转载癫痫是神经科最常见的疾病之一,其突出的临床特点为反复性、不可预知性以及药物治疗的长期性,极大影响了癫痫患者的身心健康。据流行病学资料统计,全球约有5000万癫痫患者,我国癫痫患者将近900万,其中相当一部分为育龄期女性癫痫患者。由于女性特殊的生理特点以及癫痫和抗癫痫药物(AED)对女性癫痫患者妊娠、分娩、胎儿致畸性以及智力发育均存在不同程度的影响,使得女性癫痫患者的治疗成为临床医生关注的焦点。目前,在欧洲以及北美的一些调查表明,临床医生对女性癫痫患者的管理仍然不熟悉,有相当多的女性患者得不到应有的关心与治疗。为此,笔者着重从育龄期女性特别关注的一些焦点问题,如生育能力、妊娠、分娩以及胎儿发育等,探讨与癫痫的相互关系,期望为育龄期女性癫痫患者的治疗提供参考性意见。防治生育能力降低需从三方面入手女性癫痫患者的生育比例仅为非癫痫女性的60%~80%,为非癫痫同胞姐妹的1/3左右,低的生育比例常由几方面原因造成。第一,女性癫痫患者因心理社会因素不愿受孕,如害怕癫痫遗传、胎儿异常等。2003年,英国一项纳入2000例育龄期女性癫痫患者的调查显示,约1/3患者因患癫痫不愿生育。第二,癫痫本身对生殖内分泌系统具有一定影响,可导致癫痫患者生育能力下降。癫痫发作或癫痫样放电对下丘脑、垂体和卵巢具有直接影响,常常导致患者出现不排卵性月经周期或月经失调。女性癫痫患者最常见的生殖内分泌疾病为多囊卵巢综合征(PCOD),一般人群的PCOD 患病率为5%~6%,而在癫痫人群中患病率高达10%~20%。第三,某些AED对女性癫痫患者的生育能力可能具有一定的影响。Isojarvi等报道,北欧芬兰238例接受AED治疗的女性癫痫患者中,约20%无月经、月经过少或月经周期失调;12%患者接受丙戊酸钠治疗,其中43%被发现有多囊卵巢;在20岁以前接受丙戊酸钠治疗的女性中,80%患有多囊卵巢或高雄性激素血症。多囊卵巢和PCOD是癫痫发作所致还是AED所致,目前仍不清楚。妊娠和分娩期间应监测血药浓度1/3 ~ 1/4女性癫痫患者在妊娠期间癫痫发作频率增高,这与癫痫发作类型、癫痫病程和既往妊娠经历并无关系,可能与妊娠期间血浆雌激素浓度增高、水钠潴留、焦虑或紧张、睡眠剥夺等因素有关。另外,患者服药的依从性差,妊娠期间胃动力改变致连续恶心、呕吐,AED分布容积变化,蛋白结合率改变以及肝代谢增强等因素可造成AED生物利用度减少,导致癫痫发作频率增高。因此,在妊娠期间以及围产期,及时检测AED的血药浓度对指导治疗、优化AED剂量十分必要。妊娠期间的全身强直-阵挛性发作常使母亲和胎儿处于缺氧、酸中毒和外伤危险中。癫痫持续状态在妊娠期间虽不常见,一旦发生即可造成较高的母胎死亡率。分娩期间全身性发作对胎儿心率具有严重影响,可造成新生儿缺氧和Apgar评分较低。目前尚无证据表明,简单部分性发作、复杂部分性发作和失神发作对胎儿具有重要影响。最近,欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心对近2000例女性癫痫患者的妊娠、分娩过程调查发现:58%患者在妊娠过程中无发作,17%患者发作频率增多,16%患者发作减少,3.5%患者在分娩过程中发作。虽然目前尚无有力证据表明女性癫痫患者产科并发症风险明显升高,如剖宫产、晚期妊娠出血、过早宫缩、早产、子痫、妊娠高血压等,但已经确证女性癫痫患者若在妊娠期吸烟,可明显增加早产风险。警惕抗癫痫药的致畸性女性癫痫患者孕育的胎儿及新生儿有较大的妊娠不良预后风险。4%~9%胎儿及新生儿患有先天性畸形,如先天性心脏病(房间隔或室间隔缺损)、唇裂、腭裂、神经管缺陷(NTD)和泌尿生殖系畸形等。NTD主要表现为无脑畸形、脑膨出和脊柱裂,约85%由多因素遗传所致,也有一部分患者与应用丙戊酸钠和卡马西平治疗有关。先天性畸形的发生一方面是由于AED的中间代谢产物结合到胚胎核酸上而干扰胚胎正常发育,另外一方面也与AED干扰叶酸代谢有关。6%~20%胎儿及新生儿表现出眼、耳、口、鼻以及手指先天性微小异常,如两眼间距过宽、小口、小鼻子、扁平鼻梁、低发际、指甲发育不良等。现代抗癫痫药物已有20余种,包括第一代药物如苯巴比妥钠、苯妥英钠、卡马西平以及丙戊酸钠等,第二代药物如托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平以及左乙拉西坦等。AED引发胎儿畸形成为医生、患者十分关注的问题。欧美等发达国家于上世纪90年代相继启动癫痫与妊娠登记系统,对抗癫痫药物单药及联合用药引起后代先天性畸形进行统计研究。2011年,对北美抗癫痫药物与妊娠登记中心近7000病例的研究结果显示,丙戊酸钠单药治疗组的抗惊厥综合征发生率为9.3%,苯巴比妥致畸率为5.5%,托吡酯致畸率为4.2%,卡马西平致畸率为3.0%,苯妥英钠致畸率为2.9%,左乙拉西坦致畸率为2.4%,拉莫三嗪致畸率为2.0%。目前规模最大的是成立于1999年的欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心,现已纳入42个国家,共700例患者参与。从1999年到2010年,共纳入14 461例登记病例,发现卡马西平单药治疗组抗惊厥综合征发生率为5.6%,丙戊酸钠、拉莫三嗪、苯巴比妥致畸率分别为9.7%、2.9%、7.4%。同时发现,AED致心脏畸形最常见,部分AED具有剂量依赖性的致畸作用;父母有畸形病史的胎儿发生先天性畸形的风险高4倍。综合权衡哺乳利弊母乳喂养可增强新生儿抵抗力,预防消化道和呼吸道等器官疾病。但由于母乳中含有一定的AED,因而又有可能对新生儿造成潜在的不良反应。AED的乳汁浓度与其在母体内血浆蛋白结合率呈反比,目前使用AED的乳汁浓度与母体血浆浓度比值(M/S):丙戊酸钠为5%~10%,卡马西平为36%~40%,苯妥英钠为6%~20%%,苯巴比妥为40%,扑痫酮为71%,乙琥胺为90%。新一代AED的M/S均较高,奥卡西平为50%~64%,拉莫三嗪为60%,托吡酯为66%~110%,左乙拉西坦为100%~300% 。尽管一些AED的乳汁浓度可能较低,但由于新生儿血清蛋白结合率降低以及肝代谢速率减慢,使新生儿体内的血清药物水平均维持在治疗浓度范围内。服用苯巴比妥和扑痫酮治疗的女性癫痫患者在母乳喂养时,新生儿常表现镇静作用以及喂养困难等,此时应中断母乳喂养,但应注意观察新生儿的戒断症状。有关母乳喂养婴儿的血液学和肝功能异常的报道较少。