1.德克萨斯贯彻药物治疗的规则系统推荐:治疗双相Ⅰ型障碍的一线药物为碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪和奥氮平,二线药物为阿立哌唑。2.首发性急性躁狂和轻躁狂用碳酸锂联合氯丙嗪就已足够,如果病人有低血压或心肝疾病,可换为碳酸锂联合氟哌啶醇,仍难控制,添加丙戊酸钠,仍难控制,典型抗精神病药改为奥氮平或氯氮平,其中奥氮平价格昂贵,氯氮平不良反应大,不要轻易使用。3.如果是双相Ⅱ型障碍或快速循环性双相障碍,典型抗精神病药可改为非典型抗精神病药,以防止或推迟躁狂转抑郁,利培酮价位适中,疗效确切,可首选;齐拉西酮价位较高,临床经验正在积累中,奥氮平价位最高,疗效最好,利培酮无效或估计无效时可选,喹硫平和阿立哌唑抗躁狂效果弱,不宜首选。
1.治疗精神分裂症的强迫症状Veznedaroglu等(2003)观察40例服利培酮2个月的精神分裂症的强迫症状病例,发现随着时间的延长,Y-BOCS分显著下降(P<0.05)。⒊引起或诱发强迫症状①脑器质性疾病:Diler等(2003)报告1例注意缺陷和长期抽动障碍的8岁男孩,服利培酮0.5mg一日三次,2周内出现强迫症状,停药则症状消失,随访8个月未再现;另1例是伴攻击的精神发育迟滞11岁女孩,利培酮1mg/d治疗10天,突然出现强迫症状,停药3天内症状消失。②利培酮剂量大于3mg/d:Alevizos等(2002)报告6例服利培酮的病人(5例精神分裂症,1例伴有精神病性症状重度抑郁),4例引起和2例恶化强迫症状,都是在利培酮剂量大于3mg/d后短期内发生。Ke等(2004)描述3例氯氮平或利培酮治疗引起痛苦的强迫症状,服氟伏沙明、帕罗西汀或氯丙咪嗪有效。
代谢综合征定义为腹围男性>102厘米,女性>88厘米,血压≥130/85mmHg,甘油三酯≥150mg/dl,高密度脂蛋白胆固醇男性<40mg/dl,女性<50mg/dl,和空腹血糖≥100mg/dl。女性比男性易感代谢综合征,非典型抗精神病药引起代谢综合征的危险性氯氮平和奥氮平最重,利培酮和喹硫平中等,阿立哌唑和齐拉西酮最轻。服非典型抗精神病药需监测:体重(体重指数)在疗前、疗后12周(记作3个月)内每4周(记作每月)测一次,以后每3个月测一次;腰围疗前和疗后每年测一次;血压、血糖和血脂疗前和疗后12周(记作3个月)测一次,以后每年测一次。㈠体重增加1.定义:美国食品药品管理局(FDA)定义体重增加为比原体重增加7%以上。当体重增至超重和肥胖时,才增加内科疾病发生率。超重和肥胖由体重指数算出,体重指数=体重(kg)÷身高(m)的平方,如体重为73公斤,身高为1.70,则体重指数=73÷1.702=25.3 kg/m2。体重指数在18.5~24.9kg/m2为正常,25~29.9 kg/m2为超重,30 kg/m2以上为肥胖,上例的25.3为超重。肥胖增加高血压、糖尿病、高血脂症、缺血性中风、冠心病和阻塞性睡眠暂停患病率,故需治疗。其中阻塞性睡眠暂停的夜间缺氧导致白天攻击行为,有报告精神分裂症伴未察觉到的阻塞性睡眠暂停病人有严重攻击性,一旦用持续性正压通气治疗,攻击倾向戏剧性缓解。2.比较:非典型抗精神病药比典型抗精神病药和心境稳定剂体重增加更多,非典型抗精神病药联合心境稳定及(如奥氮平联合丙戊酸钠)体重增加最明显。