南通第二人民医院肿瘤内科科普号

作者：浙江大学医学院附属第一医院 于吉人 陈海病史简介及诊疗经过：病史简介：患者女，62岁，体能状态（PS）评分1分。患者因“上腹部疼痛伴恶心、呕吐、黑便半月余”入院。胃镜示幽门增生病灶伴不全性梗阻。病理示幽门黏膜慢性炎症伴重度异型增生癌变，免疫组化（IHC）示肿瘤细胞人表皮生长因子（HER）2 （+++）。大便常规隐血（++），血红蛋白92.8 g/L，癌胚抗原（CEA）14.2 ng/ml，糖抗原199（CA199）>12000 U/ml。CT及胃磁共振成像（MRI）示胃窦幽门管胃癌浸润十二指肠球部，伴肝脏多发转移（转移灶超过5个）、幽门不全性梗阻，胃周及后腹膜多发小淋巴结，未见其他转移病灶。诊断为Ⅳ期胃癌。患者治疗前及治疗过程中的CT显像如图所示。诊疗经过：考虑到患者为Ⅳ期胃癌，目前无法行根治手术，因有不全性幽门梗阻伴少量消化道出血，决定先止血置营养管，给予FOLFOX[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙]（3周方案）治疗，2个周期后，进食开始正常，无恶心呕吐等不良反应。拔除营养管，大便常规隐血逐渐从强阳性转为阴性，血红蛋白维持在（90～100） g/L，体重有所增加，肿瘤指标较前无改变。3个周期后CT及MRI示胃病灶及肝转移病灶无明显改变。加用曲妥珠单抗联合化疗，2个周期后，CT及MRI均提示胃病灶及肝转移灶同时缩小，CEA及CA199均有所下降。再次进行3个周期的曲妥珠单抗联合化疗，CT及MRI显示肿块和淋巴结及肝转移灶明显缩小，肝转移灶数目减少，疗效评价为部分缓解（PR）， 生活质量明显改善，PS评分0～1分。继续维持化疗加靶向治疗5个周期后，影像学复查效果良好，原发病灶及转移灶继续缩小。患者自行去外院接受放疗，中断化疗加靶向治疗2月余，来院复查，出现进食后恶心呕吐等不全性幽门梗阻症状。影像学显示肿块及幽门附近高度水肿，原发病灶及部分肝转移灶均增大，至疾病进展时间（TTP）超过13个月。经过全院多学科专家组（MDT）讨论，考虑疾病进展和幽门梗阻，原发病灶及转移灶较发现时已明显缩小，有根治可能，遂行剖腹探查。术中探查见腹腔少量腹水，肝脏呈脂肪肝改变，左肝表面可及2枚肿块，右肝可及1枚肿块，质地较硬，胃窦部可及1枚肿块，累及十二指肠及胰腺头部。行“肝多发肿瘤切除+右半结肠切除术+胰十二指肠切除术+child重建”。术后病理示胃窦部肿瘤（5 cm×5 cm×2.5 cm），为溃疡型中低分化腺癌，HER2（+++） ，侵出浆膜，侵犯十二指肠及胰腺。转移情况：胃小弯淋巴结0/7枚，胃大弯淋巴结1/6枚，胰周淋巴结0/1枚，见（肝）腺癌浸润或转移，有大片坏死。结合病史及IHC，转移灶肿瘤符合胃肠道来源，结肠未见癌浸润。患者术后恢复良好，出院，准备继续化疗加靶向治疗。思考点 1 晚期胃癌伴幽门梗阻或消化道出血的治疗策略晚期胃癌伴幽门梗阻非常多见，以往需要外科干预，行姑息性手术，往往患者全身情况较差，无法得到生存获益。指南推荐的置入支架，临床应用效果不理想。我们通过胃镜下置入空肠营养管，给予肠内营养的同时联合化疗，减少了姑息手术可能带来的并发症，又能使患者改善营养情况，耐受化疗。如无法置入空肠营养管，也可行空肠造瘘术。消化道出血分为肿瘤所致的出血和相关症状或治疗引起的出血，胃癌患者急性出血往往需要内镜下止血或手术介入，少量或慢性出血可在保守治疗的同时进行放化疗。本例患者有黑便，量不多，血红蛋白基本无动态下降，因此，我们在密切观察下行静脉化疗，患者大便隐血转阴，病情逐步稳定。这例患者置营养管支持到联合化疗加靶向治疗，概念上可以理解为从姑息化疗到转化化疗，为手术根治提供了机会。我们将进一步观察后续疗效。思考点 2 晚期胃癌患者化疗方案的选择我国胃癌早期诊断率不高，患者就诊时往往已转移扩散，只能采取化疗为主的综合治疗。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）最新指南推荐铂类和氟尿嘧啶两药联合方案。三种细胞毒药物联合应用适于PS评分较高的患者，其循证依据来源于V325和REAL-2这两项Ⅲ期临床研究。V325中3周方案的DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）组TTP较CF（顺铂+5-FU）组明显延长（5.6个月对3.7个月，P＜0.001），中位总生存期（OS）较CF组明显延长（9.2个月对8.6个月，P＝0.02）。REAL-2研究提示奥沙利铂用于晚期胃癌一线治疗的疗效并不劣于顺铂，因此，ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）及其衍生方案及DCF方案作为晚期胃癌化疗的一类证据推荐。有越来越多的临床研究表明，三药联合方案不优于两药联合，且毒性加大。本例患者因初始发病有幽门梗阻无法口服药物， 又考虑到可应用曲妥珠单抗及有高血压病史，因而放弃了含蒽环类药物，以免加重心脏毒性，最终确定两药联合的FOLFOX方案。思考点 3 胃癌个体化靶向药物的应用本例患者经过3个周期的化疗，效果不理想，加用曲妥珠单抗2个周期后影像学提示肿瘤明显缩小，肿瘤标志物也同步下降，提示靶向药物的加入所起到的作用非常肯定，这和ToGA研究的结果很相符。ToGA研究显示，与单纯化疗（卡培他滨/5-FU+顺铂）相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER2阳性[IHC（+++）或（++）/荧光原位杂交（FISH）（+）]晚期胃癌患者中位OS（16个月对11.8个月），死亡风险降低35%。本例患者曲妥珠单抗疗效显著。此外，在ToGA研究中，治疗组在6个周期化疗加靶向治疗结束后单用曲妥珠单抗维持治疗，对延长患者的OS起到一定的作用。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道的德国的HERMES研究也显示，化疗加靶向治疗6个周期后大于20%的患者曲妥珠单抗单药维持治疗，10个周期后大于40%的患者采用曲妥珠单抗单药维持治疗。本例患者化疗联合靶向治疗效果理想，不良反应较少，定期观察左室射血分数无明显变化，无进展生存（PFS）超过13个月。对于后续治疗，ToGA及HERMES研究提示单药曲妥珠靶向药物的维持应可行，维持治疗的时间和不良反应仍需要更多的实践和研究数据。思考点 4 曲妥珠单抗联合化疗方案的选择ToGA研究中采用的是曲妥珠单抗联合卡培他滨或5-FU加顺铂方案（XP/FP）。实际临床中使用的化疗方案众多，那么曲妥珠单抗联合其他的化疗方案是否也可以获得与ToGA研究相似的疗效呢？ HERMES研究结果显示，曲妥珠单抗联合铂类或氟尿嘧啶类或紫杉类化疗方案的中位PFS达6.8个月，同ToGA研究结果相似，且安全性良好。此外，2013年ASCO年会上报道的一项JFMC45-1102研究显示，曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往接受一种或以上化疗但未接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃癌患者，客观有效率（ORR）达37.2%，且耐受性良好。由此可见，曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于HER2阳性晚期胃癌患者均可获得较好的疗效及安全性。关键词：胃癌肝转移幽门梗阻HER2阳性