总体来讲,母乳喂养对女性癫痫患者的新生儿并非绝对禁忌证。在决定是否对新生儿进行母乳喂养时,应综合考虑多方面因素,如母乳喂养的愿望,AED的种类、数量、剂量以及新生儿的状况等,全面权衡母乳喂养的利和弊。合理药物治疗可确保正常妊娠尽管癫痫发作给女性造成诸多不良影响,但及时、合适、正确的治疗仍可使90%以上女性正常妊娠,并拥有健康的下一代。妊娠期间药物使用 女性癫痫患者在受孕之前,若癫痫发作已停止2~5年,脑电图正常,既往为单一类型的发作且无神经系统体征时,可考虑逐渐停药,否则必须继续服药治疗。治疗原则:依据发作类型选择最有效的药物治疗,最好选用单一药物以最低有效剂量治疗,每日少量、多次服用;每3个月检测血浆药物浓度,最好检测药物的游离浓度,必要时可调整剂量。若患者出现妊娠反应,如恶心、呕吐,必须及时干预,以确保热量摄入和AED吸收。至于妊娠阶段AED的选择,美国神经病学协会以及癫痫病学协会建议如下:☆尽量避免在妊娠头3个月应用丙戊酸钠及多种抗癫痫药物联合治疗,以降低抗惊厥综合征发生风险。☆尽量避免在整个妊娠期应用丙戊酸钠及多种抗癫痫药物联合治疗,以预防胎儿认知功能减退。☆尽量避免在整个妊娠期应用苯巴比妥和苯妥英钠治疗,以预防胎儿认知功能减退。叶酸补充治疗 动物实验发现,血清和红细胞叶酸水平降低与自发性流产和胎儿畸形有关。如苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥等可降低叶酸吸收,丙戊酸钠虽不会产生叶酸缺乏,但可干扰叶酸转变为活性代谢产物亚叶酸。由于胎儿的主要器官与系统在妊娠前3个月已经基本形成,后神经孔和硬腭也分别在妊娠的27 d和47 d闭合,因此在妊娠前和妊娠早期进行叶酸补充治疗是必要的。临床观察也发现,妊娠前补充叶酸治疗可降低胎儿畸形和神经管缺陷风险。AED最佳剂量目前尚不清楚,目前美国癫痫病学协会建议,育龄期女性癫痫患者在计划妊娠前都应服用叶酸,剂量至少0.4 mg/d,以预防神经管缺陷;对有神经管缺陷家族史的女性患者,推荐剂量为5 mg/d。高剂量叶酸应用是否会影响癫痫发作目前尚无研究。此外,对育龄期女性癫痫患者的AED选择还应考虑到AED长期应用是否会影响患者美容,如牙龈增生、面部痤疮、面部和手臂毛发增多、脱发以及体重增加等,这些因素常会影响到患者服药的依从性。结语我国有关女性与癫痫方面的研究远远滞后于欧美国家,尤其目前尚未建立起全国性癫痫与妊娠登记系统,缺乏国内有关AED与胎儿抗惊厥综合征风险的研究数据。因此,建立我国的AED与妊娠登记系统,对癫痫发作及AED的胎儿先天性畸形发生风险进行大规模前瞻性研究,具有重要的战略意义:一方面可为我国育龄期女性癫痫患者的治疗提供指导性意见,另一方面也为我国优生优育政策的完善提供建设性建议。
病因不明,多认为是病毒感染(单疱病毒)引起,导致前庭神经元水肿、内淋巴压力增高,引起剧烈的眩晕、恶心、呕吐等症状,基本耳鸣、耳聋。眩晕于数小时至数日达到高峰,持续7-10天,逐渐恢复,再发者为少数。治疗方面:绝对卧床,避免声光刺激;药物以镇静、激素、营养神经、抗眩晕为主。
你是否能看到手部不停地颤动,像是在数钞票一样。你是否发现自己年迈的父母走路、起身动作迟缓了,脸部还没有表情。这可能是患上了帕金森病。上周,本报健康讲堂邀请了安医大一附院神经内科主任医师陈先文为百余名读者讲述了帕金森的知识,并解答了他们的问题。老龄化社会发病率走高“在座的读者有多少自己或者家人有帕金森病呢?”当陈先文主任在讲座现场提到这个问题的时候,七八成的读者举起了手。近年来,帕金森的患者越来越多,而且有年轻化趋势,甚至四五十岁就开始患上了该疾病。据介绍,我国约有170万帕金森病患者,几乎占了全世界患者的一半,然而据权威统计,中国患者约48%没有意识到自己患有这种病,多数患者长期未被正确诊断及接受正规的治疗。这与患者、医生对该病存在误解和误诊有关。此外,帕金森病进展缓慢,早期症状和人类的自然老化过程非常相似,使人们误认为是“人老了,变得不灵活了”,因此往往掉以轻心,错过了对帕金森病的早期发现,错过了治疗的最佳时机。帕金森病(PD)是一种常见的神经功能障碍疾病,主要影响中老年人,多在60岁以后发病,症状表现为静止时手、头或嘴不自主地震颤,肌肉僵直、运动缓慢以及姿势平衡障碍等,导致生活不能自理。最早系统描述这种疾病的是英国内科医生詹姆斯·帕金森博士。进展性疾病不能治愈在帕金森讲座现场,很多患者边听着讲座,手、脚还在不停地颤抖。疾病让患者们身心饱受着痛苦,可是,到底是什么导致患上了帕金森呢?陈先文解释,帕金森是由于脑内被称作“黑质”的部位出现了功能退化,不能产生神经传导物质“多巴胺”,使得阻碍了患者的活动能力。患者们最想知道的是,帕金森到底会不会治愈呢?甚至会有所缓解呢?“帕金森是一种通过任何手段都不能治愈的疾病。”陈先文介绍,“由于帕金森是进展性疾病,会随着时间的推移病情逐步加重。”但是,患者们也不要灰心,帕金森可以通过治疗控制症状,从而也能和正常人一样工作、生活。运动缓慢是早期症状既然帕金森是一种进展性疾病,及早诊断和治疗非常的关键,那么怎么能判断自己患上了帕金森疾病呢?现场,陈先文表示,很多老年人患上帕金森的早期症状是运动缓慢,例如走路、运动时,起身、行走比平时慢,长时间呆坐、脸上没有表情俗称“面具脸”、写字越写越小。“很多老年人都会动作慢啊,这能证明是患上帕金森吗?”一位读者不解地问。没错,除了动作缓慢之外,以下三项至少符合一项就可以证明是帕金森,三项分别是肌肉僵直(例如手脚肌肉变得僵硬)、静止性震颤(静止时一侧手脚颤抖)、特异性步态(走路时呈前冲步态、慌张步态,想要停止时也收不住)。吃药不是越早越好“帕金森会不会要人命呢?”很多读者问。陈先文介绍,帕金森本身是不会导致患者死亡,但是,帕金森会引发一系列并发症,例如长期卧床的患者可能会合并肺内感染、下肢静脉血栓、营养状况差、免疫减退等,会有生命危险。而且,很多帕金森的患者多多少少都有些心理疾病,认为自己行动语言差、生活不能自理,需要家人的帮助和伺候,长期陷入悲观的情绪。因此,帕金森的治疗非常重要,吃药可以缓解病情,但是,患者吃药可不是越早越好。陈先文强调,因为人们对药物有个敏感期,如果敏感期过了药物就起不到作用了,因此不影响生活的患者可以先不吃药,是否需要吃药一定要遵医嘱。另外,如果对药物没有效果的患者可以通过细胞刀或者脑起搏器手术进行治疗。误区“颤抖”≠帕金森病手一抖,就患上了帕金森病?