可选择的治疗方案。推荐作为化疗失败患者的二线治疗方案；以及作为不能耐受以铂类药物为基础的化疗患者的一线治疗选择。7.对于肌层浸润性膀胱癌，化疗及放疗是保留膀胱综合治疗的手段。8.有转移或局部浸润明显不能根治性切除的患者，可以选择姑息性放疗或姑息性膀胱切除，提高生活质量。如有上尿路梗阻，可选用肾造瘘、输尿管内支架、输尿管造口等方法解除，改善肾功能。9.根治性膀胱切除术后患者需根据肿瘤分期确定随访方案并进行终身随访。十二、膀胱非尿路上皮癌（一）膀胱鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）膀胱鳞状细胞癌（SCC）可分为非血吸虫病性膀胱SCC和血吸虫病性膀胱SCC，在我国主要是前者。细菌感染、异物、慢性下尿路梗阻或膀胱结石等引起的慢性炎症以及膀胱黏膜白斑、长期留置导尿管等可能与膀胱SCC的发生有关。 膀胱SCC 多发于膀胱三角区和侧壁，主要是溃疡和浸润，很少呈乳头样生长，约8%膀胱SCC确诊时已经发生转移。血尿是主要的临床表现，93%的患者伴有泌尿系统感染。诊断主要靠膀胱镜活检。单纯的膀胱SCC患者推荐行根治性膀胱切除术。根治性膀胱切除术疗效优于放疗，术前放疗加根治性膀胱切除术比单纯根治性膀胱切除术效果更好，有助于预防盆腔复发。单纯放疗效果差，不推荐单独应用。膀胱SCC化疗有效率低，缺乏权威有效的化疗方案。NCCN指南认为部分患者可以选择紫杉醇、异环磷酰胺及顺铂方案化疗；另外，顺铂、吉西他滨及异环磷酰胺对膀胱SCC有效。膀胱SCC的5年生存率约为50%。（二）腺癌（Adenocarcinoma）根据组织来源膀胱腺癌可分为三种类型:原发性非脐尿管腺癌、脐尿管腺癌、转移性腺癌。膀胱镜活检，超声、CT以及MRI等检查可显示肿瘤大小、侵犯范围及临床分期，特别是对脐尿管腺癌。1.非脐尿管腺癌非脐尿管腺癌与移行上皮腺性化生有关系。长期的慢性刺激、梗阻及膀胱外翻则是引起化生的常见原因，常伴腺性膀胱炎。膀胱腺癌主要症状有血尿、尿痛、膀胱刺激症状、黏液尿。原发性膀胱腺癌发生于膀胱三角区及膀胱侧壁，病变进展较快，多为肌层浸润性膀胱癌。临床就诊时大多数已属局部晚期，推荐行根治性膀胱切除术。经尿道切除或膀胱部分切除术的疗效差。术后辅以放疗，可以提高肿瘤无复发生存率。进展期和已远处转移的患者可以选择化疗，推荐选用5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案。2.脐尿管腺癌脐尿管腺癌与脐尿管上皮增生及其内覆移行上皮腺性化生有关，约占膀胱腺癌的1/3。脐尿管腺癌发生在膀胱顶部前壁，可浸润到膀胱壁深层、脐、Retzius间隙及前腹壁。脐尿管腺癌诊断时分期较高，有较高的远处转移风险。脐尿管腺癌的治疗：手术治疗是其最主要的治疗手段，包括扩大性膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术。放疗和化疗的效果不佳。扩大性膀胱部分切除术：整块切除膀胱顶、脐尿管和脐，切除范围包括部分腹直肌、腹直肌后鞘、腹膜及弓状线。术后复发和转移是治疗失败的主要原因。手术切缘是否阴性及淋巴结是否转移是影响预后的重要因素，总体5 年生存率为40% ，平均生存46个月。3.转移性腺癌转移性腺癌的原发病灶包括来自直肠、胃、子宫内膜、乳腺、前列腺和卵巢。治疗上以处理原发病为主的综合治疗。（三）膀胱小细胞癌（Small cell carcinoma）组织学上类似肺小细胞癌。肿瘤多发于膀胱两侧壁和膀胱底部。膀胱小细胞癌瘤体较大，平均约5cm。侵袭性高且容易转移。就诊时患者往往已有深肌层浸润。膀胱小细胞癌的诊断包括膀胱镜检查及活检、影像学检查明确侵犯范围及是否存在远处转移。治疗一般采用化疗联合局部治疗的综合治疗方案。推荐采用小细胞肺癌的化疗方案进行辅助化疗或新辅助化疗；局部治疗方案包括外科手术或放疗。研究认为新辅助化疗有助于提高生存率，手术治疗应选择根治性膀胱切除术，病理分期为T3、T4期考虑术后辅助化疗，一般选用顺铂联合依托泊甙的化疗方案。膀胱非尿路上皮癌患者的治疗原则如下。1.膀胱非尿路上皮癌的治疗原则是选择根治性膀胱切除术。2.高分级、高分期的膀胱鳞状细胞癌术前放疗可改善预后。3.膀胱脐尿管腺癌推荐选择扩大性膀胱部分切除术，非脐尿管腺癌建议行根治性膀胱切除术，术后可选择辅助放疗和（或）化疗。4.推荐T3，T4期膀胱小细胞癌术后行辅助化疗。十三、膀胱癌患者的生活质量健康相关生活质量（HRQL）研究目前已被广泛应用于肿瘤临床治疗方法的筛选、治疗效果的评价等方面。膀胱癌患者生活质量评估包含身体、情绪、社会活动方面的内容以及相关的并发症（如排尿问题、尿瘘、皮肤问题、性功能问题等）。生活质量测定主要是通过量表评估。目前膀胱癌研究中应用较多的生活质量测定量表包括FACT、EORTC QLQ-C30、FACT-BL和FACT-VCI。 泌尿外科医师需充分重视膀胱癌患者治疗后的健康相关生活质量。治疗前，医师应该与患者就治疗方法选择及其并发症进行充分讨论，以使患者治疗后获得最佳的生活质量。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害妇女的身心健康。目前，通过采用综合治疗手段，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。为进一步规范我国乳腺癌诊疗行为，提高医疗机构乳腺癌诊疗水平，改善乳腺癌患者预后，保障医疗质量和医疗安全，特制定本规范。一、乳腺癌筛查乳腺癌筛查是指通过有效、简便、经济的乳腺检查措施，在无症状妇女中识别和发现具有进展潜能的癌前病变患者以及早期浸润性癌患者，以期早期发现、早期诊断及早期治疗，其最终目的是降低人群乳腺癌的死亡率。筛查分为群体筛查（mass screening）和机会性筛查（opportunistic screening）。群体筛查是指在辖区或机构有组织、有计划地组织适龄妇女进行筛查；机会性筛查是指医疗保健机构结合门诊常规工作提供乳腺癌筛查服务。妇女参加乳腺癌筛查的起始年龄：机会性筛查一般建议40岁开始，但对于乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到40岁以前。群体筛查国内暂无推荐年龄，国际上推荐40～50岁开始，目前国内开展的群体筛查采用的年龄均属于研究或探索性质，缺乏严格随机对照研究的不同年龄成本效益分析数据。（一）一般风险人群妇女乳腺癌筛查策略1.20～39岁（1）每月1次乳腺自我检查。（2）每1-3年1次临床检查。2.40～69岁（1）适合机会性筛查和群体性筛查。（2）每1～2年1次乳腺X线检查（条件不具备时，可选择乳腺超声检查）。（3）对致密型乳腺（腺体为c型或d型）推荐与超声检查联合。（4）每月1次乳腺自我检查。（5）每年1次临床检查。3.70岁以上（1）机会性筛查（有症状或可疑体征时进行影像学检查）。（2）每月1次乳腺自我检查。（3）每年1次临床检查。（二）高危人群乳腺癌筛查策略建议对乳腺癌高危人群提前进行筛查（小于40岁），筛查间期推荐每年1次，筛查手段除了应用一般人群乳腺X线检查之外，还可以应用MRI等影像学手段。乳腺癌高危人群符合以下3个条件，即①有明显的乳腺癌遗传倾向者（见下段基因检测标准）②既往有乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌的患者③既往行胸部放疗。遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征基因检测标准如下[a,b]。（1）具有血缘关系的亲属中有BRCA1/BRCA2基因突变的携带者。（2）符合以下1个或多个条件的乳腺癌患者[c]：①发病年龄≤45岁；②发病年龄≤50岁并且有1个及以上具有血缘关系的近亲[d]也为发病年龄≤50岁的乳腺癌患者，和（或）1个及以上的近亲为任何年龄的卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者；③单个个体患2个原发性乳腺癌[e]，并且首次发病年龄≤50岁；④发病年龄不限，同时2个或2个以上具有血缘关系的近亲患有任何发病年龄的乳腺癌和（或）卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌；⑤具有血缘关系的男性近亲患有乳腺癌；⑥合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的既往史。（3）卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。（4）男性乳腺癌患者。（5）具有以下家族史：①具有血缘关系的一级或二级亲属中符合以上任何条件；②具有血缘关系的三级亲属中有2个或2个以上乳腺癌患者（至少1个发病年龄≤50岁）和（或）卵巢上皮癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者。注：a.符合1个或多个条件提示可能为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，有必要进行专业性评估。当审查患者的家族史时，父系和母系亲属的患癌情况应该分开考虑。早发性乳腺癌和（或）任何年龄的卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌提示可能为遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征。在一些遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征的家系中，还包括前列腺癌、胰腺癌、胃癌和黑素瘤。b.其他考虑因素：家族史有限的个体，例如女性一级或二级亲属＜2个，或者女性亲属的年龄＞45岁，在这种情况下携带突变的可能性往往会被低估。对发病年龄≤40岁的三阴性乳腺癌患者可考虑进行BRCA1/2基因突变的检测。c.乳腺癌包括浸润性癌和导管内癌。d.近亲是指一级、二级和三级亲属。e.2个原发性乳腺癌包括双侧乳腺癌或者同侧乳腺的2个或多个明确的不同来源的原发性乳腺癌。二、诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、影像学检查、组织病理学等进行乳腺癌的诊断和鉴别诊断。（一）临床表现早期乳腺癌不具备典型症状和体征，不易引起患者重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。以下为乳腺癌的典型体征，多在癌症中期和晚期出现。1.乳腺肿块80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊。患者常无意中发现肿块，多为单发，质硬，边缘不规则，表面欠光滑。大多数乳腺癌为无痛性肿块，仅少数伴有不同程度的隐痛或刺痛。2.乳头溢液非妊娠期从乳头流出血液、浆液、乳汁、脓液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，称为乳头溢液。引起乳头溢液的原因很多，常见的疾病有导管内乳头状瘤、乳腺增生、乳腺导管扩张症和乳腺癌。单侧单孔的血性溢液应进一步行乳管镜检查，若伴有乳腺肿块更应重视。3.皮肤改变乳腺癌引起皮肤改变可出现多种体征，最常见的是肿瘤侵犯乳房悬韧带（库珀韧带，Cooper ligament）后与皮肤粘连，出现酒窝征。若癌细胞阻塞了真皮淋巴管，则会出现橘皮样改变。乳腺癌晚期，癌细胞沿淋巴管、腺管或纤维组织浸润到皮内并生长，形成皮肤卫星结节。4.乳头、乳晕异常肿瘤位于或接近乳头深部，可引起乳头回缩。肿瘤距乳头较远，乳腺内的大导管受到侵犯而短缩时，也可引起乳头回缩或抬高。乳头乳晕湿疹样癌即佩吉特病（Paget disease），表现为乳头皮肤瘙痒、糜烂、破溃、结痂、脱屑、伴灼痛，甚至乳头回缩。5.腋窝淋巴结肿大隐匿性乳腺癌乳腺体检摸不到肿块，常以腋窝淋巴结肿大为首发症状。医院收治的乳腺癌患者1/3以上有腋窝淋巴结转移。初期可出现同侧腋窝淋巴结肿大，肿大的淋巴结质硬、散在、可推动。随着病情发展，淋巴结逐渐融合，并与皮肤和周围组织粘连、固定。晚期可在锁骨上和对侧腋窝摸到转移的淋巴结。（二）乳腺触诊进行乳腺触诊前应详细询问乳腺病史、月经婚姻史、既往肿瘤家族史（乳腺癌、卵巢癌）。绝经前妇女最好在月经结束后进行乳腺触诊。受检者通常采用坐位或立位，对下垂型乳房或乳房较大者，亦可结合仰卧位。乳腺体检应遵循先视诊后触诊，先健侧后患侧的原则，触诊时应采用手指指腹侧，按一定顺序，不遗漏乳头、乳晕区及腋窝部位，可双手结合。大多数乳腺癌触诊时可以触到肿块，此类乳腺癌容易诊断。部分早期乳腺癌触诊阴性，查体时应重视乳腺局部腺体增厚变硬、乳头糜烂、乳头溢液，以及乳头轻度回缩、乳房皮肤轻度凹陷、乳晕轻度水肿、绝经后出现乳房疼痛等，应提高警惕。诊断时要结合影像学和组织病理学检查结果，必要时可活检行细胞学诊断。（三）影像学检查乳腺的影像学检查主要包括乳腺X线检查、乳腺超声以及乳腺磁共振等。1.乳腺X线摄影乳腺疾病的最基本检查方法，在检出钙化方面，具有其他影像学方法无可替代的优势，但对致密型乳腺、近胸壁肿块的显示不佳，且有放射性损害，对年轻女性患者不作为首选检查方法。常规体位包括双侧内外侧斜位（MLO）及头尾位（CC）。对常规体位显示不佳或未包全乳腺实质者，可根据病灶位置选择补充体位。为使病灶显示效果更佳，必要时可开展一些特殊摄影技术，如局部加压摄影、放大摄影或局部加压放大摄影等。（1）适应证：适用于筛查性人群及诊断性患者的乳腺检查1）无症状人群的筛查。2）适龄女性筛查或其他相关检查发现乳腺异常改变。3）有乳腺肿块、局部增厚、异常乳头溢液、乳腺皮肤异常、局部疼痛或肿胀症状。4）良性病变的短期随诊。5）乳腺癌保乳术后的随诊。6）乳房修复重建术后。7）引导定位及活检。对40岁以下、无明确乳腺癌高危因素或临床查体未见异常的妇女，不建议首先进行乳腺X线检查。妊娠期女性通常不进行乳腺X线摄影。（2）诊断报告基本规范见附件１。2.乳腺超声超声检查因其简便易行、灵活直观、无创无辐射等特点，适用于所有疑诊乳腺病变的人群。可同时进行乳腺和腋窝淋巴结的检查。乳腺超声扫描体位常规取仰卧位，扫描范围自腋窝顶部至双乳下界，包括全乳及腋窝。常规超声检查可以早期、敏感的检出乳腺内可疑病变，通过对病变形态、内部结构及周围组织改变等特征的观察，结合彩色多普勒血流成像观察病变内血流情况，确定病变性质。超声造影可以显示病灶内微血管分布、走形、血流动力学差异以及病灶与周围正常组织的关系，对于良恶性病灶的鉴别具有一定的意义。弹性成像可以评价组织硬度，对于部分乳腺病变的良恶性判断有一定的辅助价值。（1）适应证1）有乳腺相关症状者：触诊发现乳腺肿物、乳头溢液、乳头内陷、局部皮肤改变等。2）无症状的乳腺癌高危人群乳腺检查。3）作为乳腺X线筛查的补充检查。4）乳腺良性病变的随访；乳腺癌术后随访；绝经后激素替代治疗随访等。5）介入性超声：超声引导细针／空芯针穿刺活检及术前定位等。（2）诊断报告基本规范见附件１。3.乳腺磁共振成像（MRI）检查乳腺MRI检查的优势在于敏感度高，能显示多病灶、多中心或双侧乳腺癌病灶，并能同时显示肿瘤与胸壁的关系、腋窝淋巴结转移情况等，为制订手术方案提供更可靠的依据。缺点在于特异度中等，假阳性率高，对微小钙化性病变显示不满意，此外检查时间长、费用昂贵。不作为首选检查方法。建议使用高场强MR设备及乳腺专用相控阵线圈，扫描体位为俯卧位，扫描序列包括T1WI序列（包括不抑脂序列，以及与增强序列相同的抑脂序列）、T2WI（加抑脂序列）、增强扫描序列（包括横断位动态增强扫描及矢状位扫描）。（1）适应证1）乳腺X线摄影和超声对病变检出或确诊困难者。2）乳腺癌术前分期及筛查对侧乳腺肿瘤。3）评价新辅助化疗疗效。4）寻找腋窝淋巴结转移患者的原发灶。5）乳腺癌术后鉴别治疗后瘢痕与肿瘤复发。6）评估肿块切除术后切缘阳性患者的残留病灶。7）乳腺假体植入术后评价。8）高危人群的乳腺癌筛查。9）引导乳腺病灶的定位及活检。（2）禁忌证1）体内有起搏器、外科金属夹等铁磁性物质及其他不得接近强磁场者。2）具有对任何钆螯合物过敏史者。3）幽闭恐惧症者。4）妊娠期妇女。（3）诊断报告基本规范：见附件1。4.正电子发射计算机断层成像（PET-CT）根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南、日本乳腺癌学会（Japanese Breast Cancer Society，JBCS）指南及中国抗癌协会指南。（1）PET-CT检查适应证1）临床局部晚期、分子分型预后差、或有症状可疑存在远处转移的患者疗前分期（尤其是常规影像检查对是否存在远处转移难以判断或存在争议时）。2）术后患者随访过程中可疑出现局部复发或转移，包括查体或常规影像检查出现异常、肿瘤标志物升高等（对于鉴别复发和放射性纤维化，PET-CT较其他常规影像检查具有优势）。关于PET-CT在乳腺癌骨转移方面的应用，虽有临床研究提示，其具有与骨显像相似的灵敏度，更高的特异度，对乳腺癌骨转移治疗后病情的跟踪优于骨显像，但目前尚未获得各个指南的常规推荐。（2）PET-CT检查的相对禁忌证1）妊娠和哺乳期妇女。2）严重心、肝、肾功能衰竭及对含碘对比剂过敏者不能行增强PET-CT检查。3）病情危重难以配合、不能平卧15分钟、尿便失禁或有幽闭恐惧症的患者。4）颅脑转移颅内压增高患者。5.骨显像（1）浸润性乳腺癌治疗前分期1）对于临床Ⅰ～ⅡB期浸润性乳腺癌患者，有局部骨痛或碱性磷酸酶升高时，可行骨显像检查评估是否有骨转移。2）临床Ⅲ期浸润性乳腺癌患者，可行骨显像检查或氟化钠PET-CT检查，评估是否有骨转移（2B类）。3）复发或临床Ⅳ期乳腺癌患者，可行骨显像检查或氟化钠PET-CT检查，评估是否有骨转移。若患者已行的FDG PET-CT检查中明确提示有骨骼转移，且PET及CT的部分均提示有骨骼转移，那么骨显像或氟化钠PET-CT检查可能不再需要。（2）随访若患者出现骨痛或碱性磷酸酶升高时，可行骨显像检查评估是否有骨转移；当缺乏临床信号和症状提示复发时，不建议影像学的转移筛查。（四）实验室检查1.生化检查：早期无特异性血生化改变，晚期累及其他脏器时，可出现相应的生化指标的变化。如多发骨转移时，可出现碱性磷酸酶升高。2.肿瘤标志物检测：CA15-3、CEA是乳腺癌中应用价值较高的肿瘤标志物，主要用于转移性乳腺癌患者的病程监测。CA15-3和CEA联合应用可显著提高检测肿瘤复发和转移的敏感度。由于其对局部病变的敏感度低，且在某些良性疾病和其他器官的恶性肿瘤中也可升高，因此不适合用于乳腺癌的筛查和诊断。