清远市人民医院精神科科普号

1.机制比较：氯氮平阻断D2受体、α1受体、激动M4受体、谷氨酸受体（短期）和γ-氨基丁酸A受体，经5条途径治疗阳性症状；奥氮平阻断D2受体、α1受体、激动谷氨酸受体和拟γ-氨基丁酸A受体，经4条途径治疗阳性症状，故氯氮平治疗阳性症状的功效优于奥氮平；利培酮、齐拉西酮和喹硫平则阻断D2受体和α1受体，经2条途径治疗阳性症状，故奥氮平治疗阳性症状的功效优于这3种药物，阻断D2受体由强到弱依次为利培酮＞齐拉西酮＞喹硫平，阻断α1受体由强到弱依次为利培酮＞喹硫平＞齐拉西酮，阻断D2受体对治疗阳性症状比阻断α1受体重要得多，故治疗阳性症状的疗效利培酮＞齐拉西酮＞喹硫平，阿立哌唑仅通过部分阻断D2受体治疗阳性症状，但占领D2受体率很高，故治疗阳性症状效果约等于喹硫平。所以临床经验表明，治疗阳性症状的效果是：氯氮平＞奥氮平＞利培酮＞齐拉西酮＞喹硫平≈阿立哌唑。⒉选药参考：由于利培酮治疗阳性症状的效果与奋乃静等效，如果仅有阳性症状，又不伴行为紊乱，可首选奋乃静；如伴明显行为紊乱，可首选氯丙嗪；又不肯服药，可首选维思通口服液，等自知力恢复并肯服药时，改为维思通片剂，当阳性症状为主而阴性症状或认知障碍为次时，可首选利培酮片剂，无效可改为奥氮平，再无效可改为氯氮平。氯氮平不良反应较大不首选，齐拉西酮和奥氮平较贵不首选，喹硫平和阿立哌唑较弱不首选。⒊治疗剂量：抗D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、喹硫平和氯氮平，故这些药物的治疗量总趋势是由低到高，由于非典型抗精神病药是多受体作用，均应与典型抗精神病药分开比较。典型抗精神病药治疗量依次为氟奋乃静（5～20mg/d）、氟哌啶醇（5～20mg/d）、氯丙嗪（300～1000mg/d）和甲硫哒嗪（600～1000mg/d），非典型抗精神病药治疗量依次为利培酮（2～8mg/d）、奥氮平（10～30mg/d）、喹硫平（300～800mg/d）和氯氮平（150～600mg/d），其中氯氮平的受体作用（这里主要是指治疗机制）比喹硫平多，故治疗量反比喹硫平为低。

1.德克萨斯贯彻药物治疗的规则系统推荐：治疗双相Ⅰ型障碍的一线药物为碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪和奥氮平，二线药物为阿立哌唑。2.首发性急性躁狂和轻躁狂用碳酸锂联合氯丙嗪就已足够，如果病人有低血压或心肝疾病，可换为碳酸锂联合氟哌啶醇，仍难控制，添加丙戊酸钠，仍难控制，典型抗精神病药改为奥氮平或氯氮平，其中奥氮平价格昂贵，氯氮平不良反应大，不要轻易使用。3.如果是双相Ⅱ型障碍或快速循环性双相障碍，典型抗精神病药可改为非典型抗精神病药，以防止或推迟躁狂转抑郁，利培酮价位适中，疗效确切，可首选；齐拉西酮价位较高，临床经验正在积累中，奥氮平价位最高，疗效最好，利培酮无效或估计无效时可选，喹硫平和阿立哌唑抗躁狂效果弱，不宜首选。

1.氯氮平和奥氮平阻断多巴胺D2受体、去甲肾上腺素α1受体、组胺H1受体和拟γ-氨基丁酸A受体，经4条途径抗躁狂，故效果好，其中奥氮平比氯氮平安全，增量快，起效快，故效果更好。2.利培酮、喹硫平和齐拉西酮阻断D2、α2和H1受体，经3条途径抗躁狂，故效果稍次，其中阻断D2受体由强到弱依次为利培酮＞齐拉西酮＞喹硫平，从这一角度看，3药中抗躁狂效果利培酮最好，喹硫平最差；阻断α1受体由强到弱依次为利培酮＞喹硫平＞齐拉西酮，从这一角度看，抗躁狂效果利培酮最好，齐拉西酮最差；阻断H1受体由强到弱依次为喹硫平＞利培酮＞齐拉西酮，从这一角度看，抗躁狂效果喹硫平最好，齐拉西酮最差。鉴于躁狂与多巴胺和去甲肾上腺素能增高相关联，故抗躁狂应以阻断D2和α1受体为主，故利培酮抗躁狂效果比齐拉西酮和喹硫平效果好，齐拉西酮阻断D2受体强于喹硫平，喹硫平阻断α1和H1受体强于齐拉西酮，抗躁狂效应孰强孰弱未见分晓。3.阿立哌唑仅部分阻断D2受体，仅经此径抗躁狂，效应可能最差。

