对于孕早期的准妈妈,被提醒的最多的一句话无非就是保胎,所以妈妈们会很紧张自身“hCG”和“孕酮”的变化。今天就来了解下hCG和孕酮与保胎的关系,让妈妈们对自己的身体有更进一步的了解。 孕酮: 孕酮又叫黄体酸,是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素。怀孕后,hCG刺激黄体产生孕酮,7—9周逐渐过渡致胎盘产生,10—11周胎盘产生孕酮明显增加。因此在孕早期,hCG不好孕酮也不会高,因为没有足够的hCG来促进孕酮的分泌。 孕酮的作用: 孕酮可以起到安胎作用,尤其是在孕早期,胚胎还没能在子宫牢牢安营扎寨,需要孕酮来保护。孕酮可以减少子宫收缩引起的震动,让宝宝好好在这里安家。孕酮一旦迅速降低,子宫内膜脱落,那么hCG翻倍再好,宝宝也会随着内膜脱落而流掉。 HCG: 受精卵在子宫着床时,会伸出树枝状的小触手,从而能牢牢抓住子宫壁,在这里安家。 这些小触手就是人绒毛,而HCG就是由人绒毛分泌的一种激素,全称叫人绒毛膜促性腺激素。 HCG能够反映这些小触手是否在正常地生长,也就说明了宝宝是否在正常发育。 怀孕初期最怕的就是先兆流产,而和先兆流产离不开的两个数据是孕酮和HCG。究竟孕酮与HCG之间存在什么样的关系呢,又有多重要呢?下面我们来了解一下 HCG、孕酮和流产的“三角关系” 怀孕成功之后,去医院检查经常看到的两个数据就是孕酮和HCG,医生也是非常看重这两项目的数据。出现HCG翻倍不良或者孕酮低,是母体的问题还是胎儿的问题?答案是都有可能。而无论使母体问题还是胎儿问题都有可能导致流产。下面我们就来讨论一下这三者的关系情况。 1、孕酮正常 HCG数值翻倍不好 孕酮正常,但是HCG数值翻倍不好,这种情况非常少。因为HCG促进孕酮的产生,HCG不好,孕酮一般也就不好了。我们从两种情况来具体说明以下: 1、孕酮正常,HCG数值翻倍“相对”不好。当孕妇进行HCG检查时,数值上去了但是没到倍数,那就是相对不好。如果HCG的数值已经上万了,那么开始出现数值翻倍不是那么快,速度会降下来,都是正常的。 2、孕酮正常,HCG数值翻倍“绝对”不好。绝对不好,就是数值在一个区间。首先去排除一下宫外孕,然后就可能是胚胎出现了问题,现在很多医院只补充孕酮,很少补充HCG,因为HCG低很有可能胚胎本身不好,保胎的价值不大。 2、HCG数值翻倍很好 孕酮下降 HCG数值翻倍很好,孕酮下降了,这说明胚胎是在正常发育,但是HCG促孕酮的功能不行。这个情况如果有条件就静养,尽量躺,只要孕酮不是特别低,不补充也是可以保胎的。 3、孕酮下降 HCG数值翻倍不好 HCG数值不翻倍反而下降,孕酮也在降低,这种情况医生是建议你先保胎,如果采取保胎措施后仍然没有起色,也是会建议你尽早放弃,做流产。 因为这种情况下,极有可能就是胚胎本身就不好,保胎也没有意义。如果强行保胎,即使保胎成功,在后面的孕期胎儿也是将面临更多考验,甚至会遭遇胎停,待到后面再做流产,准妈妈也会增加一份危险。 HCG和孕酮协同作用保护胎儿 缺一不可 HCG和孕酮的协同作用,一方面让胚胎获得养分,一方面保证胚胎的安全,所以缺一不可。HCG翻倍不好,胚胎因为缺少养分,可能会发育迟缓甚至停育;孕酮不够,胚胎就会着床不稳,造成出血甚至流产。但是HCG和孕酮数值低,并非一定会流产,只是几率会高,一旦出现流血,就应该去验验看,如果以前曾经有不良孕史,监控一下也可以以防万一。 注意:不是所有的出血都意味着流产 当孕妇发现一些褐色分泌物时,不用过于惊慌,这可能是着床的时候创伤引起的出血,后来随着阴道分泌物延迟排出,这很正常。 这样褐色分泌物,一般两三天少量的就过去了,并无大碍。而较多或持续出血,才是需要注意是不是流产。
关于妊娠剧吐的处理原则 妊娠剧吐首先是要吃,禁食者,各种问题都来了。妇产科很少有医生能够谙熟静脉营养,禁食+静脉会捅出更大的篓子。关于妊娠剧吐到底是何种原因引起的当前尚无定论。止吐药物国外已安全使用多年见后文的英文文献,但我接触到的除VB6外,很多人不敢使用其他止吐药物。 妊娠剧吐的补液,首先是快速补足糖分,以此解决因能量不足引起的白蛋白分解、脂肪动员产生的酮症酸中毒及缓解肝脏负担。一直补足到尿酮体阴性(此时尿糖可达++~+++)。这是最最基础的。 其次是补足总液体和补足钾。通过病程、体重下降情况和皮肤等外在表现判断患者失水和脱水情况,补足总液体量每日>3000ml,注意糖盐的配搭。关于补钾,评估已经丢失量+预计继续流失量,剧者一天4~5g都不为多,以动态血钾为指标,只要液体足量维持尿量确保无肾衰,并有血钾监测,完全可以无视“见尿补钾”这一传统说法。长时间剧吐的患者,因为有机体代偿,其全身实际丢失的水和电解质以及由此而来的需要量,远超过我们从血清指标估算的缺乏量。 再次是其他电解质、酸碱平衡和维生素。注意生理盐水虽然是等张溶液但并非等渗溶液(高氯),建议多使用平衡盐溶液。酸中毒的起源是脂肪动员酮体生成,只要糖补足了,自然就会纠正,碳酸氢钠很少需要用,否则会反反复复酸中毒。“宁酸而勿碱”,要去除基础病因。VB6是妊娠剧吐最基础的止吐药物。VC、VB1等水溶维生素的补充。 其他的各种伎俩和辅助用药,成分,品种,类型,剂量,用的多和少,根据每个人的习惯爱怎么用就怎么用,只要胆子够大敢保证安全。不用也可以,我建议不要用,首先益处并非显著,其次相当于增加了变异因素,不利于对病情的判断,第三安全性不明确,第四我不会用。但有一条:在糖分、水和电解质没有补足的情况下,首先使用脂肪乳和氨基酸,只会加重肝脏负担,加重酸中毒,使病情越发严重,是必须严格禁止的。 妊娠剧吐的实验室检查也很简单,qd的:尿常规(重点是酮体),电解质包括K、Na、Ca。评估不止一次但无需qd的:肝肾功能。评估1次的:甲状腺功能。血气分析一般不需要。 妊娠剧吐的评估和治疗的几个要点:补充量=已经丢失量+继续丢失量。能量代谢(葡萄糖),水分代谢(脱水缺水),电解质代谢(K首当其中),循环灌注(肝损害,肾损害),酸碱平衡(酮症),HCG的类TSH作用并发甲亢状态,持续剧吐的应激状态。 举两个例子:女35岁,第二胎,孕70天,剧吐20天加重7天,体重下降10kg,外院住院补液使用氨基酸脂肪乳治疗7天,病情加重,并发肝功能损害(ALT/AST:300/200U/L)、甲状腺功能紊乱(甲亢状态)及贲门粘膜撕裂,夜间急诊转来。我看了一下外院处理情况:(1)禁食,(2)补液情况qd,GS500ml+1g/Cl,平衡盐500ml+1gKCl,脂肪乳+氨基酸(3)易善复口服护肝。入院K+2.8mmol/L,酮体++++。夜班接诊后我开了这样处方:GNS500ml+1gKCl,快速滴完。GS500ml+VB6+Vc快速滴完,复方氯化钠500ml+1gKCl,维持。因无床位,我在给下班的治疗方向写道:(1)禁止禁食,少量多餐根据个人喜好,(2)补足糖分和总液体量,(3)补足K,每日>3g。后来收到另外一个组,每日给GS1000ml,平衡盐500ml,NS500ml,KCl2g,维生素,一周后无好转,加用氨基酸,仍无好转。一周后因低氯低钾性碱中毒将液体补足3000ml,KCl4g,3天后好转。 第二个例子:23岁,初孕65天,剧吐2周加重3天几无进食,体重下降6kg,7天前外院曾用氨基酸及少量补液1次,因依从性问题未继续。夜间急诊尿酮体++++,K3.2mmol/L,肝功能正常,无床位急诊补液1000ml后第二天白日入院。入院后我开的医嘱如下:(1)少量多餐,包括电解质和维生素,(2)补液qd:GS1000ml,GNS1000ml,平衡盐1000ml,KCl4g,VC/VB6/VB1。第二天可进食,酮体-,尿糖2+,K正常。第3天进食增加,K减为3g,第4天液体减为2000ml,K减为2g,第5天1000ml液体后出院。没有用过氨基酸和脂肪乳。 也曾经看到过因入院前丢失量过多,入院后持续剧吐,K每日3g补7天还是2.8-3mmol/L的病例。这是补充量<已经丢失量+继续丢失量的表现。 这两个例子的对比为的是说明掌握补液原则的重要性。至于妊娠剧吐的确切机制现在还没有弄清楚,补好液体很多人的剧吐也会好转,为什么会这样我也不知道。 以上涉及危险分层、病生和器官、代谢、分子观念。 因涉及到率的观念,下面的一点知识是我从NEJM文章里摘出来的几个要点。我推荐看原文。翻译的东西会变味。这些不仅仅是几个数字,更是我们认识疾病、把握事态、交代病情、指导治疗的理论依据和方向建议。 50%孕妇早孕期有呕吐反应,还有25%孕妇只有恶心反应。 早孕反应出现在停经4周,高峰期在孕9周。超过孕13周仍未完全好转的占40%,超过孕20周仍未完全好转的占9%。 35%的早孕反应需要临床干预。 早孕反应的保护因素:小胎盘,包括高龄、多产和吸烟孕妇的妊娠。