三、组织病理学诊断病理学诊断是乳腺癌确诊和治疗的依据。规范化的乳腺癌病理诊断不仅需要提供准确的病理诊断，还需要提供正确、可靠的与乳腺癌治疗方案选择、疗效预测和预后判断相关的标志物检测结果。进行病理学诊断时，临床医师需提供完整、确切的临床情况，以及合格、足量、完整的组织标本。（一）标本类型及固定1.标本类型乳腺标本类型主要包括空芯针穿刺活检标本、真空辅助活检标本和各种手术切除标本（金属丝定位活检标本、乳腺肿块切除术、乳腺病变保乳切除术、乳腺单纯切除术和乳腺改良根治术标本）。2.标本固定穿刺或切除后的乳腺组织应立即固定（不得超过1小时为宜）。应选择足够的磷酸缓冲液配制的4%中性甲醛固定液。固定时间6～48小时为宜。对于切除标本，应将其每隔5mm切开，宜用纱布或滤纸将相邻的组织片分隔开，以保障固定液的充分渗透和固定。固定时间12～72小时为宜。（二）取材及大体描述规范接受标本后，首先必须核对姓名、床位号、住院号、标本名称及部位。（1）空芯针穿刺活检标本1）大体检查及记录：标明穿刺组织的数目，每块组织的大小，包括直径和长度。2）取材：送检组织全部取材。空芯针穿刺活检标本不宜行术中病理诊断。（2）真空辅助活检标本1）大体检查及记录：标明活检组织的总大小。2）取材：送检组织全部取材。如临床送检组织标记钙化及钙化旁，需记录注明，并将其分别置于不同的包埋盒中。真空辅助活检标本不宜行术中病理诊断。（3）乳腺肿块切除标本1）大体检查及记录按外科医师的标示确定送检标本的部位。若未标记，应联系外科医师明确切除标本所在的位置。测量标本三个径线的大小；若带皮肤，应测量皮肤的大小。测量肿瘤或可疑病变三个径线的大小。记录肿瘤或可疑病变的部位和外观。记录每块组织所对应的切片总数及编号。2）取材术中冰冻取材：沿标本长轴每隔5mm做一个切面，如有明确肿块，在肿块处取材。如为钙化灶，宜对照X线摄片对可疑病变取材或按标记探针位置取材。如无明确肿块，对可疑病变处取材常规石蜡取材：若肿块或可疑病变最大径小于或等于5cm，应至少每1cm取材1块，必要时（如导管原位癌）宜将病变全部取材后送检。若肿块或可疑病变最大径大于5cm，应每1cm至少取材1块，如6cm的肿块至少取材6块；如已诊断为导管原位癌，建议将病灶全部取材。乳腺实质的其他异常和皮肤均需取材。（4）乳腺病变保乳切除标本1）大体检查及记录。冻单送切缘者除外切缘检查及记录。a.按外科医师的标示确定送检标本的部位。若未标记，应联系外科医师明确切除标本所在的位置。b.测量标本三个径线的大小，若附带皮肤，则测量皮肤的大小。c.根据临床标记，正确放置标本，建议将标本各切缘（表面切缘、基底切缘、上切缘、下切缘、内切缘、外切缘）涂上不同颜色的染料。待色标略干后，吸干多余的染料。d.按从表面到基底的方向，沿标本长轴每隔5mm做一个切面，将标本平行切分为若干块组织，并保持各块组织的正确方向和顺序。e.仔细查找病灶，并测量肿瘤三个径线的大小；若为化疗后标本，则测量瘤床大小；若为局切后标本，则描述残腔大小及有无残留病灶。f.测量肿瘤、瘤床或残腔距各切缘的距离，观察最近切缘。g.记录每块组织所对应的切片编号及对应取材内容2）取材a.切缘取材冰冻单送切缘者除外切缘取材。保乳标本切缘取材主要有2种方法：垂直切缘放射状取材（radial sections perpendicular to the margin）和切缘离断取材（shave sections of the margin）。2种切缘取材方法各有优缺点。无论采取何种取材方法，建议在取材前将六处标本切缘涂上不同颜色的墨水，以便在镜下观察时能根据不同颜色对切缘作出准确的定位，并正确测量肿瘤和切缘的距离。保乳标本病理报告中需明确切缘状态（阳性或阴性）。“阳性切缘”是指墨染切缘处有导管原位癌或浸润性癌侵犯。“阴性切缘”的定义并不一致，但多数指南或共识中将“墨染切缘处无肿瘤”定义为“阴性切缘”。对于切缘阴性者，建议报告切缘与肿瘤的距离，应尽量用客观的定量描述，而不建议用主观描述（如距切缘近等）。垂直切缘放射状取材：根据手术医师对保乳标本做出的方位标记，垂直于基底将标本平行切成多个薄片（建议间隔5 mm），观察每个切面的情况。描述肿瘤大小、所在位置及肿瘤距各切缘的距离，取材时将大体离肿瘤较近处的切缘与肿瘤一起全部取材，大体离肿瘤较远处的切缘抽样取材，镜下观察时准确测量切缘与肿瘤的距离。“垂直切缘放射状取材”的优点是能正确测量病变与切缘的距离，缺点是工作量较大，且对大体离肿瘤较远的切缘只抽样取材。切缘离断取材：将六处切缘组织离断，离断的切缘组织充分取材，镜下观察切缘的累犯情况。“切缘离断取材”的优点是取材量相对较少，能通过较少的切片对所有的切缘情况进行镜下观察，缺点是不能准确测量病变与切缘的距离。b.肿瘤及周围组织取材若肿块或可疑病变最大径小于或等于5cm，应沿肿瘤或可疑病变的最大切面至少每1cm取材1块，必要时（如导管原位癌）宜全部取材后送检。若肿块或可疑病变最大径大于5cm，则每1cm至少取材1块；如已诊断为导管原位癌，建议将病灶全部取材。若为新辅助化疗后标本，则参照乳腺癌新辅助治疗后病理诊断规范（2015版）进行取材。若为手术残腔：送检代表性的切面，包括可疑的残留病灶。乳腺实质的其他异常。皮肤。c.补充切缘取材若首次切除时为阳性切缘，需再次送检切缘。补充切缘亦可作为单独的标本同切除组织一同送检。若外科医师已对补充切缘中真正的切缘做了标记，可用染料对真正切缘处进行涂色，并垂直于标记处切缘将标本连续切开并送检。如果标本较小，所有组织应全部送检。（5）乳腺切除术（包括单纯切除术和改良根治术）1）大体检查及记录按正确的方向摆放标本以便识别肿瘤所在的象限：改良根治术标本可通过识别腋窝组织来正确定位（腋窝组织朝向外上方）。单纯切除术标本，需根据外科医师的标记来定位，若未标记方向，则与外科医师联系以确定标本的正确方向。建议标本的基底切缘涂上染料以便镜下观察切缘情况。测量整个标本及附带皮肤、腋窝组织的大小。描述皮肤的外观，如有无手术切口、穿刺点、瘢痕、红斑或水肿等。从基底部水平切开乳头，取乳头水平切面组织一块以观察输乳管的横断面，而后垂直于乳腺表面切开乳头其他组织。描述乳头、乳晕的外观，如有无破溃及湿疹样改变等。垂直于基底将标本切成连续的薄片。仔细查找病灶，记录病灶所在象限位置，描述肿瘤（质地、颜色、边界、与皮肤及深部结构的关系）的特征。若有明确肿块，则测量肿瘤3个径线的大小；若为化疗后标本，则测量瘤床大小；若为局切后标本，则描述手术残腔大小及有无残留病灶。测量肿瘤、残腔、瘤床距最近表面切缘及基底切缘的距离。描述非肿瘤乳腺组织的情况。将腋窝脂肪组织同标本离断后，仔细寻找淋巴结，对规范的腋窝清扫标本宜至少找及15枚淋巴结。描述淋巴结的总数目及最大径范围、有无融合、有无与周围组织粘连。注意需附带淋巴结周围的结缔组织。2）取材a.原发肿瘤和手术残腔的取材若为肿瘤：送检肿瘤的最大切面；若肿块或可疑病变最大径≤5cm，应至少每1cm取材1块，必要时（如导管原位癌）宜全部取材后送检。若标本肿块或可疑病变最大径＞5cm，则每1cm至少取材1块，如已诊断为导管原位癌，应将病灶全部取材。若为化疗后瘤床：参照乳腺癌新辅助治疗后病理诊断规范（2015年版）取材。若为手术残腔：送检代表性的切面，包括可疑的残留病灶。b.其余组织的异常病灶乳头：距肿瘤最近处表面被覆皮肤；距肿瘤最近处基底切缘，尽可能取切缘的垂直切面；周围象限乳腺组织每个象限代表性取材1块。腋窝淋巴结：若淋巴结肉眼观察为阴性，则送检整个淋巴结行组织学检查；若淋巴结肉眼阳性，则沿淋巴结最大径剖开后取组织送检，注意需附带淋巴结周围的结缔组织，以识别淋巴结被膜外的肿瘤转移灶。（6）前哨淋巴结活检乳腺癌前哨淋巴结活检已逐渐取代传统的腋窝淋巴结清扫来评估早期乳腺癌患者的区域淋巴结情况，前哨淋巴结活检阴性者可避免腋窝淋巴结清扫。1）前哨淋巴结转移灶的定义a.孤立肿瘤细胞（isolated tumor cells，ITC）：淋巴结中的肿瘤病灶直径≤0.2mm：淋巴结中，或单张切片上的肿瘤细胞＜200个。AJCC定义其为pN0（i+）。目前大部分临床乳腺癌诊疗指南认为ITC无临床意义，推荐按腋窝淋巴结阴性处理。b.微转移：肿瘤转移灶最大径＞0.2mm，但不超过2mm。AJCC定义其为pN1mi。ITC与微转移有着本质的不同，前者为pN0，后者为pN1，两者的鉴别非常重要。本标准中推荐将前哨淋巴结间隔2mm切成若干片组织，主要目的是为了最大程度检测出微转移病灶。c.宏转移：肿瘤转移灶最大径＞2mm。2）术中病理评估前哨淋巴结中术中病理评估的主要目的是检测出淋巴结中的转移病灶，从而进行腋窝淋巴结清扫，以避免二次手术。但目前对前哨淋巴结术中病理评估是否必要存在争议。术中病理评估的方法主要包括术中细胞印片和术中冷冻切片。a.术中细胞印片：将淋巴结每间隔2mm切成若干片组织，仔细检查每片组织上是否存在肉眼可见的转移灶，对每个切面行细胞印片。推荐巴氏染色和HE染色。术中细胞印片的优点是可保全整个淋巴结组织，对组织无损耗，可对淋巴结的不同切面取材，价廉，所需时间短，制作流程简单；缺点是在印片的高细胞背景下辨认出分散的癌细胞（如小叶癌）有一定难度。术中细胞印片有很好的诊断特异度，但其诊断敏感度受多种因素的影响。b.术中冷冻切片：将淋巴结每间隔2mm切成若干片组织，仔细检查每片组织上是否存在肉眼可见的转移灶，每片组织制成冷冻切片行病理评估。术中冷冻切片的优点是诊断特异度好，能够避免因假阳性而造成不必要的腋窝淋巴结清扫；缺点是组织损耗，用时长，费用较高，且难以评估脂肪化的淋巴结等。3）术后常规石蜡病理评估术后石蜡切片是前哨淋巴结诊断的“金标准”，可明显减少微小转移的漏诊。但是关于如何切分淋巴结、是否需要连续切片、切多少张连续切片、连续切片之间间隔多少尚无统一意见。推荐石蜡切片方案：①将淋巴结每间隔2mm切成若干片组织；②每片组织均包埋成石蜡组织块；③每个蜡块至少切一张切片；有条件的单位推荐连续切片，间隔150～200mm，切6个切面。（三）病理诊断分类、分级和分期方案（附件2，附件3，附件4）1.组织学分型参见附件2，组织学分型主要依据2003和2012版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类，某些组织学类型的准确区分需行免疫组化后确定。对乳腺浸润性癌进行准确的组织学分型对患者的个体化治疗具有非常重要的临床意义。在NCCN乳腺癌临床实践指南有关乳腺浸润性癌的术后辅助治疗方案中，针对小管癌、黏液腺癌这两类预后较好的乳腺癌，制定了与其他类型的浸润性癌不同的内分泌治疗及放化疗方案，因此要严格掌握这些特殊类型乳腺癌的诊断标准。对于炎性乳癌这类预后较差的乳腺癌，NCCN乳腺癌临床实践指南也制定了有别于其他浸润性癌的手术及术前术后辅助治疗方案。过去认为髓样癌预后较好，但目前的研究表明其转移风险与其他高度恶性的浸润性癌相当，其诊断重复性在不同观察者之间的差异也很明显。因此NCCN指南建议，对髓样癌患者应根据其临床和病理分期接受与浸润性导管癌一样的治疗。某些特殊类型的乳腺癌具有较特殊的临床特征，如浸润性微乳头状癌较易出现淋巴结转移，即使出现较少比例的浸润性微乳头状癌，也应在病理报告中注明。对于混合性癌，建议报告不同肿瘤类型所占的比例，并分别报告2种成分的肿瘤分子生物标记的表达情况。2.组织学分级（1）浸润性乳腺癌（参见附件3）组织学分级是重要的预后因素，多项研究显示在浸润性乳腺癌中，组织学分级与预后明确相关。目前应用最广泛的浸润性癌病理分级系统是改良Scarff-Bloom-Richardson分级系统，根据腺管形成的比例、细胞的异型性和核分裂象计数三项重要指标，每项指标分别独立评估，各给予1～3分，相加后根据总分将浸润性癌划分为高、中、低3个级别。乳腺浸润性癌的危险评估体系中，低级别是低度危险指标，中级别和高级别是中度危险指标。腺管分化程度的评估针对整个肿瘤，需要在低倍镜下评估。只计数有明确中央腺腔且由有极向肿瘤细胞包绕的结构，以腺管/肿瘤区域的百分比表示。细胞核多形性的评估要选取多形性最显著的区域。该项评估参考周围正常乳腺上皮细胞的核大小、形状和核仁大小。当周边缺乏正常细胞时，可用淋巴细胞作为参照。当细胞核与周围正常上皮细胞的大小和形状相似、染色质均匀分布时，视为1分；当细胞核比正常细胞大，形状和大小有中等程度差异，可见单个核仁时，视为2分；当细胞核的大小有显著差异，核仁显著，可见多个核仁时应视为3分。只计数明确的核分裂象，不计数核浓染和核碎屑。核分裂象计数区域必须要根据显微镜高倍视野的直径进行校正。核分裂象计数要选取增殖最活跃的区域，一般常见于肿瘤边缘，如果存在肿瘤中的异质性，要选择核分裂象多的区域。（2）乳腺导管原位癌的分级对于导管原位癌，病理报告中应该包括分级，并建议报告是否存在坏死，组织学结构、病变大小或范围、切缘状况。目前乳腺原位癌的分级主要是细胞核分级，诊断标准如下低核级导管原位癌：由小而一致的癌细胞组成，呈僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状结构。细胞核大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见。中核级导管原位癌：形态介于低级别和高级别导管原位癌之间，细胞的大小、形状、极性有轻-中等差异。染色质粗细不等，可见核仁，核分裂象可见，可出现点状坏死或粉刺样坏死。高核级导管原位癌：由高度不典型的细胞组成，形成微乳头状、筛状或实体状。细胞核多形性明显，缺乏极性排列，染色质粗凝块状，核仁明显，核分裂象较多。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死。但腔内坏死不是诊断高级别导管原位癌的必要条件，有时导管壁衬覆单层细胞，但细胞高度异型，也可以诊断为高级别导管原位癌。3.乳腺癌的分期方案参见附件4。肿瘤分期包括了肿瘤的大小、累及范围（皮肤和胸壁受累情况）、淋巴结转移和远处转移情况。正确的肿瘤分期是指导患者个体化治疗决策的基础。乳腺癌患者要进行临床分期和病理分期。第8版AJCC乳腺癌分期对肿瘤大小的测量做出了详尽的规定。肿瘤大小的测量有多种方法，包括临床体检、影像学评估、病理大体测量和显微镜下测量。乳腺癌分期中涉及到的肿瘤大小是指浸润癌的大小。由于体检、影像学及大体检查均无法区分浸润性癌和导管内癌，因此显微镜下测量应该是最准确的测量方式。如果浸润性癌范围较大，无法用1个蜡块全部包埋，则以巨检时的肿瘤大小为准。若浸润性癌病灶局限，可以用1个蜡块全部包埋，则肿瘤大小以显微镜下测量的大小为准。①如果肿瘤组织中有浸润性癌和原位癌2种成分，肿瘤的大小应该以浸润性成分的测量值为准。②原位癌伴微浸润：出现微浸润时，应在报告中注明，并测量微浸润灶最大径；如为多灶微浸润，浸润灶大小不能累加，需在报告中注明多灶微浸润，并测量最大浸润灶的最大径。③对于肉眼能确定的发生于同一象限的2个以上多个肿瘤病灶，应在病理报告中注明为多灶性肿瘤，并分别测量大小。④对于肉眼能确定的发生于不同象限的2个以上多个肿瘤病灶，应在病理报告中注明为多中心性肿瘤，并分别测量大小。（5）如果肿瘤组织完全由导管原位癌组成，应尽量测量其范围。淋巴结状态是决定乳腺癌患者治疗和预后的重要因素，对于淋巴结转移数位于分期临界值（如1、3和10个转移）附近时，要特别仔细观察淋巴结的转移数目，从而做出准确的pN分期。新辅助治疗后标本的分期需结合临床检查、影像学检查和病理检查信息，根据手术切除标本的情况对治疗后的yT和yN进行判定。4.免疫组化和肿瘤分子病理检测及其质量控制应对所有乳腺浸润性癌病例进行ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、HER2免疫组化染色，HER2 2+病例应进一步行原位杂交检测。评估ER、PR状态的意义在于确认内分泌治疗获益的患者群体以及预测预后，ER和（或）PR阳性患者可采用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等内分泌治疗。ER、PR的规范化病理报告需要报告阳性细胞强度和百分比。ER及PR阳性定义：≥1%的阳性染色肿瘤细胞。评估HER2状态的意义在于确认适合HER2靶向治疗的患者群体以及预测预后。HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色（3+）和（或）原位杂交检测到HER2基因扩增（单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。ER、PR检测参考《中国乳腺癌ER、PR检测指南》（参见附件5）。HER2检测参考《中国乳腺癌HER2检测指南》（参见附件6）。Ki-67增殖指数在乳腺癌治疗方案选择和预后评估上起着越来越重要的作用，应对所有乳腺浸润性癌病例进行Ki-67检测，并对癌细胞中阳性染色细胞所占的百分比进行报告。对于Ki-67计数，目前尚缺乏相关共识。建议按下述方法进行计数。首先在低倍镜下评估整张切片，观察阳性细胞分布是否均匀。①若肿瘤细胞中阳性细胞分布较均匀，可随机选取3个或3个以上浸润性癌高倍视野计数，得出一个平均的Ki-67增殖指数。②若肿瘤细胞中阳性细胞分布不均匀，出现明显的Ki-67增殖指数高表达区域（hot spot）。主要有2种情况：（a）在肿瘤组织边缘与正常组织交界处出现hot spot，而肿瘤组织内Ki-67增殖指数相对较低，推荐选取肿瘤边缘区域hot spot≥3个浸润性癌高倍视野进行Ki-67增殖指数评估；（b）在肿瘤组织内出现hot spot，可对整张切片的Ki-67增殖指数进行平均评估，选取视野时应包括hot spot区域在内的≥3个浸润性癌高倍视野。当Ki-67增殖指数介于10%～30%的临界值范围时，建议尽量评估500个以上的浸润性癌细胞，以提高结果的准确度。开展乳腺癌免疫组化和分子病理检测的实验室应建立完整有效的内部质量控制，不具备检测条件的单位应妥善地保存好标本，以供具有相关资质的病理实验室进行检测。具有合格资质的病理实验室应满足以下条件。（1）应建立完善的标准操作程序（standard operation procedure，SOP），并严格遵照执行，做好每次检测情况的记录和存档工作。应开展同一组织不同批次染色结果的重复性分析。检测相关的仪器和设备应定期维护、校验。任何操作程序和试剂变化均应重新进行严格的验证。（2）从事乳腺癌免疫组化和分子病理检测的实验技术人员和病理医师应定期进行必要的培训、资格考核和能力评估。（3）实验室外部质控可通过参加有关外部质控活动来实现。外部质控的阳性和阴性符合率应达到90%以上。外部质控活动推荐每年参加1～2次。5.