很多人很容易将颤抖和帕金森病画等号。经常发现十几岁的孩子剧烈运动后或紧张后出现手抖,父母会惊慌失措带孩子去看病,惊呼孩子得了帕金森,请求医生帮助,但其实是特发性震颤。陈先文介绍,有些疾病不是帕金森病,但表现相似,如甲亢病人也会出现震颤,还有一些是继发性帕金森综合征而不是原发的帕金森病,比如,人在一氧化碳中毒、脑动脉硬化等情况下,可能继发颤抖的类似帕金森的症状。所以,手抖不一定就是帕金森病。专家建议,如果发现有肢体抖动的情况,及时咨询专科医生是非常必要的,不能“视而不见”,更不必“惊慌失措”。常被误诊为颈椎病抑郁症63岁的王先生,3年前开始左手不灵活,不经意间手会颤抖,腿脚也不听使唤。但在当地医院就诊时,却被诊断为颈椎病,理疗、微创治疗治了半年不见效,才到神经内科。有一些帕金森病患者腿脚不灵活表现不明显,反而是精神方面表现明显,比如抑郁、焦虑、睡眠障碍、记忆力衰退、嗅觉丧失等,这些人常被诊断为抑郁症、焦虑症。有研究显示,帕金森病人非运动症状发生率高达100%,睡眠障碍、抑郁障碍和认知功能障碍最常见。此外,帕金森病也常被误诊为“脑萎缩”和“脑血栓”等五花八门的疾病,还有患者被误诊为“精神病”而被长期遗弃的。还容易与老年性痴呆混淆专家介绍,帕金森病人中有30%~40%的患者,早期并不出现手颤抖,仅仅表现为动作迟缓、手脚不灵活、肢体僵硬、面部无表情等,经常被人误说为“痴呆”、“发呆病”等,甚至部分男性患者由于面部表情少、长时间盯住别人看被误解为“不正经”。由于这些帕金森病患者在发病的早期会伴发紧张、担心、坐卧不安、失眠等所谓的“帕金森病非运动症状”,他们早期有时被医生和家属当作老年痴呆症治疗。其实,帕金森病和老年痴呆症是有区别的,老年性痴呆的主要症状是智力下降记忆力减退,病人常常疑神疑鬼;帕金森病人的智力和记忆力都是正常的,主要症状是肌肉僵硬、手抖、动作迟缓,或伴有抑郁情绪等症状。预防年轻人要把运动经常化帕金森病是一个中枢神经系统退行性疾病,没有预防的方法。我们所能做的是,多吃一些抗氧化的食物,这个是非常重要的。大量水果、少量坚果,对健康很有好处;避免已经知道的可能病因,如脑外伤、中毒、预防感染性疾病。对年轻人来说,把运动当成第四顿饭,这是非常重要的。任何形式的运动,都有助于对抗帕金森病,包括叠衣服这样的简单运动,都有助于改善症状。美国人体运动学家认为,运动可刺激血液流动和神经元(脑细胞)活动,与帕金森病常用药物一样有效。家有帕金森病人,注意防滑少喝牛奶对于已经发病的帕金森病人而言,所有治疗都是改善症状,减慢疾病进展。医生的主要工作,就是调整药物的使用。人的一生对于药物有个剂量耐受,比如多巴胺的耐受量是4000片。所以,吃药就像味精,放一点点很鲜,但放多了也不好吃。家有病人,最重要的,是不要对病人的事大包大揽;要更多关注防跌倒的问题。比如,洗手间尽量挨病人的起居室近一点,浴室内放置防滑垫,在浴缸或淋浴龙头附近加装握手把,或放张洗澡专用的小椅子,以防摔倒;衣服样式尽量简单点,不要纽扣、拉链式的,鞋子也不要带鞋带的,可以多用用粘扣式。吃饭时可使用手柄大的餐具,多吃蔬菜或全麦食品,多喝水,少吃高淀粉类食物。蚕豆对帕金森病有预防作用,可以吃一点;牛奶不宜多喝,一天2杯以上(约400毫升)会加重病情。现场问答健康讲堂现场,很多帕金森病友向专家提出了问题,陈先文主任为他们进行了解答。咋辨别特发性震颤和帕金森问:我前几年开始脑袋震颤,一直也没严重,我的母亲和两个妹妹都有这种症状,请问这是帕金森吗?帕金森有遗传吗?答:如果家庭中有2~3个人有震颤的情况,基本可以排除帕金森,而是特发性震颤,因为帕金森并不是遗传疾病,遗传仅占15%,而特发性震颤则有家族性的特征。特发性对生活影响不大,也没有药物可以缓解,这个疾病对酒精非常敏感,因此判断的方法是如果喝酒后震颤的症状减少就是特发性震颤。帕金森一般不伴有疼痛问:我已经得了五年帕金森,各方面控制得还挺好,最近觉得腿部总是僵直疼痛,咋回事?我以前有风湿病,疼痛是帕金森还是我的风湿作怪呢?答:疼痛不是帕金森的主要症状,除非造成并发其他障碍,因此您的疼痛可能是其他疾病的原因。(摘自《合肥晚报》2012年5月24日)
有这么一群人,他们不自主震颤,肢体僵硬,运动迟缓,反复跌倒,心情抑郁。他们就是帕金森病患者,疾病极大的影响着他们的生活。让我们通过视频走进几位帕金森病患者的生活,体会帕金森病友们在疾病下真实的一面。视频链接网址:http://e.dxy.cn/PD/node/1722
此处的面神经炎也就是周围性面瘫通俗的讲,可有额纹变浅、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、口角歪斜、鼓腮漏气、食物残渣残留在一侧口腔内等症状。治疗方面:可以短期使用激素治疗,另外使用营养神经(维生素类)、改善循环、促进神经修复等药物,急性期过后行针灸治疗(这个不同的医生对于时间的见解不同,仅供参考)。自行按摩患侧,做“挤眉弄眼”等动作,避免受寒等。年轻患者,且无基础疾病的患者,多能痊愈,少部分患者会有后遗症状。
转载 早在1672 年,英国医生Thom asW illis 首次描述了不安腿综合征(Restless legs Syndrome, RLS),该病又称为Ekbom综合征,其临床表现通常为夜间睡眠时,双下肢出现极度的不适感,迫使患者不停地移动下肢或下地行走,导致患者严重的睡眠障碍。该病虽然对生命没有危害,但却严重影响患者的生活质量。国外的流行病学资料表明其患病率为总人口的1-10%,我国的患病率估计在1.2-5%左右,中老年常见。该病是一种较常见的疾病,其发病率远远高于其它神经系统的疾病,如多发性硬化、帕金森病或者阿尔茨海默病。 一、分类:该综合征分为原发性与症状性两大类。 1、 原发性不安腿综合征 该型的原因不明,少数患者有家族史。 2、 症状性不安腿综合征 RLS也继发于其它疾病,常见于以下原因:尿毒症、缺铁性贫血、叶酸缺乏、孕娠、风湿性关节炎、帕金森病、多灶神经病、代谢疾病和药物所致的。 二、临床表现: 临床特征是发生于下肢的一种自发的、难以忍受的痛苦的异常感觉。以腓肠肌最常见,大腿或上肢偶尔也可以出现,通常为对称性。患者常主诉在下肢深部有撕裂感、蠕动感、刺痛、烧灼感、疼痛或者骚痒感。患者有一种急迫的强烈要运动的感觉,并导致过度活动。休息时出现症状,活动可以部分或者完全缓解症状。正常情况下,夜间卧床时症状变得强烈并且在半夜后达到高峰,患者被迫踢腿、活动关节或者按摩腿部,患者往往形容“没有一个舒适的地方可以放好双腿。”