3.治疗:病人食欲一旦增加,就应立即干预,主要是行为治疗,不得已时换一种抗精神病药。当体重指数≥27kg/m2伴肥胖并发症,或体重指数≥30kg/m2时,才需用药物减肥。一旦用药物减肥,就需长期维持,停药则体重反弹,故宜慎用。⑴行为治疗:一是节食:限制能量摄入,低脂(<25%的脂肪)、高纤维(叶菜类蔬菜)饮食;二是锻炼,每天上、下班各走20分钟。行为治疗有效,但难坚持,需要监督。⑵换药:一旦体重增加,可换成齐拉西酮或阿立哌唑。这两种药物基本不增加体重,或加用一种增加体重效应较轻的抗精神病药强化,如氯氮平减量并加用喹硫平强化,可减轻体重。⑶托吡酯:43例伴体重增加的心境或精神病性障碍女性服奥氮平,随机分配服托吡酯或安慰剂,治疗10周,托吡酯组比安慰剂组减轻的体重更多,生活质量改善较大。㈡糖尿病1.发生率:升高糖尿病机率氯氮平和奥氮平明显,利培酮和喹硫平结果不一致,阿立哌唑和齐拉西酮不明显。2.监测血糖:服氯氮平或奥氮平的病人应观察高血糖症状,如烦渴、贪食、虚弱和多尿,一旦出现,应测空腹血糖。3.诊断:符合下列一条就要考虑糖尿病。(1)空腹血糖≥126mg/dl,随机血糖≥200mg/dl或糖化血红蛋白增高;(2)出现酸中毒或酮症;(3)内科医生给病人使用了抗糖尿病药。4.处理:有的病人停用氯氮平以后,高血糖症消失,另一些病人停用氯氮平以后,仍需继续用抗糖尿病药治疗。㈢高血脂症1.易感:升高甘油三酯机率氯氮平和奥氮平明显,利培酮和喹硫平频度较低,甚至一些证据表明,利培酮和喹硫平还降低血脂。个别病人体重增加与高血脂不相称,体重中度增加,甘油三酯却极度升高(>500mg/dl)。2.治疗:(1)行为治疗:甘油三酯边缘升高(150~199mg/dl)者应节食和锻炼;(2)药物治疗:甘油三酯升高(200~499mg/dl)者应服降血脂药;(3)换药:如果行为治疗和降血脂药无效,才考虑换用抗精神病药,如氯氮平换成利培酮,利培酮换成齐拉西酮。换药有复燃风险,故留作最后一招。
美国健康和临床优化研究所的双相障碍和围产期指南警示:可能妊娠的妇女不推荐使用丙戊酸盐片剂或缓释片,优先选则抗精神病药。但典型的抗精神病药可恶化抑郁,不作为双相障碍的一线治疗 ,只能选非典型抗精神病药。喻东山认为,选择顺序为利培酮、奥氮平和氯氮平,因为这三种药物在妊娠期服用相对安全,而后两种药物易增加孕龄和出生体重。
1.氯丙嗪:氯氮平主要经1A2酶代谢,氯丙嗪明显抑制1A2酶,从而抑制氯氮平代谢,理论上增加氯氮平血浓度。喻东山报告,氯丙嗪明显增加氯氮平血浓度【由(302±125)μg/L增至(527±300)μg/L】。已有氯丙嗪(150~300)mg/d联合氯氮平(100~200)mg/d引起心力衰竭的报告。2.利培酮:在治疗剂量,氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑和帕利哌酮看来不影响其他药物代谢。但两篇病例报告表明,利培酮(1和2mg/d)大幅增加氯氮平血浓度,机制不清。
1.半衰期:氯氮平、喹硫平和齐拉西酮半衰期短,短的好处是一旦出现不良反应,停药后迅速消除,坏处是一旦停药,可迅速复燃和引起撤药症状;利培酮、奥氮平和阿立哌唑半衰期≥24小时,故理论上可一日一次给药,但为了平抑峰浓度,通常会一日二次给药。2.血药浓度:难治性精神分裂症病人的氯氮平治疗浓度为350~504μg/L,此间有效率为55%~75%,而<350μg/L的有效率仅8%~38%。如果氯氮平血药浓度>1000μg/L,则谵妄、意识模糊和癫痫发作机率增加。奥氮平的治疗浓度≥23.2μg/L。