病理报告内容及规范乳腺浸润性癌的病理报告（参见附件7）应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，如肿瘤大小、组织学类型、组织学分级、有无并存的导管原位癌、有无脉管侵犯、切缘和淋巴结情况等。还应包括ER、PR、HER2、Ki-67等指标的检测情况。若为治疗后乳腺癌标本，则应对治疗后反应进行病理评估。导管原位癌的病理诊断报告应报告核级别（低、中或高级别）和有无坏死（粉刺或点状坏死）、手术切缘情况以及ER和PR表达情况。对癌旁良性病变，宜明确报告病变名称或类型。对保乳标本的评价宜包括大体检查及显微镜观察中肿瘤距切缘最近处的距离、若切缘阳性，应注明切缘处肿瘤的类型（原位癌或浸润性癌）。淋巴管/血管侵犯（lymphovascular invasion，LVI）需要与乳腺癌标本中经常出现的组织收缩引起的腔隙鉴别。相对而言，收缩腔隙在肿瘤组织内更常见，而在肿瘤主体周围寻找脉管侵犯更可靠。四、鉴别诊断乳腺癌需与乳腺增生、纤维腺瘤、囊肿、导管内乳头状瘤、乳腺导管扩张症（浆细胞性乳腺炎）、乳腺结核等良性疾病，与乳房恶性淋巴瘤以及其他部位原发肿瘤转移到乳腺的继发性乳腺恶性肿瘤进行鉴别诊断。鉴别诊断时需要详细地询问病史和仔细地体格检查，并结合影像学检查（乳腺超声、乳腺X线摄影及乳腺磁共振等），最后还需要细胞学和（或）病理组织学检查明确诊断。临床查体可触及肿块的乳腺癌约占80%，可以进行外科手术活检行病理组织学诊断，在有条件的医院可借助穿刺尽快明确诊断。但临床触诊阴性的乳腺癌增加了鉴别诊断的困难，需借助影像学检查定位病灶进行穿刺，或在乳腺X线技术引导下放置金属定位线，再经外科切除活检明确诊断。少数乳腺癌患者伴有乳头溢液，需与乳腺增生、导管扩张、乳汁潴留、导管内乳头状瘤及乳头状瘤病等鉴别。有条件的医院可借助乳头溢液细胞学涂片查找癌细胞，通过乳管内镜检查，了解乳管内有无占位性病变，需要时再经活检明确诊断。五、治疗（一）治疗原则乳腺癌应采用综合治疗的原则，根据肿瘤的生物学行为和患者的身体状况，联合运用多种治疗手段，兼顾局部治疗和全身治疗，以期提高疗效和改善患者的生活质量。1.非浸润性乳腺癌的治疗（1）小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）经典型LCIS中的小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大，其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致，黏附性差。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显。细胞质淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致细胞核偏位呈印戒细胞样，细胞质也可透亮。LCIS包括多种亚型：多形性型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等。其中较为重要的是多形性亚型。多形性LCIS中的肿瘤细胞黏附性差，细胞核显著增大，有明显的多形性，可有显著的核仁和核分裂象，有时可见粉刺样坏死或钙化，需与高级别DCIS相鉴别。非典型性小叶增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）和LCIS在形态学上具有相似之处，但累犯终末导管小叶单位（terminal ductal lobular unit，TDLU）的程度不同。当TDLU单位中≥50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张时可诊断为LCIS，小于50%时则诊断为ALH。根据AJCC（第8版），将LCIS当做乳腺良性病变，然而专家团认为仍需谨慎适用，推荐对非经典型LCIS需积极处理。LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小，具有癌变间期长、双侧乳房和多个象限发病的特点。一些研究发现，在诊断为ALH和LCIS的妇女中，终生发生癌变的概率为5%～32%，平均癌变率为8%。LCIS癌变发生于双侧乳房的机会均等，而不仅仅局限于原发LCIS部位。多数观点认为，LCIS是癌变的危险因素，有些研究则认为LCIS是癌前病变。有研究显示，LCIS多数进展为浸润性小叶癌，但是也可进展为浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）。这是一个值得重视的癌前病变，对其治疗需要更有效而确切的方法。LCIS可无任何临床症状，亦可没有乳房肿块、乳头溢液、乳头肿胀及皮肤改变等体征，有时仅有类似增生样改变。依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺X线、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI；拟行保乳手术患者，术前必须行乳腺X线检查检查。在乳腺X线检查发现有钙化、肿块、结构紊乱后，其通过穿刺活检（包括空芯针穿刺以及真空辅助穿刺活检）或开放活检均可被诊断。如穿刺活检提示为经典型LCIS患者，则可以进行常规的影像学随访而不行开放活检。若穿刺活检提示为多形性LCIS或穿刺结果与影像学检查不符，需行开放活检以除外DCIS及浸润癌。LCIS亦有因其他乳房病变进行手术活检时发现。典型的LCIS与低级别的DCIS很相似，可采用E-钙黏蛋白及P120免疫组织化学染色来鉴别。小叶原位癌：如果行广泛切除后，绝经前可予他莫昔芬（三苯氧胺）治疗5年；绝经后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低风险；若不能排除多形性小叶原位癌可行全乳切除术，视情况进行乳房重建。（2）导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）DCIS又称导管内癌，为非浸润性癌，多数发生于TDLU，也可发生于大导管，是局限于乳腺导管内的原位癌。典型的DCIS在乳腺X线检查上多表现为不伴肿块的簇状微小钙化灶，恶性钙化还可表现为细小点样、线状、分支状钙化等。在实际工作中，多采用以核分级为基础，兼顾坏死、核分裂象及组织结构的分级模式，将DCIS分为3级，即低级别、中级别和高级别。高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死，但腔内坏死不是诊断高级别DCIS的必要条件。低级别DCIS由小的单形性细胞组成，细胞核圆形，大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见。肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状。中级别DCIS结构表现多样，细胞异型性介于高级别和低级别DCIS之间。DCIS可能是浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）的前驱病变，DCIS不经治疗最终可能会发展为IDC。对最初误诊为良性病变而导致未能获得治疗的DCIS研究显示，从DCIS进展为IDC的比例为14%~53%。依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺X线检查、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI。拟行保乳手术的患者，术前必须行乳腺X线检查诊断。至少有90%的DCIS是在乳腺X线检查筛查中被发现，多数表现为微小钙化灶，部分表现为微小钙化灶伴肿块影或致密影，约10%患者有可触及的肿块，约6%患者乳腺X线检查表现为假阴性。DCIS的典型MRI表现为沿导管分布的导管样或段样成簇小环状强化，也可表现为局灶性、区域性或弥漫性强化，孤立性或多发性肿块。超声下DCIS多表现为边界不清的肿块，内部呈低回声，肿块内多具有弥漫、成堆或簇状分布的针尖样、颗粒状钙化，肿块内血流多较丰富。空芯针穿刺活检及开放活检都是获取DCIS组织学诊断的手段，但穿刺活检提示为DCIS患者，可选择开放活检以明确有无浸润癌。在穿刺结果为DCIS患者中，25%有IDC成分；在穿刺结果为LCIS患者中，开放活检后有17%~27%病理升级为DCIS或浸润性癌。因此建议穿刺活检后行开放活检。DCIS的病理诊断，推荐完整取材、规范取材。1）局部扩大切除并全乳放射治疗。2）全乳切除，视情况进行前哨淋巴结活检和乳房重建。对于单纯原位癌患者，在未获得浸润性乳腺癌证据或者未证实存在肿瘤转移时，不建议行全腋窝淋巴结清扫。然而，仍有一小部分临床诊断为单纯原位癌的患者在进行手术时被发现为浸润性癌，应按浸润癌处理。单纯小叶原位癌的确诊必须依据手术活检结果。3）以下情形考虑采用他莫昔芬治疗5年以降低保乳手术后同侧乳腺癌复发风险。①接受保乳手术（肿块切除术）加放疗的患者，尤其是ER阳性的DCIS患者；ER阴性的DCIS患者他莫昔芬治疗效果尚不确定。②对于接受全乳切除术的DCIS患者术后可通过口服他莫昔芬或雷洛昔芬来降低对侧乳腺癌风险，但需权衡化学预防的临床获益与不良反应。2.浸润性乳腺癌的治疗（1）保乳手术加放射治疗。（2）乳腺癌全乳切除联合腋窝淋巴结清扫手术（改良根治术），视情况进行乳房重建。（3）全乳切除并前哨淋巴结活检，视情况进行乳房重建。（4）老年人乳腺癌：局部扩大切除或全乳切除（根据手术及麻醉风险），受体阳性患者需进行内分泌治疗，视情况做前哨淋巴结活检。（二）手术治疗1.手术治疗原则乳腺癌手术范围包括乳腺和腋窝淋巴结两部分。乳腺手术有肿瘤扩大切除和全乳切除。腋窝淋巴结可行前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫，除原位癌外均需了解腋窝淋巴结状况。选择手术术式应综合考虑肿瘤的临床分期和患者的身体状况。2.乳腺手术（1）乳房切除手术适应证：TNM分期中0、Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期且无手术禁忌，患者不具备实施保乳手术条件或不同意接受保留乳房手术；局部进展期或伴有远处转移的患者，经全身治疗后降期，亦可选择全乳切除术。Halsted传统根治术中采用的乳房切除术需同时切除胸大小肌，创伤大，并发症发生率高，目前已被改良根治术所取代。其切除范围包括上至锁骨下、下至腹直肌前鞘、内至胸骨旁、外至背阔肌的解剖边界内，连同胸大肌筋膜完整切除乳腺组织及乳头乳晕复合体，只有当胸肌受累时才需切除部分或全部胸肌。部分学者认为可保留胸大肌筋膜，尤其是需要进行术中即刻假体/扩张器重建时。目前的乳房切除术已由改良根治术发展为保留皮肤的乳房切除+乳腺重建手术，两者治疗效果类似，但后者美容效果更好。此外，保留乳头乳晕的乳房切除术在临床上的应用也日趋广泛，但还缺乏长期研究数据，需进一步完善患者选择问题。（2）保留乳房手术严格掌握保乳手术适应证。实施保乳手术的医疗单位应具备保乳手术切缘的组织学检查设备与技术，保证切缘阴性；保乳术后放射治疗的设备与技术。保留乳房手术后美容效果评价标准见附件7。保乳手术适用于患者有保乳意愿，乳腺肿瘤可以完整切除，达到阴性切缘，并可获得良好的美容效果、同时可接受术后辅助放疗的患者。年轻不作为保乳手术的禁忌，≤35岁的患者有相对高的复发和再发乳腺癌的风险，在选择保乳时，应向患者充分交待可能存在的风险。保乳手术的绝对禁忌证包括病变广泛或弥漫分布的恶性特征钙化灶，且难以达到切缘阴性或理想外形；T4期乳腺癌，包括侵犯皮肤、胸壁及炎性乳腺癌；肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性，再次切除后仍不能保证病理切缘阴性者；妊娠期乳腺癌，预估术后放疗无法等到分娩后者；患者拒绝行保留乳房手术。相对禁忌证包括肿瘤直径大于3cm和累及皮肤的活动性结缔组织病，尤其是硬皮病和红斑狼疮等。3.腋窝淋巴结的外科手术处理腋窝淋巴结是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。其主要目的是为了了解腋窝淋巴结的状况，以确定分期，选择最佳治疗方案。（1）乳腺癌前哨淋巴结活检。前哨淋巴结活检（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）具有创伤小且相关并发症少等优点，是指对最早接受乳腺癌区域淋巴引流和发生肿瘤转移的1个（或几个）淋巴结进行切除活检，以评估腋窝淋巴结状态，NCCN乳腺癌临床实践指南推荐临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者选择SLNB作为腋窝淋巴结处理的优选手术方式。在前哨淋巴结活检手术前，需进行前哨淋巴结示踪，目前SLNB常用的示踪方法有染料法（专利蓝、异硫蓝、亚甲蓝和纳米炭）、核素法、染料联合核素法及荧光示踪法，运用最广泛的示踪方法为蓝染法联合核素法。SLNB技术能够准确的进行乳腺癌腋窝淋巴结分期，对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移的患者，进行SLNB后，淋巴结阴性的患者可以免除腋窝淋巴结清扫，以减少上肢水肿等并发症的发生；若前哨淋巴结活检阳性，可进行腋窝淋巴结清扫。（2）腋窝淋巴结清扫。腋窝淋巴结清扫的指征包括：①临床腋窝淋巴结阳性且经穿刺/手术活检证实有转移的患者；②前哨淋巴结阳性，且不符合ACOSOG Z0011入组标准的患者如T3、超过2枚前哨阳性以及需全部乳腺切除者；③近期不充分的腋窝淋巴结清扫；④前哨淋巴结验证试验；⑤前哨淋巴结活检失败；⑥前哨淋巴结活检发现临床可疑的淋巴结；⑦T4；⑧不能施行前哨淋巴结活检；⑨前哨淋巴结活检后腋窝复发。通常情况下，腋窝淋巴结清扫范围应包括背阔肌前缘至胸小肌外侧缘（LevelⅠ）、胸小肌外侧缘至胸小肌内侧缘（LevelⅡ）的所有淋巴结。清扫腋窝淋巴结要求在10个以上，以保证能真实地反映腋窝淋巴结的状况。只有当LevelⅠ～Ⅱ明显转移或者LevelⅢ（胸小肌内侧缘至腋静脉入口处）探及增大转移的淋巴结时才需进行Ⅰ～Ⅲ水平的全腋窝淋巴结清扫。4.乳房修复与重建乳腺癌改良根治手术后的乳房缺损与保乳术后的乳房畸形均需要整形外科进行再造和修复，且已成为乳腺癌完整治疗方案中不可或缺的一个重要组成部分。乳房再造提高术后患者的生活质量及心理满意度。我国乳房再造的数量逐年增加，方法越来越完善，乳房再造的理念和意识被越来越多的肿瘤外科医师所认识和接受。00001乳房再造的肿瘤学安全性是肯定的。是否行乳房再造、再造的时机及再造方式不影响乳腺癌患者术后的生存率和生存时间。乳房再造对外科手术或肿瘤复发、转移的检出没有影响。00002正常情况下，乳房再造不影响术后化疗的进行。除非即刻再造术后出现较严重并发症（如感染、切口裂开等），否则不会对化疗的临床应用及治疗效果造成显著影响。即刻乳房再造术后辅助化疗不会增加再造术后并发症发生率，不会降低即刻乳房再造成功率，不会影响伤口愈合，也不会影响再造效果。但新辅助化疗会增加即刻乳房再造术后皮瓣感染及坏死的发生率。化疗可造成人体免疫功能下降、抗感染能力降低，化疗期间不适合做任何乳房再造手术。00003无论自体组织再造，还是假体再造，均不是放射治疗的禁忌证，也不会对放疗效果产生明显影响。即刻乳房再造增加了术后放疗野设计的技术难度，但周密设计的放疗方案不影响放疗效果。放疗会影响再造的远期美学满意度及总体满意度。00004乳腺癌切除乳房再造的基本原则如下。00005（1）必须将肿瘤治疗放在首位。乳房再造的任何整形外科治疗都不应推迟乳腺癌辅助治疗的时间，不应影响乳腺癌辅助治疗的进行。00006（2）必须将乳房再造纳入乳腺癌的整个治疗方案，医师有义务告知患者有选择进行乳房再造的权利。00007（3）在乳腺切除过程中，应在不违反肿瘤学原则的前提下，尽可能保留乳房的皮肤、皮下组织以及重要的美学结构（如乳房下皱襞等），最大限度地为乳房再造保留条件，提高再造乳房美学效果和患者满意度。00008（4）乳腺癌的治疗应当在多学科团队合作框架下进行，包括放射科、乳腺外科、整形外科、影像科、病理科、心理科、核医学科、免疫科等。00009乳房再造的术前检查、评估和教育：术前应对患者的条件进行检测与评估，分析肿瘤学情况、内科情况、组织条件、对侧乳房情况等，综合这些条件选择创伤小、手术简化、费用少、并发症发生率低且效果良好的手术方案。00010禁忌行乳房再造的乳腺癌类型与分期：Ⅳ期浸润性乳腺癌、复发转移性乳腺癌。通常认为放化疗期间、放疗后半年内禁行乳房再造，对于接受过放疗或准备进行放疗的患者，应谨慎选择乳房再造的时机和手术方式。严重肥胖和吸烟、严重内科疾病、外周血管疾病都是术后出现并发症的重要风险因素，是乳房再造术的相对禁忌证。00011治疗周期及费用：①乳房再造是一个序列化的治疗，通常需要多次手术才能达到理想的效果。采用组织扩张法进行乳房再造。②即刻乳房再造在总体治疗时间和费用上较二期乳房再造具有优势。00012乳房再造的基本方法：包括皮肤覆盖的再造和乳房体积的再造。皮肤覆盖的再造方法包括组织扩张和自体皮瓣移植等，乳房体积的再造方法包括：应用假体、皮瓣组织瓣移植、游离自体脂肪移植等。自体组织乳房再造常用的皮瓣包括：背阔肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腹壁下动脉穿支皮瓣等。00013随访时间：乳房再造的随访时间应从术后开始，至术后5年以上，根据乳房再造方式不同，定期进行随访。观察指标：包括乳腺癌的肿瘤学随访、乳房外形与对称性、切口瘢痕、供区功能、假体完整性、包膜挛缩、其他并发症。必要时还应包括心理变化、生活质量变化等。检查项目：肿瘤学检查、乳房体表测量值、照相、供区运动功能测定、乳房假体包膜挛缩分级，必要时行超声、磁共振等特殊检查。建议指导：乳房再造术后，应给患者进行详细的术后指导，包括日常注意事项、运动、肿瘤学检查、复查时间等。（三）放射治疗1.早期乳腺癌保乳术后放射治疗（1）适应证原则上，所有接受保乳手术的患者均需接受放射治疗。对年龄>70岁、乳腺肿瘤≤2cm、无淋巴结转移、ER受体阳性、能接受规范内分泌治疗的女性患者，可以考虑省略保乳术后放疗。（2）照射范围1）在有条件的单位，对经严格选择的低危患者，可以考虑行部分乳腺照射，具体的患者选择标准及治疗方式参见“1.（5）部分乳腺照射”章节。2）腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检未发现淋巴结转移的患者，照射范围为患侧乳腺。