一般适应证包括:(1)HBeAg阳性者,HBV-DNA≥105拷贝/ml(相当于20 000 IU/ml);HBeAg阴性者,HBV DNA≥104拷贝/ml(相当于2000 IU/ml); (2)ALT≥2×ULN;如用IFN治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3)ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或炎性坏死≥G2,或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗:(1)对ALT大于ULN且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ)。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活组织检查;如果肝组织学显示Knodell HAI≥4,或炎性坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗(Ⅱ)。(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(Ⅲ)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。
治疗目标治疗的目标:最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg消失,并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。这就是为什么要治疗,并不是所有的乙肝病毒感染者都需要治疗,只有慢性乙型肝炎患者才需要治疗,大部分乙肝病毒感染者是不需要药物治疗,只需要定期监测。治疗终点:(1)理想的终点:HBeAg阳性与HBeAg阴性患者,停药后获得持久的HBsAg消失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。(2)满意的终点:HBeAg阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。(3)基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)。在临床中上诉三种治疗终点出现的概率以第三种最多,其次是第二,最少是第三,正确认识乙型肝炎的治疗目标,理解治疗终点,能够减少盲目停药带来的严重后果。
预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11,其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳10。HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素13。HBV DNA水平较高(>106 U/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物,可使孕妇产前血清中HBV DNA水平降低,提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下,可对HBV DNA高水平孕妇给予抗病毒药物,以提高新生儿的HBV母婴传播的阻断率,具体请参见“特殊人群抗病毒治疗-妊娠相关情况处理”。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用10μg重组酵母乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg仓鼠卵巢细胞(CHO)重组乙型肝炎疫苗;对成人建议接种3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg CHO重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年18,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫19。(二)意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理20:1.血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST),并在3个月和6个月内复查。2.