严重者要起床不停地走路,方可得到缓解。失眠是其必然的结果,大多数患者伴发有睡眠中周期性肢体动作(periodic movements of sleep ,PMS)。PMS是发生在快速动眼相睡眠期的腿部刻板的、重复屈曲动作,可将患者惊醒。由于夜间睡眠障碍,导致患者严重的日间嗜睡,工作能力下降。 三、诊断和鉴别诊断 诊断标准:国际不安腿综合症研究组(IRLSSG)制定了一个由四个症状组成的最低诊断标准。 1、 异常感觉:由于肢体的难以形容的不适感,导致有运动肢体的强烈愿望,主要是下肢。这些异常感觉常发生在肢体的深部,而不是在表面,如皮肤。 2、 运动症状:患者不能入睡,不停运动肢体以缓解异常感觉。主要表现为来回走动、不停晃动或屈曲伸展下肢、或者在床上碾转反侧。 3、 症状在休息时加重,活动可以暂时缓解。 4、 症状在夜间加重,深夜达到高峰。 四、治疗: 1、一般治疗:RLS的患者应该注意睡眠卫生以及规律作息。少用咖啡及含咖啡的饮料、戒烟、少饮酒或睡前热水浴。应避免白天过度的睡眠,减少因此而出现的睡眠障碍。另外,白天过度的体力运动可能也会加剧RLS的症状。 2、 药物治疗:当患者主诉严重的RLS的运动症状和/或睡眠障碍或者疲乏时,应该使用适当的药物治疗。总的说来,治疗都是对症的,只能暂时缓解症状。由于RLS的症状可能自发性缓解,所以医师在适当的时候,可以考虑药物减量或者休假疗法。对原发性RLS的药物治疗,多巴胺能的药物是首选的。症状轻到中度的时候,首选左旋多巴,从小剂量开始,如50mg到100mg。根据患者的需要,整个夜晚的剂量可以达到100mg至400mg,可在睡前一个小时服用。常用制剂是左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂的复方制剂,如美多巴。如果患者的症状发展到白天或者上半夜,左旋多巴的量不宜再增加,可以考虑转用多巴胺受体激动剂。对重度的RLS,可首选多巴胺受体激动剂,如溴隐亭或协良行。溴隐亭的起始剂量是1.25mg至2.5mg,有效剂量大约在5到7.5mg;协良行起始剂量为0.05mg,有效剂量为0.25到0.5mg。如果患者对多巴胺能的药物有禁忌,如心律失常或者精神疾病,或者产生了严重副作用,可以考虑换用阿片类药物。双氢可待因对严重的原发性或继发性的RLS都有很好的效果,但长期应用易产生药物依赖性。0.5mg到2mg的氯硝安定可交替使用或者与多巴胺能药物或阿片类药物联合使用. 卡马西平、丙戊酸钠或者加巴喷丁等抗惊厥药物作为二线药物,在上述药物无效或者副作用不能耐受时可以选用。 对继发性RLS,首先是要治疗原发疾病。随着病因的消除,RLS的症状也会随之消失。如尿毒症患者的肾移植、缺铁性贫血病人的铁剂治疗,叶酸缺乏病人的叶酸补充等。
转载目前帕金森病(PD)尚不能治愈,但多数病人通过药物治疗,配合外科等其他治疗,可以控制病情、缓解症状、延缓病程,达到或接近健康人的生活质量。多数学者认为:帕金森病应早期治疗,早期合理治疗者的死亡率与正常人群相近,未治疗者则高3倍。本病的发生和发展是遗传(基因异常)因素、环境(神经毒素)因素、氧化应激反应、感染、衰老(神经黑色素减少、自由基生成过多,黑质铁增高)、神经营养因子缺乏、免疫异常等多种机制相互作用的结果;最终导致中脑黑质多巴胺能神经元及其通路变性,酪氨酸羟化酶(TH)减少或活性降低,多巴胺(DA)合成减少,造成纹状体内DA含量减少,使黑质纹状体通路DA能神经功能不足,胆碱(ACH)能神经功能相对占优势,从而产生一系列临床症状。药物治疗的作用就是矫正这种失衡状态,以控制临床症状。可用抗胆碱能药物抑制胆碱能神经,亦可用多巴胺等加强多巴胺类系统的药物。 近年本病的治疗进展迅速,在神经保护剂、神经营养剂、多巴胺类药物等方面,都有长足进步。根据作用机制不同,将其分为抗胆碱能药、左旋多巴制剂、多巴胺释放促进剂、多巴胺受体激动剂、谷氨酸受体阻滞剂、单胺氧化酶B抑制剂、儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂及其他药物如神经营养(保护)剂、免疫制剂等,还有基因治疗。这些药物各有其副作用,某些尚有一定神经毒性作用,药物之间亦相互影响,故临床医师应根据病情,恰当选用并密切注意药物毒副作用、不良反应和药物间的相互影响,及时调整药物种类和剂量,既充分发挥药物疗效,同时又能避免药物不良反应,取得最佳治疗效果。现就七大类药物概况及进展分述如下。抗胆碱能药能抑制乙酰胆碱(Ach)的作用,相应提高DA的效应,使两大递质系统平衡而发挥治疗作用,缓解症状。对震颤效果较好,对少动作用甚微,适用于以震颤为主且年龄较轻的早期病人。一般均有口干、瞳孔散大和调节反应障碍,出汗减少、尿潴留、顽固性便秘等副作用;剂量大时可引起青光眼、失眠甚至谵妄,尤其是是纯颠茄生物碱类药。合成药则较好。停药或减量后副作用可消失。青光眼病人禁用,老人有引起精神障碍或中暑的可能,需慎用。常用抗胆碱药物有:一、苯海索Trihexyphenidl(安坦Benzhexol ,Artane)1.作用与应用:苯海索为中枢抗胆碱药,能阻断纹状体胆碱受体;外周抗胆碱作用弱,为阿托品的1/10-1/3,不良反应轻。临床用于PD及PD综合征。改善震颤明显,可控制流延及缓解僵直,对运动迟缓较差。总疗效不及左旋多巴、金刚烷胺。常用量:一次2mg,一日3次,可增减。2.不良反应:30~50%病人有轻度口干、视力模糊、眩晕、恶心或紧张。坚持服药可减轻或消失,亦可适当减量或调整用药间隔和剂型缓解之。偶可引起皮疹、结肠扩张、麻痹性肠梗阻及精神症状如妄想、幻觉、偏执狂。动脉硬化或有特异反应的病人可出现精神错乱、激动、行为紊乱、恶心呕吐等反应。可从小剂量开始,逐渐加量达有效浓度的方法给药,以增加耐受性。如反应严重,应停药数日,再从小剂量重新开始。该药也会像其他阿托品类药物一样引起潜在的副作用,包括便秘、嗜睡、尿潴留、心动过速、瞳孔散大、眼压升高(长期使用可致闭角型青光眼)、无力、呕吐、头痛。3.相互作用:(1)增强苯海索抗胆碱作用的药物:①具有弱抗胆碱作用的氯丙嗪等吩噻嗪类药物和丙米嗪(米帕明)等三环类抗抑郁药;②单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼、异丙烟肼、苯环丙胺、异烟肼可非特异性地抑制肝微粒体酶;③奎尼丁具有阻滞迷走神经作用;④硝酸甘油等硝酸酯类药物,以及组胺均可增强本品的疗效或延长其作用时间。