作者：军事医学科学院附属医院 徐建明随着紫杉类、三代铂、蒽环类药物为基础方案的临床应用，晚期胃癌患者的生存期有了一定的延长。但是，这种延长也很有限，即使是三药联合化疗，与两药联合化疗相比较，对生存期的延长一般都只有1~2个月，而且三药联合方案带来的毒性更大。所以，化疗方案的选择除了需要考虑患者的身体状况、经济状况之外，还要在用药前评估方案本身可能带来的毒性和并发症。Bernards等报道了荷兰南部十几家医院在1990~2010 年间收治的4797例非贲门胃癌患者的治疗情况，结果发现，转移性患者的发病率从1990年的24%提高到2011年的44%。接受姑息化疗比例从5%提髙到36%，但是中位生存期仍停留在15~17个月(P=0.1)。所以与其他类型的肿瘤一样，胃癌也存在原发耐药。姑息化疗仅能使部分患者获益。究其原因，主要是：①癌细胞的分子异质性大，导致原发耐药的胃癌较多；②即使临床获益的患者，因为在治疗的过程中，继发耐药产生较快，生存期的延长也很有限，所以，临床实时监测继发耐药的出现很重要。随着基因组学、蛋白质组学和功能分析技术的应用，使我们有条件对胃癌的特点、治疗效果进行基因指纹的分析，探索胃癌耐药的分子机制和治疗前的分子分型。一、耐药机制1、药物的转运和代谢首先是药物的外排作用。我们已知的膜转运蛋白，例如多药耐药蛋白（MDR1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、乳腺癌耐药蛋白（RCRH)等。这些耐药蛋白与多数化疗药物如紫杉类、抗代谢类和拓扑异构酶抑制剂等药物的外排清除有关。但是，ABC转运体在药物的转运和耐药中可能起很大的作用。有对一组NCI60细胞的转运体的研究发现，ABC转运体家族中半数以上的成员与耐药有关。其次是药物的激活和失活。这个过程可能因药物的类型不同而不同，如铂类药物的失活与含硫基的谷胱甘肽有关；细胞内相应酶缺乏时，5-FU和甲氨蝶呤不能代谢成活性成分；口服的卡培他滨只有通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)代谢成5-FU才能起作用，但是，编码此酶的基因如果发生甲基化，就会导致卡培他滨耐药；伊立替康能被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGTIA1)失活，而UGTIA1受启动子区DNA甲基化的负调控。2、药靶的改变耐药与药靶基因的突变、表达水平的变化有关。如TS酶抑制剂5FU，在抑制TS后，因为负反馈的调节，使TS酶表达升高。肿瘤是高度依赖于癌基因的激酶突变，对靶向药物的耐药常常是因为其IE点——看门基因的继发突变引起。3、DNA的损伤修复许多化疗药物能直接或间接诱导DNA的损伤，而细胞对DNA损伤的反应是修复或死亡。其中，DNA的损伤能诱导细胞周期阻滞，从而使细胞获得修复损伤的时间。一些肿瘤细胞会因为癌基因或抑癌基因的变异，影响细胞周期的阻滞。例如P53基因的突变，通过调控肿瘤细胞的checkpoint，干扰因DNA损伤引起的细胞周期的阻滞。错配修复(MMR)系统是维持基因组完整性的关键。其中的MLH1和MSH2突变会导致微卫星的不稳定性(MSI)，而MMR的缺失与多种化疗药物的耐药有关。如MLH1的髙甲基化导致顺铂(PDD)的耐药。化疗导致的DNA损伤修复需要高效的核酸剪切修复(NER)。NER通道中关键的成分是剪切修复交叉互补1基因（ERCC1)和人类着色性干皮病基因D(XPD/ERCC2)，这两个基因都存在单核苷酸多态性(SNPs)，SN可能改变DNA修复酶的活性，也是导致DNA修复能力差异的重要原因。在胃癌等多种肿瘤中，ERCC1过表达可增加细胞的DNA修复损伤能力，但同时又使停滞在G2/M期细胞的损伤DNA迅速修复，导致细胞对铂类药物耐药；ERCC2的多态性可以改变DNA修复能力，与铂类药物的敏感性也密切相关。基因组的不稳定性是肿瘤异质性和对化疗、分子靶向药物耐药的主要原因。其中，染色体不稳定性(CIN)包括其组成数目和结构的不稳定性，是最常见的基因组不稳定性。研究表明，CIN基因与紫杉类药物的原发和继发耐药相关。4、下游的耐药机制如果肿瘤细胞内积聚足量的药物，对药靶发挥作用后，治疗效果就取决于细胞对药物的反应。但是，无论是对化疗还是靶向药物，肿瘤细胞都存在一种逃避损伤的机制，就是适应性反应，促使肿瘤最终得以生存。适应性反应主要通过以下几个机制实现：促生存通道的激活；癌基因旁路和多余通道的激活；上皮到间质细胞转化(EMT)，这种转化增加了肿瘤的侵袭能力，同时也增加了耐药性。另外，作为变化过程的一部分，调控细胞凋亡的通道会失活。自吞噬作用是细胞为维持生物合成和生存，通过溶酶体降解通道，降解细胞内的细胞器和蛋白质的过程。这种作用其实是肿瘤的自相矛盾的过程。一方面是作为肿瘤的抑制通道，抑制肿瘤的发生，另一方面是在抗肿瘤药物的作用下，作为耐药机制，促进细胞生存的过程。5、肿瘤微环境实体肿瘤的微环境是由胞外基质(ECM)、癌症相关的成纤维细胞、免疫和炎性细胞以及血管组成。微环境为肿瘤细胞免受化疗药物的打击提供了避难所，同时也为肿瘤逃避凋亡，产生继发耐药提供了条件。整合素是细胞表面的黏附分子，起到连接细胞和ECM的作用。整合素表达升高能增加肿瘤细胞的存活和耐药。研究发现，整合素介导的ECM粘附能改变细胞对化疗药物的反应。整合素的调节包括W3K-AKT、ERK和WF-KB等许多通道，促进肿瘤细胞的生存和耐药，说明这种调节与靶向激酶抑制剂的耐药关系密切。例如β1-整合素的表达水平是曲妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌的疗效预测因素。由细胞因子和生长因子激活癌基因信号的自分泌、旁分泌和内分泌，对化疗和靶向药的耐药也具有重要的作用。已知白介素-6和金属蛋白酶-1的抑制剂能影响多柔比星的治疗效果。而肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和神经调节蛋白1能通过对P13K-AKT和(或)MEK-ERK的再激活导致耐药。6、肿瘤干细胞近年来的研究表明，肿瘤干细胞是造成肿瘤耐药的重要因素，其机制主要是通过高表达ABC转运蛋白，将药物泵出细胞外；高表达抗凋亡的基因；异常的DNA复制和损伤修复能力；细胞多个信号通路异常激活，细胞的自我更新能力强；端粒酶活性增高；干细胞一般处于静止期，使作用于增殖周期的药物耐药等等。现有的抗肿瘤药物主要针对的是组织中的肿瘤细胞，而不是肿瘤干细胞，肿瘤干细胞分化成新的肿瘤细胞，导致肿瘤的复发，这些复发转移的肿瘤细胞恶性度更高、生长更快，对放化疗更耐药。二、分子分型胃癌是异质性非常大的肿瘤，根据其基因组分型也就相当复杂。据统计,对已知的驱动基因的分析统计，胃癌中HER扩增占22%，FGFR扩增占6%，C-MET扩增占2%，EGFR扩增占2%，KRAS扩增占9%，PIK3CA突变占22%，HER2突变占5%，kRAS突变占4%，BRAFV600E突变占2%，等等。另外，还存在35%驱动基因不明的胃癌。尽管因为胃癌的基因存在很大的异质性，加上受微环境的影响，使得胃癌的耐药机制相当复杂，但是，无论是化疗药物还是靶向药物，单基因指导下的胃癌治疗还是取得了很大的进步。例如，在化疗的基础上，靶向HER-2的曲妥珠单抗使HER-2强阳性患者的生存期延长了4.2个月。体内、体外实验中，药物的联合，虽然在短时间内可以起到协同的作用，但研究者往往忽略了继发耐药出现时间的早晚。因为针对单一通道的一个药物、甚至多个药物的联合，可能使肿瘤逃逸打击的路线也相对简单如曲妥珠单抗的耐药机制有三个。一是HER结构膜环境的变化，其中HER-2与HER-1或HER-3形成异源二聚体的增加会诱导耐药；二是下游信号效应子的失调，如PIK3CA突变、PTEN失活；三是HER-2与其他膜受体如IGFIR或C-MET的相互作用。如何根据基因型将胃癌进行分类，选出对某个药物或治疗方案有效的患者？早在1965年，Lauren分型将胃癌分为肠型和弥漫型。其中，对于肠型胃癌，不但从病理形态上认为有腺体形态，并且从流行病学和肿瘤的发生学上进行了描述，认为高危地区肠型胃癌多见，其发生是从胃炎一化生一异常增生一胃癌；而弥漫型胃癌的发生无地区差别，肠型胃癌预后好于弥漫型。2010年美国学者根据环境、遗传和流行病学特点，将胃癌分为非贲门胃癌、弥漫型胃癌和非弥漫型近端胃癌。他们发现非贲门胃癌在高发地区多见，是由慢性胃炎逐步演变而成。受环境中高盐饮食、水果蔬菜少和吸烟影响，与HP感染和使用非留体类抗炎药物有关；弥漫型胃癌虽然无明显的流行区域，但与HP感染和CDH1突变相关；非弥漫型近端胃癌在发达国家和地区多见，受吸烟和饮酒影响，与肥胖和反流性食管炎有关。但是，这种分型并未对临床治疗作更深人的相关性分析，难以指导临床。