主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 IU/L或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20mg),于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20 mg)。(三)对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。(四)切断传播途径大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准预防(standard precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1:对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果(A1);推荐意见2:对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg重组酵母或20μg重组CHO乙型肝炎疫苗(A1);推荐意见3:新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)推荐意见4:对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。
术语慢性HBV感染(chronic HBV infection)—HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA低于检测下限,1年内连续随访3次以上,每次至少间隔3个月,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史,HBsAg阴性,HBsAb阳性或阴性,抗-HBc阳性,HBV DNA低于最低检测限,ALT在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA升高≥2 log10IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现,ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。HBeAg逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分,没有纤维化评分的增高;或者以Metavir评分,纤维化评分降低≥1分。完全应答(Complete response)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。临床治愈(Clinical cure):持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。原发性无应答(Primary nonresponse)-核苷类药物治疗依从性良好的患者,治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度<1 log10IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降幅度<2 log10IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)-依从性良好的患者,治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度>1 log10IU/mL,但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response)—治疗过程中,血清HBV DNA低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值,或一度转阴后又转为阳性,并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT升高。病毒学复发(Viral relapse)-获得病毒学应答的患者停药后,间隔1个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。临床复发(Clinical relapse)-病毒学复发并且ALT>2 x ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)-停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(Drug resistance)—在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药,称为多药耐药(multidrug resistance)。