(2)与左旋多巴合用可增强疗效,但阻碍左旋多巴的胃肠吸收,延迟胃排空,使其更易被胃酸破坏,同时服用可降低左旋多巴的作用,故两药的给药时间应间隔2~3 h。(3)本品可延迟胃肠排空,使强心苷类药物吸收量增加,易于中毒,并用时应选择吸收迅速的强心苷制剂。(4)利血平、胍乙啶可拮抗本品减少分泌的作用。4.注意事项(1)本品可促进初期青光眼发展,故青光眼病人禁用。(2)有心脏、肝脏、肾脏疾病的病人在严格观察下应用。(3)因本品具有抗副交感神经作用,要慎用于胃肠道或泌尿生殖道有梗阻性疾患及前列腺增生的老年人。二、丙环定Procyclidine(开马君,卡马特灵Kemadrin)1.作用与应用:丙环定的作用同苯海索,能减少震颤,改善僵直。用于PD及药物所致的锥体外系反应。常用量:一次5~10mg,一日3次,饭后服或服药时大量饮水。2.不良反应:治疗量可引起抗胆碱副作用,偶尔可见过敏反应如皮疹,有肌肉无力感,有报道口腔干燥并发急性化脓性腮腺炎者,老年人可见尿潴留。3.注意事项:(1)抑制副交感神经系统而引起心动过速和尿潴留,要谨慎。窄角性青光眼和前列腺增生慎用或禁用。可引起低血压,要严密观察。(2)老年病人偶可见精神错乱和定向力障碍,同时伴有激动、幻觉和精神病样的症状。(3)孕妇、哺乳期妇女及儿童服用的安全性尚未确定,要权衡利弊,酌情应用。(4)槟榔含拟乙酰胆碱作用的槟榔碱,可对抗本药的抗胆碱作用而加重症状,禁食。左旋多巴制剂左旋多巴(L-dopa)于20世纪60年代始广泛应用于PD的治疗。由于DA本身不易透过血脑屏障(BBB),故用其能透过BBB的前体左旋多巴或消旋多巴,在脑中脱羧变成DA而发挥作用,故属DA替代疗法。由于消旋多巴引起粒强胞减少而被放弃。此类药物通常需与多巴脱羧酶抑制剂合用,以提高其吸收度,减少其外周副作用。一、左旋多巴L-dopa(左多巴,Larodopa,Dopa) 1.作用与应用:L-dopa为体内合成去甲肾上腺素、多巴胺(DA)的前体,目前仍为PD最基本、最有效的药物,对强直、运动障碍、流涎、皮脂溢出及动眼危象等均有很好的疗效。手术后应用疗效不减。对轻、中度效果较好,重度或老年人较差。目前对何时应用仍有争议,有人认为只有在PD症状影响到工作和生活能力时才考虑;但研究发现,出现明显残疾时才用者较在病程早期使用者会更早出现运动并发症,且寿命明显缩短。用法:开始一日0.25~0.5g(1-2)片,分3~4次服。以后每隔3~5日增加0.25~0.5g,直至疗效最佳而副作用最些?最适宜剂量为一日2~4.5g,多数为一日3.5~4g,最大不宜超过一日5g。每日剂量3g以上时应分成4-6次服,并在餐前1 h或饭后2 h服用,以减少胃肠道反应。此药须长期服用,数月至1年后,有些病人减少剂量亦能维持满意疗效。左旋多巴有短时效应(持续数小时)和长时效应(持续数小时至数天)。长时效就仅见于1/3~1/2的病人,用药时要充分考虑这一点。有报告初始剂量0.25g Q8 h或0.25 g Q 24 h,连用3个月,都取得了最佳稳态长时效应。2.不良反应及处理:左旋多巴副作用较多,主要是由95%的左旋多巴在外周脱羧后转变成多巴胺而引起(仅有1%左右透过BBB),其反应程度通常与剂量有关,通过调整剂量可减轻之。(1)胃肠道反应:占80%以上,如厌食、恶心等,多在用药数周内出现,经过一段时间,对药物产生耐受性后可减轻或消失。长期用药少数可见胃肠道出血、胃溃疡、胃肠胀气、便秘或腹泻、呕吐等。系左旋多巴及其代谢产物对胃肠道的直接刺激引起,也与多巴胺兴奋延脑的催吐化学感应区有关。饭后服用或加用外周脱羧酶抑制剂可减轻之。多潘立酮(吗丁啉)可减轻胃肠道反应。(2)长期应用L-dopa引起的异常运动障碍:1)运动障碍(Dyskinesia),多见于面部肌群,如吐舌、咀嚼、点头或做怪相,也可累及肢体和躯干肌群,偶致舞蹈样运动、坐立不安或肌张力下降等。运动障碍的确切机制尚不明确,可能与PD使黑质-纹状体变性引起的脱神经过敏或DA浓度增高、DA受体阈值相对降低、突触后多巴胺受体失神经超敏等因素有关。发生率较高,日本文献报道为30~50%,欧美文献报道为70~90%。多见于持续服用DA数月至数年后、治疗显效的病人。我国文献报道为用药半年以上约50%、2年以上约80%可发生这种反应,减量可明显减轻。一般在服用左旋多巴制剂30min至1 h后出现,约持续2~3 h消失,故又称剂峰高峰异动症(peak dose dyskinesia)、双相多运动障碍(biphasic dysdinesia)、运动障碍-改善-运动障碍(dysdinesia-improvement-dyskinesia,D-I-D)、清晨运动障碍(early morning dyskinesia)、剂末运动障碍(end-of-dose dyskinesia)、剂峰运动障碍或改善-运动障碍-改善(improvement-dyskinesia-improvement,I-D-I)等。此类型运动障碍可分为两个亚型:A.高龄起病型:易出现口唇、下颌宛如咀嚼样运动,伴头颈前后摆动、左右摇动或不规则扭动,以及蹙额、皱眉、吐舌等多种头面部不自主运动,称为DA诱导性口-舌运动障碍;B.低龄起病型:多表现为四肢剧烈的冲击样、舞蹈样或肌张力障碍样异常运动,往往因此而影响起立、饮食、写字等日常生活,称为DA诱发性肢体运动障碍或剂峰舞蹈症(peak-dose chorea)。出现这种些反应时,意味着左旋多巴的最大耐受量已达到,不能再加大剂量,一般均可在减量或停药后症状改善或消失。若减量或更换其他药物后仍然存在,可考虑加用舒必利(硫苯酰胺)或硫必利(泰必利)治疗。用金刚烷胺减少60%运动障碍。氯氮平亦可改善之而不致PD恶化。2)剂末恶化(end-of dose deterioration)或日内波动现象(up-down phenomenon):其发生率在持续服药3年约为10%,5年约为20%,8年为80%。可能与血浆DA浓度波动、DA受体敏感阈值较窄有关。每次服药有效时间缩短,在下一次服药前1~2 h症状恶化,再服药则恶化症状消失。另一种现形式为,当服用DA后浓度高峰时出现运动障碍,当DA浓度降低时则又转为无动状态(akinesia)。适当调整服药时间与方法,如多次、小剂量服药,可减轻日内波动现象。