2011年Tan等基于基因芯体技术将37个胃癌细胞株分为基因肠型和基因弥漫型，并对521例胃癌患者的临床情况进行分析，结果发现，基因肠型的预后明显好于基因弥漫型患者(P=0.001)。基因肠型患者接受5FU为基础的辅助化疗的生存期长于弥漫型患者(P=0.06)。2013年Lei等在此基础上，基于248例胃癌标本的基因分析，将胃癌分为间质型、弥漫型和代谢型。其中增殖型胃癌细胞存在高度的遗传不稳定性、TP53突变和DNA的低甲基化。代谢型胃癌对5FU敏感，患者术后是否接受5-FU辅助治疗的生存差异明显；而间充质型胃癌具有肿瘤干细胞的特性，对PI3K-AKT和mTOR抑制剂敏感，提示多个基因检测的分子分型有助于指导胃癌的个体化治疗。总之，胃癌基因组个体差异很大，根据基因组进行分子分型已经迈出了一大步，但要实现真正意义上的个体化治疗，其实还有很长的路。最近，有人提出从药物的作用机制上考虑，临床方案的设计实行正交治疗(orthogonaltherapy)。所谓正交治疗是指靶向完全不相干的两条或几条道路，这种设计对耐药的产生可能有一定的限制作用。当然，更重要的是希望在治疗前，找到对某个药物有效的患者，或者找到对某几个药物均有效的患者进行药物联合。现在，高通量的基因芯片和新一代的测序技术使我们有条件探索胃癌的分子分型，寻找有疗效预测作用的生物标志，开展临床胃癌个体化治疗的研究。

作者：吴一龙 广东省人民医院新年伊始，美国总统奥巴马豪掷2.15 亿美元，强势推出一项名为“精准医学”的计划，其核心是通过分析100 多万名囊括不同年龄阶层和各种身体状况的男女志愿者库， 研究遗传变异对人体健康和疾病形成产生的影响， 以便更好地了解疾病的形成机理，进而为开发相应药物，实现“精准用药”铺平道路。奥巴马甚至认为，“精准医学”赋予了人类一个实现全新医学突破的伟大机会， 拯救生命的发现将迎来新时代。那么，何谓“精准医学”？ 美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI） 给出的定义是：精准医学（precision medicine） 是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。其中关键词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。首先是遗传学信息。这包含了5个方面的遗传学变异： ①单个碱基的突变， 如EGFR 基因突变；②额外的基因拷贝（即基因扩增）， 如乳腺癌HER2 基因扩增；③大段缺失，DNA 的缺失可能导致那些在阻止或控制癌症生长方面发挥重要作用的基因的缺失； ④基因重组， 如大家非常熟悉的ALK 融合基因； ⑤基因突变引起的表观遗传学改变，如现在常提到的甲基化、微小RNA（microRNA）等。以上这几大方面基本上涵盖了目前癌症分子诊断和精准治疗的分子生物学基础。近10多年来， 基于驱动基因的精准癌医学上取得了巨大的成就。美国“肺癌突变联盟”的Kris 等［1］在《美国医学会杂志》（JAMA）上总结说，晚期肺癌依据有否驱动基因和相应的治疗，预后明显不同：有驱动基因突变同时接受精准靶向治疗的晚期肺癌患者，中位生存时间3.5年；有驱动基因突变但没有接受相应靶向治疗的，中位生存时间2.4年；没有驱动基因的仅为2.1年。大家知道，2002年晚期肺癌患者接受标准化疗的中位生存时间是7.4～8.1个月。从2002年不足1年的生存时间到今天42个月的中位生存期， 这一巨大进步总共用了10年的时间，而从1960年代的最佳治疗到2002 年的所谓第三代化疗方案， 中位生存时间仅仅从4个月提高到8个月，4个月的进步花费了40年时间！10年和40年，精准癌医学的巨大魅力凸显！在精准医学的旗帜下，晚期肺癌新的驱动基因新的靶向治疗逐渐浮现，如Dabrafenib（达拉菲尼）之于BRAF V600E 突变， 抗HER2 治疗之于HER2 突变，Crizotinib （克唑替尼）之于c-MET 扩增，Cabozantinib（卡博替尼）之于RET 融合，几乎是“乱花渐欲迷人眼”，用一句有中国特色的歌词说，则是“我们走在社会主义的康庄大道上”。精准癌医学将原来的某些“大病”如肺癌细分成许多的“小病”甚至是“罕见病”，如ROS1 阳性的肺癌， 仅占肺腺癌的1％左右。肺癌是大病， 而ROS1 肺癌则是小病了。同时，精准医学又将许多不同的癌肿串联起来而形成新的一类疾病， 如大家熟知的“ALKoma”，ALK 基因融合可见于肺癌、恶性淋巴瘤、某些少见的儿童肿瘤，它们都可用ALK抑制剂进行治疗。精准医学给临床肿瘤学带来的这些改变，对精准癌医学的临床研究也带来了新的挑战。美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR） 在2014 年的癌症进展里面特别指出， 针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，一类称为“Basket Trial”，即篮子试验。形象点儿说，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。第二类临床试验称为“Umbrella Trial”，即撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成， 然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势， 在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。篮子试验最有代表性的例子就是ALKoma。ALK 基因突变不但是非小细胞肺癌的驱动基因，也是其他恶性肿瘤包括肺癌、淋巴瘤、肾癌、神经母细胞瘤等的驱动基因。这意味着通过对于同一分子事件的管理，使得带有这种驱动基因的不同肿瘤都能用同一种药物进行治疗。正在进行中的克唑替尼A8081013 临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01121588）就是一项包括上述各种恶性肿瘤的Basket 试验。除了ALK 之外，EGFR、HER2、BRAF 等基因都可能在不同的肿瘤中发挥驱动的作用，可以往篮子里面装。其中，针对BRAF的研究正在如火如荼地开展着。BRAF 突变可以在多发性骨髓瘤、黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌、绒毛膜癌、胃肠肿瘤、肺癌等多个癌种中被检出。BRAF V600E 的篮子试验也在进行中。美国NCI 发起的MASTER试验（ClinicalTrials. gov Identifier：NCT02154490），就是典型的Umbrella临床试验。该研究专门针对鳞癌患者，将其按照不同的生物标志物分为4 组， 分别给予针对这4 种生物标志物的相应的药物治疗。Basket 和Umbrella 这两种类型的临床试验，对精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展，是革命性的创新，因为这两项试验一旦开启，可能不用几年， 只需要几十例患者就能够得到加速批准，让药物上市。癌症患者将能更快地用上有效的治疗药物，而不会像过去那样需要7～10 年的漫长时间等待。中国的精准癌医学，可谓起步晚但赶了个早。2004年EGFR 突变基因和靶向药物的关系刚刚发现，中国的学者便迅速把握住机会，从中国人的EGFR 突变基因的分子流行病学开始， 到引领做出基于生物标志物选择患者的临床试验，高质量的临床试验接二连三，结果彻底改变了晚期肺癌的临床实践［2］。最近启动的CLUSTER 临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02276027）， 就是亚洲地区第一项针对多个靶向基因的Umbrella 试验。未来的路就在脚下。但，中国政府，能像奥巴马一样，宣布开启一个伟大发现的精准医学时代么？［参考文献］［1］ Kris MG， Johnson BE， Berry LD， et al． Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs ［J］． JAMA， 2014，311（19）：1998－2006．［2］ Wu YL， Zhou Q． Clinical trials and biomarker research on lung cancer in China［J］． Expert Opin Ther Targets， 2012，16（S1）：S45－S50．