3）前哨淋巴结活检发现淋巴结微转移，或转移淋巴结1～2个，未行淋巴结清扫的患者，可考虑行全乳腺高切线野放疗。预测非前哨淋巴结转移风险＞30%者，则应考虑照射全乳腺+腋窝+/-锁骨上淋巴引流区。4）接受腋窝淋巴结清扫且淋巴结转移1～3个的患者，照射范围需包括患侧乳腺及锁骨上/下淋巴引流区。但对其中的无任何高危复发因素，即年龄≥50岁、肿瘤分级Ⅰ～Ⅱ级、无脉管瘤栓、腋窝淋巴结阳性比例＜20%、激素受体阳性的患者，可考虑只行患侧乳腺照射。5）接受腋窝淋巴结清扫且淋巴结转移≥4个的患者，照射靶区需包括患侧乳腺、锁骨上/下淋巴引流区。6）对腋窝淋巴结转移1～3个，且肿瘤位于内象限，或腋窝淋巴结转移≥4个的患者，在保证心肺安全的前提下，可考虑将内乳引流区包括在照射范围内。7）腋窝前哨淋巴结转移≥3个而未做腋窝淋巴结清扫者，照射靶区需包括患侧乳房，腋窝和锁骨上/下淋巴引流区。8）对接受全乳放疗的患者，原则上均推荐进行乳腺瘤床加量，特别是切缘阳性，或≤50岁，或51～70岁且高分级患者。对于DCIS则为年龄≤50岁，核分级为高级别，切缘阳性或者阴性切缘≤2mm患者建议瘤床加量。对低危患者，如年龄＞70岁，且中低级别，且激素受体阳性且有足够的阴性切缘（≥3mm）患者，可考虑省略瘤床加量。（3）照射技术保乳术后放疗可以通过三维适形放疗、固定野或旋转调强等照射技术进行。无论采取何种技术，推荐采用CT定位并勾画靶区，将CT图像导入三维计划治疗系统上进行计划评估，以准确评估靶区及危及器官的剂量分布。CT定位时，应采用铅丝标记患侧乳腺外轮廓及乳腺原发灶手术瘢痕，以利于确定全乳腺及瘤床补量照射范围。呼吸控制技术，如深吸气屏气、俯卧定位等，可能进一步降低正常器官，主要是心肺的照射剂量，推荐在有条件的单位中开展。与二维放疗相比，三维适形及调强照射有助于改善靶区内的剂量均匀性，降低正常组织的受照剂量，更好的处理乳腺与区域淋巴结照射野的衔接，在乳腺体积大、需要进行区域淋巴结照射的情况下更有优势，但增加了计划设计的复杂程度。推荐根据患者的病情、照射范围及合并症情况等个体化的选择照射技术。乳腺瘤床补量可采用术中放疗、组织间插植、电子线或X线外照射等方式实现。推荐外科医师在肿瘤切缘放置钛夹，为瘤床补量提供参照。（4）照射剂量及分割模式推荐的全乳+/-区域淋巴结的照射剂量为50Gy/2Gy/25f。外照射瘤床补量可序贯于全乳放疗后，序贯照射剂量：10-16Gy/2Gy/5～8f。在有经验的单位，可以考虑瘤床同步加量照射，如瘤床同步照射剂量：60Gy/2.4Gy/25f。对仅行全乳照射的患者，推荐可给予大分割放疗：40Gy/15f或42.5Gy/16f。在有经验的单位，也可采用43.5Gy/15f/3w的分割模式。外照射瘤床补量序贯于全乳大分割放疗后，可采用常规分割模式：10～16Gy/2Gy/5～8f或大分割模式10-12.5Gy/4～5f。在有经验的单位，也可采用大分割序贯补量模式：8.7Gy/3f。推荐开展针对瘤床同步大分割加量模式的临床研究，如瘤床同步照射剂量：49.5Gy/15f。在有经验的单位，对于行全乳+区域淋巴结照射的患者，可考虑采用大分割照射模式，照射剂量与全乳大分割照射相同。（5）部分乳腺照射数项研究提示，在低危乳腺癌保乳术后患者中，部分乳腺照射可能获得与全乳照射相同的疗效。鉴于不同研究的入组人群、部分乳腺照射技术不同，且缺乏长期随访结果，推荐针对此问题开展更多高质量的临床研究。除临床研究外，在有经验的单位中，在符合以下条件的乳腺癌保乳术后患者中，可考虑行部分乳腺照射：①年龄≥50岁；乳腺浸润性导管癌单灶病变且肿瘤直径≤2cm；手术切缘阴性≥2mm；经腋窝清扫或前哨淋巴结活检证实无腋窝淋巴结转移；无脉管瘤栓；且ER受体阳性。②低中级别导管内癌；且肿瘤直径≤2cm；手术切缘阴性≥3mm。部分乳腺照射可以通过术中放疗、近距离插植或外照射进行。照射范围为乳腺瘤床。推荐的照射剂量包括：术中放疗：20Gy，单次完成；近距离插植：34Gy/3.4Gy/10f每日2次，间隔至少6小时，总治疗时间5天，或者其他等效生物分割剂量模式；外照射：38.5Gy/10f，bid，5天完成。RAPID研究的随访结果提示，外照射这种分割方式进行部分乳腺放疗的晚期美容效果相对较差，考虑到国内加速器相对不足的实际情况，也可采用38.5Gy/10f qd，或40Gy/10f qd的照射模式。2.改良根治术后放射治疗（1）适应证符合以下任一条件的改良根治术后患者，应考虑给予术后辅助放疗1）原发肿瘤最大直径>5cm，或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁。2）腋窝淋巴结转移≥4个；或存在锁骨上或内乳淋巴结转移。3）原发肿瘤分期T1～2且腋窝淋巴结转移1-3个的患者，推荐在改良根治术后接受放射治疗。但对其中的无明显高危复发因素，即年龄≥50岁、肿瘤分级Ⅰ～Ⅱ级、无脉管瘤栓、腋窝淋巴结转移数1～2个、激素受体阳性的患者，可考虑省略放疗。4）对改良根治术前接受新辅助化疗的患者，术后放疗指证参见“三、1.新辅助化疗后术后放射治疗”章节。（2）照射范围1）需要接受改良根治术后放疗的患者，照射范围应包括胸壁及锁骨上下区。2）对腋窝淋巴结转移1～3个，且肿瘤位于内象限；或腋窝淋巴结转移≥4个的患者，在保证心肺安全的前提下，可考虑将内乳引流区包括在照射范围内。3）对腋窝淋巴结清扫彻底的患者，放疗靶区不推荐包括患侧腋窝；对前哨淋巴结活检后发现淋巴结转移，但未行腋窝清扫或腋窝清扫不彻底的患者，放疗靶区应考虑包括腋窝。（3）照射技术改良根治术后放疗可以通过二维照射、三维适形放疗、固定野或旋转调强等照射技术进行。无论采取何种技术，均推荐采用CT定位并勾画靶区及危及器官，将CT图像导入三维计划治疗系统上进行个体化计划评估，以准确评估靶区及危及器官的剂量分布。同时，无论采取何种照射技术，应注意在胸壁表面增加组织补偿物（40%～60%照射剂量），以确保足够的皮肤剂量。可参照传统二维照射方式设计照射野，如：锁骨上照射可采用单前野或前后对穿野照射，内乳淋巴引流区可采用电子线野照射，但要求锁骨上、内乳区90%的靶体积应达到90%的照射剂量。胸壁可采用切线野或电子线野照射，采用电子线照射时，照射范围可参照传统二维布野方式，包全手术疤痕和游离皮瓣范围。与二维放疗相比，三维适形及调强放疗有助于保证靶区达到处方剂量、改善靶区内的剂量均匀性，降低正常组织的受照剂量，更好的处理胸壁与区域淋巴结照射野的衔接，个体化地治疗患者，但增加了计划设计的复杂程度。推荐根据患者的病情、照射范围及合并症情况等个体化的选择照射技术。采用适形调强放疗时，应准确勾画靶区，确保心肺安全，不显著增加其他正常器官，如甲状腺、健侧乳腺、患侧肩关节等的受照剂量。（4）照射剂量及分割模式推荐的改良根治术后的射剂量为50Gy/2Gy/25f。在有经验的单位，可考虑给予大分割放疗：40～43.5Gy/15f/3w。（5）放射治疗与全身治疗的时序安排对于有辅助化疗指征的患者，术后放射治疗应该在完成辅助化疗后开展；如果无辅助化疗指征，在切口愈合良好的前提下，术后8周内开始放射治疗。辅助赫塞汀治疗可以和术后放射治疗同期开展。放射治疗开始前，要确认左心室射血分数（LVEF）大于50%，同时尽可能降低心脏的照射剂量，尤其是患侧为左侧。辅助内分泌治疗可以与术后放射治疗同期开展。3.特殊情况下的放射治疗（1）新辅助化疗后术后放射治疗新辅助化疗后放射治疗指证及照射范围应参照化疗前及术后的肿瘤分期决定，并参考患者的年龄和肿瘤特征。照射技术及剂量与未接受新辅助化疗的患者相同。对新辅助化疗后接受保乳手术的患者，均应接受术后全乳放疗。对新辅助化疗前cN2～3或术后病理证实存在腋窝淋巴结转移的患者，放疗范围还应包括锁骨上下区+/-内乳淋巴结引流区。对新辅助化疗后接受改良根治术的患者，如新辅助化疗前临床分期III期术后病理证实存在腋窝淋巴结转移，均应接受术后辅助放疗。放疗范围包括胸壁+锁骨上/下区+/-内乳淋巴结引流区。（2）乳腺重建术后放射治疗鉴于放疗显著增加植入物包膜挛缩、破裂的风险，影响乳腺自体或异体重建术后的美容效果，对预计需要接受改良根治术后放疗的患者，放疗专业医师应在术前即参与其重建术式选择的决策过程。对于接受自体重建的患者，推荐自体重建手术在放疗后进行。对于接受假体植入的患者，可采用同期扩张器植入，后期更换永久假体的手术模式，放疗在永久性假体植入前进行。接受乳腺重建术的患者，其术后放疗指证、放疗范围及剂量与未接受乳腺重建术的改良根治术后患者相同，可参照“2.改良根治术后放射治疗”章节。对放疗时已行乳腺重建的患者，推荐采用调强放疗技术，以更好的保证靶区内剂量分布的均匀性，避免对植入物的高剂量照射。（3）局部区域复发后的放射治疗胸壁和锁骨上淋巴引流区是乳腺癌根治术或改良根治术后复发最常见的部位。胸壁单个复发原则上手术切除肿瘤后进行放射治疗；若手术无法切除，应先进行放射治疗。既往未做过放射治疗的患者，放射治疗范围应包括全部胸壁和锁骨上/下区域。锁骨上复发的患者如既往未进行术后放射治疗，照射靶区需包括患侧全胸壁及锁骨上淋巴引流区。如腋窝或内乳淋巴结无复发，无需预防性照射腋窝和内乳区。预防部位的放射治疗剂量为DT 45～50 Gy/25f/5w，复发部位缩野补量至DT 60～66 Gy/30～33f/6～6.5w。既往做过放射治疗的复发患者，需要参考肿瘤复发间隔时间、首程放疗的剂量范围和副反应程度、以及再程放疗的可能疗效和副反应，来决定是否进行再程放疗。再程放疗时，仅照射复发肿瘤部位，不推荐大范围预防照射。局部区域复发患者在治疗前需取得复发灶的细胞学或组织学诊断。（四）化疗1.乳腺癌辅助化疗对患者基本情况（年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其他疾病等）、肿瘤特点（病理类型、分化程度、淋巴结状态、HER2及激素受体状况、有无脉管瘤栓等）、治疗手段（如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗等）进行综合分析，医师根据治疗的耐受性、术后复发风险、肿瘤分子分型和治疗敏感度选择相应治疗，并权衡治疗给患者带来的风险-受益，若接受化疗的患者受益有可能大于风险，可进行术后辅助化疗。乳腺癌术后复发风险的分层见附件8；乳腺癌分子分型的判定见附件9。（1）适应证1）腋窝淋巴结阳性。2）对淋巴结转移数目较少（1～3个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其他多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗。3）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄＜35岁、肿瘤直径>2cm、肿瘤、分级Ⅱ～Ⅲ级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等）。（2）相对禁忌证1）妊娠期：妊娠早、中期患者应慎重选择化疗。2）年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。（3）辅助化疗方案的选择（常用的辅助化疗方案见附件10）1）首选含蒽环类药物联合或序贯化疗方案，常用的有：①以蒽环类为主的方案，如CA（E）F、A（E）C、FEC方案（C：环磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F：氟尿嘧啶）。虽然吡柔比星（THP）在欧美少有大规模的循证医学证据，但在我国临床实践中，可用吡柔比星代替多柔比星。②蒽环类与紫杉类联合方案，例如TAC（T：多西他赛）。③蒽环类与紫杉类序贯方案，例如AC→T/P（P：紫杉醇）或FEC→T。2）不含蒽环类的联合化疗方案，适用于老年、低复发风险、存在蒽环类禁忌或不能耐受的患者，常用TC方案。3）一般根据术后复发风险，选择不同的辅助化疗方案。高危患者，倾向于选择含蒽环和紫杉的方案，例如：AC-T、FEC-T、TAC、密集化疗AC-P等；中危患者，倾向于单含蒽环或单含紫杉的方案，例如：CAF、CEF、TC（6周期）等；需要化疗的低危患者，可选择4-6周期的单含蒽环或非蒽环方案，例如AC、EC、TC等。4）三阴性乳腺癌，除部分肿瘤负荷较小的患者外（如T1，N0），一般推荐A（E）C-T（P）的化疗方案，剂量密集型A（E）C-T（P）方案可优选用于部分可耐受的三阴性乳腺癌患者。大多数Lumina1 B乳腺癌患者需要接受术后辅助化疗，方案应包含蒽环和（或）紫杉类。LuminalA型乳腺癌对化疗反应较差，如淋巴结1-3个阳性可选择4～6周期的A（E）C或TC方案，但对淋巴结转移≥4个的高危患者，可推荐A（E）C-T（P）方案。（4）注意事项1）早期乳腺癌辅助化疗的目的是争取治愈，所以强调标准、规范的化疗。2）化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。3）根据患者的复发风险、耐受程度、患者意愿及循证医学证据选择化疗方案，并制定预防呕吐、骨髓抑制的支持方案4）不同化疗方案的周期数不同，一般为4～8周期。若无特殊情况，不建议减少周期数和剂量。70岁以上患者需个体化考虑辅助化疗。5）辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。6）一般推荐首次给药剂量应按推荐剂量使用，若有特殊情况需调整时，通常不低于推荐剂量的85％，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20％～25％。每个辅助化疗方案一般仅允许剂量下调2次。7）激素受体阴性的绝经前患者，在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能抑制药物保护患者的卵巢功能。推荐化疗前1～2周给药，化疗结束后2周给予最后一剂药物。8）蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估LVEF，一般每3个月1次。9）所有化疗患者均需要先行签署化疗知情同意书。2.新辅助化疗新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期，提高切除率和保乳率，在手术或手术加局部放射治疗前，首先进行全身化疗。（1）适应证1）不可手术降期为可手术，临床分期为ⅢA（不含T3、N1、M0）、ⅢB、ⅢC。2）期望降期保乳患者，临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA（仅T3、N1、M0）期，除了肿瘤大小以外，符合保乳手术的其他适应证。对希望缩小肿块、降期保乳的患者，也可考虑新辅助治疗。（2）禁忌证1）未经组织病理学确诊的乳腺癌。推荐进行组织病理学诊断，并获得ER、PR、HER2及Ki-67等免疫组化指标，不推荐将细胞学作为病理诊断标准。2）妊娠早期女性、妊娠中期女性患者应慎重选择化疗。3）年老体弱且伴有严重心、肺等器质性病变，预期无法耐受化疗者。4）原发肿瘤为广泛原位癌成分，未能明确浸润癌的存在。5）肿瘤临床无法触及或无法评估。（3）新辅助化疗方案的选择原则上术后辅助化疗方案均可应用于新辅助化疗，推荐含蒽环类和（或）紫杉类药物的联合化疗方案，常用的化疗方案包括1）蒽环类与紫杉类联合方案：A（E）T、TAC（T多西他赛）。2）蒽环类与紫杉类序贯方案：剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺）→紫杉醇，2周；剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺）→单周紫杉醇；AC→多西他赛，3周；AC→单周紫杉醇。3）其他含蒽环类方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC（C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）。4）其他可能对乳腺癌有效的化疗方案。5）HER2阳性患者化疗时应联合曲妥珠单克隆抗体治疗。（4）注意事项。1）化疗前必须对乳腺原发灶行空芯针活检明确组织学诊断及免疫组化检查，区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断。2）明确病理组织学诊断后实施新辅助化疗。3）不建议Ⅰ期患者选择新辅助化疗。4）一般周期数为4～8周期，在治疗有反应或疾病稳定的患者中，推荐手术前用完所有的既定周期数。5）应从体检和影像学2个方面评价乳腺原发灶和腋窝淋巴结转移灶疗效，按照实体肿瘤疗效评估标准RECIST或WHO标准评价疗效。6）无效时暂停该化疗方案，改用手术、放射治疗或者其他全身治疗措施（更换化疗方案或改行新辅助内分泌治疗）。7）新辅助化疗后，即便临床上肿瘤完全消失，也必须接受既定的后续手术治疗，根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术或保留乳房手术。8）术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及术后病理检查结果确定治疗方案。9）推荐根据化疗前的肿瘤临床分期来决定是否需要辅助放疗及放疗范围。3.晚期乳腺癌化疗晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高患者生活质量、延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其他治疗方式。根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治疗手段，个体化用药。有转移或复发表现的乳腺癌患者的分期评估检查包括病史、体格检查、实验室检查、胸部X线或CT、腹部超声、骨显像等。对疼痛或骨显像异常患者行骨的放射学检查，还可考虑腹部诊断性CT或MRI、头颅CT或MRI。通常不建议使用PET-CT对患者进行评估，在其他检查结果不确定或可疑时PET-CT是可选择的。肿瘤转移灶或第一复发灶的活检应作为晚期乳腺癌患者病情评估的一部分，同时检测ER、PR、HER2、Ki-67等分子标志物，以制订针对性治疗方案。（1）符合下列某一条件的患者首选化疗。1）年龄小于35岁。2）疾病进展迅速，需要迅速缓解症状。3）ER/PR阴性或低表达。4）无病生存期较短（＜2年）。5）广泛或有症状的内脏转移。6）ER/PR阳性内分泌治疗失败者。