消除剂末(耗竭)现象,可合用DA受体激动剂、复方多巴制剂控释片(息宁,Sinemet)、延长L-dopa作用时间的单胺氧化酶抑制剂(MAO I)儿茶酚胺-氧位-甲基转化酶抑制剂(COMT I)或用小量多次给药方式。3)开-关现象(on-off phenomenon):约1/10病人出现不可预测的“开-关”现象,如同通电一样,突然多动不安(开),几分钟后双如同断电一样,突然变为全身性运动不能或强直不动(关),后者维护数分钟至数小时不等。这种状态反复交替出现,可数天一次或一天数次,严重妨碍病人正常生活。常见于大剂量服用DA后疗效显著、起病较年轻的PD病人,大多于服药1年以上发生,与服药时间、剂量无关。处于“关”状态时相时,症状突然加重或突然短暂性少动,此现象可持续10min至数小时,然后突然转为“开”状态时相,即症状突然消失,恢复到良好状态。少数病人在发生开、关状态时,出现运动障碍。引起“开-关”现象的机制尚不明确,可能与下列因素有关:①纹状体内DA浓度过高,影响其他递质能神经元的功能;②DA受体因某种竞争机制导致功能紊乱;③DA与氨基酸的吸收、输送竞争,使DA的血浆浓度一过性急速下降;④DA受体的形态或功能异常,导致对DA的敏感性降低。一旦出现“开-关”现象,DA制剂应减量或停用1-2周,使受体复敏;亦可改用DA受体激动剂、抗胆碱能制剂、单胺氧化酶抑制剂等其他抗DA药物。L-dopa水溶剂按小时给药或十二指肠滴注,阿扑吗啡或麦角乙脲持续泵入,对运动波动很有效。减少L-dopa用量可能对“剂峰型”和“高原坡型”运动障碍有效,但药量过小可能增加“关”时间或使药物无效。外科治疗对各类型运动障碍及“关”期的各种症状均有一定疗效。如出现“关期”痛性肌张力障碍时,可使试用肉毒毒素注射。4)“冻僵足”状态:包括冻结性步态(akinetic freezing of gait),清晨少动(early morning akinesia),疗效减退(wearing off effect,即剂末现象),突然冻结(sudden wearing of freezing),即无论在走路、饮食或说话时,迈第一步、挟第一筷、讲第一句话均产生因难,宛如冻僵状态一般。有报告认为可用去甲肾上腺素的前体L-Threo-Dops进行治疗。(3)精神行为异常:较常见的为不安、失眠或噩梦、抑郁。少数可发生幻觉、妄想、谵妄、躁狂及严重抑郁。可能与药物对中脑边缘系统的影响有关。(4)心血管系统反应:约1/3可发生低血压。帕金森病人的血压比同龄正常人低,服药后进一步降低,尤其在立位时,致使部分病人产生眩晕甚至晕厥。直立性低血压一般多在增加左旋多巴剂量的过程式中出现。其机制可能是多巴胺作用于血管β受体和多巴胺受体引起血管扩张所致。此外,尚有潮红。偶可致心律失常、心绞痛、心肌梗死等。(5)肝损害:长期应用左旋多巴可发生黄疸、氨基转移酶升高等。(6)眼损害:少数可引起瞳孔扩大,甚至诱发青光眼。(7)其他:长期应用可引起嗅觉、味觉改变或丧失,唾液、尿液及阴道分泌物变棕色。青春期应用可使第二性征过度发育,增强性功能。3.相互作用(1)与全身麻醉药及环丙烷合用:易发生心血管意外,全麻前1天应停用左旋多巴。(2)苯妥英钠可拮抗左旋多巴:氯氮(利眠宁)、地西泮(安定)或硝西泮(硝基安定)等苯二氮类药物,可减弱左旋多巴作用。罂粟碱可阻断多巴胺受体,长期合用利血平可使脑组织儿茶酚胺减少,脑内纹状体和黑质多巴胺也减少,从而使左旋多巴的疗效降低,而加重帕金森病症状。左旋多巴增强胍乙啶的降压作用,甲氧氯普胺可加快L-dopa的吸收,并通过阻滞多巴胺受体而干扰左旋多巴的治疗效果。(3)吩噻唪类、丁酰苯类抗精神病药物:如氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪和氟派啶醇等,以及噻吨类抗精神病药物如氯普噻吨、氟哌噻吨等有阻断纹状体多巴胺受体的作用,使纹状体胆碱受体占优势,加重帕金森病的症状和体位性低血压,故不宜与此类药物同时应用。(4)丙米嗪(米帕明)等三环类抗抑郁药及苯海索:可减慢胃排空而增加左旋多巴在胃肠道的降解灭活,合用可降低左旋多巴的疗效。溴丙胺太林可减少左旋多巴的胃肠道吸收。若合用,则给药时间间隔2~3 h。阿米替林与左旋多巴、卡比多巴合用可改善血压危象。(5)金刚烷胺:金刚烷胺进入脑组织后,能促进纹状体释放多巴胺或延缓多巴胺的代谢,故两药合用可增强疗效,使左旋多巴较快达到最佳治疗状态。(6)与溴隐亭合用有协同作用:可减少左旋多巴的用量及其引起的“开-关”现象和不自主运动。奥芬那君(邻甲苯海拉明)使左旋多巴的作用及副作用均增加。苯海拉明、敏克静则减少左旋多巴的副作用。(7)麦角乙脲与左旋多巴合用:前者能兴奋纹状体多巴胺受体,对控制强直效果显著,适用于单用左旋多巴疗效欠佳及重度帕金森病病人。(8)多巴脱羧酶抑制剂与左旋多巴:卡比多巴(甲基多巴肼)、苄丝肼(羟苄丝肼)等多巴脱羧酶抑制剂,不能通过血脑屏障,故能抑制左旋多巴在外周脱羧成多巴胺而增加进入脑内的L-dopa量。合用时左旋多巴的给药量应减至1/5~1/3(或减少1/2~2/3)。但有些病人运动障碍加重。甲基多巴、可乐定可拮抗L-dopa 作用,而引起可逆性PD样综合征。同时左旋多巴加强甲基多巴的降压作用。(9)单胺拉化酶抑制剂与左旋多巴:两者不可同服。因为前者能抑制脑组织内的单胺氧化酶,使多巴胺、去甲肾上腺素等单胺物质不能被氧化破坏而贮存在神经末梢中。左旋多巴系体内合成多巴胺的前体物质,也属于单胺类药物,与单胺氧化酶抑制剂同服,则不能被其破坏而增加体内蓄积,因而可引起拟交感胺递质的大量释放而致高血压甚至高血压危象、心律失常、呼吸困难、头痛、面部潮红、恶心、呕吐等不良反应(同时吃含多巴胺的带荚蚕豆,也可引起上述反应)。如已用单胺氧化酶抑制剂,必须停用2周后才可用本品。如已发生相互作用,可用酚妥拉明治疗,5~10mg肌内注射或静脉注射,或静脉滴注,视血压而定。(10)与交感胺类药物合用:①左旋多巴与麻黄碱、苯丙胺等拟交感胺类药物同时服用,可诱发高血压、心律失常等;②左旋多巴可竞争性抑制去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、间羟胺、甲氧明对α受体的作用。(11)与普萘洛尔(心得安)合用:普萘洛尔可对抗多巴胺β受体兴奋作用,故可产生左旋多巴样作用,能增强左旋多巴抗帕金森病的疗效,同时可减轻心律失常等不良反应。