环球科学肿瘤中的基因突变越多，新免疫疗法就越有效。人类结肠癌细胞。图片来源：URBAINWEYEMI,CHRISTOPHEE.REDON,WILLIAMM.BONNER临床试验中使用的新型免疫系统激活抗癌药物让许多看似无法治愈的黑素瘤或肺癌患者重获新生，但这些药物对结肠癌似乎无效。不过有一个例外——一位男性患者的结肠癌转移瘤在2007年接受药物治疗后消失了——引起了研究人员的兴趣。他们怀疑该患者之所以能够康复，可能与肿瘤中出现大量突变有关。如今，一个小型临床试验表明，即使是新药一般不起作用的某些类型的肿瘤，如果恰好出现了大量的突变，就也能用这类药物治疗，患有这些肿瘤的患者中有3%～4%会从中受益。上述实验测试的药物是一种抗体，可以阻断免疫系统T细胞表面的PD-1受体。肿瘤细胞通过激活PD-1受体逃避T细胞攻击。但是，当PD-1抑制剂阻断了这个免疫系统的“检查站”，T细胞就能识别并攻击肿瘤细胞。这种药物和另外一种利用免疫系统的新癌症疗法让人们欢欣鼓舞，因为对于某些晚期癌症患者，这些疗法能长期抑制肿瘤。黑色素瘤和肺癌对PD-1抑制剂的反应最好，对此的猜想是，这两种癌症与其它癌症相比会产生更多突变。其中一些突变会改变基因，从而编码可被免疫系统识别为异物的异常蛋白（抗原）。突变越多，这种肿瘤抗原也就越多，肿瘤抗原可以刺激被PD-1抑制剂释放的T细胞产生攻击行为。美国约翰·霍普金斯大学的研究人员们检测了第一个对PD-1抑制剂产生应答的结肠癌男性患者的肿瘤组织，发现了这样一个线索：他的肿瘤组织中“错配修复”的基因存在突变，这些基因编码的蛋白质的功能是在细胞基因复制时修复DNA碱基错误。如果这些基因不能正常表达，就有可能让致癌的基因突变出现，并最终导致结肠癌，肿瘤中将含至少1000处突变，是一般组织的10至100倍。霍普金斯大学研究团队想知道，患有其他各种癌症的患者，如果肿瘤中的错配修复基因存在突变，是否也对PD-1抑制剂产生应答。为了探究这一想法，霍普金斯大学的肿瘤学家Dung Le，Luis Diaz及其他人寻找了取自晚期癌症患者的肿瘤样本中的，其他疗法对这些患者已经无效。按照患者是否含有错配修复基因突变，研究人员将48名患者分为2组。每隔2周给所有患者使用PD-1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）。上述2组试验的结果大相径庭。有错配修复基因突变的个体更易产生应答——在13名结肠癌患者中，8名患者的肿瘤组织缩小，4名患者保持稳定，只有1人病情恶化。与之相反的是，在25名没有错配修复基因突变的结肠癌患者中，没有1名患者对药物产生应答。一些产生应答的患者还可存活1年或更长时间，而未产生应答的患者平均寿命为7.6个月。在患有其他类型肿瘤（包括胰腺癌、前列腺癌、子宫癌）的10名含有错配修复基因突变的患者中，7名患者病情好转或稳定，另外3名患者病情有所发展。该研究刊登在《新英格兰医学杂志》上。Le在最近举办的美国临床肿瘤协会年会上介绍了最新结果。Diaz称，结果显示，带有错配修复基因缺陷的癌症患者占所有癌症患者的3%～4%（PD-1抑制剂有效人群）。“这只是一小部分，并不适于全部癌症。”他说，但仍然可以使美国3万至4万晚期癌症患者延长1年寿命。此研究也支持另一说法，肿瘤中的基因突变越多——不论是由于错配修复基因的问题，还是其它原因——PD-1抑制剂或类似药物就越可能对其有效，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的癌症免疫疗法研究者Jedd Wolchok说。他的团队最近报道，编码新肿瘤抗原的突变越多，黑素瘤和肺癌患者就越易对免疫“检查站”的阻断剂产生应答。霍普金斯大学的研究“给了我们很大信心，让我们相信，我们之前的发现是十分重要的”，他说。该发现的一个推论是，肿瘤中基因突变较少的癌症患者如果先接受放射治疗或化学治疗，那么对PD-1抑制剂的应答会变得更好，因为放疗和化疗会使肿瘤产生新的突变。尽管一些患者在PD-1抑制剂临床试验中已经尝试了这一方法，但仍没有研究者设计专门的临床试验研究该问题，“因此很难就此得出结论”，Diaz说。撰文：Jocelyn Kaiser 翻译：谢梦莹 审稿：董子晨曦编译自：Cancer immunotherapy takes aim at mutation-riddled tumors，Science AAAS，29 May 2015

医脉通编译，转载请务必注明出处二甲双胍是世界范围内使用最广泛的口服抗糖尿病药物。它能够抑制肝糖原异生，同时增加外周组织胰岛素敏感性，以降低血糖和胰岛素浓度。二甲双胍可能降低糖尿病患者癌症风险和死亡的回顾性研究发现促使很多临床前和临床研究对二甲双胍的抗癌活性展开探讨[1,2]。医脉通整理如下：近期，Sil Kordes和同事们在《Lancet Oncology》杂志上报告了一项二甲双胍前瞻性研究的首个结果之一。他们的随机2期研究在晚期胰腺癌患者中评估了二甲双胍联合吉西他滨和厄洛替尼的主要生存终点。该项研究旨在寻找胰腺癌——最致命并具有侵略性的恶性肿瘤之一——应用二甲双胍的显著获益。定义样本量的大小（129例患者）以检测到6个月时生存期增加50%为基础——从50%增加到75%——以及80%的P值。研究发现获益的程度超过，FOLFIRINOX与吉西他滨比较（58%到75%）[4]，以及吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇与吉西他滨的比较（58%到70%）[3]。研究队列一共有121例患者，试验不足以检测出P值但仍有从二甲双胍获益的临床意义。然而，这项研究非常重要，它的结果引发了几点思考。令人欣慰的是，二甲双胍与吉西他滨和厄洛替尼联合使用时耐受性良好。报告中显示3级或4级毒性反应发生未增加，非糖尿病患者经二甲双胍治疗并未进展为低血糖。尽管如此，与接受安慰剂治疗的患者相比较，经二甲双胍治疗的患者因毒副作用治疗停止更为常见（13/60[22%] vs 8/61[13%]），这也可能导致了二甲双胍组中位治疗持续时间较短；然而，渐进式病变仍然是治疗停止的最主要原因。安慰剂组6个月的总存活率是63.9%（95% CI，51.9～75.9），二甲双胍是56.7%（44.1～69.2）；风险比[HR]是1.056（[95% CI 0.72～1.55]；P=0.78）。该项研究主要终点未能满足总存活率50%的增加这一事实是令人失望的，但不奇怪。胰腺癌是一种复杂疾病，而且靶向药物加入吉西他滨在非选择人群中并未产生显著生存获益[5]。二甲双胍抗肿瘤活性的主要作用机制之一认为是胰岛素受体信号传导下调[6]。为了研究这一机制，该项研究对胰岛素，IGF-1，和IGFBP-3的血液浓度动态变化与患者生存期之间的相关性进行调查。尽管患者经二甲双胍治疗治疗胰岛素浓度降低似乎会带来改善的生存预后，但是结果太早不足以得出一个结论。相关研究缺少肿瘤组织阻碍识别可能从二甲双胍临床获益的患者亚组的机会。二甲双胍抑制线粒体呼吸链的复合物I，从而降低细胞内氧化磷酸化和ATP产生[7]。这种抑制作用使产能紧张，有可能导致癌细胞被捕或死亡，尤其是在细胞依赖性氧化磷酸化来提供能量需求[8]，或者在某些条件下，例如激酶抑制剂诱导降低糖酵解[9]。然而，无论是二甲双胍在癌症细胞产生细胞抑制或细胞毒性反应，还是其他响应，很可能是取决于很多因素，包括他们如何获得能量，他们的微环境状态，糖酵解和氧磷酸化途径之间的相互作用，以及细胞内二甲双胍浓度。肿瘤异质性在这一背景下也是非常重要的，肿瘤突变需要考虑进去，尤其是STK11（LKB1）和TP53突变[10,11]，以及线粒体DNA突变[12]。尽管这个结果令人失望，尝试重新利用二甲双胍治疗癌症不应该被拒绝。