1.惊恐障碍的终生患病率1.6%~2.2%(记作2%),苯二氮卓类药物和抗抑郁药可治疗惊恐障碍,但苯二氮卓类药物对共患抑郁症的惊恐障碍病人无很强疗效,三环抗抑郁药的不良反应较重,SSRI治疗惊恐障碍有效,在治疗早期,因激活效应而需联用苯二氮卓类药物。2.药物疗效:惊恐障碍病人开始服艾司西酞普兰时,一些病人最初恶化焦虑,故起始量5mg/d,2周后缓慢增量,艾司西酞普兰治疗第4周起效,比安慰剂更好地预防惊恐发作,降低预期性焦虑,减少恐怖性回避行为,改善生活质量。3.循证依据:Stahl等(2003)将18~80岁的伴或不伴场所恐怖的惊恐障碍男女随机分配服艾司西酞普兰、西酞普兰或安慰剂,治疗10周,在基线和治疗10周时评定Sheehan惊恐和预期焦虑量表,结果发现,艾司西酞普兰组(N=128)比安慰剂组(N=119)显著改善惊恐发作频度(P=0.04),艾司西酞普兰和西酞普兰(N=119)比安慰剂显著减轻惊恐障碍症状和严重度(P≤0.05) 。Lamber等研究发现艾司西酞普兰抑制交感神经活性,惊恐障碍病人的交感神经活性亢进,外周体温较高反映这种亢进。给病人服艾司西酞普兰,治疗4周,白天的外周体温降至与健康对照者相似 。
1.焦虑和失眠:在体外,帕罗西汀比文拉法辛是较强的5-HT和NE双回收阻断剂。在体内,文拉法辛(75~375mg/d)比帕罗西汀(20~50mg)是较强的5-HT和NE双回收抑制剂。在中枢,NE能升高可引起失眠、激越、焦虑和震颤,甚至有0.26%的癫痫发生率。2.易激惹:文拉法辛增加去甲肾上腺素,去甲肾上腺素激动α1受体,可出现冲动性攻击,这与引起易激惹相一致。汪春运(2007)报告1例21岁的女性抑郁症病人,服怡诺思150mg/d后22个月出现在家想砸东西,想吵架,在外面买不到理想的衣服,回家就发火,与姐姐吵架,要发泄,被怀疑为双相情感障碍-躁狂发作,将怡诺思改为75mg/d,加服丙戊酸钠(商品名德巴金)0.5/d,后者仅服3天就因思睡而停用,此后单服怡诺思75mg/d,不再有发脾气现象,情绪一直稳定。3.愉快幻想:文拉法辛的拟去甲肾上腺素能(NE)导致警醒性增加,引起愉快幻想。汪春运(2007)报道1例22岁的男性抑郁性神经症,病程10年,主要表现为心绪不良,换成文拉法辛(博乐欣)75mg/d,动力不足,思睡,不想去踢球,但想入非非,想象自己是贝利、马拉多拉一样的球星,达到世界足坛顶峰的水平,率领中国队去世界比赛,踢过几次漂亮球,即使不赢,自己在球场上的表现也很突出,万人空巷,都来争睹自己的风采,回国后率国家足球队乘大巴士路过天安门,成千上万的“粉丝”(追星族)举着烟花向自己欢呼,自己反而不愿与“粉丝”见面,耍大牌。许多商家争着请他做广告,使他得到巨额回报。中央领导邀请他吃饭,他还不想跟中央领导罗嗦,但为了今后的前程,勉强应付。这类愉快幻想不断,主题是远大前程。幻想过多时临时服碳酸锂0.25,幻想程度衰减60%~70%,幻想频度衰减60%,当幻想减少时,反而能坐下来读得进书了。4.行为激活:某些儿童服文拉法辛,倾向引起行为激活,特别是在共患ADHD的儿童。表现多动、冲动、多嘴或“自私”,在治疗头2周内最常见,常依赖于剂量,预防措施是起始量低,抗抑郁药治疗不久引起行为激活,提示该抑郁正倾向恢复。