对肢端肥大症病人,普萘洛尔有增强左旋多巴促进生长激素分泌的作用,长期合用时,应做血浆生长激素测定。(12)与地高辛合用:左旋多巴在体内代谢为多巴胺,可扩张肾血管,而增加地高辛的肾清除率,使血清地高辛浓度降低。4.注意事项(1)左旋多巴不是病因治疗,只是补充纹状体内多巴胺的不足,突然停药易使症状急剧恶化。(2)L-dopa的吸收度及血浆峰值浓度平均为27%及29%。每天高蛋白饮食可降低L-dopa的作用。此一方面是进食延迟胃排空,药物在胃内分解、破坏增加,使药效峰值时间推迟34min。另一方面为蛋白消化时产生大量中性氨基酸,既影响L-dopa在小肠的吸收(与L-dopa竞争吸收部位)又阻碍其透过BBB,减少L-dopa入脑而降低疗效;蛋氨酸也有此竞争作用,高碳水化合物则相反。为避免食物影响,以空腹餐前1 h或餐后2 h服药最好。同时本品不要与鳄梨、大豆、牛肝、脱脂牛奶、燕麦、猪肉、金枪鱼、山药、酵母以及麦菌同服,以免抑制其药效。(3)硫酸亚铁可明显降低L-dopa的生物利用度,使其血清峰值浓度减少55%、吸收总量减少51%。肠液PH使铁离子迅速氧化为正铁离子,与L-dopa强烈结合成螯合物,难吸收。(4)服用左旋多巴期间禁用维生素B6(吡多辛,吡多醇Pyridoxide),因为维生素B6是L-dopa在脑外脱羧的辅酶,可使L-dopa在脑外脱羧变成DA,而DA不能通过血脑屏障,从而使L-dopa进入黑质的量减少,降低L-dopa的疗效(10~25mg可消除其抗震颤作用),并增加其在外周的副作用。但服用左旋多巴复合剂如美多巴(Madopar)、息宁片(Sinemet)等时,则可并用维生素B6,以加快、加强L-dopa在脑内的脱羧,增强其疗效。(5)本品禁与吩噻嗪类、丁酰苯类和噻吨类抗精神病药,单胺氧化酶抑制剂,拟交感胺类药物,利血平,可乐定和地高辛等合用。(6)严重精神及神经疾博?严重心血管博?严重内分泌博?溶血性贫血、闭角型青光眼及活动性溃疡病禁用。有消化性溃疡史、糖尿病史、精神病史、惊厥病史者及孕妇慎用。(7)含重金属离子的中成药(牛黄解毒丸、当归浸膏片、复方五味子片等)可络合L-dopa而影响其吸收,降低其疗效;含碱性成分中成药(梅花点舌丹、痧气散、婴儿散、红灵散以及通窍散等)等可使L-dopa降解为黑色素而失效,应禁合用。二、卡比多巴Carbidopa(α-甲基多巴肼α-Methyldopa hydrazine,MK-486,Lodosyn)1.作用与应用:为芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂,不能通过血脑屏障,但可抑制外周左旋多巴转化为多巴胺,使外周循环中左旋多巴含量增高5~10倍,因而进入脑内的量也增多。临床上已很少单独使用,通常与左旋多巴以1:10比例合用(复方左旋多巴,息宁Sinemet)。2.不良反应:单独使用时极少,与左旋多巴合用时产生下列不良反应:(1)最严重的是舞蹈病样的、肌张力障碍的和其他的不随意运动。其他严重不良反应包括精神改变,有反常理念和精神病,抑郁伴或无自杀倾向和痴呆,也可发生惊厥,但尚未确定是本品所致。(2)恶心常见。少见的有心律不整,心悸,体位性低血压,运动迟缓(“开-关”现象),食欲不振,呕吐和眩晕。(3)罕见反应为胃肠道出血,十二指肠溃疡,高血压,静脉炎,血性和非溶血性贫血,血小板和粒细胞减少症。(4)实验室检查异常所见有ALP、AST、ALT、LDH、胆红素、血BUN、蛋白结合碘和Coombs(抗球蛋白)试验等改变。3.相互作用(1)复方制剂(息宁Sinemet)和降压药合用可引起体位性低血压。单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药和Sinemet合用可引起高血压和共济失调等到不良反应,合用时要调整抗高血压药的剂量。(2)卡比多巴可阻止维生素菜B6(吡多辛)产生的左旋多巴作用的反转,故息宁控释片可用于接受维生素B6补充治疗者。4.注意事项(1)妊娠期间避免使用卡比多巴和左旋多巴。青光眼、精神病病人禁用。(2)不宜和金刚烷胺、苯扎托品、丙环定、苯海索合用。(3)与左旋多巴合用,必要时可加服维生素B6,以增加脑内左旋多巴转化为多巴胺的速度。三、苄丝肼Benserazide(丝氯酰肼,色拉肼)1.作用与应用:苄丝肼类似卡比多巴,为外周多巴脱羧酶抑制剂,在肠内代谢,由尿排出。一般与L-dopa按1:4配伍应用。制剂为复方苄丝肼胶囊,即美多巴125(Madopar):每片含苄丝肼25mg、L-dopa 100g;或美多巴250:每片含苄丝肼50mg、L-dopa 200mg;为水溶片之弥散型(Madopar dispersible),吸收迅速,起效快;适用于吞烟障碍、清晨/剂末肌张力障碍,“开”期延迟者。控释片有美多巴水平动力系统(Madopar hbs madopar hydrodgmamically ballanced system),生物利用度约为普通片60%,少用。美多巴125供开始治疗用,第一周1片,一日1片,后每隔1周增加1片,最多不超过一日5~8片,分4次服。改用美多巴250时片数减半。2.不良反应:单独使用少时很少。复方制剂美多巴的疗效与左旋多巴相近但不良反应明显减少,不自主运动和“开-关”现象减轻;恶心、呕吐基本消失,这可能与苄丝肼可透过血脑屏障,进入延脑,抑制左旋多巴脱羧,从而减少多巴胺形成,降低对催吐化学感应区刺激之故。3.注意事项:(1)25岁以下,妊娠妇女、骨质疏松病人慎用。(2)必要时可加服维生素B6以增加疗效。四、复方多巴制剂为减少L-dopa在外周降解,增加其进入脑的浓度,提高疗效,研制出L-dopa外周脱羧酶抑制剂(DopaDCI)卡比多巴(Carbidopa)和苄丝肼(BenserazidE,R 04-4602),同时为其血浓度平稳研制出控释剂型。服用此类药时,应加用维生素B6,使脑内L-dopa脱羧加快加强。但不能同服牛奶、豆冻。1.帕金宁控释片又称息宁控释片,Sinemet CR(Controlled-Release Sinemet)。是卡比多巴与左旋多巴按1:10配伍的复合制剂。(1)作用与应用:1)作用同L-dopa。但生物利用度仅为普通片的70%。由于是控释片(在4~6 h内释出有效成分),血浆L-dopa水平波动减少,峰值浓度比普通Sinemet制剂低60%,使“开-关”现象的综合改善率和日常活动能力好于Sinemet,更有利于治疗运动失调。