100多项在不同阶段和癌症类型中评估二甲双胍的研究目前正在进行中，更多转化为终点的试验结果还有待报道。患者选择和转化研究对确定二甲双胍加入癌症治疗的尝试成功是至关重要的。参考文献：[1]Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin is associated with survivalbenefit in cancer patients with concurrent type 2 diabetes: a systematicreview and meta-analysis. Oncologist 2013; 18: 1248–55.[2]Wang Z, Lai ST, Xie L,et al. Metformin is associated with reduced risk ofpancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematicreview and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2014; 106: 19–26.[3]Kordes S, Pollack MN, Zwinderman AH, et al. Metformin in patients withadvanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebocontrolledphase 2 trial. Lancet Oncol 2015; published online June 9. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00027-3.[4]Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine formetastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817–25.[5]Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med2014; 371: 1039–49.[6]Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancerwith nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691–703.[7]Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia.Nat Rev Cancer 2008; 8: 915–28.[8]Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts itsanti-diabetic eff ects through inhibition of complex 1 of the mitochondrialrespiratory chain. Biochem J 2000; 348: 607–14.[9]Vazquez F, Lim JH, Chim H, et al. PGC1alpha expression defi nes a subset ofhuman melanoma tumors with increased mitochondrial capacity andresistance to oxidative stress. Cancer Cell 2013; 23: 287–301.[10]Haq R, Shoag J, Andreu-Perez P, et al. Oncogenic BRAF regulates oxidativemetabolism via PGC1alpha and MITF. Cancer Cell 2013; 23: 302–15.[11]Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucosehomeostasis in liver and therapeutic eff ects of metformin. Science 2005;310: 1642–6.[12]Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK, et al. Systemic treatment with theantidiabetic drug metformin selectively impairs p53-defi cient tumor cellgrowth. Cancer Res 2007; 67: 6745–52.医脉通编译自：Metformin for pancreatic cancer，Lancet Oncology，June 9，2015

本文节选自中国实用外科杂志2015年7月第35卷第7期《2015年NCCN临床实践指南关于Ⅳ期、转移复发乳腺癌部分解读》作者：中国医科大学附属第一医院乳腺外科郑新宇美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）由来自全美25个癌症中心的不同领域的专家团（panel）组成，每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。关于Ⅳ期、转移复发乳腺癌，NCCN 并没有独立的临床指南。NCCN 于2015-03-11发布了2015年2版乳腺癌指南，本文现对新版指南的Ⅳ期、转移复发乳腺癌部分进行说明与解读。Ⅳ期、转移复发乳腺癌是晚期乳腺癌，属于不可治愈的疾病。治疗的目的在于延长生存期、控制肿瘤负荷、减少肿瘤相关的症状与并发症以及提高生活质量。显而易见，因为存在远隔转移，Ⅳ期乳腺癌主要应以全身综合治疗为主，局部治疗为辅的主体治疗策略。2Ⅳ期、转移复发乳腺癌的综合治疗新版指南指出Ⅳ期、转移复发乳腺癌的综合治疗可以延长生存期，提高生存质量，但不可治愈。因此，应以最小毒性的治疗为首选。按此原则，低毒性的内分泌治疗的使用优选于细胞毒性治疗［3］。新版指南建议Ⅳ期、转移复发乳腺癌在考虑综合治疗时，首先根据是否存在骨转移对其进行分类，然后对这两个亚群进一步按照肿瘤激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）状态再进行分类。2.1骨转移的综合治疗破骨细胞活性的治疗价值在于防止骨转移病人骨折的发生；需要针对骨疼痛、脊髓压迫进行放射治疗；同时处理高钙血症等骨骼相关事件（skeletal related events，SREs）［4］。双膦酸盐类药物唑来膦酸或帕米膦酸二钠已用于这一目的，对于预防SREs，二者均有广泛的临床试验支持［5-6］。双膦酸盐类药物使用是基于化疗或内分泌治疗基础上的；对于溶解性骨转移唑来膦酸可能优于帕米膦酸二钠［7］。目前的临床试验结果支持长达2 年的使用双磷酸盐。Stopeck 等［4］针对转移性乳腺癌的随机对照试验显示地诺塞麦（denosumab）对于预防SREs 发生具有双膦酸盐等效和时间优势，相对于唑来膦酸，地诺塞麦是破骨细胞功能调节因子。然而，没有研究证实双膦酸盐或地诺塞麦对转移性乳腺癌病人的OS 有影响。双膦酸盐类药物、地诺塞麦与颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）的发生有关。因此，推荐静脉注射双膦酸盐或狄诺塞麦治疗之前进行口腔科检查，而且牙科手术治疗期间应尽可能避免使用。其他ONJ 发生的风险因素包括化疗或激素的使用、不良的口腔卫生习惯以及牙周病和牙脓肿［8］。2.2内分泌治疗新版指南建议雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性病人是初始内分泌治疗的适宜人群；二线内分泌治疗后，没有高水平的证据来帮助选择内分泌治疗的最佳顺序。