1/3的重性抑郁病人用抗抑郁药治疗无效,三环类抗抑郁药(TCAs)或选择性五羟色胺回收抑制剂(SSRIs)联合锂盐的效果好,机制是强化了5-HT能。碳酸锂强化抗抑郁药:有利证据,锂盐能增加突触后膜5-羟色胺(5-HT)受体敏感性,抗抑郁,10项双盲研究(总样本135例)报告,锂盐强化的有效率为52%。起效时间为24~48小时到3~6周。其变异性取决于既往抗抑郁药治疗,既往治疗剂量越大,时间越长,锂盐起效速度越慢。锂盐强化剂量仅需600mg/d,有效血药浓度为0.4~0.6mmol/L,老人仅需0.1~0.2mmol/L 。不利证据,一项6周、双盲、安慰剂、对照研究用锂盐联合去甲替林比较安慰剂联合去甲替林,结果发现联合组疗效与单用组无显著差异。当锂盐强化SSRI时,可增加锂盐中毒危险性,故需监测血锂。预报指标。锂盐强化有效的预报指标是严重体重减轻、精神运动性阻滞、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进和广泛内源性抑郁症状,这种描述为阻滞性抑郁症状,通常由NE能低下所引起。而锂盐是降低β受体后效应的,从理论上讲难以解释对阻滞性抑郁的治疗效应。2.预防复燃:将已缓解的84例反复发作性抑郁病人随机分配服安慰剂(N=29)、去甲替林(N=27)或去甲替林加锂(N=28)达6月,结果发现,安慰剂组有24例(84%)复燃,单用去甲替林组有16例(60%)复燃,去甲替林和锂盐组有11例(39%)复燃。提示锂盐强化去甲替林能预防反复发作性抑郁。3.维持治疗:抑郁缓解后至少继续服锂盐6个月,如果既往有2~3次发作,应长期维持治疗。急性期锂盐治疗有效者预示着后来维持治疗有效,而部分有效和无效者预示维持治疗效果差。4.反复发作性一过性抑郁症:反复发作性一过性抑郁症是每次发作不足2周的重性抑郁症,是抑郁症的一种亚型,治疗困难。Coromines等(1998)治疗1例38岁男性,突发性抑郁10个月,每次发作2~4天,每个月发作一次,氯丙咪嗪治疗3天后完全缓解,维持1个月后又再复发,每月发作2次,添加锂盐治疗13个月,心境持续正常,无任何抑郁发作,因阳痿、口干和头晕不良反应,3个月后逐渐撤除氯丙咪嗪,单独维持锂盐10个月,仍无抑郁发作,提示锂盐预防反复发作性一过性抑郁症有效。
1. 作用机制:锂盐降低自杀率有可能是(1)降低抑郁或心绪不良-激越混合状态的严重度或复发率;(2)通过增加5-HT能而降低冲动攻击性,但同样增加5-HT的SSRIs尚未见有降低自杀率的证据。2. 双相情感障碍:Baldessarini对33项双相、重性情感或分裂情感性障碍研究进行再分析,发现服锂病人的自杀死亡率比不服锂的低5倍。故医生在停锂或换成另一种心境稳定剂时,应极小心。因为锂虽然对抑郁和躁狂效果不完全,但可预防自杀冲动。3. 不同亚型:锂盐治疗明显降低双相情感障碍自杀率(由0.94%/年降至0.02%/年)。锂盐降低自杀企图危险性(93%)比降低自杀成功危险性(82%)稍高,其中降低自杀成功危险性以反复发作性重性抑郁发作(100%)最明显,双相情感障碍-Ⅱ型次之,双相情感障碍Ⅰ型(67%)最低。