1、肝脏在人体的位置?肝脏有什么作用?肝脏是人体内最大的腺体器官,大部分位于右季肋区,小部分位于左季肋区,有左右两叶,外观呈楔形,褐色,质地脆而软,重约1200-1500g,约占人体体重的2.5%,富有血管。肝脏具有物质代谢功能,生化转化功能,素维生素等的代谢,免疫功能等等。换句通俗易懂的话:肝脏有三大功能1、解毒功能,2、合成功能,3、储存功能。2、肝脏有哪些常见疾病?在现当代有哪些肝脏疾病需要我们尤为注意?(可以结合实例说明)肝脏疾病有很多,比较常见的如病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌等。现代人生化节奏比较快,营养丰富,进食高热量食物比较多,脂肪肝病例越来越多,脂肪肝出现的同时往往伴有不同程度的高脂血脂、高血糖等,有些人还会出现心脏、脑部疾病。3、什么是肝癌、肝脏肿瘤?肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤?从肝病到肝癌会经过哪些步骤?肝脏肿瘤包括肝良性肿瘤、恶性肿瘤。肝良性肿瘤如肝细胞腺瘤、肝血管瘤等,恶性肿瘤包括肝细胞癌,胆管细胞癌、继发性肝癌等。临床上常常会说肝病三步曲:肝炎、肝硬化、肝癌。4、肝癌是否会传染?是否会遗传?肝癌并不会传染,但引起肝癌的原因有很多,其中乙肝、丙肝较为常见,这两种会出现传染。肝癌是否遗传?目前并没有充分证据证明肝癌具有遗传性,但在临床中可以见到家族聚集性,就是一个家族中有很多人先后患有肝癌,这些患者都有有慢性HBV感染。5、发生肝癌的原因有哪些?脂肪肝会导致肝癌吗?引起肝癌的原因很多,如HBV感染,丙肝病毒感染,饮酒、肝硬化、植物致癌物黄曲霉素、化学致癌物如亚硝酸盐、非酒精性脂肪变性肝炎等。6、肝癌的早期症状有哪些?各个不同阶段所出现的症状?肝癌如何被检测出来?肝癌在早期基本上没有什么症状,很多人发现的时候已经是晚期。肝细胞癌是目前世界上常见的肿瘤名列第六位,每年大概有新发病例100万例,很多病例在中晚期才可能出现右上腹部疼痛。肝癌的诊断主要依靠临床病史、抽血检查,特别是肝脏的影响学检查如彩超、CT、MRI。有乙肝、丙肝等患者,特别是到了肝硬化阶段的患者应当定期复查AFP、上腹部影像学检查,不能只单独查肝功能、HBV-DNA等。7、为什么很多晚期才发现?肝癌大部分患者发现的时候是晚期,这个主要跟肝脏的解剖有关,肝脏缺乏神经纤维,不能直觉感受到疼痛,主要依靠肝包膜的末梢神经纤维,另外目前的医学特别是影像学并不能发现所有的癌变,特别是直径1cm以下的。8、肝癌患者的可以治疗吗、可以控制吗?肝癌死亡率居全球肿瘤年死亡率第四位,从发生症状起平均生存期仅有11周,由于肝细胞癌生长迅速,目前针对肝细胞癌的治疗方针是尽可能延长患者生存期,改善生存质量。通俗讲就是让患者多活一段时间,活的时候更舒适点,但肝癌的结局是改变不了,最后死亡。9、肝癌治疗跟其它癌症治疗一样吗?以及肝癌的治疗方式?草药对治疗肝癌有效吗?肝癌的治疗跟其他的癌症的治疗不太一样,治疗方针的选择要根据具体病例作出个体化方案,目前治疗手段大概三方面1、手术治疗,包括肿块切除术,肝移植术2、不能手术的可考虑局部消融治疗,经肝动脉栓塞TAE,经动脉化疗TAC,经动脉化疗栓塞TACE等,3上述方案不行只能采取内科保守治疗,可以服用分子靶向药物如索拉菲尼等。草药对于肝癌基本无用,草药未经炮制,对于肝脏而言风险更大,不主张服用草药治疗肝癌。10、如果父母有一方有肝癌,他们的子女患肝癌的风险会更大吗?生活当中如何预防肝癌?或者肝部疾病?父母一方有肝癌,子女应当去医院进行全面检查,筛查相关因素,如乙肝、丙肝、脂肪肝等,如有乙肝、丙肝等危险因素,罹患肝癌的风险会更大。应当定期检查肝功能、甲胎蛋白、肝脏影像学检查等,不能以肝功能是否正常来判断,因为肝癌患者的肝功能也可以是正常的。肝癌是我国常见的癌症之一,如何进行有效预防是很多听众关心的问题。第一首先要对自己身体有充分的了解,有无乙肝等一些疾病,如果有,那应当定期去医院进行专科检查,做到早发现早治疗,特别是有肝硬化的患者尤其有必要定期检查,第二生活中饮食健康,不要吃霉变食物,特别是黄曲霉素污染的食物,不要长期食用咸菜,多吃新鲜蔬菜,第三保健品不要长期服用,长期服用最好去医院咨询,第