绝经后妇女内分泌治疗包括非甾体芳香酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）；甾体芳香酶抑制剂（依西美坦）；血清雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER 下调剂（氟维司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）和高剂量雌激素（炔雌醇）。绝经前妇女内分泌治疗包括选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬或托瑞米芬）；黄体生成素释放激素（LH）受体激动剂（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手术或放射治疗卵巢切除术；孕激素（孕酮）；雄激素（甲睾酮）；高剂量雌激素（炔雌醇）。对于大多数绝经前病人，他莫昔芬，卵巢抑制或消融治疗的组合使用是合适的。对于ER 和PR 测定阴性的病人，内分泌治疗可能有效，特别是原发肿瘤阴性而软组织和（或）骨转移为主的病人［9-10］；鉴于内分泌治疗相对较低的毒性以及原发灶与转移灶的不一致性，进一步测定原发灶与转移灶ER、PR 状态十分必要。新版指南建议对于激素受体阴性而仅限于局部骨或软组织转移，或无症状内脏转移的病人，无论其HER2 受体状态；可考虑行内分泌治疗。对于绝经后妇女，抗雌激素治疗无效或超过1年以上的抗雌激素治疗，选项包括芳香酶抑制剂，或选择性雌激素受体调节剂，或ER 调节剂。一些研究显示，芳香化酶抑制剂可能比他莫昔芬有更好的获益，但差异不大［11-13］。对于既往抗雌激素治疗或一年内有抗雌激素治疗的绝经后病人，证据支持选择性使用芳香化酶抑制剂作为首选一线治疗复发性疾病［14］。绝经前妇女既往抗雌激素治疗或1 年内进行过抗雌激素治疗复发的病人，首选二线治疗为卵巢切除或卵巢功能抑制后，按绝经后病人实施内分泌治疗。而绝经前病人无抗雌激素史，初始治疗可以单用选择性雌激素受体调节剂或卵巢抑制、消融，然后按绝经后病人实施内分泌治疗［15］。对于绝经后激素受体阳性的转移性乳腺癌，如果HER2 阳性，有限的证据显示芳香化酶抑制剂加用曲妥珠单抗或拉帕替尼存在PFS优势［16-17］。激素受体阳性病人内分泌治疗耐药时有发生。一种耐药机制是激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号转导通路。几项随机对照的临床试验正在研究mTOR 信号通路的抑制剂组合芳香酶抑制剂的使用。一项Ⅱ期RCT 评估了他莫昔芬单药与他莫昔芬联合依维莫司疗效，中位随访13 个月后，意向治疗分析显示，依维莫司联合他莫昔芬与他莫昔芬单药相比，可以看到改善的中位进展时间（8.5 个月vs. 4.5 个月）；结果尚未正式发表。另一项绝经后晚期Ⅲ期临床试验中，激素受体阳性的乳腺癌既往没有经过内分泌治疗，受试者随机分为来曲唑加或不加mTOR 抑制剂temsirolimus，结果显示无进展生存期（PFS）差异无统计学意义。这项试验的结果与BOLERO-2 临床试验完全不同。但这两项随机Ⅲ期研究结果差异的原因尚不确定［18］，可能与病人的选择和既往内分泌治疗程度有关。Ⅲ期临床试验（BOLERO-2）针对绝经后激素受体阳性的晚期进展或复发乳腺癌，依西美坦加或不加mTOR 抑制剂依维莫司。18 个月的随访后最终结果表明，依维莫司联合依西美坦与依西美坦单药相比，中位PFS 显著延长，分别是11.0 个月和4.1 个月［19］。新版指南指出BOLERO-2 的证据是足够令人信服的，可以考虑符合BOLERO-2 入组标准的依西美坦病人中加入依维莫司。许多绝经前和绝经后激素敏感的乳腺癌病人在疾病进展时受益于序贯的的内分泌治疗。因此，既往对于内分泌治疗肿瘤缩小或长期稳定的乳腺癌病人，在疾病的进展时继续进行内分泌治疗。关于激素受体阳性的绝经后病人的联合内分泌治疗，两项临床试验得出不同的研究结果。一项研究中（FACT），联合内分泌治疗并不优于单药阿那曲唑（疾病进展时间HR=0.99；95% CI：0.81～1.20；P=0.91）［20］。另一项研究（S0226）的结果显示联合阿那曲唑和氟维斯群均优于单药治疗［21］。亚组分析表明，未经他莫昔芬辅助治疗者更获益。解读全文：2015年NCCN 临床实践指南关于Ⅳ期、转移复发 乳腺癌部分解读2.3 细胞毒性化学治疗新版指南指出，对于激素受体阴性、肿瘤不局限于骨或软组织，以及有症状的内脏转移，或尽管激素受体阳性肿瘤内分泌治疗无效者应给予化疗。与单药化疗相比，联合化疗通常提供更高的治疗反应率和较长的疾病进展时间，联合化疗显著增加毒性［22］；然而，新版指南指出目前没有令人信服的证据表明联合化疗优于单药序贯。标准的临床治疗是继续一线化疗直至疾病进展。副反应可能需要通过减少剂量或在疾病进展之前停止化疗。有限的资料显示连续化疗与短疗程化疗相比，前者更易获得PFS。由于缺乏总生存的获益，对于连续化疗还是短疗程化疗，需要权衡疗效与总体生活质量。专家组推荐的用于转移性乳腺癌病人的单细胞毒性药物和联合化疗方案均列于NCCN 指南中。2.3.1单药化疗优先使用的单药选择是基于疗效、毒性及药物使用时机。优选的单剂中，包括蒽环类药物、阿霉素、表阿霉素、聚乙二醇脂质体阿霉素、紫杉烷类、紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、抗代谢药物、卡培他滨和吉西他滨、非紫杉醇微管抑制剂、艾日布林（eribulin）、长春瑞滨。eribulin 是一种非紫杉醇微管抑制剂，用于既往曾接受至少两种化疗方案的转移性乳腺癌病人。之前的治疗应包括蒽环类紫杉类，无论辅助或解救治疗。在一项Ⅲ期临床试验中，762 例转移性乳腺癌病人按2∶1 随机分到eribulin或医师选择的治疗组。eribulin 治疗组OS 为53.9%而对照组为43.7%，中位OS 为13.1 个月vs.10.7 个月，显著降低19%死亡风险（P=0.041）；疾病进展时间为3.7 个月vs 2.2 个月（P=0.14）［23］。2.3.2联合化疗方案专家组推荐的方案包括FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西紫杉醇、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨、卡铂和紫杉醇、贝伐单抗。一系列临床试验试图确定贝伐单抗（一种针对血管内皮生长因子的单克隆抗体）在治疗转移性乳腺癌的作用。包含722 例复发或转移性乳腺癌的E2100 随机临床试验显示贝伐单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药相比；PFS 显著延长（11.8 个月vs. 5.9 个月，HR=0.60，P<0.001）［24］。一个类似的RCT 纳入736 例病人随机分为多西他赛联合贝伐单抗对比多西他赛和安慰剂治疗［25］，结果证明含贝伐单抗组PFS 生存获益（10.1 个月vs. 8.2 个月，HR=0.77，P=0.006）。而另一项临床试验结果表明贝伐单抗联合卡培他滨显著增加PFS（8.6 个月vs.5.7 个月，HR=0.69，P＜0.001）［26］。新版指南指出，如果联合内分泌治疗，无论采用单药还是联合治疗，均可观察到序贯的治疗效果。化疗后局部病灶进展并不一定意味着治疗的失败。转移性乳腺癌病人经常出现许多局部病灶解剖部位的问题，这些病人往往可以从局部照射、手术或区域性化疗中受益。2.3.3HER2 靶向治疗HER2 阳性的乳腺癌病人可以从HER2 靶向治疗中获益。新版指南建议如果肿瘤FISH 检测HER2 阳性或IHC3 阳性，可实施HER2 靶向治疗。肿瘤免疫组化0 或1+，FISH 或ISH 不扩增，则HER2 靶向治疗反应率非常低［27］。临床实践中免疫组化检测的标准化和采用原位杂交检测HER2 是一个值得关注的问题，而数据表明，假阳性的测定是很常见的［28］。