卵巢癌早期诊断率低,确诊时85%已为晚期,晚期卵巢癌的治疗是目前妇科肿瘤的研究重点。泰素问世之前,晚期卵巢癌的标准治疗方案为顺铂联合一种烷化剂。1996年刊登在新英格兰医学杂志上的一项大规模前瞻性研究——GOG111,奠定了泰素联合顺铂作为晚期卵巢癌新的标准化疗方案的地位。GOG111研究纳入410例已接受不满意肿瘤细胞减灭术(残余肿瘤大于1cm)的患者,随机接受顺铂(75mg/m2)联合环磷酰胺(650mg/m2)或顺铂(75mg/m2)联合泰素(135mg/m2静滴24小时)。结果显示,泰素联合顺铂组缓解率(P=0.01)、无进展生存率(P<0.001)和总生存率(P<0.001)均显著优于环磷酰胺联合顺铂组,泰素组患者中位生存期较环磷酰胺组延长14个月(38个月对24个月)。 随后另一项研究——GOG158研究比较了顺铂(75mg/m2)联合泰素(135mg/m224小时输注)或卡铂(AUC7.5)联合泰素(175mg/m23小时输注)的疗效和安全性,入选患者为792例接受了满意细胞减灭术的Ⅲ期卵巢癌。结果显示,两组无进展生存率和总生存率无显著差异,但卡铂联合泰素毒性反应更低,更方便给药。 2004年国际卵巢癌共识会议提出,卡铂联合泰素(PC方案)应作为晚期卵巢癌(FIGOⅡB~Ⅳ)标准化疗方案,推荐剂量为:卡铂AUC5-7.5,泰素175mg/m2,3小时输注,3周为1周期,共6次。欧洲临床肿瘤学会(ESMO)卵巢癌诊断、治疗和随访临床推荐建议,泰素联合卡铂是ⅡB~ⅢC期卵巢癌的标准化疗方案。2006美国综合癌症网络(NCCN)卵巢癌治疗指南推荐:泰素联合卡铂方案是术前化疗或辅助治疗的首选方案。 标准PC方案联合第三种药是否可进一步提高疗效? RPC方案作为晚期卵巢癌的标准治疗,目前已在全球广泛使用,但大多数患者经一线治疗后面临着复发危险。随着化疗新药研发进程的加快,有人提出,在标准PC方案中加入已被临床证实能有效治疗晚期卵巢癌的第三种药物是否可进一步降低卵巢癌复发、提高疗效。 GOG0182-ICON5研究正是基于以上假设开展的。该研究为国际、多中心、Ⅲ期、随机临床研究,将PC方案作为对照组,比较了PC方案与PC方案中加入吉西他滨(PCG)或脂质体多柔比星(PCD)或拓扑替康/卡铂(TC)→PC或吉西他滨/卡铂(GC)→PC4个方案一线治疗FIGOⅢ、Ⅳ期原发性卵巢癌或腹膜癌的疗效及不良反应。该研究共纳入4312例患者,占2003-2004年间美国和欧洲所有被诊断为晚期卵巢癌患者的6%,5组患者的基线特征无显著差异。 由于加入的第三种药与卡铂、泰素的抗肿瘤作用机制不同,因此认为这种联合用药方案可能会提高疗效。但于今年ASCO会议上公布的该研究结果令人失望。标准PC方案中加入第三种药物使可控制的血液学毒性(包括4度以上中性粒细胞减少、3度以上血小板减少及血红蛋白减少、发热/感染)发生率显著增高(P<0.001,图1);吉西他滨组2级以上非血液学毒性(包括肝脏不良事件)发生率也显著增高。 生存结果分析显示,PC方案组与其他加入第三种药物各组无进展生存率(图2)和总生存率(图3)接近,无显著差异,各组中位无进展生存期均为16个月左右,中位生存期40个月左右,加入第三种药未能证实可改善临床疗效。根据残余癌大小进行分层分析显示,同肉眼可见较大残余癌相比,镜下微小残余癌可能会从加入第三种药物中获得生存益处。 此外,两项比较PC方案与PC+表柔比星方案以及一项比较PC方案与TPC方案(拓扑替康+PC)治疗晚期卵巢癌的Ⅲ期研究也相继表明,将表柔比星或拓扑替康加入标准PC方案中,不能延长生存时间、无进展生存时间和提高缓解率。 因此,结合众多随机临床研究结果,目前认为,在标准PC方案中加入第三种药物一线治疗晚期卵巢癌并不能进一步改善生存,而且在一定程度上会增加不良反应特别是血液学毒性发生率。泰素联合卡铂仍是晚期卵巢癌一线化疗标准方案。 基于肿瘤生物学特性及卵巢癌早期即可出现盆腹腔内的广泛转移,目前腹腔化疗被较多地用于Ⅲ期卵巢癌特别是有腹腔转移患者的治疗,但腹腔化疗(IP)是否较静脉给药能进一步提高疗效一直存有争议。 今年发表的GOG172研究比较了IP与静脉化疗的疗效和安全性,其中IP组采用顺铂和泰素,与静脉组相同。457例达到满意细胞减灭术的Ⅲ期卵巢癌患者被随机分组,静脉组为顺铂75mg/m2和泰素135mg/m2方案,IP组为泰素135mg/m2(IV,d1),顺铂100mg/m2(IP,d2),泰素60mg/m2(IP,d8),每3周1次,共计6个疗程。结果显示,IP组总生存期和无进展生存期均较经静脉组延长。因此有人认为,晚期卵巢癌应采用腹腔化疗,但也有人对此研究提出质疑。 质疑一,GOG172研究中腹腔化疗组方案不可行,因为毒性反应太大;第二,腹腔化疗的抗肿瘤机制尚不明确;第三,静脉对照组(泰素联合顺铂)并不是最佳方案(泰素联合卡铂)。 在该研究中,IP组各种不良反应均显著高于静脉组,而且大部分IP组患者不能完成腹腔化疗而转给静脉化疗,以致IP组仅42%患者完成了6个疗程化疗,约40%的患者仅完成2个疗程腹腔化疗,而IV组完成计划化疗率达83%。因此腹腔化疗的最佳疗程也需进一步研究。 由于前面提到的GOG158研究与GOG172研究的用药方案及入组人群具有可比性,因此将其进行汇总分析。结果显示,GOG158研究中的静脉化疗与GOG172研究的腹腔化疗在总生存方面无显著差异。 目前对于腹腔化疗还有一些疑问有待解决:由于腹腔化疗每个疗程需要住院2~3天,而且毒性反应显著增加,因此是否所有晚期患者均有必要接受这项治疗?是否有必要比较所有新药的腹腔化疗与静脉化疗疗效?腹腔化疗是否真的优于免疫调节治疗以及分子靶向治疗?单凭GOG172一项研究是否就能改变目前的治疗实践? 生物治疗是否是新希望? 尽管晚期卵巢癌的治疗目前尚未有突破性进展,但仍看到了生物治疗的希望,众多有潜力的分子靶向药物正在研究中。GOG进行了一系列分子靶向药物治疗卵巢癌的研究,结果喜忧参半。GOG0170D研究采用贝伐单抗15mg/kgq3w单药治疗复发性卵巢癌。结果显示,62例患者中,12例(19.4%)缓解,其中3例完全缓解,6个月无进展生存率为42%,而针对类似人群采用化疗只有16%的患者能达到6个月无进展生存,提示贝伐单抗可能对卵巢癌患者有效。GOG218研究是正在进行的一项Ⅲ期研究,将对泰素+卡铂的卵巢癌标准化疗方案中加入贝伐单抗的疗效和安全性进行评价,该研究始于2005年9月,计划入组2000例患者,其结果值得期待。