1.治疗精神分裂症的强迫症状Veznedaroglu等（2003）观察40例服利培酮2个月的精神分裂症的强迫症状病例，发现随着时间的延长，Y-BOCS分显著下降（P＜0.05）。⒊引起或诱发强迫症状①脑器质性疾病：Diler等（2003）报告1例注意缺陷和长期抽动障碍的8岁男孩，服利培酮0.5mg一日三次，2周内出现强迫症状，停药则症状消失，随访8个月未再现；另1例是伴攻击的精神发育迟滞11岁女孩，利培酮1mg/d治疗10天，突然出现强迫症状，停药3天内症状消失。②利培酮剂量大于3mg/d：Alevizos等（2002）报告6例服利培酮的病人（5例精神分裂症，1例伴有精神病性症状重度抑郁），4例引起和2例恶化强迫症状，都是在利培酮剂量大于3mg/d后短期内发生。Ke等（2004）描述3例氯氮平或利培酮治疗引起痛苦的强迫症状，服氟伏沙明、帕罗西汀或氯丙咪嗪有效。

代谢综合征定义为腹围男性＞102厘米，女性＞88厘米，血压≥130/85mmHg，甘油三酯≥150mg/dl，高密度脂蛋白胆固醇男性＜40mg/dl，女性＜50mg/dl，和空腹血糖≥100mg/dl。女性比男性易感代谢综合征，非典型抗精神病药引起代谢综合征的危险性氯氮平和奥氮平最重，利培酮和喹硫平中等，阿立哌唑和齐拉西酮最轻。服非典型抗精神病药需监测：体重（体重指数）在疗前、疗后12周（记作3个月）内每4周（记作每月）测一次，以后每3个月测一次；腰围疗前和疗后每年测一次；血压、血糖和血脂疗前和疗后12周（记作3个月）测一次，以后每年测一次。㈠体重增加1.定义：美国食品药品管理局（FDA）定义体重增加为比原体重增加7%以上。当体重增至超重和肥胖时，才增加内科疾病发生率。超重和肥胖由体重指数算出，体重指数=体重（kg）÷身高(m)的平方，如体重为73公斤，身高为1.70，则体重指数=73÷1.702=25.3 kg/m2。体重指数在18.5～24.9kg/m2为正常，25～29.9 kg/m2为超重，30 kg/m2以上为肥胖，上例的25.3为超重。肥胖增加高血压、糖尿病、高血脂症、缺血性中风、冠心病和阻塞性睡眠暂停患病率，故需治疗。其中阻塞性睡眠暂停的夜间缺氧导致白天攻击行为，有报告精神分裂症伴未察觉到的阻塞性睡眠暂停病人有严重攻击性，一旦用持续性正压通气治疗，攻击倾向戏剧性缓解。2.比较：非典型抗精神病药比典型抗精神病药和心境稳定剂体重增加更多，非典型抗精神病药联合心境稳定及（如奥氮平联合丙戊酸钠）体重增加最明显。3.治疗：病人食欲一旦增加，就应立即干预，主要是行为治疗，不得已时换一种抗精神病药。当体重指数≥27kg/m2伴肥胖并发症，或体重指数≥30kg/m2时，才需用药物减肥。一旦用药物减肥，就需长期维持，停药则体重反弹，故宜慎用。⑴行为治疗：一是节食：限制能量摄入，低脂（＜25%的脂肪）、高纤维（叶菜类蔬菜）饮食；二是锻炼，每天上、下班各走20分钟。行为治疗有效，但难坚持，需要监督。⑵换药：一旦体重增加，可换成齐拉西酮或阿立哌唑。这两种药物基本不增加体重，或加用一种增加体重效应较轻的抗精神病药强化，如氯氮平减量并加用喹硫平强化，可减轻体重。⑶托吡酯：43例伴体重增加的心境或精神病性障碍女性服奥氮平，随机分配服托吡酯或安慰剂，治疗10周，托吡酯组比安慰剂组减轻的体重更多，生活质量改善较大。㈡糖尿病1.发生率：升高糖尿病机率氯氮平和奥氮平明显，利培酮和喹硫平结果不一致，阿立哌唑和齐拉西酮不明显。2.监测血糖：服氯氮平或奥氮平的病人应观察高血糖症状，如烦渴、贪食、虚弱和多尿，一旦出现，应测空腹血糖。3.诊断：符合下列一条就要考虑糖尿病。（1）空腹血糖≥126mg/dl，随机血糖≥200mg/dl或糖化血红蛋白增高；（2）出现酸中毒或酮症；（3）内科医生给病人使用了抗糖尿病药。4.处理：有的病人停用氯氮平以后，高血糖症消失，另一些病人停用氯氮平以后，仍需继续用抗糖尿病药治疗。㈢高血脂症1.易感：升高甘油三酯机率氯氮平和奥氮平明显，利培酮和喹硫平频度较低，甚至一些证据表明，利培酮和喹硫平还降低血脂。个别病人体重增加与高血脂不相称，体重中度增加，甘油三酯却极度升高（＞500mg/dl）。2.治疗：（1）行为治疗：甘油三酯边缘升高（150～199mg/dl）者应节食和锻炼；（2）药物治疗：甘油三酯升高（200～499mg/dl）者应服降血脂药；（3）换药：如果行为治疗和降血脂药无效，才考虑换用抗精神病药，如氯氮平换成利培酮，利培酮换成齐拉西酮。换药有复燃风险，故留作最后一招。