一项随机双盲Ⅲ期RCT 比较了帕妥珠单抗联合多西他赛及曲妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合多西他赛对于HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗的安全性和疗效［29］。该研究的主要终点是PFS；次要终点为PFS 调查者评估、客观反应率、OS 和安全性。共有808 例病人参加了这项试验。加用帕妥珠单抗组相比于曲妥珠单抗-多西他赛组，统计学显示中位PFS 增加了6.1 个月［29］。中位随访30 个月后，包含帕妥珠单抗组OS 也有显著改善，死亡的风险降低了34%。因此，新版指南建议帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗加用紫杉类为HER2 阳性转移性乳腺癌病人的一线治疗的首选。既往曾用曲妥珠单抗治疗的晚期肿瘤治疗。新版指南建议应持续阻断HER2 活性，即使对于一线治疗含曲妥珠单抗方案的HER2 阳性转移性乳腺癌病人。因为几个临床试验证明，曲妥珠单抗治疗的延续利益即使在既往有含曲妥珠单抗的治疗疾病基础上的进展的情况下也存在［30］；而且，长期控制疾病的曲妥珠单抗使用的最佳时间目前是未知的。既往使用过曲妥珠单抗的首选方案是一种抗体-药物偶联药物，曲妥珠单抗-Ado-emtansine（T-DM1）。一项国际多中心随机临床Ⅲ期研究（EMILIA)评估了其疗效及安全性，T-DM1 对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌［31］，T-DM1 证明在PFS 和OS 显著获益。因此，新版指南建议T-DM1 可以作为曾接受曲妥珠单抗治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌病人的优先选择。对于其他情况下的选择，新版指南指出：（1）对于曲妥珠单抗治疗后进展的病人，如果没使用过帕妥珠单抗，一线治疗应考虑包含曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加或不加细胞毒性剂（长春瑞滨、紫杉醇）。（2）含曲妥珠单抗治疗而进展的HER2 阳性病人，卡培他滨联合拉帕替尼治疗也是一个选择。（3）专家组不推荐曲妥珠单抗联合拉帕替尼与化疗同时进行。（本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，欢迎转载，但请务必注明出处，否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。）关键词：乳腺癌NCCN指南解读

本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用作者：中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 刘静 刘云鹏日前，肿瘤学界最富盛名的学术盛宴——第51届ASCO年会已落下帷幕。虽然今年的ASCO年会在胃肠肿瘤领域没有像去年的CALGB 80405研究那样令人惊艳的结果公布，但仍有许多新的研究从不同角度为临床实践带来新的启示，充分反映了本次会议的主题：“启示与创新：将数据转化为学习”。本文仅对消化道肿瘤中胃癌的重要研究进行盘点。分子靶向及免疫治疗MET单克隆抗体治疗初治的晚期胃/胃食管结合部癌本届ASCO年会公布了两项MET抑制剂在胃癌中的研究结果，其中一项（RILOMET-1）在胃肠肿瘤专场进行口头报告，而另一项（METGastric）为壁报交流。RILOMET-1研究是一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入609例未经治疗的人表皮生长因子受体2阴性晚期胃/胃食管结合部癌患者，经免疫组化确认为MET阳性。患者被随机分至试验组[MET单克隆抗体rilotumumab+ECX（表柔比星/顺铂/卡培他滨）]和对照组（安慰剂+ECX），首要研究终点为总生存（OS）期。结果发现，试验组的OS期不仅没有延长，反而比安慰剂组更差（9.6个月与11.5个月，HR=1.36，P=0.021），且不良反应发生率更高。该研究最终因为试验组死亡事件更多而于2014年11月提前终止。无独有偶，另一项关于MET单克隆抗体的全球多中心Ⅲ期临床研究METGastric也得出了类似的结论，在mFOLFOX6基础上加入另一MET单克隆抗体onartuzumab也不能延长OS期（11.0个月与11.3个月，HR=0.82，P=0.244），即使在MET高表达组（MET2+/3+）也未见到生存获益。联合onartuzumab组的3、4级不良反应明显增加，特别是中性粒细胞减少、血小板减少、水肿及肺栓塞等。综合以上研究结果，靶向MET的单克隆抗体在胃癌中的探索已基本止步。而靶向MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如AMG337）在前期临床研究中崭露头角，其确切疗效有待进一步研究证实。抗血管新生多靶点TKI治疗难治性晚期胃/胃食管结合部癌多靶点抗血管TKI药物瑞格非尼已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于耐药晚期结直肠癌（CRC）的治疗。今年ASCO年会的口头报告专场公布了瑞格非尼在晚期胃癌中进行的一项Ⅱ期研究（INTEGRATE）结果。该研究以2:1的比率随机入组152例难治性晚期胃/胃食管结合部癌患者，结果显示，瑞格非尼与安慰剂相比可显著延长无进展生存（PFS）期（2.6个月与0.9个月，HR=0.40，P＜0.0001）。由于研究设计中允许安慰剂组在疾病进展后交叉到瑞格非尼组，故试验组的OS期无明显延长（5.8个月与4.5个月，HR=0.74，P=0.11）。亚组分析结果提示，瑞格非尼在所有地域的患者中均能有效延长PFS期，在韩国患者中PFS期延长尤其显著。虽然瑞格非尼对难治性胃癌的有效性仍需在Ⅲ期研究中加以证实，但就目前的研究结果看，瑞格非尼很可能成为继雷莫芦单抗（ramucirumab）之后的另一有效治疗晚期胃癌的抗血管新生靶向药物。抗PD-1免疫治疗在难治性晚期胃癌中的应用今年年初举行的2015年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会上公布了一项抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体pembrolizumab治疗晚期胃/胃食管结合部癌的Ⅰb期研究（KEYNOTE-012）结果，此次ASCO年会又以口头报告的形式公布了这一研究的更新数据，以及程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达强度与疗效的关系。该研究入组了39例PD-L1阳性的难治性晚期胃/胃食管结合部癌患者，均接受pembrolizumab治疗。结果显示，中心评审的客观缓解率（ORR）为22.2%，PFS期为1.9个月，OS期达11.4个月（数据仍不成熟，95%可信区间上限尚未达到）。探索性分析结果提示，肿瘤细胞及基质中PD-L1表达强度与OS期明显相关（P=0.01）。另一项来自我国的研究分析了398例中国胃癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和PD-L1表达与预后的关系，结果显示TIL密度与肿瘤细胞PD-L1表达明显正相关，但仅TIL是独立的预后因素，PD-L1表达与预后的关系差异无统计学意义。从以上研究结果可以看出，抗PD-1免疫治疗在胃癌中初见成效，但获益人群尚不明确，未来的研究应继续探索可预测疗效的生物标记物，并在其指导下富集优势人群进行。基于病理分型富集人群的化疗方案探索胃癌的化疗近年来一直没有突破性进展，今年的ASCO年会也没有关于胃癌化疗研究的口头报告。一项评价化疗药物S-1在晚期弥漫型胃癌中疗效的随机对照Ⅲ期临床研究（DIGEST）在会议上进行了壁报交流。该研究的设计是基于之前进行的FLAGS研究的亚组分析结果，在弥漫型胃癌中CS方案（顺铂+S-1）似乎优于CF方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）。