无排卵或排卵障碍是引起不孕的主要原因之一。促排卵治疗是辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)中关键的一步,应用于排卵障碍导致的不孕症治疗,或用于有正常排卵的超排卵助孕技术。现在一般常用的促排卵药物有克氯米芬(clomiphene citrate,CC)、人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)、促卵泡素(follicle stimulating hormone,FSH)、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropinreleasing hormone agonist,GnRHa)、促性腺激素释放激素颉颃剂(GnRH antagonist,GnRHA)、生长激素(growth hormone,GH)等,并且在实际操作中根据患者的具体情况而制定很多治疗方案。这些促排卵药的应用为获取多个卵子提供了保证。但是,又可以直接或间接影响内源性激素平衡,干扰子宫内膜的正常发育和内膜与胚泡发育的同步性,影响内源性甾体激素对子宫内膜的生理调节作用,使子宫内膜不同于自然周期,从而影响胚泡的着床和胚胎发育,导致临床妊娠率较低,约28%[12]。此外,若使用不当还会产生不良反应,如流产、多胎、早产、孕期合并症,甚至发生严重的卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)。 青岛市立医院妇科孙宝治用于治疗雌激素依赖性疾病的芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)——来曲唑(letrozole, LE),其促排卵作用已引起国内外学者的关注,近年来对其的研究和应用非常多。 1 来曲唑促排卵简史 1997年LE应用于动物促排卵研究[3]。Mitwally M等[4]正式将其应用于临床,取得了良好的结果,证实了LE有类似CC的促排卵作用。从此,国外多家生殖中心的临床研究也肯定了LE的促排卵疗效。双盲随机对照试验也表明,LE有促使卵泡生长的效果[5]。Casper R F[6]分析和总结了LE促排卵的机制与优越性,提出了LE可能成为新一代促排卵药物。 2 来曲唑的药代动力学 LE化学名为4,4’[(1H1,2,4三唑1基)亚甲基]双苄腈,是一种口服的非甾体高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂,为人工合成的苄三唑类衍生物。与雌激素生物合成的限速酶——P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450,P450arom )中的亚铁血红素可逆性结合,1 mg/d~5 mg/d的剂量可抑制雌激素水平的97%~99%,对酶的抑制程度可达99%以上,显著降低雌激素水平[7]。P450arom是位于染色体15q21.2区位的CYP19基因编码产物,可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。 LE由于选择性高,不影响其他甾体激素生物合成。口服LE后药物很快在胃肠道被完全吸收,1 h达最高血药浓度,并很快分布到组织间;其半衰期短,约48 h(范围30 h~60 h),可以很快从体内被清除;生物利用度高,达99.9%[8];血清蛋白结合率低(60%);被清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物的途径,几乎所有LE代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。各项临床前研究表明,LE对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性,无明显禁忌症,安全且相对价廉。 3 来曲唑促排卵的机制 促排卵技术的机理基于卵子发生、卵泡生成的基本理论。排卵功能的健全,主要依赖于下丘脑垂体卵巢轴的正负反馈的正常调节。LE 的促排卵机制目前尚不十分明确,推测可能分为两部分[9]。 3.1 中枢作用 卵巢产生循环中的雌激素和脑局部产生的雌激素可对下丘脑垂体性腺轴产生负反馈作用,从而使垂体促性腺激素的释放减少。应用LE阻断雌激素的产生(可同时抑制卵巢和大脑中雌激素的生成),可解除雌激素对下丘脑垂体性腺轴的负反馈抑制作用,促使内源性促性腺激素分泌增多,刺激卵泡发育。中枢雌激素减少的同时可使血中激活素水平升高,通过对促性腺激素的直接刺激作用而使FSH的合成增多。 3.2 外周作用 在卵巢内部,LE于卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化,导致雄激素在卵泡内积聚,从而增强FSH受体的表达,扩大FSH效应,并促使卵泡发育[10]。同时,卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素样生长因子1(insulinlike growth factor 1,IGF1)及其他自分泌和旁分泌因子的表达增多,在外周水平通过IGF1系统提高卵巢对激素的反应性[11]。 4 来曲唑用于促排卵的优越性 用药物对卵巢进行刺激以得到适当多数的卵子,同时要得到高质量的卵子,不能单纯地以追求卵子数量为目标;用药后体内的内分泌环境及子宫内膜条件要适合胚胎的着床、生长、发育,致畸风险小;尽量减少副作用;整个过程可以被调控等。促排卵新药物—来曲唑的临床应用在这些方面都表现出很大优势。 4.1 LE可促进单一排卵 接近于人体的自然周期,降低多胎和卵巢过度刺激综合症发生率。由于LE不与雌激素受体(estrogen receptor,ER)结合,故中枢反馈机制是健全的,而且半衰期短。当优势卵泡生长、雌激素升高时,对下丘脑垂体的负反馈起作用,抑制FSH的生成并导致小卵泡的闭锁。因此在大多数情况下,仅选择一个优势卵泡发育成熟并排卵,降低多胎和OHSS发生率[12]。据报道,LE刺激周期排卵前的血清雌二醇(estradiol,E2)水平与自然周期没有明显差异,说明LE使排卵前血清E2保持在生理范围[13]。Casper R F[6]统计了三家生殖中心3 748例不同促排卵方案的妊娠率数据,LE 2.5 mg组为14%、LE 5 mg组为16%,LE+FSH组为20%,明显好于CC组(8%)和自然周期组(9%),应用LE与应用CC的多胎妊娠率是4.3%和22%,具有极显著差异。 4.2 LE对子宫内膜容受性影响小,更有利于胚胎着床,降低流产率 LE不减少子宫内膜上ER数目,不颉颃雌激素的作用,没有类似CC对ER的降调节,同时,LE半衰期短,从而对子宫内膜和宫颈黏液不产生不良反应,随着卵泡的生长发育其分泌增多的雌激素能够顺利作用于生殖系统各组织,使宫颈黏液性状良好,有利于精子穿行,尤其在卵泡发育晚期,能让子宫内膜能充分生长,从而为胚胎种植创造了更好的条件[5]。 LE优于CC,改善了ART的流产率。Cortnez A等[13]报道,LE可使排卵障碍性不孕患者在超促排卵中的E2水平接近自然周期,提高黄体中期孕酮(progesterone,P)水平,使子宫内膜正常发育,子宫内膜表面与自然周期相比,出现更为丰富的胞饮突(pinopode,pp)。章汉旺等[14]报道,LE与CC促排卵相比,不影响小鼠着床期子宫内膜超微结构和相关白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor,LIF)基因的表达。