枸杞作为一味传统常用中药,临床使用历史已相当久远。在倡导中药现代化的今天,它作为主要活性成分亦得到重视。现代医学研究充分表明,枸杞具有较强的细胞保护作用和免疫活性作用。枸杞性味甘平,含有人体必需的糖、蛋白质、多种维生素和磷、铁等营养物质。药理研究证实枸杞能养肝益精,保护肝细胞的新生,改善肝脏功能,对慢性肝炎的治疗有一定效果,用于因肾阴亏损、肝气不足引起的下肢无力、头晕耳鸣、遗精不孕、视力减退、萎黄无华、阴血亏虚等诸多表现的治疗也有显著效果。 用枸杞子配膳和药用吃法颇多,蒸煮和水煎均可,事先应将枸杞子洗净,药膳配方应注意剂量,一般应以少量长期服用为佳,不可过量。以下是几种家常枸杞食用方法,对于保肝护肝很有帮助。枸杞茶 取枸杞10克,加热水冲泡即可。枸杞茶能滋肾、养肝、润肺、明目、强壮筋骨、改善疲劳。适于肝肾亏虚、病后体虚、老年体衰者饮用。枸杞粥 枸杞30克,大米60克。先将大米煮成半熟,然后加入枸杞子,煮熟即可食用。补肝益肾,养血,益精明目,润肺。特别适合那些糖尿病体虚、经常头晕目涩、耳鸣遗精、腰膝酸软等症病人。具有补虚、明目、降糖、延年益寿功效。肝炎患者服用枸杞粥,则有保肝护肝、促进肝细胞再生的功效。银耳枸杞汤 取银耳10克,枸杞子30克,冰糖30克。将银耳泡发后同枸杞、冰糖一同入锅,加适量清水煮沸后,用文火煎熬约1小时,至银耳煮烂即可。该汤有滋阴益气、生津润燥、凉血止血之功效,适合慢性肝病者服用。怎样选购优质的枸杞呢?简单的比大小?看色泽?这是外行!最简单的就是试验法:把枸杞放在水里,能浮起来的是上好的品质。其次,有些枸杞是用色素染过的,放在水里一泡,颜色就掉了。不要购买此种枸杞
发病机制酒精性肝病发病机制尚未完全阐明,可能与下列因素有关:1. 肝脏酒精代谢产物损伤 (1) 乙醛的化学性损害。(2) 氧化还原反应的改变。(3)氧应激与脂质过氧化。(4) 线粒体损害。(5) 铁负载。2. 炎症(免疫)机制 (1) TNFα mRNA、细胞间黏附分子-1、IL-8、IL-6、TGF-β细胞因子异常增加;(2) 枯否氏细胞的激活和内毒素血症;(3) 免疫反应: 肝细胞蛋白和乙醛及羟乙基形成加合物刺激机体产生抗体引起细胞免疫反应。3. 缺氧 中央静脉周围肝细胞,易处于低氧状态,形成继发性损伤。4. 营养机制 继发性营养不良,使蛋白质、维生素和矿物质缺乏,如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化。5. 肝细胞凋亡程度增高。诊断标准一、酒精性肝病临床诊断标准1. 有长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量40 g/d(女性20 g/d), 或2周内有大量饮酒史(> 80g/d)。乙醇量换算公式为:g=饮酒量(ml)×酒精含量(%)×0.8(乙醇比重)。2. 禁酒后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、和γ一谷氨酞转肤酶(GGT)明显下降,4周内基本恢复正常。肿大的肝脏1周内明显缩小,4周基本恢复正常。3. 诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染,除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。 未能符合上述条件者,应取得组织学诊断证据。下列项目可供诊断参考:AST/ALT>2、血清糖缺陷转铁蛋白增高、平均红细胞容量增高、酒精性肝细胞膜抗体阳性、血清谷氨酸脱氢酶/鸟氨酸氨甲酰转移酶> 0.6,以及早期CT测定肝体积增加,每平方米体表面积>720 cm3。应注意有遗传易感性等因素时,即使饮酒折合乙醇量<40 g/d也会发生酒精性肝病。二、酒精性肝病临床分型诊断 符合酒精性肝病临床诊断标准者,其临床分型诊断如下:1. 轻型酒精性肝病:有长期饮酒史,但肝功能检查基本正常,肝组织学表现符合轻型酒精性肝病者。2. 酒精性脂肪肝:影像学诊断(CT或B超)有脂肪肝特异性表现或经病理证实者。3. 酒精性肝炎:未作活检,应符合下列诊断依据和附加项目中3项或以上。诊断依据:(1) 饮酒量增加可作为发病或恶化的诱因;(2) AST为主的血清转氨酶升高;(3) 血清胆红素升高(34.2 umol/L)。附加项目:(1) 腹痛;(2) 发热;(3) 外周血象白细胞增加;(4) ALT增高>2.0 ULN;(5) GGT增高>2.0 ULN (注:ULN为正常值上限)。重型酒精性肝炎可合并肝性脑病和凝血酶原活动度降低(<40%)等肝功能衰竭表现。4. 酒精性肝硬化:有肝硬化临床表现者,在诊断时应区分为代偿性和失代偿性。三、影像学诊断1. 酒精性脂肪肝 包括弥漫性脂肪肝及限局性脂肪肝。超声:弥漫性脂肪肝。肝脏普遍增大,包膜光滑,肝实质回声增强,呈弥漫性细点状,为亮肝。肝内回声强度随深度而衰减(声衰减现象),肝内血管回声减弱或显示不清。局限性脂肪肝分二型:(1) 叶段型:肝实质内呈现片状回声增强区,常以肝叶段为界或沿门静脉分支长轴分布,边界清楚,无占位效应。(2) 团块型:呈团块型强回声,无占位效应,需与肿瘤相鉴别。CT:弥漫性脂肪肝:肝实质密度降低,肝/脾CT比值<0.7,肝内血管呈现高于肝实质的密度影像。