（2）化疗药物与方案（晚期乳腺癌常用化疗方案见附件11）。晚期乳腺癌常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类等。应根据疾病的范围、肿瘤的分子特征、既往治疗及患者的特点来制订个体化的化疗方案。制订方案时应充分考虑患者的意愿，疾病的不可治愈性，平衡生活质量和生存期。在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化疗。1）单药化疗对肿瘤发展相对较慢，肿瘤负荷不大，无明显症状，特别是老年耐受性较差的患者优选单药化疗。常用的单药包括：紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、多柔比星脂质体等；依托泊苷胶囊、环磷酰胺片等口服方便，可以作为后线治疗的选择。2）联合化疗适合病情进展较快，肿瘤负荷较大或症状明显的患者。联合化疗方案的选择应参考既往辅助化疗用药，化疗结束时间，目前患者的身体和经济条件等因素综合考量。a.对既往未用过化疗者，首先考虑蒽环联合紫杉类药物。蒽环类治疗失败或达累积剂量者，优先选择紫杉类为基础的药物。辅助治疗用过紫杉类，距离复发时间大于1年者，可以再次使用，优选未用过的药物。紫杉类联合吉西他滨或卡培他滨是一线治疗最常用的方案。既往使用过蒽环及紫杉类治疗失败者，可考虑含卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨等的联合方案。b.一线化疗进展后，可以根据患者的耐受性，病变范围，既往治疗的疗效和毒性个体化的选择没有交叉耐药的单药或联合方案。对既往治疗有效，疾病控制时间较长的药物，后线治疗仍然可以再次应用。c.对多程化疗失败的患者无标准治疗，鼓励患者参加新药临床试验或对症支持治疗。d.对HER2阳性患者，化疗同时应联合抗HER2靶向药物，如曲妥珠单抗，拉帕替尼等。3）维持化疗对完成了4～6周期化疗，治疗有效、耐受性较好的患者，可以持续治疗至病情进展或出现不能耐受的毒性。维持治疗可以是原有效方案，也可以是其中的一个药物。维持治疗中应该加强患者管理，定期评估疗效和不良反应。对不能耐受维持化疗的患者，也可以停药休息，定期监测病情变化，疾病再次进展后重新治疗。ER阳性的患者也可以改用内分泌药物作为维持治疗。（五）内分泌治疗1.辅助内分泌治疗（1）适应证1）激素受体ER和或PR阳性的浸润性乳腺癌患者。2）原位癌患者如出现以下情况可考虑行5年内分泌治疗：①保乳手术后需要放疗患者，特别是其中激素受体阳性的导管原位癌；②仅行局部切除导管原位癌患者；③行乳腺全切患者，用于预防对侧乳腺癌发生。（2）禁忌证1）使用内分泌药物有禁忌的患者：有深部静脉血栓或肺栓塞史者。2）严重肝肾功能损伤者慎用。3）孕妇及既往应用内分泌治疗药物过敏者。（3）药物选择1）绝经前患者辅助内分泌治疗首选他莫昔芬。2）对于中高复发风险的绝经前患者（年轻乳腺癌患者，高组织学分级及淋巴结受累者）可考虑在辅助内分泌治疗中应用卵巢抑制剂，他莫昔芬或芳香化酶抑制剂加卵巢切除或卵巢抑制治疗5年。3）他莫昔芬治疗期间，如果患者已经绝经，可以换用芳香化酶抑制剂。4）绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂，建议起始使用。5）不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者，仍可选择他莫昔芬。（4）注意事项1）患者应在化疗之前进行激素水平的测定，判断月经状态，绝经定义见附件12。2）术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5年，延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理，需要结合肿瘤复发的高危因素和患者的意愿综合决策；对于高危绝经前患者，若在他莫昔芬治疗满5年后患者仍未绝经，可以根据情况增加至10年，如果患者在治疗过程中绝经，可考虑延长芳香化酶抑制剂治疗，直至完成10年的内分泌治疗。3）辅助内分泌治疗（LHRHa除外）不建议与辅助化疗同时使用，一般在化疗之后使用，可以和放疗及曲妥珠单抗治疗同时使用4）ER和PR阴性的患者，不推荐进行辅助内分泌治疗。5）内分泌治疗中常见不良反应的监测和管理：①在应用他莫昔芬过程中应注意避孕，需要对子宫内膜进行超声监测，每6～12个月进行1次妇科检查。②对于应用芳香化酶抑制剂患者应监测骨密度和补充钙剂及维生素D。对于严重骨质疏松患者可进行正规抗骨质疏松治疗。③患者在接受芳香化酶抑制剂治疗期间应监测血脂，必要时应给予血脂异常患者相应的治疗。对于在内分泌治疗中严重的不良反应需要考虑停药或者更换治疗方案。2.晚期乳腺癌的内分泌治疗（1）首选内分泌治疗的适应证1）患者年龄大于35岁。2）无病生存期大于2年。3）仅有骨和软组织转移。4）无症状的内脏转移。5）ER和（或）PR阳性。6）受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。（2）药物选择1）没有接受过内分泌治疗或无病生存期较长的绝经后复发或转移的患者，可以选择氟维司群、第三代芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、CDK4/6抑制剂联合第三代芳香化酶抑制剂。2）一般绝经前患者优先选择他莫昔芬，亦可联合药物或手术去势。绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂，通过药物或手术达到绝经状态的患者也可以选择芳香化酶抑制剂。3）接受过他莫昔芬辅助治疗的绝经后患者可选第三代芳香化酶抑制剂、氟维司群。4）既往接受过他莫昔芬和非甾体芳香化酶抑制剂辅助治疗失败的患者，可以选择氟维司群、依维莫司联合依西美坦、孕激素或托瑞米芬等，亦可考虑采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案。（3）注意事项1）连续两线内分泌治疗后肿瘤进展，通常提示内分泌治疗耐药，应该换用细胞毒药物治疗或进入临床试验研究。2）在内分泌治疗期间，应每2～3个月评估1次疗效，对达到治疗有效或疾病稳定患者应继续给予原内分泌药物维持治疗，如肿瘤出现进展，应根据病情决定更换其他机制的内分泌治疗药物或改用化疗等其他治疗手段。（六）靶向治疗目前，针对HER2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗，国内主要药物是曲妥珠单克隆抗体。1.HER2阳性的定义（1）HER2基因扩增：免疫组化染色3+、FISH阳性或者色素原位杂交法（CISH）阳性。（2）HER2免疫组化染色（2+）的患者，需进一步行FISH或CISH检测HER2基因是否扩增。⒉注意事项（1）治疗前必须获得HER2阳性的病理学证据。（2）曲妥珠单克隆抗体6mg/kg（首剂8mg/kg）每3周方案，或2mg/kg（首剂4mg/kg）每周方案。（3）首次治疗后观察4～8个小时。（4）一般不与阿霉素化疗同期使用，但可以序贯使用。（5）与非蒽环类化疗、内分泌治疗及放射治疗可同期应用。（6）曲妥珠单克隆抗体开始治疗前应检测左心室射血分数（LVEF），使用期间每3个月监测1次LVEF。出现以下情况时，应停止曲妥珠单克隆抗体治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF。①LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%。②LVEF低于该检测中心正常值范围，并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。③如果4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单克隆单抗。④如果LVEF持续下降超过8周，或因心肌病而停止曲妥珠单克隆抗体治疗3次以上者，应永久停止使用曲妥珠单克隆抗体。3.术后辅助靶向治疗（1）适应证1）原发浸润灶>1cm（T1c及以上）的HER2阳性乳腺癌患者推荐使用曲妥珠单抗。2）原发浸润灶在0.6-1cm的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者（T1bN0）及肿瘤更小、但腋窝淋巴结有微转移的患者（pN1mi）建议使用曲妥珠单抗。3）原发浸润灶＜0.5cm（T1a）的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者一般不推荐使用曲妥珠单抗，但伴有高危因素的患者，例如激素受体阴性、分级较高、Ki-67高等可以考虑使用。（2）相对禁忌证1）治疗前LVEF<50%。2）同期正在进行蒽环类药物化疗。（3）治疗方案选择（常用治疗方案见附件13）1）可选择TCH或AC-TH方案，对于心脏安全要求较高的患者可选择TCH方案；对于高危复发风险患者，尤其是淋巴结阳性数≥4个患者可优先考虑AC-TH方案。2）小肿瘤患者（肿瘤直径≤1cm）患者可以选择紫杉醇周疗加曲妥珠单抗（wPH）方案治疗。3）辅助化疗联合曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗可以带来进一步的生存获益，因此有条件的患者可考虑联合帕妥株单抗治疗。（4）注意事项1）不与蒽环类药物同时使用，但可以与紫杉类药物同时使用。紫杉类辅助化疗期间或化疗后开始使用曲妥珠单克隆抗体。2）曲妥珠单克隆抗体辅助治疗期限为1年。3）曲妥珠单克隆抗体治疗期间可以进行辅助放射治疗和辅助内分泌治疗。4.术前新辅助靶向治疗HER2阳性乳腺癌对抗HER2靶向治疗敏感度高，在这部分患者的新辅助治疗方案中应包含抗HER2靶向治疗。（1）新辅助靶向治疗药物的选择与原则1）曲妥珠单抗是目前新辅助靶向治疗的“金标准”。2）辅助治疗中含曲妥珠单抗方案均可用于新辅助治疗，但有新辅助治疗指征者多为相对高危患者，如无药物使用禁忌，首选初始联合使用含紫衫类化疗与抗HER2靶向治疗。3）在新辅助靶向治疗中加入帕妥珠单抗可以显著提高病理完全缓解率，因此对于有条件的HER2阳性患者，在新辅助治疗方案中可以加入帕妥珠单抗。4）有蒽环类药物使用禁忌、高龄或其他心脏疾病隐患的患者可以使用不含蒽环方案如TCH方案。（2）注意事项1）新辅助治疗期间应严密监测疗效，按照RECIST或WHO标准评价原发灶和（或）淋巴结的疗效，应用曲妥珠单抗治疗期间进展的患者在后续新辅助治疗中可考虑保留曲妥珠单抗。2）接受新辅助靶向治疗的患者辅助阶段应补足辅助曲妥珠单抗治疗至1年。3）单独新辅助靶向治疗或与内分泌治疗联用尚缺乏足够的证据，应用应限制于临床研究。5.晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗（常用治疗方案见附件14）（1）HER2阳性晚期肿瘤的一线治疗选择1）既往蒽环类辅助化疗药物治疗失败的HER2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为一线方案。2）紫杉类化疗药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗也可与长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物联合。3）在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗进一步延长患者生存，但目前帕妥珠单抗尚未在国内批准上市。4）辅助治疗使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，建议所有患者仍应继续抗HER2治疗。对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间＞12个月以上的患者，仍推荐选用曲妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线方案；而停用曲妥珠单抗至复发间隔时间≤12个月患者则建议选用二线抗HER2方案治疗。5）辅助治疗未使用过曲妥珠单抗患者，一线首选曲妥珠单抗联合化疗，一般不推荐一线使用拉帕替尼联合化疗。6）对于HER2阳性/HR阳性的患者，如不适合化疗或病情进展缓慢者可以考虑抗HER2治疗联合内分泌药物作为一线治疗选择。（2）经曲妥珠单抗治疗后疾病进展的治疗选择1）曲妥珠单抗治疗病情进展后，仍应持续使用抗HER2靶向治疗。2）当一线治疗后病情进展时可选择以下治疗策略。①继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物：除紫杉类药物外，可更换的化疗药包括长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、多柔比星脂质体等。②换用其他抗HER2靶向药物：拉帕替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗治疗病情进展后的首选方案之一。此外，拉帕替尼还可与紫杉醇或长春瑞滨周疗方案联合使用。③T-DM1单药治疗是目前国际上曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案，但在国内T-DM1尚未上市。（3）注意事项1）晚期患者建议使用曲妥珠单克隆抗体联合化疗。2）激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌a.一般首选抗HER2治疗联合化疗。b.针对高选择包括部分不适合化疗、肿瘤进展缓慢、单纯骨转移或软组织患者可首先考虑抗HER2治疗联合芳香化酶抑制剂治疗作为绝经后激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗选择。c.对治疗有效或稳定患者，一般不采用单纯内分泌药物作为维持治疗方案，临床应采用抗HER2治疗联合内分泌治疗药物作为维持治疗方案。d.若治疗后肿瘤完全缓解时限较长，也可暂时中断抗HER2治疗，待复发后再行抗HER2治疗，以减轻患者经济负担。（七）中医治疗中医药有助于减轻放疗、化疗、内分泌治疗的副作用和不良反应，调节患者免疫功能和体质状况，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为乳腺癌治疗的重要辅助手段。内伤情志、痰瘀互结、正气亏虚是乳腺癌的主要病因、病机，疏肝解郁、化痰散瘀、调补气血、滋补肝肾是相应主要治法。在辩证论治法则基础上，采用中药汤剂治疗是中医治疗的主要方式。此外，秉承中医外科治疗思想，以“阴证”“阳证”论治乳腺癌是临床常用方法。小金丸和西黄丸是治疗乳腺癌“阴证”“阳证”的代表性中成药，临床中得到广泛应用。在中医师指导下正确使用中成药，患者的安全性和耐受性均较好。六、诊疗流程（一）诊断流程（二）治疗流程七、随访（一）临床体检：最初2年每4～6个月1次，其后3年每6个月1次，5年后每年1次。（二）乳腺超声：每6个月1次。（三）乳腺X线照相：每年1次。（四）胸片或胸部CT：每年1次。（五）腹部超声：每6个月1次，3年后改为每年1次。（六）存在腋窝淋巴结转移4个以上等高危因素的患者，行基线骨显像检查，全身骨显像每年1次，5年后可改为每2年1次。（七）血常规、血液生化、乳腺癌标志物的检测每6个月1次，3年后每年1次。（八）应用他莫昔芬的患者每年进行1次盆腔检查。附件：1.乳腺影像学诊断报告基本规范2.乳腺癌的组织学分型3.乳腺浸润性癌组织学分级4.乳腺癌的TNM分期（AJCC第8版）5.乳腺癌病理报告内容及基本格式6.乳腺癌HER2/neu FISH检测报告基本格式7.保留乳房手术后美容效果评价标准8.绝经的定义附件1乳腺影像学诊断报告基本规范一、X线部分报告内容包括以下5方面：检查适应证证；乳腺构成成分的简要描述；重要征象的清晰描述；与既往片比较；评估分类及处理。（一）检查适应证证无症状筛查；筛查召回；临床有症状；良性病变或乳腺癌保乳术后的随访；假体植入。（二）乳腺构成成分的简要描述主要根据乳腺构成的纤维腺体组织密度高低和分布范围分为四种类型：a，脂肪型；b，散在纤维腺体型；c，不均匀致密型；d，极度致密型。（三）重要征象的清晰描述采用乳腺X线专业词汇对病灶进行描述。1.肿块：大小、形态、边缘、密度2.钙化：形态、分布3.结构扭曲4.不对称致密5.其他少见的重要征象：乳房内淋巴结，皮肤病变，孤立性扩张导管。6.伴随征象：皮肤回缩，乳头回缩，皮肤增厚，小梁结构增厚，腋窝淋巴结增大，结构扭曲，钙化。病灶的位置：左侧/右侧；象限和钟面；深度；距乳头的距离。（四）与既往片比较（五）评估分类及处理建议1.评估是不完全的0类：现有影像未能完成评估，需要结合既往片或其他影像检查，包括加压点片、加压放大、加拍其他体位，或行超声检查。2.最终类别1类：阴性，乳腺X线摄片无异常发现，恶性可能性0，建议常规随诊。2类：良性发现，存在明确的良性改变，无恶性征象，恶性可能性0，建议常规随诊。包括钙化的纤维腺瘤、皮肤钙化、多发的分泌性钙化、含脂肪的病变（脂性囊肿、脂肪瘤及混合密度的错构瘤）、乳腺内淋巴结、血管钙化、植入体、有手术史的结构扭曲等。3类：良性可能大，恶性可能性0～2%，建议短期随访。期望此病变在短期（小于1年，一般为6个月）随访中稳定或缩小来证实判断。触诊阴性的无钙化边界清晰的肿块、局灶性的不对称、簇状圆形和（或）点状钙化这三种征象被归于此类。建议6个月后对病灶侧乳腺进行X线摄影复查，第12个月与24个月时对双侧乳腺进行X线摄影复查，如果病灶保持稳定2~3年，则将原先的3类判读为2类；若病灶有进展，应考虑活检。4类：可疑异常，但不具备典型的恶性征象，恶性可能性2%~95%，应考虑活检。这一类包括了一大类需临床干预的病变，缺乏特征性的乳腺癌形态学改变，但有恶性的可能性。再继续分成4A、4B、4C，临床医师和患者可根据其不同的恶性可能性对病变的处理做出最后决定。4A：恶性可能性2%~10%。对活检或细胞学检查为良性的结果比较可以信赖，可以常规随访或6个月后随访。可扪及的部分边缘清晰的实性肿块，如超声提示的纤维腺瘤、可扪及的复杂囊肿或可扪及的脓肿均归于此类。4B：恶性可能性10%~50%。需要对病理结果和影像表现严格对照，良性病理结果的决策取决于影像和病理的一致性。对边界部分清晰、部分浸润的肿块穿刺为纤维腺瘤或脂肪坏死的可以接受，并予随访。而对穿刺结果为乳头状瘤或不典型增生的则需要进一步切取活检。