李艳萍等[15]报道,LE和CC都不影响植入窗期子宫内膜中整合素αⅤβ3的表达,而LE没有类似于CC增强基质金属蛋白酶组织抑制因子3(tissue inhibitor of matalloproteinases3,TIMP3)表达的作用,表明LE用于促排卵时基本不干扰胚胎对植入窗期子宫内膜的黏着和侵入。Bao S H等[16]证明了LE是减少了子宫同源框基因10(homeobox 10,HOXA10)的表达,而没有影响整合素αVβ3的表达,而CC组大鼠子宫即减少了HOXA10的表达,又影响了整合素αVβ3的表达。 在Sohrabvand F等[17]的研究中,CC组的足月妊娠率为10%,LE组为34.5%,足月妊娠率有显著提高。 4.3 LE可减少对子宫内膜监测的次数。 LE作为促排卵药物,在体内迅速吸收并达到峰值,快速完全清除,从而在排卵和胚胎形成时,循环中的LE可达到几乎忽略的水平,对子宫内膜容受性影响小,因此,应用过程中对内膜监测次数可明显减少,在这方面比应用CC或FSH体现出很大优势。Barroso G等[18]认为,LE对内膜没有明显的负作用,整个促排卵过程中,可减少对内膜的监测次数。 4.4 减少促卵泡成熟激素的使用量,降低外源性促性腺激素的影响 LE用于促排卵的主要优点是促发单个卵泡,这方面对多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)女性尤其必要,但是宫腔内人工授精(introuterine infemination,IUI)排卵过程中,得考虑患者年龄等情况,更多时候希望有2个~3个卵泡发育,加小剂量FSH(50 IU/d~75 IU/d),发挥其对卵泡的募集作用,用药时间可延迟至E2水平,从而有足够的时间让内膜继续生长,同时也避免了应用大剂量FSH会带来的负面影响。 在控制超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)和IUI中联合使用LE,结果周期所需的FSH剂量显著下降,成熟卵泡数目增多,而内膜厚度、FSH注射天数、雌激素水平无统计差异。表明LE能够提高患者对FSH的敏感性,减少FSH用量,克服超生理剂量雌激素对内膜及胚胎的毒性作用[8,19]。 4.5 来曲唑的应用前景 应用LE诱导排卵,主要分为单独用药和与FSH或其他药物联合应用两种方式,可采取单剂量方案和多剂量方案[20]。尤其单剂量方案显示LE促排卵有极大应用前景,即在月经第3天一次性口服单一剂量的LE 20 mg。有以下优点[21]:①可以在月经早期最大限度地抑制E2的浓度;②使LE在种植窗期和胚胎发育关键期前可以更完全地从体内代谢排出,对机体、排卵、早期胚胎发育更安全,而且服用也较方便。 多剂量方案为月经第3天~第7天或第5天~第9天,口服LE 2.5 mg/d~5.0 mg/d。目前仍不清楚LE的最佳剂量,但5 mg/d×5 d看来最为有效[12,20]。据报道,单次给药与5d给药的诱导排卵率相似[22]。 4.6 临床应用 尤其对克氯米芬治疗反复失败患者、多囊卵巢综合症患者和卵巢癌患者应用上,较克氯米芬具有明显优势。LE主要适应于内源性雌激素对促性腺激素释放起张力性负反馈作用,即WHOⅡ型无排卵不育妇女,但下丘脑性无排卵或卵巢衰竭即WHOⅠ及Ⅲ型无排卵不育妇女一般不采用(按照WHO对不排卵可分三型:I型为患者内源性促性腺激素水平和雌激素水平低,用黄体酮撤退不来月经者;Ⅱ型为患者体内有一定的促性腺激素水平和雌激素水平,用黄体酮撤退可来月经者;Ⅲ型为卵巢性闭经)。 LE可以提高卵巢低反应者对FSH的反应。GarciaVelasco J A等[23]对147例体外受精(IVF)中因卵巢反应低而取消周期的患者,在下一周期中使用LE,结果获卵数显著增加,每移植周期妊娠率达41.7%,改善了IVF周期低应答者的妊娠结果。据统计,有20%~25%的不孕症患者对CC抵抗。李艳萍等[24]对22例CC反应不良患者服用LE后有13例发育出优势卵泡,证实LE有促卵泡生长的作用,并对CC反应不良患者有一定疗效;成熟卵泡破裂排卵率高,对生殖系统及全身的副反应小。 PCOS占生育年龄妇女的5%~10%,为无排卵性不育患者的30%~60%,甚至有报道高达75%。对FSH的过度抑制是PCOS患者的特征之一,可能是由于卵巢生成过多的雄激素在脑中经由芳香化作用转化为雌激素的结果。LE可同时抑制卵巢和大脑中雌激素的生成,因此,LE可使FSH的释放大大增加并导致随后的卵泡的生长发育和排卵。但实际上,PCOS患者FSH的生成却受到血循环中高浓度的抑制素(inhibin)的抑制,且抑制素不受LE的影响,加上LE不占据脑中的ER,卵泡的生长发育所伴随的循环中雌激素和抑制素浓度的增高将导致负反馈作用的发生,进而抑制FSH的生成,避免卵巢过度增大和OHSS以及多胎的发生。Sohrabvand F等[17]采用联合二甲双胍和LE方案治疗CC抵抗PCOS患者,疗效与联合二甲双胍和CC的治疗方案相比,血清雌激素及平均卵泡雌激素水平明显降低,子宫内膜厚度明显增厚,获得了更高的足月妊娠率(分别为34.5%和10%)。 目前乳腺癌化疗药物(特别是烷化剂)会引起早期卵泡的损伤,导致卵巢功能早衰和不孕;化疗后需进行至少5年的他莫昔芬(tamoxifen,TAM)治疗,使保留生育功能的患者亦不能在短时间内妊娠。乳腺癌患者希望既可以保存生育能力,又保证体内雌激素水平不升高,同时能够得到可接受的IVF妊娠率,可以选择LE促排卵方案。Oktay K等[25]对60例乳腺癌患者研究显示,TAM/FSHIVF组和LEIVF组发育卵泡数目、成熟卵子数和胚胎数目较多,而该两组E2峰值水平较低;随访(554 d±31 d)后,肿瘤复发率IVF组和空白对照组无显著差异(3/29、3/31),表明对乳腺癌患者来说,LE方案是一种安全可行的促排卵方案。 4.7 来曲唑促排卵副作用小、安全性好、致畸形率小 LE促排卵的剂量小、时间短、不良反应少、耐受性好。长期大剂量服用LE可能会出现轻度到中度的潮红、恶心、疲劳、失眠等不适[26],主要是由于服药之后体内低雌激素水平而引起。LE代谢快,半衰期仅48 h,一般经5个半衰期(10 d)后,可能在人体内完全清除,即在着床期、胚胎发育早期以及胎儿器官形成敏感期(妊娠12周内),已无残留作用,因此用LE促排卵是一种安全的选择[27]。LE的动物试验(大、小鼠)研究发现,LE有潜在的致畸作用,但是到目前为止,尚无LE致人类胚胎及胎儿畸形的报道[28]。Tulandi T等[29]对多家生殖中心应用LE或CC后出生的911例新生儿(即LE组514例,CC组397例)进行统计发现,在CC组中有7例先天性心脏异常(发生率为1.8%),在LE组仅有1例(发生率为0.2%),具有显著差异性(P