限局性脂肪肝:局限性界限不鲜明的低密度区域,其内还可见与正常肝实质等密度区。增强扫描后,病变区无显著增强效应,不及正常肝组织强化明显。其密度均匀一致,无占位效应,血管阻塞移位现象。MRI:在脂肪浸润严重时,在T1 T2加权产生高信号。弥漫性脂肪肝在正相位T1加权信号更亮,在反相位上,脂肪区显示为明显低信号。MRI显示限局性脂肪肝呈片状分布,见到正常走行及形态的血管。2. 酒精性肝硬化 超声:(1) 为小结节性肝硬化,肝表面呈波纹状,肝内回声弥漫增强。肝内血管减少或显示不清。(2) 门静脉高压征象,门静脉主干增宽>13 mm,伴侧支循环形成,如脐静脉开放,胃左静脉扩张>4 mm。同时显示脾大及腹水。CT: (1) 肝各叶比例失调,肝左叶外侧段及尾状叶增大。肝脏表面凹凸不平,边缘钝,肝裂增宽。肝实质内见到再生结节。(2) 门静脉高压:脾大,脾静脉及门静脉曲张。侧支循环形成,胃短静脉,胃冠状静脉及食道静脉曲张。(3) 动态CT显示酒精性肝硬化组峰强化时间及延迟时间,明显长于非酒精性肝硬化组。MRI:肝脏表面波浪状,左肝外侧段及尾状叶增大,右叶及左叶内侧段缩小,肝裂增宽。可见到脾大及腹水。肝实质内显示再生结节。治疗酒精性肝病的治疗主要包括:① 减轻酒精性肝病的严重度;② 阻止或逆转肝纤维化;③ 改善已存在的继发性营养不良;④ 治疗酒精性肝硬化。治疗需根据影响死亡率的危险因素进行调整。危险因素判别函数(discriminant function,DF),即DF=4.6×〔凝血酶原时间(秒)-正常对照+胆红素 (mg/dL)〕。大多数治疗试验均限于DF≥32和(或)存在肝性脑病的患者,而在严重程度较轻的患者中,治疗的重点是戒酒。1. 戒酒治疗 严重的酒精性肝病,戒酒和药物支持治疗不一定能改善其症状;伴有凝血酶原活动度降低和腹水的酒精性肝硬化时,病程常有反复,戒酒也难以使其逆转。Acamprosate和纳曲酮可减少ALD患者的饮酒天数,提高戒酒率。Acamprosate不适用于Child C级患者。2. 糖皮质激素 仅适用于少数不伴有肝硬化的重型病例。禁忌证为合并细菌感染、消化道出血、肾功能不全等。3 己酮可可碱:磷酸二酯酶抑制剂,可以改善红细胞的变应力,抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。4 抗TNF治疗:抗 TNFα的单克隆抗体-英夫利昔单抗(infliximab)或依那西普(etanercept)为一种p75 可溶性TNF受体 (中和TNF)。疗效有待进一步研究。5. 秋水仙碱 秋水仙碱抑制白细胞游走,减轻毒性肝损伤和抗肝纤维化作用。其应用价值有待进一步研究。6. 胰岛素与胰高血糖素 可试用于酒精性肝病,但在治疗过程中应检测血糖,防止发生致命性低血糖。7. 丙硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶可以抑制机体的高代谢状态,减少肝细胞的氧耗,可能对酒精性肝病有效。8 马洛替酯(Malotilate) 可抑制CYP2E1而治疗ALD。9. 抗氧化剂 还原型谷胱甘肽、牛磺酸、胡萝卜素、维生素A和E、月见草、硒有机化合物等,能减少氧应激性损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化,解除外源性有毒物质的毒性。但对酒精性肝病的效果尚不明。10. 多不饱和卵磷脂/磷脂酞胆碱 磷脂可减轻酒精所致的线粒体功能障碍,多不饱和卵磷脂可能通过增加肝胶原降解而起抗肝纤维化作用。11. 抗内毒素剂 多粘菌素B和新霉素,可抑制肠道菌群,减轻内毒素血症,使Kupffer细胞激活减少,进而改善肝功能,使肝病理学评分下降。12 S一腺昔甲硫氨酸 S-腺昔甲硫氨酸可部分纠正和减轻酒精性肝病的肝损伤,主要是改善线粒体的损害,对肝脂肪变和肝纤维无影响。13. 营养支持和营养治疗 给以富含饱和脂肪酸,可减轻或阻止脂肪肝和肝纤维化的发生。14. 降脂药 烟酸类、弹性酶及苯氧乙酸类的安妥明、苯扎贝特等降脂药,具有潜在的肝毒性,降低糖耐量及升高血尿酸等不良反应,对肝内脂肪沉积无改善作用其或使其加重。15 钙通道阻滞剂 ALD时枯否氏细胞的激活依赖于跨细胞膜的钙离子转运。钙通道阻滞剂如尼莫地平、氨基乙酸可干扰钙通道激活而减低鼠的酒精性肝损伤。16. 抑制肝纤维化的中药 中药如桃仁、丹参、当归、汉防已甲素、何首乌、山碴、姜黄、构祀子、川芍、泽泻、黄岑、黄精、大黄等,有改善肝脏微循环,防止肝细胞变性坏死,减少胶原纤维产生或增强胶原酶活性等作用,可用于酒精性肝炎肝纤维化的治疗。17. 肝移植 对严重酒精性肝硬化(Child C级)患者应考虑肝移植治疗。肝移植前要求患者戒酒半年以上。18. 其他治疗 酒精性肝硬化后期可出现各种并发症,如肝性脑病、肝肾综合征、腹水、门脉高压、食管静脉曲张破裂出血等,其治疗与其他原因的肝硬化类同。