4C：恶性可能性50%~95%。形态不规则、边缘浸润的实性肿块或新出现的簇状分布的细小多形性钙化可归于此类。5类：高度怀疑恶性，恶性可能性≥95%。有典型乳腺癌的影像学特征，临床应采取适当措施。形态不规则、毛刺状边缘的高密度肿块、段或线样分布的细线状和分支状钙化、不规则带毛刺的肿块伴多形性钙化均归于此类。6类：已活检证实为恶性，临床应采取积极的治疗措施。这一分类用于活检已证实为恶性但还未进行治疗的影像评价。主要是评价活检后的影像改变，或监测术前治疗的影像改变。二、超声部分超声的报告内容包括（一）临床病史、检查指征（二）是否有相关的既往超声进行比较（三）超声扫查范围及检查技术（四）病变描述1.简要描述扫描范围乳腺组织类型。2.病灶大小测量（至少测量2个径线），小的单纯性囊肿不必全部测量。3.病灶位置（采用钟面描述，还需描述病灶距离乳头的深度）。4.采用超声专业词汇对病灶进行简要描述。（五）结合相关的临床体检、X线摄影、MRI或其他影像检查（六）总体评估及处理建议乳腺病灶的超声评估分类参照NCCN筛查及诊断指南提出的BI-RADS（Breast imaging reporting and data system）分类标准。1.评估不完全0类：现有影像未能完成评估，需要其他影像检查进一步评估或与既往检查比较。2.评估完全。1类：阴性，无异常所见（如有发现乳内、腋前正常形态淋巴结，亦属于1类）。建议常规体检（每年1次）。2类：良性病变，包括单纯性囊肿、积乳囊肿；乳房内移植物；稳定的术后改变；随访后无变化的纤维腺瘤。建议定期随访（每6个月至1年1次）。3类：良性可能大。包括边缘光整、呈圆形或椭圆形、横径大于高径的实性肿块，很可能是纤维腺瘤；还包括触诊阴性的复杂囊肿和簇状微囊肿。建议短期随访（每3-6月一次），2年随访无变化者可降为2类。4类：可疑恶性4A：低度可疑恶性（≥3%-≤10%）。病理报告结果一般为非恶性，在获得良性的活检或细胞学检查结果后应进行6个月或常规的随访。例如可扪及的、局部界限清楚的实质性肿块，超声特征提示为纤维腺瘤；可扪及的复杂囊肿或可能的脓肿。4B：中度可能恶性的病灶（＞10%至≤50%）。需综合影像学检查与病理学结果。部分界限清楚部分界限不清的纤维腺瘤或脂肪坏死可进行随访，但乳头状瘤则可能需要切除活检。4C：恶性可能较大（＞50%至≤94%），但不象5级那样典型的恶性。例如边界不清的不规则实质性肿块或新出现的簇状细小多形性钙化。该级病灶很可能会是恶性的结果。建议行病理学检查（如细针抽吸细胞学检查、空芯针穿刺活检、手术活检）以明确诊断。5类：高度可疑恶性，临床应采取适当措施（几乎肯定的恶性）。超声有特征性的异常征象，恶性的危险性大于95％。应开始进行确定性治疗。考虑前哨淋巴结显像和新辅助化疗时，宜进行影像导引下空芯针穿刺活检，以取得组织学诊断。6类：已行活检证实为恶性，临床应采取适当措施。这一分类用于活检已证实为恶性但还未进行治疗的影像评价上。主要是评价活检后的影像改变，或监测手术前新辅助化疗的影像改变。三、乳腺MR部分报告内容包括以下6方面：检查适应证；扫描技术；乳腺构成成分的简要描述；征象的描述；与既往检查片对比；评估分类和处理建议。（一）检查适应证1．检查指征：如筛查，新辅助化疗疗效评估，术前分期等。2．临床病史：患者的症状，体征，月经史及月经周期，有无激素替代治疗或抗激素治疗史，有无胸部放疗史，乳腺手术史及病理结果。（二）扫描技术除了只进行假体植入物的评价外，乳腺MRI检查均需进行增强扫描。扫描序列至少包括：①增强扫描序列：增强前的蒙片，注入对比剂后至少连续扫描3次，时间上至少达到4min以上。成像参数：扫描层厚≤3mm，层面内的分辨率小于1.5mm，单次扫描时间不应超过2分钟。②T2WI序列（加抑脂序列）。③DWI序列。图像后处理包括绘制时间-信号强度增强曲线，ADC值测量，图像减影和三维重建。（三）乳腺构成成分的简要描述1．乳腺的纤维腺体构成：四种类型：a，脂肪型；b，散在纤维腺体型；c，不均匀致密型；d，极度致密型。2．乳腺背景实质强化：四种类型，几乎无背景强化、轻度背景强化、中度背景强化和明显背景强化。（四）征象的描述采用乳腺MRI专业词汇对病灶进行描述。1．点状强化2．肿块：形态、边缘、内部强化特征3．非肿块样强化：分布、内部强化特征4．乳腺内淋巴结5．皮肤病变6．无强化病变：囊肿、术后血肿、治疗后皮肤增厚7．相关征象：乳头回缩、皮肤回缩，腋窝增大淋巴结8．时间-信号强度曲线：分为2部分，早期强化和延迟强化。早期强化指注入对比剂后最初2分钟或曲线开始变化时的强化率，分为缓慢强化（强化率小于50%）、中等强化（50%~100%）和快速强化（大于100%）。曲线后面部分称为延迟强化，分为持续上升型，平台型和廓清型。9．植入物病灶的位置：左侧/右侧；象限和钟面；距乳头的距离。（五）与既往片比较（六）评估分类及处理建议1.评估是不完全的0类：现有影像未能完成评估，需要结合既往片或其他影像检查。一般MR检查后较少用这个分类。2.最终类别1类：阴性，恶性可能性0，建议常规随诊。2类：良性发现，恶性可能性0，建议常规随诊。包括无强化的纤维腺瘤，囊肿、无强化的陈旧瘢痕、乳腺假体、含脂肪的病变（脂性囊肿、脂肪瘤及错构瘤）等。3类：可能是良性的病变，恶性可能性小于2%，建议短期随访。需通过随访确定其稳定性。较可疑者可3个月后随访，一般6个月后复查。4类：可疑异常，但不具备典型的恶性征象，恶性可能性2%-95%，应考虑活检。此类病变无特征性的乳腺癌形态学改变，但有恶性的可能性。5类：高度怀疑恶性，恶性可能性≥95%，临床应采取适当措施。6类：已活检证实为恶性，临床应采取积极的治疗措施。附件2乳腺癌的组织学分型微浸润癌浸润性乳腺癌浸润性癌，非特殊类型（即浸润性导管癌）多形性癌伴破骨细胞样间质巨细胞的癌伴绒癌特征的癌伴黑色素细胞特征的癌浸润性小叶癌（经典型、实体型、腺泡型、多形性、小管小叶癌、混合型小叶癌）小管癌筛状癌黏液癌髓样癌伴大汗腺分化的癌伴印戒细胞分化的癌浸润性微乳头状癌化生性癌低级别腺鳞癌纤维瘤病样化生性癌鳞状细胞癌梭形细胞癌伴间叶分化的化生性癌（软骨分化、骨分化、其他间叶分化）混合性化生性癌肌上皮癌伴神经内分泌特征的癌高分化神经内分泌肿瘤低分化神经内分泌癌伴神经内分泌分化的癌分泌型癌浸润性乳头状癌腺泡细胞癌黏液表皮样癌嗜酸细胞癌富于脂质的癌富于糖原透明细胞癌皮脂腺癌上皮-肌上皮肿瘤伴有癌的腺肌上皮瘤腺样囊性癌癌前病变导管原位癌小叶瘤变小叶原位癌（经典型、多形性）非典型小叶增生乳头状病变伴导管原位癌的导管内乳头状瘤伴小叶原位癌的导管内乳头状瘤导管内乳头状癌包裹性乳头状癌伴有浸润的包裹性乳头状癌实性乳头状癌（原位、浸润性）附件3乳腺浸润性癌组织学分级根据是否有腺管形成、细胞核多形性及核分裂象计数3项指标进行分级，建议采用改良的Scarff-Bloom-Richardson分级系统。形态学特征评分腺管结构1占肿瘤成分多数（>75%）2中等数量（10%～75%）3少或无（<10%）细胞核的多形性细胞核小，形态规则一致1细胞核中等大小，不规则，大小不一2细胞核大，形态多样3核分裂计数取决于镜下视野范围1-3三种不同视野范围核分裂计数举例视野直径（mm）0.440.590.63视野面积（mm2）0.1520.2740.312核分裂计数（每10HPF的核分裂数目）0～50～90～1116～1110～1912～222≥11≥19≥223注：对腺管结构、细胞核多形性及核分裂计数三个指标分别进行评分：总分为3～5分，组织学分级为Ⅰ级；6～7分，组织学分级为Ⅱ级；8～9分，组织学分级为Ⅲ级。附件4乳腺癌的pTNM分期原发肿瘤（浸润性癌）（pT）___pTX:原发肿瘤不能被估量___pT0:无原发肿瘤证据#___pTis（DCIS）:导管原位癌#（小叶原位癌已从此分类中去除）___pTis（Paget’s）:乳头Paget病，不伴随乳腺实质中的浸润性癌和（或）原位癌（DCIS和（或）LCIS）成分#___pT1:肿瘤最大径≤20 mm（根据5mm、10mm可细分为T1a、T1b、T1c）___pT1mi:肿瘤最大径≤1mm（微小浸润性癌）pT1a：1mm＜肿瘤最大径≤5mm（1.0-1.9mm之间的肿瘤均计为2mm）。pT1b：5mm＜肿瘤最大径≤10mm。pT1c：10mm＜肿瘤最大径≤20mm。___pT2:20mm＜肿瘤最大径≤50 mm___pT3:肿瘤最大径＞50 mm___pT4:任何大小肿瘤直接侵犯胸壁和（或）皮肤（形成溃疡或肉眼肿块）；仅有肿瘤侵及真皮不诊断T4___pT4a:侵犯胸壁（不包括单纯胸大、小肌受累）___pT4b:皮肤溃疡，和（或）同侧肉眼可见的卫星结节，和（或）皮肤水肿（包括橘皮征）但不到炎性乳癌的诊断标准（仅有镜下可见的皮肤卫星结节，且无皮肤溃疡或水肿，不诊断T4b）___pT4c:T4a和T4b___pT4d:炎性乳癌##（注：新辅助化疗后ypT应根据残余的最大肿瘤灶计算，浸润癌旁治疗相关的纤维化区域不计入肿瘤最大径；多灶残留应标注m）注：肿瘤大小精确到mm#为了列表的目的，这些项目应当只用于先前确诊为浸润性癌，经术前（新辅助）治疗后无残留浸润癌的情况##炎性乳癌是一个临床-病理学名词，特征是弥漫红肿和水肿（橘皮），累及乳腺皮肤1/3或更多。皮肤的改变归因于淋巴水肿，是由皮肤淋巴管内瘤栓引起的，这在小块皮肤活检中可以不明显。然而，对于确定乳腺组织中或至少是皮肤淋巴管内浸润性癌以及其生物学指标如ER，PR，HER2状态，组织学诊断仍是必须的。具有皮肤淋巴管内瘤栓而无皮肤的上述临床改变不能定义为炎性乳癌。局部乳腺癌直接侵犯真皮或溃破皮肤而无上述皮肤的临床改变以及真皮淋巴管瘤栓也不能定义为炎性乳癌。因此，炎性乳癌这个词不应该误用于局部晚期乳腺癌。罕见病例表现炎性乳癌的所有特征，但其皮肤病损累及范围小于1/3，应该根据潜在癌的大小和尺寸来分类。同时性同侧多发癌（多中心）：按最大的癌灶进行T分期，并记录其他癌灶的大小；注意除外癌灶伴卫星结节和复杂形状癌灶（病理取材结合临床影像）区域淋巴结（pN）___pNX:不能评估区域淋巴结___pN0:无区域淋巴结转移或仅有ITCs___pN0（i-）:组织学无转移，IHC阴性___pN0（i+）:仅有ITCs：肿瘤细胞簇≤0.2mm（单个淋巴结中可有多灶ITC，最大者必须≤0.2mm；若ITCs细胞总数大于200，则应诊断为微转移）___pN0（mol-）:组织学无转移，RT-PCR阴性___pN0（mol+）:未检测到ITCs，但RT-PCR阳性___pN1mi:微转移（约200个细胞，＞0.2 mm，≤2.0 mm）___pN1a:1-3个淋巴结有转移，至少一个肿瘤灶＞2.0 mm___pN1b:转移至同侧内乳前哨淋巴结（胸骨旁，转移灶＞0.2 mm），腋窝淋巴结阴性。___pN1c:N1a和N1b___pN2a:4-9个腋窝淋巴结转移（至少1个肿瘤灶＞2.0 mm）___pN2b:临床检测到内乳（胸骨旁）淋巴结转移（有或无病理证实），不伴腋窝转移___pN3a:≥10个腋窝淋巴结有转移（至少1个肿瘤灶＞2.0mm）或锁骨下淋巴结（腋顶部）转移___pN3b:pN1a或pN2a伴有cN2b（影像学证实的内乳淋巴结转移）；或pN2a伴有pN1b。___pN3c:转移至同侧锁骨上淋巴结分期：T1包括T1mi，而N1mi对分期有意义；如果淋巴结只有前哨，则标记NX（sn）远处转移（M）___不适用___cM0（i+）:无临床或影像学证据证实远处转移；但在没有转移症状和体征的患者中，分子生物学或显微镜下检测到循环血中、骨髓中或其他非区域淋巴结组织中有≤0.2 mm的肿瘤细胞群___pM1:临床和影像学手段检查到远处转移和（或）组织学证实转移灶>0.2 mm分期0期Tis N0 M0ⅠA期T1 N0 M0ⅠB期T0，T1 N1mi M0 T0N1miM0 T1N1miM0ⅡA期T0，T1 N1 M0T2 N0 M0ⅡB期T2 N1 M0T3 N0 M0ⅢA期T0，T1，T2 N2 M0T3 N1，N2 M0ⅢB期T4 N0，N1，N2 M0ⅢC期任何T N3 M0Ⅳ期任何T任何N M1附件5乳腺癌病理报告内容及基本格式病理号住院号患者姓名：性别：年龄：科室：标本类型：床号：送检医师：收到日期_____________________________________________________________________________肉眼所见（1）左乳癌改良根治标本，大小25cm×16cm×5.4cm，附梭皮，面积12.5 cm×4cm，乳头皮肤未见异常。切面于外上现象距乳头3.5cm见一肿物，大小3.4 cm×2.5 cm×1.2cm，切面灰白质硬，界欠清，距胸肌筋膜0.5cm，未累及乳头皮肤。周围乳腺部分区灰白质韧。（5）腋窝找到结节数枚，直径0.2～1.8cm。病理诊断乳腺癌新辅助治疗后（1）（左乳癌改良根治标本）乳腺浸润性癌，非特殊类型，III级（3+3+2=8分），伴少许高级别导管原位癌（约5%），可见脉管瘤栓及神经侵犯，部分肿瘤细胞退变，伴间质纤维化及局灶淋巴细胞、组织细胞浸润，符合轻度治疗后改变（Miller&Payne分级，2级）。肿瘤大小3.4 cm×2.5 cm×1.2cm（浸润癌成分），未累及乳头、皮肤及胸肌筋膜。周围乳腺呈腺病改变，伴部分导管上皮普通型增生。淋巴结转移性癌（4/22），部分淋巴结伴轻度治疗后改变。前哨淋巴结2/3腋窝淋巴结2/19ypTNM分期：ypT2N2Mx免疫组化检测结果：ER（+，30%强阳），PR（-，<1%），HER2（2+，需申请进一步FISH检测），P53（-），TOP2A（2+），CK5/6（-），EGFR（-），Ki-67（30%）.报告医师签名：诊断日期_____________________________________________________________________________附件6乳腺癌HER2/neu FISH检测报告基本格式病理号病案号FISH检测编号姓名性别年龄民族病房送检医师送检材料1：接收日期病理诊断检测结果附图HE染色免疫组化染色FISH FISH对照共计数肿瘤细胞（）个。HER2基因拷贝数目总计（）个，每个细胞核平均HER2拷贝数（）。CEP17拷贝数目总计（）个，每个细胞核平均CEP17拷贝数（）。HER2/CEP17比值=（）FISH检测结果：在以下相应（）内画“√”比值<1.8（不扩增）阴性（）比值=1.8～2.2（临界值）临界值（）比值>2.2（扩增）阳性（）无法判定（）CEP17非整倍体：无□整倍有□：单体□单体□多体□体（）HER2基因遗传异质性：无□因遗有□（%）HER2基因扩增细胞的分布方式:片状2状扩增细胞的分布）散在分布□散在分布□的分注1.如检测样本为针吸组织标本，建议行手术标本的FISH检测或复检。2.如为片状扩增，应注明该区域HER2/CEP17的比值。附件7保留乳房手术后美容效果评价标准Ⅰ留很好：病侧乳腺外形与对侧相同。Ⅱ.好：病侧乳腺与对侧稍有不同，差异不明显。Ⅲ.一般：与对侧有明显不同，但无严重畸形。Ⅳ.差：病侧乳腺有严重畸形。附件8乳腺癌术后复发风险的评估危险度评估要点转移淋巴结其他低度阴性同时具备以下6条：标本中病灶大小（pT）￡2cm；分级1级a；无脉管瘤栓b；ER和（或）PR阳性；HER2基因无过度表达或扩增c；年龄335岁中度阴性以下6条至少具备1条：标本中病灶大小（pT）>2cm；分级2～3级；有脉管瘤栓；ER和PR阴性；HER2基因过度表达或扩增；年龄<35岁1～3枚阳性无HER2基因过度表达和扩增且ER和（或）PR阳性高度1～3枚阳性HER2基因过度表达或扩增或ER和PR阴性34枚阳性附件9乳腺癌分子分型分子分型病理特点义备注LuminalA型ER阳性PR阳性且PR高表达（>20%）aHER2阴性Ki-67低表达（<14%）Ki-67高低表达的判定值在不同病理实验中心可能不同，一般采用20%～30%作为判断Ki-67高低的界值Luminal B型管腔B型（HER2阴性）ER和（或）PR阳性HER2阴性且Ki-67高表达（≥14%）或PR低表达（≤20%）管腔B型（HER2阳性）ER和（或）PR阳性HER2阳性（蛋白过表达或基因扩增）任何状态的Ki-67HER2过表达型HER2阳性（蛋白过表达或基因扩增）ER和PR阴性基底样型非特殊型浸润性导管癌（三阴性）ER阴性，PR阴性，HER2阴性三阴性乳腺癌和Basal-like型乳腺癌之间的吻合度约80%。但是三阴性乳腺癌也包含一些特殊类型乳腺癌如髓样癌（典型性）和腺样囊性癌，这类癌的复发转移风险较低附件10常用的辅助化疗方案TAC方案多西他赛75 mg／m2 iv第1天多柔比星50 mg／m2 iv第1天环磷酰胺500 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共6个周期（所有周期均用G-CSF支持）。剂量密集AC→P方案多柔比星60 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天14天为1个周期，共4个周期序贯以紫杉醇175 mg／m2 iv 3小时第1天14天为1个周期，共4个周期（所有周期均用G-CSF支持）。AC→P／T方案多柔比星60 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2iv第1天21天为1个周期，共4个周期序贯紫杉醇80 mg／m2 iv 1小时第1天，每周1次，共12周或紫杉醇175 mg／m2 iv 1小时第1天，每3周1次，共12周或多西他赛100 mg／m2 iv第1天，每3周1次，共12周。TC方案多西他赛75 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共4个周期。AC方案多柔比星60 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共4个周期。FAC方案氟尿嘧啶500 mg／m2 iv第1、8天多柔比星50 mg／m2 iv第1天环磷酰胺500 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共6个周期。EC方案表柔比星90~100 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600~830 mg／m2iv第1天21天为1个周期，共8个周期。