宫颈糜烂不是一种独立的疾病,而是慢性宫颈炎的一种表现形式,是由人乳头状病毒感染所致。宫颈炎作为一个疾病病种,它主要包括以下三种具体的病变:宫颈糜烂、宫颈囊肿和宫颈息肉,其中最常见的就是宫颈糜烂。宫颈炎、宫颈糜烂早期的治疗至关重要,发生宫颈糜烂时,并含有大量白细胞,有宫颈糜烂的妇女,宫颈恶变发生率通常是常人的5-10倍。宫颈发生恶变的主要原因是由于宫颈受到反复损伤和长期炎症细胞刺激。患了中重度宫颈糜烂,特别是颗粒型和乳突型宫颈糜烂时,宫颈局部的免疫力下降,宫颈糜烂的治疗方法很多,药物治疗、物理治疗、手术治疗,可以根据糜烂的程度适当选择。宫颈糜烂可分为3型:类型一:在炎症初期,糜烂面仅为单层柱状上皮所覆盖,表面平坦,称为单纯型糜烂;类型二:随后由于上皮过度增生,并伴有间质增生,糜烂面凹凸不平而呈颗粒状,称为颗粒型糜烂;类型三:当间质增生更加显著,表面不平的现象更加严重而呈乳突状,称为乳突型糜烂。根据糜烂面积的大小可分为3度:轻度指糜烂面小于整个宫颈面积的1/3;中度指糜烂面占整个宫颈面积的1/3-2/3;重度指糜烂面占整个宫颈面积的2/3以上。宫颈糜烂选对治疗方法一般来说,如果是面积较小的轻度宫糜,可选用一些局部药物治疗;但如果达到中度以上,就一定要开始治疗了,治疗的方法有药物治疗和物理治疗两种。需要注意的是:中、重度宫颈糜烂患者,药物治疗效果不好且时间长、花费多,建议使用物理方法以取得更好的疗效。我们这里主要介绍一些物理方法。1.激光治疗优势:多采用二氧化碳激光器,通过对糜烂面发出光束照射,使糜烂组织炭化、结痂,痂皮脱落后可以长出新的鳞状上皮。激光治疗具有消炎、止痛、促进组织修复的作用。在治疗过程中由于激光刀不接触宫颈组织,对烧灼的深度容易掌握。一般1次可治愈。不适感:治疗中可能有阴道烧灼感。治疗后1~2周阴道会有排液或血性分泌物。一般愈合时间为1个月左右。术中不会有特殊的不适感,手术的持续时间在5分钟左右,少数人脱痴时有出血。2.冷冻疗法优势:用特制快速冷冻装置,使宫颈糜烂面病变组织冷冻、坏死、脱落。常用的冷冻剂是液氮,使冷冻器冷冻头的温度可降低到零下196摄氏度,放到宫颈的表面,使糜烂的组织冷冻坏死、脱落,再生长出新的上皮组织。冷冻治疗不形成疤痕,因此一般不会发生宫颈狭窄,对有生育要求的妇女较为适合。另外,冷冻可以使局部血管收缩而止血,因此治疗后患者很少出血。1次即可治愈。不适感:冷冻能减低神经的敏感性,从而有麻醉和镇痛作用,所以治疗一般无不良反应,少数人可能会因为低温刺激,而引起植物神经功能紊乱,出现头昏、下腹胀痛等反应。治疗后阴道排液较多,持续2-3周。3.微波疗法优势:利用微波产生热效应,促使宫颈组织周围的蛋白凝固,起到烧灼、凝固止血、消炎、灭菌和创面愈合的效果。采用微波治疗时医生的视野清晰,操作简单。不适感:术中一般不会产生疼痛感,出血少,治疗面深浅均匀,术后伤口细胞修复快。4.波姆光治疗优势:通过光热复合效应使糜烂组织蛋白质凝固、细胞变性坏死、结痂脱落,还促进机体的再生与修复,从而达到治疗目的。不适感:术中不会损伤深部血管,术后不出现较大量的出血,操作简单,痛苦小,且治疗不受宫内节育器的影响。5.电熨优势:用特制的电熨器,将糜烂面组织烧灼后,使之坏死脱落,但在治疗过程中需要达到一定深度,这样才能达到有效的治疗效果。治疗时将电熨头接触糜烂面上并稍加压,由内向外左右来回挪动,直到略超过糜烂面。不适感:手术时可能会有较轻的疼痛感,但可以忍受。在术后2-3天内阴道分泌物较多,2周内阴道可能有少量出血,2-3周后创面脱痂,鳞状上皮开始修复。6.消融刀(BBT)优势:是在B超的动态观察和引导下,通过自凝刀将射频治疗源经过阴道、宫颈等自然腔道,能够准确定位病变部位,自动精确的控制其治疗功率、时间和治疗范围,使病变局部组织产生生物高热效应,然后使糜烂面发生凝固、变性和坏死,或使子宫内膜的病变组织得以消融,最后被正常组织吸收或自动排出。不适感:会稍有痛感,也会有不适感,但术中出血少。7.LEEP刀优势:实际上就是宫颈环切术,所以针对的病人是宫颈糜烂较重的人,是经由电极尖端产生的高频电波,在接触身体后,由于组织本身阻抗,吸收此高频电波而瞬间产生高热,以完成宫颈糜烂处理。优点是可以达到非常精细的手术效果。不会产生组织拉扯、炭化现象、对周围组织伤害小。不适感:因为在手术过程中会施以麻醉,所以不会有疼痛,可能会稍有不适感,手术的时间短,平均3~5分钟。疼痛感小、留下疤痕的机会小。注意事项治疗时间应选在月经干净后3-7日,因为治疗之后宫颈有一定的创面,如赶上月经期易发生感染。因此患者应在月经干净后3天尽快来医院治疗。术前3天禁同房,有生殖道急性炎症者应治愈后才可进行。治疗后分泌物增多甚至大量排液,要注意外阴清洁卫生,勤洗外阴,但不要自行使用阴道栓剂或进行阴道冲洗。要勤换内裤,必要时可使用卫生护垫。治疗后1-2周结痂脱落时可有少量出血,如大量出血应及时就医。在创面未完全愈合前,尽可能避免性生活。因为性生活所产生的机械刺激会影响宫颈创面的愈合,同时还可能引起阴道炎症,从而影响宫颈正常组织的修复。治疗后的一两个月,要到医院去复查,了解一下宫颈创面的愈合情况,并在医生的指导下,决定进一步的处理治疗前准备无论选择何种方法,在治疗开始之前,都应该首先排除有无宫颈癌的可能,因为早期的宫颈癌与宫颈糜烂外观十分相似,一般用肉眼无法鉴别,需要做宫颈涂片来了解有无宫颈恶性的可能存在。因为如果是宫颈癌而误用了物理治疗,不仅延误了宫颈癌的治疗,还可能使癌细胞扩散。在治疗之前,还要排除有无阴道、宫颈的炎症,特别是合并性传播疾病,以免造成炎症的加重或影响宫颈创面的愈合。特别需要提醒的是,目前超薄宫颈涂片--TCT已经取代了传统的宫颈刮片,在宫颈癌的早期发现早期治疗方面具有特别重要的意义。如果经济条件许可,应该常规进行TCT检查。
子宫颈锥形切除术(简称锥切)是将子宫颈由外向内圆锥形切除一部分的手术。权威观点认为,一个医院锥切术开展的多少可以某种程度上体现其对子宫颈癌的治疗水平。但一些患者不理解,认为都要变成癌了,干脆把子宫切了,干嘛受两次罪呢?但不能这么做,至少有两方面原因: 一方面,之所以称为癌前病变,说明它毕竟不是癌。只是如果不进行治疗,经过一段时间(平均3-8年)后会变成癌。而且,“宫颈病变”说到底仍然是“宫颈”本身的问题,除非发展成晚期宫颈癌,一般不会伤到子宫。因此,大多数的情况下锥切就足够了,没有必要伤及无辜切除子宫。对于年轻妇女的宫颈癌前病变,如果切除子宫,属于治疗过度! 另一方面,对于某些早期的宫颈癌(专业术语称IA1期、IA2期,还是IB1期),如果直接行子宫切除,结果发现为IA1期宫颈癌,当然很幸运,因为全子宫切除刚好合适!。但如果不幸是IA2期或IB1期,那就麻烦了。因为这种情况仅仅子宫切除是不够的,还应切除子宫旁边的一些组织(即扩大子宫切除)。这时要再做补救手术非常困难,非常容易损伤。 子宫颈锥形切除术(锥切)相关问题的探讨 1.宫颈锥切与阴道镜下的多点活检 一度认为阴道镜下多点活检的结果与锥切病理结果无差异,可取代后者,但近年认为两者不能相互替代。首先,宫颈病变的特点为多中心发病,多点活检和锥切系列切片的差别类似于“点”与“面”的差别。其次,多点活检取材常较表浅,很难判断有无浸润和浸润深度,故对于阴道镜活检报告有原位癌、不除外浸润或者浸润深度不明确者,通过锥切方能判断浸润深度。 2.普通电刀宫颈锥切、冷刀锥切和LEEP 宫颈锥切最初通过解剖刀进行(即冷刀锥切),优点是切缘清晰,利于病理检查。近年子宫颈环行电切(LEEP)广泛开展,优点是简便易行,但切割深度是否足够颇受质疑,且LEEP本身没有宫颈成型作用。由于先前顾虑电流破坏切缘,故一直不提倡电刀锥切。近年认为,电刀锥切的效果与冷刀锥切相当,但出血少。在采取宫颈粘膜下注射稀释肾上腺素盐水、控制电刀功率、垂直切割和迅速切割等技巧后,电刀不影响切缘观察。 3.宫颈锥切的手术指征:治疗性和预防性 治疗性宫颈锥切的主要对象是CIN2-3。对于CIN1及非CIN病变,般不行荐锥切。诊断性宫颈锥切的指征包括:(1)宫颈活检不除外早期浸润癌,为了明确诊断和确定手术范围。(2)细胞学与阴道镜不符合:宫颈细胞学检查发现有恶性细胞,阴道镜检查为CIN1或非CIN病变、宫颈活检或分段诊刮颈管阴性者;(3)TCT发现不典型腺细胞或怀疑宫颈腺癌者。 4.宫颈锥切的手术范围:宽度与深度 一般认为宫颈锥切的宽度度为取碘不着色区域外侧0.5cm做环行切口,锥切深度(锥高)需要达到2-3cm。