NAFLD的分类 根据病因,NAFLD分原发性和继发性两大类,前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关,后者由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重,肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝,以及隐源性脂肪肝均属于原发性NAFLD范畴;营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物/环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性NAFLD范畴。一般所述NAFLD常指原发性NAFLD。 根据病理改变,NAFLD分为(非酒精性)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH),(非酒精性)脂肪性肝硬化三个阶段。发病机制NAFLD的发病机制尚不清楚。“2次打击”假说被多数学者所接受。第1次打击与脂肪储积和胰岛素抵抗有关。肝脏脂肪储积,胰岛素清除率下降,可引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又导致血清中游离脂肪酸增多, 肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载,加重肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症通过增加糖降解和脂肪酸的合成,减少Apo-100的合成来增加甘油二酯的储积。从而形成“第1次打击”。“第2次打击”指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。氧应激状态系指来自分子氧的游离基或反应性氧化物及其代谢物的产生超过对其防御或去毒能力。线粒体和微粒体是产生反应性氧化物的主要场所。过氧化脂质诱致膜蛋白变异、乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物、Mallory小体具抗原性;淋巴细胞表型改变如CD4/CD8、CD56/CD8和CD25/CD2增高等;内毒素及TNFα的增高;胰岛素抵抗相关激素如瘦素、雌激素、皮质醇、生长激素、胰高血糖素及胰岛素样生长因子等增高,以及细胞因子如TNFα、TGFβ1、γ-IFN及IL-12、IL-18等介导代谢和免疫功能紊乱。此外,铁超载、遗传、环境、免疫和药物等因素可能参与NAFLD的发生。 诊断标准一、临床诊断标准凡具备下列第1~4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40 g;2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病;3. 除原发病临床表现外,可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状,可伴肝脾肿大;4. 血清转氨酶可升高,并以丙氨酸氨基转移酶增加为主,常伴有γ-谷胺酸转肽酶、三酸甘油等水平增高;5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准;6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者,其临床分型如下。(一) 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 肝功能检查基本正常;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。(二) 非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1-2项和第3或第4项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍,持续时间大于4周;3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准;4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。(三) 非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。1. 