FEC→T方案氟尿嘧啶500 mg／m2 iv第l天表柔比星100 mg／m2 iv第1天环磷酰胺500 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共3个周期序贯以多西他赛100 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共3个周期。FEC→P方案氟尿嘧啶600 mg／m2 iv第1天表柔比星90 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共4个周期序贯以紫杉醇100 mg／m2 iv第1天每周1次，共8周。附件11晚期乳腺癌常用化疗方案优选单药紫杉醇80mg/m2，静滴，第1、8、15天，28天为一周期或175mg/m2，静滴，第1天，21天为一周期。卡培他滨1000-1250mg/m2，口服，每日2次，第1-14天，21天为一周期。吉西他滨800-1200mg/m2，静滴，第1、8、15天，28天为一周期。长春瑞滨25mg/m2静滴；或60mg/m2口服，第1、8、15天，28天为一周期。多柔比星脂质体50mg/m2，静滴，第1天，28天为一周期。其他单药方案多西他赛60-100mg/m2，静滴，第1天，21天为一周期。白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2或125mg/m2，静滴，第1、8、15天，28天为一周期。或260mg/m2，静滴，第1天，21天为一周期。卡铂AUC 5～6，静滴，第1天，21-28天为一周期。顺铂75mg/m2，静滴，第1天，21天为一周期。表柔比星60-90mg/m2，静滴，第1天，21天为一周期。多柔比星60mg/m2，静滴，第1天，21天为一周期。或20mg/m2，静滴，第1天，每周一次。环磷酰胺50～100mg，口服，每日1次，第1-21天，28天为一周期。依托泊苷胶囊75-100mg口服，第1-10天，21天为一周期。联合化疗方案常用化疗方案TX多西他赛75mg/m2，静滴，第1天卡培他滨950～1000mg/m2，口服，每日2次，第1-14天21天为一周期。GT吉西他滨1000-1250mg/m2，静滴，第1、8天紫杉醇175mg/m2，静滴，第1天。或多西他赛75mg/m2，静滴，第1天21天为一周期。GC吉西他滨1000mg/m2，静滴，第1、8天卡铂AUC 2，静滴，第1、8天21天为一周期ET表柔比星60-75mg/m2，静滴，第1天多西他赛75mg/m2，静滴，第2天21天为一周期其他方案CAF环磷酰胺500mg/m2，静滴，第1天多柔比星50mg/m2，静滴，第1天5-氟尿嘧啶500mg/m2，静滴，第1、8天21天为一周期FEC5-氟尿嘧啶500mg/m2，静滴，第1、8天表柔比星50mg/m2，静滴，第1、8天环磷酰胺400mg/m2，静滴，第1、8天28天为一周期AC多柔比星60mg/m2，静滴，第1天环磷酰胺600mg/m2，静滴，第1天21天为一周期EC表柔比星75mg/m2，静滴，第1天环磷酰胺600mg/m2，静滴，第1天21天为一周期CMF环磷酰胺100mg/m2，口服，第1-14天甲氨蝶呤40mg/m2，静滴，第1、8天5-氟尿嘧啶600mg/m2，静滴，第1、8天28天为一周期附件12绝经的定义绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下双侧卵巢切除术后。年龄≥60岁。年龄＜60岁，且在没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年龄＜60岁的停经患者，必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。另外，还需要注意正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。附件13术后辅助靶向治疗常用治疗方案AC→PH方案多柔比星60 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共4个周期序贯紫杉醇80mg／m2 iv 1小时周疗，共12周曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。ddAC→PH方案多柔比星60 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天14天为1个周期，共4个周期序贯紫杉醇175mg／m2 iv 3 h，每14天为1个周期，共4个周期曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。（所有周期均用G-CSF支持）。TCH方案多西他赛75 mg／m2 iv第1天卡铂AUC=6 iv第1天21天为1个周期，共6个周期曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第一周，序贯曲妥珠单抗2mg/kg iv，每周，或曲妥珠单抗首剂8mg/kg iv，第一周，序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。AC→TH方案多柔比星60 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共4个周期序贯多西他赛100mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共4个周期曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共11周序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。TC4H多西他赛75 mg／m2 iv第1天环磷酰胺600 mg／m2 iv第1天21天为1个周期，共4个周期联合曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共11周序贯曲妥珠单抗6mg/kg iv，每3周，完成1年。PH紫杉醇80mg／m2 iv 1小时周疗，共12周联合曲妥珠单抗首剂4mg/kg iv，第1周，序贯以后每次曲妥珠单抗2mg/kg，iv每周，共完成1年。也可在紫杉醇化疗后，改变曲妥珠单抗给药方式为6mg/kg iv，每3周，共完成1年。附件14晚期HER2阳性乳腺癌的靶向治疗常用治疗方案1）HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛75~100mg/m2，IV，第1天曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）~6mg/kg，IV第1天21天为1个周期。曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨多西他赛75mg/m2，IV，第1天卡培他滨1000mg/m2 PO，每天2次，第1~14天曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）~6mg/kg，IV，第1天21天为1个周期。曲妥珠单抗+紫杉醇：紫杉醇80mg/m2，IV，每周1次或175mg/m2，IV，第1天，每3周1次曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）~2mg/kg，IV，每周1次，或曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）~6mg/kg，IV，第1天，每3周1次。曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂周疗紫杉醇80mg/m2，IV，第1、8、15天卡铂AUC=2 IV，第1、8、15天曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）~2mg/kg，IV，每周1次28天为1个周期。曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨25mg/m2，IV，第1、8、15天曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）~2mg/kg，IV，每周1次每28天为1个周期。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛多西他赛75~100mg/m2，IV，第1天曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）至6mg/kg，IV，第1天帕妥珠单抗840mg IV（首剂）至420mg，IV，第1天21天为1个周期。2)使用过曲妥珠单抗的其他治疗方案拉帕替尼+卡培他滨拉帕替尼1250mg，PO，每天1次，第1~21天卡培他滨1000mg/m2，PO，每天2次，第1~14天每21天为1个周期。曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼1000mg，PO，每天1次曲妥珠单抗4mg/kg（首剂）至2mg/kg，IV，每周1次，或曲妥珠单抗8mg/kg（首剂）至6mg/kg，IV，第1天，每3周1次。

一日上门诊，一女士颤颤巍巍走进诊室，表情痛苦。坐下来后，详细询问病情，病人说她是一个乳腺癌患者，做了保留乳房手术，术后在做化疗，但是这次化疗后出现双手及双脚疼痛，红肿，晚上无法入睡，服用止痛药物效果不明显。来门诊求治。进一步追问病情。患者乳腺癌术后1月患者常规行EC-T方案化疗，患者行4周期脂质体多柔比星+环磷酰胺方案后，于2016-8开始行多西他赛150mg d1方案化疗，化疗后1周左右开始出现四肢脱皮伴疼痛。就诊前症状接诊后，建议病人住院治疗，结合患者病史及临床表现，考虑为化疗药物引起的手足综合征，表现为四肢脱皮，伴有疼痛，难以下床活动，考虑为手足综合征3级，NRS 2分。经过积极对症治疗，患者疼痛缓解，肿痛消失，顺利出院！就诊后情况临床上常规会遇到类似的病例，那么什么是手足综合征呢？手足综合征的分级程度如何？哪些情况下会出现手足综合征呢？手足综合征如何处理呢？手足综合征的定义手足综合症（HFS）或肢端红肿症（PPE）是肿瘤患者在接受化疗或某些靶向治疗时产生的肢端麻木、感觉迟钝、感觉异常、疼痛，指纹消失，皮肤肿胀，红斑，脱屑、硬结样水泡等症候群的统称。手足综合症如何分级？根据严重程度，手足综合症的症状可分为3级，需要注意的是，手足综合症的发生与否和症状的严重程度因人而异，罹患同种癌症使用同样药物治疗的患者也不一定都会发生手足综合症。1级：以下列任一现象为特征:手和/或足的麻木/感觉迟钝/感觉异常、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适。2级：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常活动的不适。3级：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。结合该患者，属于手足综合征3级。哪些药物会引起手足综合症？目前临床上，阿糖胞苷、环磷酰胺、多西他赛、长春瑞滨等多种化疗药物均可引起手足综合症（HFS）。HFS的发生不但影响疗效，而且严重降低了患者的生活质量。手足综合症与化疗或靶向药物对皮肤细胞或手足毛细血管的正常功能的影响有关。当化疗药物渗透到毛细血管周组织时，可以导致局部的肿胀，红肿等症状，症状出现的中位时间为用药后79天，根据个体反应和药物的不同，可介于11天至360天之间。在5-FU，卡培他滨，多柔比星等化疗药物治疗中手足综合症的发生率为6%-42%。1984年哈佛医学院Lokich和Moore观察到，在长期反复接受5-氟尿嘧啶（5-FU）或脂质体多柔比星化疗的患者中有25%发生了特异性的皮肤综合征——手足综合症（HFS），又称掌跖感觉丧失性红斑（PPES）。本例患者手足脱皮伴有疼痛症状发生在化疗后，考虑与脂质体多柔比星引起的手足综合征。手足综合症该如何治疗？维生素B6美国一项回顾性研究分析了维生素B6（Vit B6）对化疗相关性HFS的预防作用；推荐维生素B6（300mg/d)）。COX-2特异性抑制剂COX-2特异性抑制剂（塞来昔布）可用于预防HFS或减轻HFS的程度；推荐COX-2特异性抑制剂（口服塞来昔布200mg Bid）。维生素EKara等对5例卡培他滨联合多西他赛治疗后发生2/3级HFS的转移性乳腺癌患者给予了口服Vit E（300mg/d）治疗，1周后，5例患者因症状减轻而无须减量用药；推荐维生素E(300mg/d)。局部外用药物Pendharkar等对13例出现2/3级卡培他滨相关性HFS患者给予尿素霜（角质层分离剂）局部外涂，每天2次，在使用2～3天后起效，脱屑、疼痛、不适等症状明显减轻，患者均按计划完成化疗，无须停药及减量。2009ASCO年会上的研究显示，10%尿嘧啶油膏局部外用治疗也有一定的效果。此外，中医中药在HFS的治疗中也有一定作用。辨证分析HFS病机为“气虚血瘀、寒凝络阻”，以“活血化瘀、温经通络”为法，该方的主要组成为老鹳草等，使用方法为：用温水将10 g药品溶至1000 ml，控制水温在34～37℃，外用浸洗手足，20 min/次，早晚各1次，7天为1疗程。中药外用治疗HFS具有止痛起效迅速、使用方便、无皮肤过敏反应的特点，并可显著改善患者的生活质量。（注：文章部分信息参考医学界肿瘤频道）

一、宫颈癌的治疗原则1、早期宫颈癌（I-IIA期）★IA1期：宫颈锥切术或全子宫切除术。★IA2期：不要求保留生育功能患者可行改良型广泛子宫切除术；要求保留生育功能的年轻患者可选择行宫颈锥切术或根治性宫颈切除术。★IB1期：肿瘤最大径<2cm，要求保留生育功能的年轻患者可行根治性宫颈切除术；不要求保留生育功能行广泛性子宫切除术。注：对于IA2期以上患者手术均应包括盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结取样术。术后具有不良因素者需辅助同步放化疗。（IA1-IB1期鳞癌，需保留生育功能者可选择保留生育功能的手术，不推荐小细胞和腺癌）2、局部晚期宫颈癌（IB2期与IIA2期）对于原发肿瘤>4cm的IB2、IIA2期患者，可选择同步放化疗或根治性手术。★选择根治性手术患者，手术范围应包括广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结取样术。注：术后具有不良预后因素，进行相应的辅助治疗。3、中晚期宫颈癌（II B-IV期）IIB-IV期患者选择同步放化疗。IVB期患者以铂类基础的姑息性全身化疗为主。注：可给予个体化放疗以控制盆腔及其他部位病变。4.术后放化疗指征：宫颈癌术后的患者根据是否有危险因素来决定是否需要辅助放疗。中危因素包括：1）肿瘤较大＞4cm；2）宫颈间质浸润深超过1/3～1/2；3）脉管瘤栓。需要盆腔放疗（1类）±化疗（2B类）；高危因素包括：1）切缘阳性；2）宫旁受累；3）淋巴结转移需要行盆腔放疗＋化疗（1类）±内照射。放化疗后辅助化疗？1）神经内分泌癌；2）根治性放化疗后；3）淋巴结转移。二、放疗前相关检查★血常规★尿常规★大便常规+隐血★生化全套★血凝★术前四项★肿瘤标志物（CA125、CEA、CA199、SCC、NSE）★常规心电图★胸片（有异常行胸部CT）★全腹部CT（平扫+增强）★盆腔MRI（平扫+增强）★骨扫描★头颅MRI★PET-CT（有条件者）三、宫颈癌定位规范1.患者准备脱掉上衣，取掉所有配饰（耳环、项链等）及腰带，将裤子退至膝关节处；提前半小时，口服1%浓度的造影剂约1000ml2.摆位：如用俯卧位定位板固定（直肠癌、宫颈癌等做盆腔预防照射的患者）把俯卧位定位板放在平板床上，患者俯卧保持舒适卧位，利用激光定位灯，确定并描记三维摆位标记（一般在髂前上嵴水平），核对体板位置，记录摆位标记的体板刻度，放置金属标记点（要求跟标记十字线完全一致）3.扫描①确保机房内除患者外无其他人员，关闭防护门。输入患者信息：姓名、ID号、性别、年龄确定进床体位（仰卧头先进）选择扫描部位（盆腔）拍摄定位片上界：腰3椎体水平下界：闭孔下缘或肛门下缘（低位直肠癌）确定好上下界进行扫描；增强:准备造影剂，按照每公斤体重1-1.5ml比例行静脉打针注药，注射流量视患者体质确定，但不应小于2ml/s，扫描延时30s②扫描结束后核实标记点是否在扫描野内；核实扫描范围是否包全肿瘤；核实扫描范围危及器官是否包全。4.结束①用划痕液标记患者皮肤上的标记点（线），并嘱咐患者将标记点（线）保留至治疗结束，如标记模糊请及时找医生描画；②由物理师将图像数据传输至TPS。四、宫颈癌（ACJJ）TNM分期和FIGO手术分期（参照最新NCCN指南）TNM FIGO手术病理发现Tx原发肿瘤不能评估T0没有原发肿瘤的证据T1 I肿瘤局限于宫颈T1a IA仅在镜下见浸润癌。间质浸润深度≤5mm，水平浸润范围≤7mm（脉管间隙受侵不影响分类）T1a1 IA1间质浸润深度≤3mm，水平浸润范围≤7mmT1a2 IA2间质浸润深度>3mm,但不超过5mm,水平浸润范围≤7mmT1b IB临床肉眼可见病灶局限于宫颈，或是临床前并病灶>T1a/IA2期（包括所有肉眼可见病灶，即使伴有表面浸润）T1b1IB1临床肉眼可见病灶最大直径≤4cmT1b2IB2临床肉眼可见并在最大直径>4cmT2 II肿瘤已经超出宫颈，但未达盆壁，或未侵及阴道下1/3T2a IIA无宫旁浸润T2a1IIA1临床肉眼可见病灶最大直径≤4cmT2a2IIA2临床肉眼可见并在最大直径>4cmT2b IIB有明显宫旁组织浸润T3III肿瘤侵及盆壁和（或）阴道下1/3和（或）导致肾盂积水或无功能肾T3aIIIA肿瘤侵及阴道下1/3，未侵及盆壁T3bIIIB肿瘤侵及盆壁和（或）导致肾盂积水或无功能肾T4IVA肿瘤超出真骨盆或侵及膀胱或直肠粘膜，泡状水肿不能分为IV期Nx区域淋巴结不能评估N0无区域淋巴结转移N0(i+)区域淋巴结内的孤立肿瘤细胞大小≤0.2mmN1有区域淋巴结转移M0无远处转移M1 IVB有远处转移(包括腹膜转移、锁骨上、纵膈或主动脉旁淋巴结、肺、肝骨)组织分级（G）Gx组织分级无法评估G1分化较好G2分化中等G3分化较差或未分化五、宫颈癌放疗影像学基础宫颈癌淋巴转移是最多见、最重要的转移途径。转移特点：以一定的顺序发生，跳跃转移相对少见。