实际上,未孕子宫的宫颈管长度约2cm,受雌激素影响年轻妇女宫颈移行带更靠近宫颈外口。因此,对于CIN3/CIS的年轻患者,锥切作为治疗目的,锥高达到2cm理论上已经足够,甚至有研究认为锥高超过1.5cm即可。对于怀疑早期浸润癌者,锥切主要是为后续处理提供信息,一般不通过锥切完成治疗,不必切入过深;对于需保留生育功能患者,锥高过大还会增加术后宫颈机能不全、流产和早产等风险。 5.宫颈锥切的后续处理:全面考虑 锥切病理是选择后续处理的主要依据,并要结合患者年龄、生育要求、随诊条件、切缘情况:(1).对于CIN2及以下病变患者,随诊即可。(2).对于CIN3和原位癌,如果患者年龄大,随诊条件差,无生育要求,可行筋膜外全子宫切除;如果患者有生育要求,且切缘阴性,则随诊观察。(3).对于宫颈Ia1期浸润癌,如果患者年轻或有生育要求,且切缘干净,可随诊并促进生育。若切缘不干净,可重复锥切后促进生育;如果患者年龄大无生育要求,可行全子宫切除。(4)对于宫颈浸润癌Ia2~Ib1期患者,除非患者有极强烈的生育愿望可尝试根治性子宫颈切除,应行广泛子宫切除及盆腔淋巴结切除或者行放化疗。 因此,对于阴道镜活检诊断为宫颈上皮内瘤变(即CIN)2-3级的患者,一般需要行锥切来进行全面评价,或者作为治疗。对于阴道镜活检报告有原位癌、不除外浸润或者浸润深度不明确者,更要通过锥切判断浸润深度。
随着李媛媛、梅艳芳的英年早逝,“宫颈癌”成了女性世界最让人胆战心惊的字眼。不少女性开始惶恐,但也因此获益,开始有了健康意识,并关注相关讯息。于是我们看到了诸如“被称为女性第二杀手的子宫颈癌”,“我国每年新增宫颈癌患者13万”,“近10年来,子宫颈癌发病更趋于年轻化”之类的惊悚数字,但面对形形色色的宫颈癌检测手段和各种令人迷惑的说法,你是否清楚各种方法的特点,哪种才是最适合你的? 误解1:认为宫颈糜烂是病理现象,以后会变成宫颈癌 “宫颈糜烂”是困扰很多女性的问题。现在妇产科界已经废弃了“宫颈糜烂”一词,改为“宫颈柱状上皮异位(columnar ectopy)”。认为其不是病理改变, 应该属于宫颈生理变化。但由于长期习惯成自然,也有很多医师思想未转变过来,仍称其为“宫颈糜烂”,更有甚者一些医疗机构、商业广告为经济利益考虑,对其大做文章,使人们对“宫颈糜烂”更加恐慌。妇科检查发现“宫颈糜烂”,不要慌张,按照正规的宫颈疾病筛查;“宫颈糜烂”是否治疗, 取决于是否合并感染、有无症状。无症状、未合并感染者不需治疗; 有症状、合并感染, 如分泌物增多, 有接触性出血, 应在细胞学检查或HPV检测阴性后, 给予药物治疗或物理治疗. 误解2:将宫颈糜烂视作宫颈癌前期病变,给予错误治疗 长期以来临床医生将慢性宫颈炎和宫颈糜烂视为同义词,积极给予激光、冷冻、微波等各种物理治疗,甚至还包括利普(Leep)刀治疗宫颈疾病。这些错误治疗不仅给健康女性带来身体的痛苦和经济损失,还带来相当严重的副作用。年轻、尚未生育的妇女如果用 Leep做过度治疗,可使未来妊娠出现“流产或早产”的双倍风险!所谓“宫颈糜烂”的本质是宫颈柱状上皮异位的生理现象,不是疾病,不需治疗。 误解3:HPV检测呈阳性,或宫颈涂片不正常,意味着一定得了癌症 事实,不一定的。你可能需要进一步的检查,可能是阴道镜检查或者有关癌细胞的活组织检查。 虽然人乳头状瘤(HPV)病毒是导致宫颈癌的罪魁祸首,但多数情况下人体自身会将其清除,每个人一生中感染HPV的可能性是75%-90%,而全世界有50%-75%的人现在携带HPV病毒。HPV分低危和高危两大类,共100多种分型,不同的分型可以导致不同的疾病。而其中只有少数的病毒携带者会演变为宫颈癌。其他的感染者,由于感染病毒的种类不同,或免疫力不同而没有临床表现。HPV并不像大家所想象的那么可怕,更不需要过份紧张。 误解4:夸大宫颈上皮内瘤变(CIN)1与人乳头瘤病毒(HPV)感染的风险,过度治疗 给予病人无休止的阴道上药、反复的手术治疗,甚至给病人进行输液或肌肉注射干扰素或白介素进行治疗,这些做法都是错误的。CIN1与HPV感染统称为低度鳞状上皮内病变(LSIL)。新的循证医学研究结果表明,此类病变治疗首选一年之内定期观察,多数病人可在一年内不治自愈。即使因例外情况需要手术治疗,也一定要由有资质、有经验的医生施治,特别是对于那些尚未生育过的年轻病人、妊娠期妇女、免疫功能低下的妇女和绝经期后的妇女。 误解5:漏诊或误诊误治宫颈癌 将宫颈癌误诊当做宫颈糜烂,给予简单的物理治疗,并且误认为宫颈糜烂治疗好了,以后就不会再得宫颈癌,从此不再做子宫颈筛查。这种做法使病人失去治疗疾病的最佳时机,造成无法挽回的损失和巨大的伤害。发生这类错误的主要原因是不遵守筛查、诊治的标准化流程进行医疗服务,或者是单位及个人经济利益的驱使,不负责任地为病人进行治疗。对于前者,需明确宫颈筛查的“三阶梯(即:细胞学、阴道镜与组织病理学)”, CIN与早期宫颈癌的临床确诊,需经“三阶梯”诊断程序完成。对于后者,任何有社会责任感的医务人员,都应拒绝。 误解6:宫颈癌不能预防 事实:宫颈癌是目前唯一病因明确、唯一可100%预防、唯一可彻底根除的癌症。感染了人乳头状瘤病毒(HPV)是形成宫颈癌必须的条件。明确了病因,可以通过定期进行HPV测试及宫颈细胞学涂片进行筛查发现这些癌前期病变,HPV检测与薄层液基细胞学相结合的检测方法,灵敏度可达99%,对已感染HPV病毒或宫颈细胞异常的患人进行早防早治。通常持续感染HPV后宫颈癌前期病变发展缓慢,有效的治疗可以防止发展成宫颈癌。 另外,最新研制的二价及四价疫苗也可用来预防尚未感染的女性免于感染这四个亚型的HPV病毒。 行为问题也能影响宫颈癌。一个妇女可以通过限制一生中的性伴侣数、不吸烟、接受筛查指导等来减少这些问题的风险。这其中的每一种行为都是和宫颈癌相关的已知风险因素。 (注为转载)
CIN在育龄期妇女中相当常见,不适当的CIN处理可能增加宫颈癌的发病风险,抑或过度处理可导致的并发症发生。因此,对CIN采取科学合理的处理是预防宫颈癌的关键组成部分。一、诊断CIN标准化诊断程序是“细胞学—阴道镜—组织病理学”。1、宫颈细胞学检查:是宫颈病变“三阶梯”诊断的第一步。TBS分类见异常上皮细胞者的处理可参照2006年美国阴道镜和宫颈病理学会ASCCP制定的指南;巴氏分级II级及其以上者需做阴道镜检查,必要时阴道镜下取材作活组织病理学检查。2、阴道镜检查:是“三阶段”诊断中关键的一步。观察转化区、上皮、血管,观察醋酸及碘试验情况,可以病变部位活检。目前主要存在两个问题;一是滥用阴道镜;二是阴道镜活检与术后病理的符合率较低而受到质疑。3、组织病理学检查:是确定CIN或宫颈癌的“金标准”。1)宫颈活检:组织病理学诊断是确诊CIN的金标准。选取阴道镜下可疑病变部位活检,必要时多点活检或碘试验不染色区活检以提高确诊率。2)颈管搔刮术ECC:ECC能帮助确定隐匿性宫颈浸润癌。以下情况可选择ECC:可疑宫颈管的病变(例如阴道排液量多、宫颈管膨大等);巴氏III级以上或HSIL,阴道镜图像满意/未见病变;CIN2/3治疗后阴道镜检查随访时,阴道镜检查图像不满意时。原则上,妊娠期阴道镜检查禁行ECC。3)诊断性宫颈锥形切除术:适应症参见2006ASCCP指定的指南:①组织学活检为CIN1,阴道镜检查不满意者;②组织学活检为CIN1,病变持续存在达1年以上者;③组织学活检确诊为HSIL(CIN2/3和原位癌CIS)者;④三阶梯技术的诊断结果不一致者;⑤ECC提示宫颈管内病变阳性者;⑥锥切标本切缘阳性者(首选4—6个月的阴道镜随访或ECC,也可重复锥切);⑦妊娠期高度怀疑浸润癌者(仅提倡宫颈诊断性切除,不提倡大锥切,建议用LEEP或冷刀锥切)。