具备临床诊断标准1-3项;2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化;3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。三、影像学诊断脂肪肝:B超诊断依据:(1) 肝区近场弥漫性点状高回声,回声强度高于脾脏和肾脏,少数表现为灶性高回声;(2) 远场回声衰减,光点稀疏;(3) 肝内管道结构显示不清;(4) 肝脏轻度或中毒重大,肝前缘变钝。CT诊断依据:肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低,CT值稍低于脾脏,肝/脾CT比值≤1.0者为轻度;肝/脾CT比值≤0.7,肝内血管显示不清者为中度;肝脏密度显著降低甚至呈负值,肝/脾CT比值≤0.5,肝内血管清晰可见者为重度。肝硬化:影像学诊断依据为肝裂增宽,肝包膜厚度增加,肝表面不规则,肝内回声/密度/信号不均匀,各肝叶比例失常,门脉主干管径增粗,门静脉每分钟血流量参数增加,脾脏体积指数增大,胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。治疗NAFLD的治疗原则主要为:(1) 改善生活方式,如节制饮食、增加运动、减肥、禁酒、戒烟、慎用肝毒药物;(2) 积极寻找并去除可能的病因和诱因;(3) 处理原发基础疾病或伴随疾病;(4) 伴有肝功能损害者应用保肝药物阻止慢性肝病进展;(5) 建议终末期肝病患者接受肝脏移植。1 处理原发基础疾病控制体重 适用于体重过重/肥胖的NAFLD患者,目标体重指数为<25 kg/m2。每月体重下降1~2kg为宜。中重度肥胖症或肥胖合并糖尿病、血脂异常、高血压等伴发疾病患者,可加用减肥药物如奥司他丁(赛尼可),甚至进行胃成形手术。改善胰岛素抵抗和控制血糖 除通过改变生活方式和药物减肥外,可加用二甲双胍、罗格列酮(文迪雅)等药物改善胰岛素抵抗,糖耐量损害和糖尿病患者则需接受胰岛素治疗。调整血脂紊乱 适用于中重度原发性高脂血症患者。高脂血症合并冠心病或具有2个以上冠心病危险因素患者,对减肥、改善胰岛素抵抗等措施3~6个月仍无效者,可使用贝特类或他丁类调血脂药物。2 保肝药物治疗 一般选用1~2种药物,疗程半年以上,或用至血清转氨酶复常、影像学检查提示脂肪肝消退为止。(1) 减少活性氧、拮抗脂质过氧化,如谷胱甘肽及其前体(还原型谷胱甘肽、β甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸、S 腺苷甲硫氨酸)、维生素E、水飞蓟素、二氯醋酸二异丙胺; (2) 消炎、利胆、减少肝脏脂质含量,如熊去氧胆酸;(3) 保护和修复生物膜,改善肝脏的脂质代谢、抗氧化、抗纤维化,如必需磷脂(多烯磷脂酰胆碱);(4) 改善肠道菌群紊乱、防治肠源性内毒素血症及其相关肝损伤,如乳酸杆菌、抗TNFα抗体或TNFα受体拮抗剂;(5)中医中药, 如胆宁片。(6)脂肪细胞因子的应用:瘦素和脂联素(adiponectin)的应用尚处于药物临床试验阶段。3 趋铁疗法 适用于肝内铁负荷过度者。4 终末期肝病的处理 需防治门脉高压和肝功能衰竭及其并发症。疾病后期施行肝移植常是抢救生命的惟一选择,但肝移植后脂肪性肝炎复发率较高。
脂肪肝的基本概念与分类 脂肪肝(liver steatosis and fatty liver)是一种病理学概念,系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%,或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。根据肝细胞内贮存脂滴的大小,分大泡型和小泡型脂肪肝,类脂质沉积病属于特殊类型的小泡型脂肪肝。通常所述脂肪肝主要指慢性弥漫性大泡型为主的脂肪肝。脂肪性肝病(fatty liver disease)为一种临床概念,系指病变主体在肝小叶,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征,病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型,临床上则根据患者有无过量饮酒史,分酒精性脂肪性肝病(alcoholic liver diseases, ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)。丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等亦可导致肝脂肪变,但因其病变主体在汇管区,有特定疾病命名,不属于普通脂肪性肝病的范畴。病因学脂肪肝的病因和诱因众多。1 营养因素:如肥胖、恶性营养不良、饥饿、恶液质、全胃肠外营养、重度贫血。