★最先受累：宫颈旁、闭孔、髂内外组，骶前；★继而受累：髂总、腹股沟深浅、腹主动脉旁；★晚期：锁骨上及全身其他淋巴结；1、宫旁组织：上界：乙状结肠跨过子宫及输卵管处下界：泌尿生殖膈前界：膀胱后壁/髂外血管后缘后界：宫骶韧带和直肠系膜筋膜前缘内侧界：紧挨子宫、宫颈级阴道外侧界：骨盆壁，抠除肌肉、骨头等2、闭孔淋巴引流区上界骶髂关节的下缘（连接到髂内区域）下界闭孔上缘前界上中部分：连接到髂外；下部分：耻骨后缘后界上中部分：连接到髂内；下部分：闭孔内肌后缘内侧界膀胱、子宫或肠外侧界闭孔内肌、髂肌、髂腰肌或髂骨3、髂外淋巴引流区上界髂总分叉下缘水平下界股骨头上缘水平前界血管前7mm后界血管后7mm内侧界血管内侧7mm（以子宫、卵巢、肠、输尿管、膀胱为界）外侧界血管外7mm，抠除到髂腰肌与髂肌4、髂内淋巴引流区上界髂总动脉分叉水平下界尾骨肌上份、坐骨棘或子宫动静脉的上端前界-后界上份后界：以骶骨翼为准；中下部分后界：梨状肌前缘或臀下动静脉内侧界–外侧界头侧水平：髂腰肌、髂肌或者骶髂关节外侧界中间水平：髂骨、髂腰肌或髂肌的内侧缘尾侧水平：闭孔内肌或梨状肌内侧5、骶前淋巴引流区上界腹主动脉分叉处下1.5-2cm（相当于髂总分叉水平）下界梨状肌上端前界骶骨前15mm（10-15mm）后界L5-骶骨前内侧界没有内侧界（左右相连）外侧界连接髂内或髂外区域6、髂总淋巴引流区上界腹主动脉分叉下缘水平下界髂总动脉分叉下缘水平前界血管前7mm后界血管后7mm内侧界血管内侧7mm外侧界血管外侧7mm，直到腰大肌7、腹股沟淋巴引流区：上界：股骨头上缘水平下界：坐骨结节下2cm前界：PTV皮下3mm，淋巴结累及皮肤时PTV皮肤表面后界：耻骨肌前缘内侧界：耻骨联合外3cm外侧界：缝匠肌内缘8、腹主动脉旁淋巴引流区：上界：左肾静脉水平（T12下缘？）下界：与髂总淋巴结CTV相连左侧界：腹主动脉左侧1.5-2cm右侧界：下腔静脉右侧0.5-1cm前界：下腔静脉，腹主动脉前缘前3mm（5mm?）后界：椎体前缘六、宫颈癌适形调强放疗靶区勾画及放疗标准外照射1、未手术宫颈癌放射治疗靶区勾画★GTV勾画包括：宫颈肿瘤原发灶，转移的盆腔淋巴结、腹主动脉增大淋巴结（IIIB期或者腹主动脉旁阳性淋巴结）、腹股沟增大淋巴结（阴道下1/3受累）及锁骨上增大淋巴结（锁骨上淋巴结增大）在CT/MR中，淋巴结短径≧10mm或成簇存在时，认为是盆腔转移的淋巴结★CTV的勾画：包括：宫颈、子宫、宫旁、部分阴道及盆腔淋巴结区域。部分患者需要包括腹主动脉淋巴结区。目前协和医院腹主动脉旁淋巴结照射适应症为：腹主淋巴结阳性、髂总淋巴结阳性、ⅢB期无功能影像检查的患者。CTV-宫颈：包含整个宫颈；CTV-宫体：包含整个宫体；CTV-阴道：上界：阴道起始处下界：当阴道受侵时，勾画到肿瘤下2-3cm；阴道受侵达下1/3时，勾画至坐骨下缘（阴道口）；如果阴道未受侵，直接勾画正常阴道3cm或至闭孔下缘上1cm。CTV-宫旁组织：2011年RTOG、NCIC、ESTRO、JCOG共识对宫旁进行定义：宫旁应该包到盆壁，在GTV、子宫、宫颈、阴道旁上界输卵管/阔韧带顶部或肠管出现（与子宫倾角相关）。CTV-淋巴结引流区：淋巴结的勾画同术后放疗，包括血管外放7mm范围。髂总、髂内、髂外、闭孔及骶前，和/或腹主动脉旁（主动脉外扩2cm；下腔静脉外扩1cm，腹侧放5mm）、腹股沟（沿血管外放7mm）及锁骨上。★PTV：受器官移动、肿瘤退缩、宫颈形变变化较大，目前外扩范围存在一定争议。2、宫颈癌术后放疗靶区勾画术后CTV包括：★宫旁、阴道残端★髂总、髂内、髂外、闭孔、骶前淋巴引流区根据Taylor研究结果，目前认为血管外扩7mm的可包括95%的髂总、髂内和髂外的内前组以及闭孔淋巴结。2008 RTOG规定了宫颈癌术后放疗靶区勾画共识：1）髂总分叉上的上部CTV：包括髂总血管外扩7mm范围；中线包括椎体前1.5cm软组织；并包括邻近可疑淋巴结，淋巴囊肿，手术标记。CTV不包括椎体、小肠、腰大肌。2）髂总分叉至阴道断端的中部CTV：包括髂内外血管外扩7mm范围；骶前区域包到梨状肌出现层面（S2下缘）；并包括邻近可疑淋巴结，淋巴囊肿，手术标记。CTV不包括骨、小肠、肌肉。3）阴道残端（阴道标记）的下部CTV：向上包括阴道标记上0.5～2cm（根据小肠定）；下端包括阴道残端下3cm或闭孔下缘上1cm；两侧包括阴道、宫颈旁软组织（外放0.5cm，可扩大到血管周和肠周脂肪），连接两侧淋巴结；在体中线可包括部分膀胱、直肠，形成前后径1.5cm的区域。★PTV的勾画：PTV=CTV+15mm（宫颈）PTV=CTV+10mm（子宫）PTV=CTV+7mm（其余）3、危及器官的靶区勾画（1）膀胱、直肠、小肠（2）脊髓、双肾（3）骨盆骨（股骨头、骨髓）小肠的勾画：上界：PTV上两个层面（包括小肠管和系膜）下界：PTV下两个层面（当PTV下没有小肠时不勾画）直肠的勾画：上界：骶2-3间隙或移行为乙状结肠处下界：耻骨联合的下缘或肛门口上3-4cm膀胱的勾画：充盈（按实质器官勾画）盆骨的勾画：髂骨：从髂棘到股骨头上缘腰骶区下份骨盆，包括近端股骨股骨头：双侧股骨头、股骨颈，下界坐骨结节下缘（小转子下缘）脊髓：包括马尾（L5下缘）骨髓：下段腰椎、髂骨、骶骨、耻骨、坐骨、上端股骨内照射（腔内照射、后装治疗、近距离治疗）：内照射由于放射源能紧贴肿瘤，给予很高剂量，疗效好，见效快。图像引导的近距离后装治疗★上后装★带施源器行MR/CT定位★勾画靶区（欧洲放射肿瘤协会-ESTRO推荐MRI为基础）★做治疗计划★后装治疗4、处方剂量及剂量限定★处方剂量：体外照射PCTV45-50.4Gy/1.8-2.0 Gy；PGTVnd 60-66Gy/内照射A点24-32 Gy/6-7 Gy（外照射20次左右时加腔内照射，1次/周，共4-5次）。★剂量限定：直肠：V40<40%膀胱：V40<40%小肠：V30<40%股骨头：V40<5%肾脏：V25<33%脊髓：Vmax<40Gy5、计划评估及确认1)由于部分肿瘤体积较大，计划可分阶段执行（复位）；2)检查靶区和危及器官的剂量体积直方图（DVH）是否满足处方剂量的要求和限定剂量；3)注：至少95%PTV满足靶区处方剂量，PTV接收＞110%的处方剂量的体积应＜20%，PTV接受93%的处方剂量的体积应＜3%，PTV外任何地方不能出现＞110%的处方剂量；4)仔细逐层检查等剂量曲线分布；5)确认靶区剂量分布满意，PRV的剂量在可接受范围内；6)出现>TD 5/5剂量限值需进行备案登记，由物理师、责任医师和各医疗组长共同讨论并告知决定，杜绝发生>TD 50/5事件；7)通过计划；8)计划验证；9)医师及无理师签字确认；10)计划传入治疗室。6.治疗及治疗验证第一次治疗物理师和主管医师共同参加摆位；CBCT验证，确认无误后开始第一次治疗；前3次CBCT验证，之后CBCT每周验证一次。七、放疗注意事项1、每周查体及妇检一次并评估2、每周复查一次血常规及肝肾功能3、每天行阴道冲洗4、密切观察病情，针对放疗副反应，予以及时对症处理，避免放疗中断5、治疗过程中根据病情必要时可行影像学检查，酌情调整治疗计划。

一、新辅助治疗适应症1.cT2N0M0,保留肛门括约肌有困难，且患者对保留肛门括约肌有强烈愿望、不愿意接受APR（腹会阴联合切除术）者；2.cT3N0M0（MDT短程放疗）；3.cT4NxM0或cTxN1-2M0或局部不可切除；4.存在无法手术切除的医学因素；cT3-4N1-2M0:同步放化疗+经腹切除+辅助化疗cT1-2N0M0:同步放化疗+/-经腹切除+密切随访二、放疗前相关检查□血细胞分析-五分类○ABO血型○RH血型□尿常规□大便常规+隐血试验□生化全套□血凝常规□乙肝二对半□乙肝病毒DNA测定□CEA□CA199□常规心电图□超声心动图（可选）□肝胆胰脾、肾上腺彩超（可选）□泌尿系彩超□全胸片□全身骨扫描（可选）□全腹部CT平扫+增强□多学科会诊□纤维结肠镜检查+活检□直肠内超声（评估T1-T2）□盆腔MRI平扫+增强（评估T3-T4）□盆腔CT平扫+增强（MRI有禁忌时）□PET-CT（可选）□直肠指检□钡剂灌肠（可选）三、术前放疗定位规范1..患者准备脱掉上衣，取掉所有配饰（耳环、项链等）及腰带，将裤子退至膝关节处；提前半小时，口服1%浓度的造影剂约1000ml2.摆位：如用俯卧位定位板固定（直肠癌、宫颈癌等做盆腔预防照射的患者）把俯卧位定位板放在平板床上患者俯卧保持舒适卧位利用激光定位灯，确定并描记三维摆位标记（一般在髂前上嵴水平）核对体板位置，记录摆位标记的体板刻度放置金属标记点（要求跟标记十字线完全一致）3.扫描①确保机房内除患者外无其他人员，关闭防护门。输入患者信息：姓名、ID号、性别、年龄确定进床体位（仰卧头先进）选择扫描部位（盆腔）拍摄定位片上界：腰3椎体水平下界：闭孔下缘或肛门下缘（低位直肠癌）确定好上下界进行扫描；增强:准备造影剂，按照每公斤体重1-1.5ml比例行静脉打针注药，注射流量视患者体质确定，但不应小于2ml/s，扫描延时30s②扫描结束后核实标记点是否在扫描野内；核实扫描范围是否包全肿瘤；核实扫描范围危及器官是否包全。4.结束①用划痕液标记患者皮肤上的标记点（线），并嘱咐患者将标记点（线）保留至治疗结束，如标记模糊请及时找医生描画；②由物理师将图像数据传输至TPS。四、AJCC （2010年第七版）TNM分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构区域淋巴结（N）Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋巴结转移N1b有2-3枚区域淋巴结转移N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植（TD,tumor deposit），无区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移至一个以上的器官/部位，或腹膜转移五、放疗影像学基础1、坐骨直肠窝：上界：下阴部动脉离开盆腔处下界：肛门括约肌复合体下缘和坐骨结节的虚拟斜面内侧界：肛门外括约肌外侧界：上／中：闭孔內肌；下：坐骨结节、臀大肌前界：闭孔內肌和肛门外括约肌围成后界：中/上：臀中肌；下：臀大肌内缘的虚拟连线2、肛门复合体：上界：肛提肌插入肛门外括约肌处/直肠肛管交界处下界：放松位的肛门缘内侧界：肛门外括约肌围成外侧界：肛门外括约肌围成前界：肛门外括约肌围成后界：肛门外括约肌围成3、直肠系膜区：直肠旁脂肪间隙，其内包括淋巴、血管、神经组织，纵状圆柱形上界：起自骶岬下界：肛提肌入直肠壁处4、闭孔淋巴引流区上界骶髂关节的下缘（连接到髂内区域）下界闭孔上缘前界上中部分：连接到髂外；下部分：耻骨后缘后界上中部分：连接到髂内；下部分：闭孔内肌后缘内侧界膀胱、子宫或肠外侧界闭孔内肌、髂肌、髂腰肌或髂骨5、髂外淋巴引流区上界髂总分叉下缘水平下界股骨头上缘水平前界血管前7mm后界血管后7mm内侧界血管内侧7mm（以子宫、卵巢、肠、输尿管、膀胱为界）外侧界血管外7mm，抠除到髂腰肌与髂肌6、髂内淋巴引流区上界髂总动脉分叉水平下界尾骨肌上份、坐骨棘或子宫动静脉的上端前界 -后界上份后界：以骶骨翼为准；中下部分后界：梨状肌前缘或臀下动静脉内侧界–外侧界头侧水平：髂腰肌、髂肌或者骶髂关节外侧界中间水平：髂骨、髂腰肌或髂肌的内侧缘尾侧水平：闭孔内肌或梨状肌内侧7、骶前淋巴引流区上界腹主动脉分叉处下1.5-2cm（相当于髂总分叉水平）下界梨状肌上端前界骶骨前15mm（10-15mm）后界 L5-骶骨前内侧界没有内侧界（左右相连）外侧界连接髂内或髂外区域8、髂总淋巴引流区上界腹主动脉分叉下缘水平下界髂总动脉分叉下缘水平前界血管前7mm后界血管后7mm内侧界血管内侧7mm外侧界血管外侧7mm，直到腰大肌9、腹股沟淋巴引流区：上界：股骨头上缘水平下界：坐骨结节下2cm前界：PTV皮下3mm，淋巴结累及皮肤时PTV皮肤表面后界：耻骨肌前缘内侧界：耻骨联合外3cm外侧界：缝匠肌内缘10、腹主动脉旁淋巴引流区：上界：左肾静脉水平下界：与髂总淋巴结CTV相连左侧界：腹主动脉左侧1.5-2cm右侧界：下腔静脉右侧0.5-1cm前界：下腔静脉，腹主动脉前缘前3mm后界：椎体前缘六、术前新辅助放疗靶区勾画及放疗标准1、GTV：包含直肠MRI/盆腔CT显示的直肠肿瘤、肠壁EMVI （壁外受侵血管）。2、GTVnd：包含直肠MRI/盆腔CT显示的直肠系膜区、骶前区、髂总、髂内、闭孔以及髂外转移淋巴结和癌结节。3、CTVp：特指原发灶的临床靶区，包括原发灶头脚方向外扩2ｃｍ的范围。CTVp的特殊形式：对T4b侵犯前列腺/精囊腺者，CTVp亦要包括受侵前列腺/精囊腺外扩1-2ｃｍ。对T4b侵犯子宫/阴道／ 膀胱者，CTVp要包括受侵子宫/阴道/ 膀胱并外扩1-2ｃｍ，同时要考虑上述器官动度和形变，给予适当外扩形成ITV。对T4b 合并直肠膀胱瘘/ 直肠阴道瘘者、以及穿透肛门外括约肌侵犯到坐骨直肠窝者，CTVp 要包括整个膀胱/阴道／ 同侧坐骨直肠窝。4、CTV及CTV的亚分区：特指高危淋巴结引流区及高危复发区，考虑放疗期间膀胱充盈程度的差异，建议CTV在膀胱方向外放1.0～1.5ｃｍ。亚分区如下:a.骶前区：骶骨前方区域，包括腹部骶前区和盆腔骶前区；b.直肠系膜区：由全部直肠系膜区以及直肠系膜筋膜组成；c.髂内淋巴引流区；d.闭孔淋巴引流区；e.髂外淋巴引流区；f.腹股沟淋巴引流区；g.坐骨直肠窝；h.肛门括约肌复合体。根据直肠癌T/N分期和位置的CTV勾画建议：l闭孔淋巴结引流区：任何T，直肠系膜/骶前淋巴结转移；任何T，髂内淋巴结转移；任何T，闭孔淋巴结转移；cT4，前盆腔器官受侵。l髂外淋巴结引流区：任何T，闭孔淋巴结转移；cT4，前盆腔器官受侵（直肠前位器官明确受侵T4ｂ 者需预防照射髂外淋巴引流区，仅肛提肌受侵或T4ａ 者不包括）。l肛门括约肌复合体：肛门受侵。l坐骨直肠窝：肿瘤明确侵犯坐骨直肠窝/肛门外括约肌/肛提肌者需要照射坐骨直肠窝；CTV包括受侵部分坐骨直肠窝（GTV外扩1ｃｍ）、未受累对侧坐骨直肠窝可不包括。l腹股沟淋巴引流区：肿瘤侵犯肛管/ 肛提肌/坐骨直肠窝/精囊腺/前列腺/膀胱/子宫，不常规预防照射腹股沟淋巴引流区。肛门周围皮肤或下1/3阴道受侵，可考虑预防性照射腹股沟淋巴引流区。6、PTV:CTVp和CTV左右、腹背方向外扩0.7-1.0ｃｍ，头脚方向外扩1ｃｍ，不包括皮肤，建议三维外扩。7、处方剂量：９５％PTV接受最低剂量为DT45～50Gy分25次5周完成，或DT 50.4Gy分２８次5.5周完成。 或全盆腔照射DT 45Gy后缩野至直肠系膜区（或瘤床或将上界缩到骶３水平或瘤床和两端2cm范围内）补量至DT50-50.4Gy。对于不可切除的肿瘤，如果技术上可行，放疗剂量可能需要高于54Gy，然后重新评估。8、推荐同步化疗方案：方案一：氟尿嘧啶持续静脉滴注，225ｍｇ/ｍ２/２４ｈ，５-７ｄ/周，放疗日或放疗第１天至最后１天；方案二：卡培他滨825ｍｇ/ｍ２，２次/ｄ，５ｄ/周，放疗日；方案三：氟尿嘧啶400ｍｇ/ｍ２，静脉推注＋四氢叶酸钙20ｍｇ/ｍ２，静脉推注，放疗第１和第５周的１～４ｄ。9.术前放疗距离手术的最佳时间间隔长程：6-8周（Lyon R90-01 2周vs6-8周）4-8周（韩国国家癌症中心研究6-8周vs4-6周，ⅢB）5-12周（CSCO指南2017V1）短程：2-3天（ⅡA）一周内（CSCO指南2017V1）10.危及器官计划体积小肠＞35Gy的小肠体积≤180 cc，＞40Gy的小肠体积≤100 cc，＞45Gy的小肠体积≤65 cc，Dmax＜50Gy；结肠＞35Gy的结肠体积≤180 cc，＞40Gy的结肠体积≤100cc，＞45Gy的结肠体积≤65 cc，Dmax＜50Gy；膀胱50％膀胱体积的照射剂量＜50Ｇｙ；股骨头照射＞50Ｇｙ的股骨头体积＜5％，会阴 照射＞40Ｇｙ的外阴体积＜5％，照射＞30Ｇｙ的外阴体积＜35％，照射＞20Ｇｙ的外阴体积＜50％。11.计划评估及确认PTV剂量限制：≤5％的PTV体积接受≥110％处方剂量；≤10％的PTV体积接受≥107％处方剂量；PTV内最高剂量＜115％处方剂量；高剂量不能分布在小肠／ 肛管／ 吻合口上；PTV内最低剂量≥93％处方剂量。12.治疗及治疗验证第一次治疗物理师和主管医师共同参加摆位；CBCT验证，确认无误后开始第一次治疗；前3次CBCT验证，之后CBCT每周验证一次。七、放疗注意事项●●1.每周一次查体及评估，2.每周复查一次血常规，3.密切观察病情，针对急性毒性反应，给予有力的支持治疗，避免可治疗的毒性反应造成治疗中断和剂量缩减。4.治疗中根据病情复查影像学检查，酌情对治疗计划进行调整或重新定位。★环周切缘（CRM）:指原发肿瘤或淋巴结距MRF(直肠系膜筋膜)的最短距离。CRM是局部复发最有力的预测因子。CRM≤1mm提示局部复发风险高，CRM为1-2mm提示局部复发风险低，CRM＞2mm局部安全。★直肠MRI评估内容：T分期，CRM，肿瘤位置和大小，直肠周围或远隔淋巴结是否转移。★肠壁外血管侵犯（EMVI）：MRI中直肠癌EMVI的影像诊断标准源于Brown教授[6]及后续一系列Mercury小组的研究结果。高分辨MRI，特别是T2加权图像（T2WI）被用于诊断EMVI。正常情况下，直肠壁外较大的血管呈匍匐状分布，这些血管在T2WI上由于血管内血液流动造成信号缺失称为流空现象。当直肠壁外血管管腔扩大，外廓不规则且流空现象消失为肿瘤信号代替，即可诊断为EMVI。另外，较小的血管一般垂直穿入肠壁，当肿瘤直接浸润小血管根部，造成血管腔增宽时，同样可以诊断为EMVI。★直肠MRI扫描：如无禁忌，建议直肠癌行MRI扫描前肌注山莨菪碱抑制肠蠕动；建议行非抑脂、小FOV轴位高分辨T2WI扫描；推荐行DWI扫描，尤其是新辅助治疗后的直肠癌病人；对于有MRI禁忌证的病人，可行CT增强扫描。

mFOLFOX6方案：奥沙利铂85mg/m2静脉输注2小时，d1;亚叶酸钙400mg/m2静脉输注2小时，d1;氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注，d1，然后1200mg/m2/dx2持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46-48小时）每2周重复，共24周。

前缀：cTNM是临床分期，pTNM是病理分期；前缀y用于接受新辅助治疗后的肿瘤分期（如ypTNM），病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0cM0，可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者（rTNM）。