4)刮宫术:≥35岁AGC患者可疑子宫内膜病变者可行刮宫术。二、处理强调个体化治疗原则。治疗依据:1)CIN级别;2)病变部位与范围;3)年龄和生育生理要求;4)先前细胞学结果;5)高危HPVDNA检测结果;6)医疗资源、技术水平、医师经验;7)随访条件;8)特殊人群。1、CIN1处理:治疗原则:以随访为主,酌情处理。经组织学诊断的CIN1,应再次回顾病史及阴道镜图像,根据细胞学、HPVDNA检测结果及移行带类型、患者年龄、生育要求以及是否存在明显异常阴道镜表现等综合考虑。1)细胞学为HSIL或AGC-AOS,阴道镜图像不除外宫颈浸润癌者,应行宫颈锥行活检。2)阴道镜图像满意,未见特殊异常表现者,可随访或行激光气化治疗。3)阴道镜图像不满意,未见特殊异常表现者,应行宫颈管搔刮活检。4)阴道镜图像不满意,且有异常阴道镜图像,可能存在更重病变者,宜行宫颈锥形活检。5)年轻有生育要求者,可定期以细胞学、阴道镜检查随访,时限为24个月。6)CIN1病灶累及腺体的处理要点:建议按照CIN2/3处理,不建议单纯随访。随访要点:1)如果阴道镜检查结果(图像)满意,未见更高级别CIN者可选择随访,于第6和12个月重复细胞学检查以及第12个月重复高危性HPVDNA。如果细胞学检查结果为ASC及以上级别的病变,或HPVDNA阳性,应进一步行阴道镜检查。如果两次重复细胞学涂片结果阴性,或1次HPVDNA阴性,转为常规随访。2)妊娠期妇女:阴道镜检查结果不满意的CIN1可定期随访。3)青春期(≤20岁)和年轻妇女:采用12个月重复细胞学随诊。如第12个月时,细胞学结果为HSIL或以上者,做阴道镜检查;如第24个月时,细胞学结果仍为ASC或以上改变者,做阴道镜检查。不宜通过HPVDNA检测方法进行随访。注意事项:1)经活检确诊的CIN1,可选择的治疗方法包括宫颈病变消融或切除,但在治疗前应行宫颈管诊刮。2)对于采用消融治疗后复发的CIN1,最好选择宫颈病灶切除。3)对于阴道镜检查结果不满意的CIN1,最好采用病灶切除术,不宜采用消融治疗。因为宫颈管内可能存在隐匿性的高级别CIN或病灶,在这类患者锥切标本中,CIN2,CIN3的检出率为10%。4)不宜将子宫切除术作为首选和主要的治疗手段。2、CIN2/3的处理。治疗原则1)对于阴道镜检查结果满意的CIN2/3患者,在除外浸润癌之后,可选择宫颈病灶切除或消融治疗。为保证疗效,这一操作应去除整个移行带,而不只是阴道镜下的可见病变。宫颈病灶切除可以得到所切除标本的病理诊断,减少隐匿性浸润癌漏诊的风险。2)对于阴道镜检查结果不满意的CIN2/3患者,由于有高达7%几率存在隐匿性浸润癌,可在诊断性宫颈锥切时发现,目前多推荐采用诊断性宫颈锥切切除术。随访要点1)对于治疗后的2/3患者,可采用细胞学或细胞学与阴道镜相结合的方法随访,间隔为4—6个月。如采用细胞学随访,结果≥ASC,进一步行阴道镜检查同时ECC。连续2次细胞学结果阴性,可常规细胞学筛查随访。可选择至少间隔6个月的HPVDNA检测作为随访方法。如果高危型HPVDNA阳性,推荐采用阴道镜检查同时ECC。HPVDNA检测结果阴性者,可常规筛查随访。治疗后6个月和12个月内需行一次阴道镜评估,建议同时行ECC。2)对于宫颈锥切后组织边缘受累的病例,最好采用阴道镜检查同时ECC的方法随访,间隔4—6个月。对于选择进一步治疗的患者,可重复宫颈病变切除。对于不宜行再次宫颈病变切除术的病例,才采用全子宫切除术。3)妊娠期CIN2/3极少发展为浸润癌,产后自然消退率较高。而妊娠期CIN的手术并发症发生率较高;①严重的手术中出血;②完全性切除病灶几率低,导致高复发率或持续病灶存在。因此,原则上应避免妊娠期治疗CIN;妊娠期宫颈锥切的唯一指征是疑诊宫颈浸润癌。阴道镜检查排除宫颈浸润癌,进行随访,待妊娠终止后6周复诊进一步处理。若诊断为浸润癌,则按妊娠期宫颈癌诊疗方案处理。4)青春期CIN2/3者,既可宫颈锥切治疗,也可定期随访观察;确诊为CIN2者,首选随访观察;确诊为CIN3者,或阴道镜图像不满意者,首选宫颈锥切。定期随访者,建议间隔6个月行阴道镜检查和细胞学检查,时限不超过24个月;2次细胞学检查阴性结果,同时阴道镜检查结果正常者,可进入常规筛查周期。若阴道镜检查发现病变加重或细胞学检查为巴氏III级以上或HSIL,或阴道镜下病变持续1年,建议再次活检;若组织病理学诊断为CIN3或从最初诊断起CIN2/3已持续达24个月者,建议行宫颈锥切术。注意事项1)不宜以连续的细胞学和阴道镜检查观察CIN2/3,特殊人群除外。2)不宜将全子宫切除术作为CIN2、CIN3首要的或初始的治疗手段。3)不宜根据1次HPVDNA的阳性结果行重复锥切或子宫全切术。
卵泡生长至一定时期后内部黄素化,但无真正排卵发生,引起一系现象称为未破裂卵泡黄素化(LUF)。若月经周期中反复多次出现LUF现象,影响了受孕能力导致不孕症,称为黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS),属于卵巢性不孕。自JewelewIcz于1975年首次报道本病后,引起了广泛的关注,愈来愈多的中西医学者对此进行了深入的研究,兹综述如下: 1病因 LUFS的病因及机制不明确,现代有以下说法: 1.1中枢性神经内分泌调节紊乱[1] LUFS患者常合并多囊卵巢综合征,高泌乳素血症,高雄激素血症等内分泌疾病。排卵需要LH高峰的形成,若下丘脑—垂体—卵巢轴调节紊乱,LH峰形成过低亦即LH分泌不足,就会影响排卵。有学者[2]认为LH分泌不足,可影响到卵巢内环磷酸腺苷的增加,使孕酮分泌减少,局部纤维蛋白溶酶原激活剂活性低下,降低纤维蛋白的溶解和卵泡壁自身的消化作用,使卵泡的破裂及卵子的排出受到障碍。LUFS患者的BBT呈双曲线,但其高温相呈阶梯式缓慢上升,且不稳定,常提示LUFS患者黄体功能不足。高泌乳素血症患者或因长期不孕,精神心理处于紧张和不断应激状态,使血中PRL水平升高,影响下丘脑GnRH合成释放,FSH分泌减少,并通过多巴胺影响卵巢功能,使卵巢IM受体减少。而有研究者[3]认为,PCOS患者中枢性激素分泌紊乱,LH异常增高,刺激卵巢的卵泡内膜细胞及间质细胞合成大量雄激素,且雄激素合成酶P450CI7a酶功能亢进,导致高雄激素血症,刺激卵巢白膜胶原纤维增生,形成胶原纤维束宽带,使白膜异常增厚,卵泡不易破裂。 1.2促排卵药物的使用 现代医学对LUFS 的药物治疗主要是促排卵药物的使用,临床上常用HCG、CC等治疗。但临床治疗观察中发现,多数治疗后卵泡仍不能破裂,并形成较大的卵巢囊肿。Pelris AN等[4]促排卵治疗中对LUFS的观察发现,促排卵周期中LUFS 的发病率明显高于自然周期,并在监测中发现LUFS有复发倾向,认为可能是因CC引起颗粒细胞过早黄素化或HMG中LH含量较高,致卵泡提前黄素化,孕酮过早上升反馈性引起调节失衡,而不能排卵,因此促排卵药物的不正确使用,选择时机不适,或过早或延迟使用,均可能发生LUFS。 1.3局部机械性因素 有学者[5]认为子宫内膜异位症患者如病灶位于卵巢上,反复出血引起卵巢周围组织粘连,盆腔炎症后形成的纤维性粘连带包裹卵巢,上述情况即使卵泡排出白膜外,仍包裹于紧贴卵巢表面的粘连带中,因此对轻度盆腔炎患者予抗炎治疗后可恢复排卵。盆腔器官血管研究证实:卵巢血供调节卵泡生长发育和闭锁,闭锁卵泡的血管密度减少,取出卵泡进行培养可以再生,提示体内血管密度降低可能限制卵泡对营养物质和激素的摄取导致卵泡闭锁。