尤其适用于用过左旋多巴/苄丝肼复合制剂(美多巴)或单用L-dopa有“剂末”作用、峰剂运动障碍及“开”、“关”等运动失调者,或有类似短暂运动障碍者,以减少“关”的时间。息宁亦可用于下列帕金森综合征——脑炎后、症状性(一氧化碳或锰中毒)、服用含吡多辛(B6)的维生素制剂的PD或PD综合征。2)剂量与用法:Sinemet CR有三种片剂,每片含卡比多巴/左旋多巴量(mg)分别为10/100、25/250和25/100。给药时间白天间隔4~8 h。只能整片或1/2片服,不可分为1/4片或嚼碎。①初始剂量:A. 未用L-dopa者,轻中度病人从25-50mg、一日2-3次始,逐渐加量至不超过600mg/日;给药间隔不能少于4~6 h。B. 正在单用L-dopa者,给药前8 h须停L-dopa。C. 正在服用普通Sinemet者,改服控释片时,应调整到较普通片剂量多约10%以上的L-dopa,以后根据疗效加量,使L-dopa量比原先多30%以上。②剂量调整(滴定):a. 可据疗效调整剂量和给药时间,多数每天只需2~8片,分数次用;给药间隔白天4-12 h;也有用12片和缩短间隔(少于4 h)者。B. 当给药间隔少于4 h,或分次服药剂量不等时,最后一次剂量可减少。与Sinemet相比,有些病人第一天早晨Sinemet CR的起效时间推迟达1 h。调整剂量的间隔不应少于3 d。c. 可先用25mg或更少的息宁普通片(或美多巴)摸索出合适剂量后再换用控释片。③维持量:根据病情、病程定期评价、调整。(2)相互作用:1)Sinemet CR可与抗胆碱能药、多巴胺受体激动剂和金刚烷胺同时服用。但需调整本药剂量。某些严重病例白天短时间需较多L-dopa,增加控释片(10/100或25/100)1/2或1片。2)服某些降压药者服左旋多巴/脱羧酶抑制剂复合制剂时,可致症状性直立低血压。故开始用Sinemet CR时,需调整降压药剂量。3)与三环类抗抑郁药、MAO—I合用,可罕致高血压和运动障碍。4)酚噻嗪类和丁酰苯类可能降低L-dopa的疗效。苯妥英钠和罂粟碱也可逆转L-dopa的疗效。正用这些药的病人服用本药时应仔细观察。5)禁忌:①MAO—I(低剂量选择性B型MAO—I除外)不能合用本药。若已用MAO—I,必须停用至少2周后使用Sinemet CR。②对本药过敏者。③闭角型青光眼。④Sinemet CR可能诱发恶性黑色素瘤,故禁用于有皮肤癌或有黑色素瘤病史者。(3)不良反应:未发现控释制剂特有的副反应。最常见的副反应为运动障碍(异常不自主运动)。由于伴随运动障碍而产生的“开”的时间替换了“关”的时间(Sinemet CR减少了该时间),故Sinemet CR运动障碍的发生率略高于Sinemet。其他常见不良反应(2%以上)有:恶心、幻觉、精神错乱、头晕、舞蹈病和口干。偶见(1~2%)做梦异常、张力障碍、嗜睡、失眠、抑郁、衰弱、呕吐和厌食。罕见(0.5~1%)头痛、“开-关”现象、便秘、定向力障碍、感觉异常、呼吸困难、疲劳、直立效应、心悸、消化不良、胃肠道疼痛、肌痉挛 、锥体外系和运动障碍、脑反应灵敏度下降、胸痛、腹泻、体重下降、激动、焦虑、跌倒、步态异常和视觉模糊。(4)注意事项:1)如已用左旋多巴,则必须在停用至少8 h后方可使用Sinemet(如为缓释左旋多巴则需停药至少12 h)。2)与左旋多巴一样,Sinemet CR可能导致不自主运动和精神障碍,尤在已用左旋多巴治疗的病人。这可能是因为卡比多巴使更多的左旋多巴进入脑内,增加脑内多巴胺水平的结果,故需降低剂量。应对所有病人严密监护,以防止产生有自杀倾向的抑郁。对患过或患有精神病的病人应慎用。3)Sinemet CR应慎用于有下列疾病的病人:严生的心血管病或肺病,有房性、结性或室性心律失常,新近心肌梗死者必须进行心功能监测,有支气管哮喘,肾、肝或内分泌系统疾病,或有胃溃疡及惊厥史者,尤其是初始给药和滴定时要严密监护,应定期检查肝功能、肾功能、心血管和造血系统。慢性开角型青光眼病人,用药期间应很好地控制眼压及注意眼压的变化。4)突然停止抗帕金森病药物时,可出现恶性精神抑制综合征,如肌肉强直、体温升高、精神变化、血清肌酸激酶水平上升。因此突然减少或停用本品时就对病人严密监护,尤其是接受精神制剂治疗的病人。5)不宜用于治疗药源性的锥体外系不良反应。6)卡比多巴-左旋多巴制剂可引起各种实验室检查值异常,包括碱性磷酸酯酶、AST、ALT、乳酸脱氢酶、胆红素、血尿素氮和阳性库姆斯(Coombs)试验。用试纸带测定尿酮时,本品可能引起假阳性反应。用葡萄糖氧化酶法测定糖尿也可能出现假阳性。7)妊娠:左旋多巴及卡比多巴和左旋多巴的复合制剂可导致家兔内脏和骨骼发育异常。可能怀怀使用本品应权衡利弊。卡比多巴和左旋多巴能否从人乳中分泌还不清楚,哺乳期应慎重决定用药。8)儿童用药:本品对婴儿和儿童的安全性、有效性尚未确立,不宜用于18岁以下的病人。2.美多巴250(Madopar)? 每片含苄丝肼/左旋多巴50mg/200mg。(1)作用与应用:同左旋多巴。(2)剂量与用法:1)初始剂量:推荐1/2片,一日3次,以后每周日服量增加1/2片,到一日3次;若再加量,速度应更慢,以少于一日4片为宜。再增加用量则应以月为间隔,但不应超过一日5片。2)维持治疗:一般为1片,一日3次,日剂量分配因人而异。3)由L-dopa转用美多巴:服用美多巴片数为现服用L-dopa(500mg/片)总片数的一半减1/2。如现服L-dopa500mg,一日4次,则Madopar的剂量为2-1/2=1.5片。最低首次剂量一日250mg。观察1周,必要时加量。(3)副作用:同L-dopa。(4)禁忌证:同拟肾上腺素药物(如肾上腺素、去甲肾上腺素及其衍生物)。严生失代偿的内分泌紊乱、肾脏、肝脏和心脏病病人,精神病人和严重的神经博?未满25岁和孕妇不适宜。(5)注意事项:1)不能合用MAO—I;减少同服的拟交感神经药(美多巴增加其作用);监测心血管系统,尤其是有心梗、冠心病史、心律不齐者;有消化道溃疡或骨软化症者要严密观察;定期查血常规和肝、肾功能。2)用美多我巴后要渐停原用抗PD药。可合用降压药,但要监测血压。术前2-3 d停用本药,急诊手术不能用环丙烷或氟烷麻醉;术后可渐加至原治疗量。利血平和α-甲基多巴可对抗本药的作用。3)应加服生素B6,B6为多巴胺脱羧酶的辅酶,可通过BBB,使脑内L-dopa脱羧加快、加强,增加脑内DA浓度,提高疗效。