2 化学因素:包括黄磷、砷、铜、苯、四氯化碳、氯仿等工业毒物;四环素、丙戊酸盐、乙胺碘呋酮、环已哌啶、皮质类固醇、雌激素、核苷类似物和抗有丝分裂类药物,以及慢性酒精中毒。3 内分泌代谢因素:如糖尿病、高脂血症、妊娠、Cushing氏综合征。4 遗传因素:包括Wilson病、乏β脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原累积病等。5其他:包括HCV或HDV感染,炎症性肠病、胰腺疾病、艾滋病。其中,肥胖、2型糖尿病、酗酒是当前脂肪肝的主要病因。但仍有20%的脂肪肝病因难以明确。临床表现脂肪肝的临床表现主要与其病因、病理类型及其伴随疾病状态有关。包括脂肪肝本身所致的症象、原发基础疾病的表现,以及脂肪肝的并发症,特别是脂肪性肝硬化和肝癌的表现。脂肪肝好发于中老年、男性。起病隐匿,临床症状轻微且乏特异性,有时症状缺如。无痛性肝肿大发生率75%以上。脾肿大的检出率低于25%。部分患者偶感肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、纳差、不适。酒精性肝病的临床表现一般重于NAFLD,但肥胖症、空回肠短路术后以及某些药物所诱发的亚急性非酒精性脂肪性肝炎临床表现明显,半年内迅速发生失代偿期肝硬化和肝功能衰竭。局灶性脂肪肝由于病变范围小,临床表现多不明显。实验室改变迄今尚无理想的定性和定量反映脂肪肝有无及其程度的实验指标。慢性脂肪肝ALT、AST、ALP、GGT和总胆汁酸等可轻度升高,转氨酶升高一般不超过2~4倍正常值上限,血清胆红素、白蛋白和凝血酶原时间多正常。如果血清转氨酶持续升高或明显异常则提示脂肪性肝炎,胆红素升高和PT延长反映脂肪性肝炎病情严重。血清纤维化指标的联合检测可反映是否已并发脂肪性肝纤维化和肝硬化。营养过剩性脂肪肝血清AST/ALT2,AST、GGT和MCV显著升高,以及糖类缺乏性转铁蛋白与总转铁蛋白比值升高。此外,血清铜兰蛋白和肝炎病毒的血清免疫学和分子生物学指标的检测有助于脂肪性肝炎与Wilson病及乙肝和丙肝的鉴别诊断。预后与转归急性小泡性脂肪肝的预后与急性重症病毒性肝炎相似,病死率高达60%。慢性大泡性脂肪肝的预后相对较好,非酒精性脂肪肝又比酒精性脂肪肝预后要好。酒精性脂肪肝可直接通过中央静脉周围纤维化或酒精性肝炎进展为失偿期肝硬化,多数患者在5~10年内死于肝病相关并发症,偶亦死于脂肪栓塞、低血糖和重症胰腺炎。局灶性脂肪肝对健康无危害。肝炎后脂肪肝的预后主要取决于病毒性肝炎本身的进程,但同时合并的肥胖、糖尿病可促进其肝病进展。
对于慢性肝炎患者疾病经过一定时期的发展,终将经过肝纤维化阶段而最终发展为肝硬化,而一旦进入肝硬化阶段,患者可并发多种危及生命的并发症,因此如何阻断或延缓肝纤维化向肝硬化的发展,有效的预防和治疗肝硬化的并发症是延长慢性肝病患者生命和提高生活质量的关键。但是对于肝硬化的认识,甚至对治疗上目前仍存在一定的误区。1、晚期肝硬化等于疾病的晚期,无法治疗。晚期肝硬化不等于疾病的晚期,通过有效的抗病毒、护肝、纠正低蛋白血症、预防腹腔感染等有效措施能很好的延长患者生命以及提高生活质量。2、肝功能正常就不需要抗病毒治疗。 有少数患者相信通过服用各种护肝药物保持肝功能正常之后就不需要治疗,但事实上有相当一部分患者很长时间肝功能正常,但若干时间后发现肝癌,这是由于我国大部分肝癌患者有乙型肝炎病毒感染,在HBV的长期刺激下肝细胞癌变,因此肝硬化患者不管肝功能是否正常,只要HBV-DNA阳性就需要抗病毒治疗,而且需要终身使用,以延长生命以及提高生活质量。3、肝硬化失代偿期腹水的处理肝硬化失代偿期腹水的形成与门静脉高压、低蛋白血症等有关系,因此可以通过限钠、大量利尿剂的运用、补充白蛋白等治疗得以纠正,但日常工作中可以看见一些患者通过大量利尿剂的运用腹水消退较快,但自觉乏力、皮肤干燥等,查电解质后发现出现严重的低钠、低钾等,停用利尿剂后腹水又很快形成,造成恶性循环。肝硬化腹水需要是纠正患者低蛋白血症、降低门脉高压等的情况下合理利用利尿剂能达到事半功倍的效果。然后通过上述处理后仍有一部分患者的腹水消退不满意,大量腹水易引起腹腔感染,严重可导致患者死亡。根据国际腹水协会定义,难治性腹水为药物治疗后腹水消退不满意或经排放腹水等治疗后用药物不能防止腹水的早期复发,有两种亚型:利尿剂抵抗性腹水和利尿剂难治性腹水。可以通过大量腹腔放液及扩充血容量、自身腹水浓缩回输等方法进行治疗。我科开展腹水浓缩回输术治疗顽固性腹水,其基本原理是利用半透膜的有限通透性,让水和小分子物质通过,保留白蛋白等成分,通常可将腹水浓缩2~6倍,钠盐被大量清除,浓缩后的腹水经回输后可以增加有效血容量和对利尿剂的敏感性,改善肾功能,抑制醛固酮和抗利尿激素分泌,并且减少外源性白蛋白的应用。