有学者认为盆腔器质性病变反馈性影响到下丘脑—垂体一卵巢轴内分泌调节, LH分泌不足,导致LUFS发生。 1.4局部内分泌紊乱 有人认为[6]LUFS周期中期卵泡内雌激素水平下降,减弱对FSH的负反馈,FSH升高2 d后仍持续较高水平,于4~5 d后才缓慢下降。有学者[7]对恒河猴自发LUF周期中组织学和内分泌方面的研究发现,由于卵泡内前列腺素Fa不充分导致卵泡不破裂和卵细胞陷入。对LUFS患者腹腔液的研究表明,在LUF周期腹腔液量较正常减少,E 、P浓度亦显著低下。 1.5 LUFS与精神心理性不孕有关 下丘脑—垂体—卵巢轴的正常运转、释放信息反馈,在很大程度上取决于大脑健康状况。不孕妇女常表现为焦虑不安、紧张、敏感等,而这些心理的伤害可导致儿茶酚胺、内啡肽、PRL及降黑素的浓度升高,其结果使排卵障碍,导致LUFS。 2诊断方法 ①基础体温(BBT )呈典型双相。②月经规律,黄体期血孕酮水平升高。③宫颈黏液或子宫内膜活检,有正常的组织分泌象。④B超连续追踪卵泡有成熟卵泡但无排卵(于月经第5天起行阴道B超检查,以后每1~2天检查1次,观察卵泡发育情况,预测排卵t3后未见排卵的征象,肌肉注射HCG 10 000 U后卵泡继续长大或存在。具体判断标准:发育正常的卵泡不破裂而持续性增大;包膜逐渐增厚,界限模糊,张力降低;囊泡内由无回声暗区逐渐变成少许细弱光点;直到下次月经来后囊泡才逐渐萎缩消失)。B超图像分为两型:小卵泡黄素化型(在预计排卵日卵泡体积不变,卵泡直径小于17 mm,持续数月,卵泡内光点逐渐消失)和卵泡滞留或持续增大型(预计排卵日卵泡体积不变,囊泡壁渐渐增厚。2~4 d内卵泡内充满大量强光点,然后逐渐消失,卵泡直径在25 mm左右或表现为预计排卵日卵泡体积过度增大,直径可达31~50 mm,子宫直肠窝没有游离液出现)。 以上情况持续发生3个月即确诊为LUFS所致的不孕症。⑤排除其他原因所致不孕不育。 3治疗方法 3.1期待疗法 对于第一次出现LUFS的患者,由于LUFS可在下次月经来潮前自然消失,可不治疗,B超连续观察直至LUFS消失。 3.2 B超下穿刺卵泡[8] 对于反复发生LUFS的患者,可在下次月经来潮前1周在B超引导下行LUFS穿刺术,既有诊断又有治疗的作用。有报道对2例LUFS患者采用FASIAR法即卵泡穿刺、精液注射和辅助破裂法治疗,1例妊娠。FASIAR法是在B超引导下用穿刺针吸出卵泡液及卵母细胞与精液混合后再将混合液注入直肠窝。 3.3药物治疗 一般认为LUFS的主要原因是月经中期LH峰值不足,因此多采用大剂量HCG治疗,HCG有望降低LUFS的发生率。若仍不能促使排卵,则配合HMG,以弥补体内FSH的不足。对于成熟卵泡发生的LUFS,HCG或HCG配合HMG治疗成功率可达46%,对于促排卵药引起的LUFS,HCG或HCG配合HMG治疗成功率为96% 。 3.4体外受精 胚胎移植(IVF-ET) 对于反复发生而用促性腺激素疗法无效的患者,可采用IVF-ET的方法治疗。 3.5腹腔镜治疗LUFS[9] 腹腔镜技术在妇科的应用为该类患者的治疗开辟了新的途径,经腹腔镜下多点电凝手术,破坏卵巢包膜、间质及囊泡,局部形成薄弱环节,局部手术能减少雄激素的分泌,减少卵巢白膜上胶原纤维带的形成,有利于卵子排出;腹腔镜电灼穿刺卵泡,破坏了产生雄激素的卵巢基质和卵泡内膜细胞,雄激素合成减少,使雄烯二酮转化为雌酮量减少,循环中雌激素正常,恢复了对下丘脑垂体的正常反馈,FSH、LH正常释放,刺激卵巢正常生长、成熟、排卵。同时腹腔镜下手术还可对盆腔炎症粘连、卵巢异位症灶发生的炎症粘连进行松解及异位病灶清除等处理,恢复解剖结构,还能了解盆腔的情况,进一步查找不孕的原因,有助于受孕。LUFS 患者于月经后3~7 d行腹腔镜手术,术中用电凝针在卵巢表面烧灼2~4 s,每侧卵巢烧灼4~10个点,形成深约2~4 mm、直径2~4 mm的孔,穿透包膜,放出卵泡液,对子宫内膜异位症病灶剥除、电凝,盆腔炎症粘连松解,恢复解剖结构有重要作用,术后腹腔留置5%低分子右旋糖酐预防盆腔粘连。对此类患者行腹腔镜手术,必要时剖腹探查,手术解除病因,术后6~8个月内可明显提高受孕率。3.6避免医原性诱发因素 PGE合成酶抑制剂可导致LUFS发生[10],促排卵药CC也使LUFS的发生率增加。因此,治疗中应警惕药物性诱发因素,月经前半期禁用PGE合成抑制剂。由于LUFS患者月经周期规律,基础体温、宫颈黏液及子宫内膜等变化均与正常排卵周期甚为相似,而给人以排卵的假象。因此,临床上常易忽略,所以在不孕妇女特别是不明原因的不孕患者应考虑到LUFS的可能。但LUFS只有当其发生后才能诊断,如何预测LUFS的发生,药物治疗中如何防止LUFS的发生,提高不孕患者的妊娠率,有待进一步研究。同时LUFS发生机制的阐明会为避孕药物的研发开辟新的思路。 3.7针灸治疗[11] 在月经第10天起监测卵泡的同时取穴关元、中极、子宫(双)、三阴交(双),针刺得气后进行热敏灸。同时进行妇科微波理疗。关元、中极均为任脉与足三阴经的交会穴,具有培补元气、温肾暖官、通调冲任之效,子宫是治疗“妇人久无子嗣之要穴”,三阴交为足三阴经交会穴,具有调理肝脾肾功能。诸穴共用起补肾益精,调理冲任之效。 针刺有关腧穴通过某种机制兴奋下丘脑—垂体—卵巢轴系统,促使E 、LH分泌,诱导出LH峰诱发排卵。针刺可发挥整体调节的优势,从整体上调节机体的内分泌环境和卵巢局部微循环,从而有利于妊娠。 3.8穴位注射[12] 选取关元、子宫(双)、三阴交(双)、大赫、中极、八髎等穴位2~3个进行穴位注射。具体操作如下:注射针抽取黄芪、当归注射液各2 ml,快速刺入穴位皮下,缓慢进针提插后局部有胀感并向外生殖器或足底放射,回抽无血时,每穴位注射药液1 ml左右。出针后压迫止血,并按摩3~ 5 min。视卵泡发育情况,每1~2天B超监测1次,直至排卵。 4疗效标准 治愈:治疗3个月后超声提示月经第14~16天有排卵征象并受孕。显效:治疗3个月后超声提示月经第14~16天有排卵征象但未受孕。好转:治疗3个月后超声提示月经第14~18天优势卵泡MFD达18~20 mm。并且未持续增大,无排卵征象,临床症状有改善。无效:治疗3个月后超声提示未破裂卵泡黄素化综合征图像无明显变化。临床症状未改善。
血液中泌乳素浓度高出正常标准好多倍可以在许多临床疾病中发生。其中以不孕,闭经,经期延后(有时数月一潮),经血量少色淡,行经时间甚短(多为1—2天)为主,极少数有垂体肥大和垂体肿块形成。在当今生活工作节奏十分紧张快捷的形势之下,许多育龄期妇女精神高度崩紧,心理压力甚大,以至于造成内分泌失调。中医以为本病属郁。郁为本来病的起源。长时间的心力疲惫,往往造成人体气血亏损。中医以为本病为虚。虚为本病发展过程中阶段性的结果。由郁由虚造成气血运行不畅,久而成瘀。瘀为本病发展的一个较为严重的后果。西医治疗本病,苦无良法。中医治疗只需遵循解郁、补益和散瘀之宗旨,多可收到满意疗效。药用:当归10克、白芍10克、川芎10克、生地15克、红花6克、桃仁10克、高丽参10克、白术10克、茯苓10克、山药20克、柴胡15克、郁金10克、元胡10克、金铃子10克、黄精10克、杞果10克、仙茅10克、巴戟天10克、甘草6克。30剂为一疗程。闭经者,服至月经来潮,可暂停。月经干净后继续服用。月经不调者,在两次月经之间服用,可连续服用2-3个月经周期,直至症状基本好转。当不孕者受孕、闭经者月经复至、月经不调者恢复正常月经后,血液中高出正常标准数倍之泌乳素浓度可以自然回归正常。即使在核磁共振下查出已有垂体肥大或肿块形成的患者,在多种临床症状消失之后,原先出现之肥大或肿块,也会消于无形。