美国健康和临床优化研究所的双相障碍和围产期指南警示：可能妊娠的妇女不推荐使用丙戊酸盐片剂或缓释片，优先选则抗精神病药。但典型的抗精神病药可恶化抑郁，不作为双相障碍的一线治疗 ，只能选非典型抗精神病药。喻东山认为，选择顺序为利培酮、奥氮平和氯氮平，因为这三种药物在妊娠期服用相对安全，而后两种药物易增加孕龄和出生体重。

1.氯丙嗪：氯氮平主要经1A2酶代谢，氯丙嗪明显抑制1A2酶，从而抑制氯氮平代谢，理论上增加氯氮平血浓度。喻东山报告，氯丙嗪明显增加氯氮平血浓度【由（302±125）μg/L增至（527±300）μg/L】。已有氯丙嗪（150～300）mg/d联合氯氮平（100～200）mg/d引起心力衰竭的报告。2.利培酮：在治疗剂量，氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑和帕利哌酮看来不影响其他药物代谢。但两篇病例报告表明，利培酮（1和2mg/d）大幅增加氯氮平血浓度，机制不清。

1.半衰期：氯氮平、喹硫平和齐拉西酮半衰期短，短的好处是一旦出现不良反应，停药后迅速消除，坏处是一旦停药，可迅速复燃和引起撤药症状；利培酮、奥氮平和阿立哌唑半衰期≥24小时，故理论上可一日一次给药，但为了平抑峰浓度，通常会一日二次给药。2.血药浓度：难治性精神分裂症病人的氯氮平治疗浓度为350～504μg/L，此间有效率为55%～75%，而＜350μg/L的有效率仅8%～38%。如果氯氮平血药浓度＞1000μg/L，则谵妄、意识模糊和癫痫发作机率增加。奥氮平的治疗浓度≥23.2μg/L。

1.唤醒综合征（激活综合征）：低效价抗精神病药常阻断H1受体，引起镇静和思睡，长期阻断引起H1受体超敏，当突然撤药时，引起拟H1受体效应，表现为焦虑、激越、坐立不安和失眠。2.易感药物：抗精神病药阻断H1 受体由强到弱依次为氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、氟哌啶醇。阻断H1受体强的抗精神病药换成阻断H1受体弱的抗精神病药易感唤醒综合征。

1.超敏性精神病：抗精神病药阻断中脑-边缘通路多巴胺D2受体，抗精神病，长期阻断引起D2受体超敏，当突然撤药时，引起超敏性精神病，超敏性精神病与精神分裂症复燃的鉴别点是：超敏性精神病1～2天内快速发作，可伴有锥体外系反应和高催乳素血症，而精神分裂症复燃十几天到几个月缓慢发作，不伴有锥体外系反应和高催乳素血症。2.一过性迟发性运动障碍：抗精神病药阻断黑质-纹状体通路多巴胺D2受体，引起急性锥体外系反应，长期阻断引起D2受体超敏，当突然撤药时，引起一过性迟发性运动障碍。3.易感药物：抗精神病药阻断D2受体由强到弱依次为阿立哌唑、氟哌啶醇、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、氯氮平和喹硫平，除阿立哌唑是部分阻断外，阻断D2受体强的抗精神病药换成阻断D2受体弱的抗精神病药，易感多巴胺D2受体超敏综合征，例如，利培酮换成喹硫平时。