DIGEST研究按照2:1的比例随机入组了361例初治晚期胃癌患者，Lauren分型均为弥漫型。研究的首要终点为OS期，在CS组为7.5个月，CF组为6.6个月（HR=0.99，P=0.9312），差异无统计学意义。两组的PFS期差异也无统计学意义，剂量强度及不良反应相似。DIGEST研究是S-1继FLAGS研究之后又一个在西方人群中失利的研究，尽管根据病理分型进行了人群富集。S-1在不同人种中的不同结果提示，胃癌作为一种异质性极强的疾病，依靠单一病理特征难以做到真正的人群富集，基于基因表达模式的分子分型才是个体化治疗的发展方向。腹腔镜对比开放手术治疗进展期胃癌的研究腹腔镜手术治疗早期胃癌的疗效及安全性已得到认可，但其在进展期胃癌中的应用尚存在争议。此次ASCO大会上，一项来自中国的前瞻性多中心随机对照研究（CLASS-01）进行了壁报交流。该研究由中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）发起，旨在比较腹腔镜远端D2根治术和传统开腹手术治疗局部进展期胃癌的安全性及疗效。研究共入组607例患者，随机接受腹腔镜（LG）或开腹手术（OG）。为保证研究质量，所有参与研究的术者均为经过严格筛选的有经验的外科医生，且手术过程需拍照记录。此次公布的初步结果显示，LG组与OG组的手术相关并发症及病死率差异均无统计学意义，提示由有经验的医生实施的腹腔镜手术治疗局部进展期胃癌是安全的，长期生存数据有待于进一步随访结果。相关阅读：2014年胃癌领域重要进展年度回顾专家观点：胃癌前病变分子标志物与胃癌诊疗如何设计胃癌治疗的临床试验？（本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，欢迎转载，但请务必注明出处，否则将追究法律责任。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。）

一项III期试验显示，使用一种新的核苷类似物的药物治疗对患者生存期的延长和体力状态评分的改善具有临床意义。该项试验纳入了800例之前至少应用过两种化疗方案失败的转移性结直肠癌患者。除此以外，在中位数为8个月的随访中，死亡率下降了32%，也具有统计学意义。TAS-102治疗的耐受性很好，与随机分配到安慰剂组的患者相比，使用该药可将体力状态评分的恶化时间延长40%以上。Erik Van Cutsem教授在欧洲临床肿瘤协会年会上说。TAS-102稳定患者体力状态的能力及其对主要评价项目——总生存期的获益是一个重要的临床参数。其显示出药物对生活质量的正面效应，Cutsem教授（比利时Leuven医院临床消化肿瘤科主任）如是说。TAS-102中包含三氟尿苷，三氟尿苷是一种并入肿瘤细胞DNA的核苷类似物，可以导致肿瘤细胞功能紊乱，同时抑制肿瘤细胞的生长。TAS-120中的另一种药物tipiracil盐酸盐可以抑制三氟尿苷的分解。RECOURSE试验（研究TAS-102在标准化疗难治性转移性结直肠癌患者中的疗效）将2012年6月至2013年10月间来自13个国家的114个临床中心的800例，之前至少接受过2种方案治疗失败的转移性结直肠癌患者进行了随机分组。超过一半的患者治疗失败或以前至少对4种方案不能耐受。超过3/4的患者在入组18个月以前就被诊断为转移性结直肠癌。患者年龄的中位数为63岁。入组时，他们的东部肿瘤协作组体力状态评分为0或1分。患者在每个疗程的1-5天和8-12天口服TAS-102 35mg/m2，每天两次，每4周一疗程。应用这种有效的药物治疗的风险比为0.68（置信区间，0.58-0.81；P<0.0001），Van Cutsem教授报道。一年后，接受TAS-102治疗的534例患者中，27%的患者仍存活，而随机分配到安慰剂组的266例患者中，只有18%的患者健在。预先设定的亚组分析显示所有亚组中患者都会获益。一个多变量的分析显示了其对总生存期有相似的作用。二次分析显示，TAS-102治疗可以明显延长无进展生存期（HR，0.48；CI，0.41-0.57；P<0.0001）。应用tas-102治疗的患者体力状态评分（为2分）恶化时间的中位数为5.7个月，而应用安慰剂患者体力状态评分（为2分）恶化时间的中位数为4.0个月。< span="">TAS-102所致的非血液系统3级或4级不良反应发生率较低。最常见的不良反应一般为1级或2级，包括恶心、腹泻和呕吐。它不会产生额外的心脏或血栓栓塞不良反应，对肝功能或肌酐没有影响。新药所致的3级或4级中性粒细胞减少的发生率为38%，但是3级或4级发热伴中性粒细胞减少的发生率限制在4%，Van Cutsem教授指出。联合治疗组中，3级的贫血的发生率为18%，3级或4级血小板减少的发生率为5%。

第39届欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2014）于9月26～30日召开，本次会议设置了3场主旨演讲，分别由来自美国宾夕法尼亚大学的CarlJune教授、英国著名基因组测序研究中心Sanger研究所的MichaelStratton教授以及荷兰癌症研究所的RenéBernards和JanHMSchellens教授进行报告，他们分享的有关精准免疫治疗、基因标签、药物合理联合治疗的研究结果和最新理念令人耳目一新。实现精准免疫治疗June教授表示，目前使用CAR-T细胞治疗儿童ALL的多中心临床Ⅱ期研究正在实施，如能达到足够持久的作用，CAR-T细胞可能最终代替骨髓移植。在白血病和淋巴瘤之外，修饰的T细胞还可用于其他肿瘤。目前，针对多种肿瘤，靶向不同表面分子的大量CAR正处于研究中。癌症免疫治疗梦想的开始可追溯到1863年菲尔绍（Virchow）对肿瘤免疫浸润的描述。此后经过漫长的研究历程，2010-2011年用于前列腺癌的自体免疫治疗药物Sipuleucel-T和用于黑色素瘤的全人源单克隆抗体伊匹单抗（ipilim umab）终于获得美国食品与药物管理局（FDA）批准。June教授指出，近几年癌症免疫治疗主要有3大进展。2011年，ipilimumab在黑色素瘤中显示总生存（OS）的获益。2011-2014年，阻断细胞程序性死亡分子1（PD-1）及PD配体1（PD-L1）的治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及肾细胞癌中显示益处。2011～2014年，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）在B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中显示持续疾病缓解作用。CAR-T细胞的作用机制是重新定向特异性T细胞。使用基因转染技术可以使T细胞表达CAR，从而产生新的抗原特异性，并能够以抗原依赖性方式杀伤肿瘤细胞，较T细胞的细胞毒作用更有优势，另一个优势则是T细胞与化疗无交叉耐药，其最终的效应是细胞溶解而非肿胀。June等研究［《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med2011，365：725）］发现，一种靶向CD19并含有CD137（T细胞上的共刺激受体）及CD3zeta（T细胞抗原受体信号转导的组成成分）信号域的CAR-T细胞――CART19在体内除以效应细胞（细胞毒细胞）的形式存在外，还以记忆性CAR+T细胞的形式长期存在，保留其抗CD19效应细胞的功能。June等应用CART19治疗了3例CLL患者，患者均为晚期不可治愈的白血病。研究发现，每个输注的CAR-T细胞及其子代均可杀死超过1000个肿瘤细胞，因而CAR-T可称之为“连环杀手”。而对于ALL，应用CART19总共已治疗30例儿童和成人患者，其6个月OS率达到78%，90%患者完全缓解（CR）。人类免疫缺陷病毒（HIV）的CD4zeta-CAR是首个进行临床试验的CAR，研究表明，39例患者中的37例输注CD4zeta修饰的T细胞后，其能够在外周血单个核细胞中存在多达11年；而在随访中也未发现严重不良事件，证实基因修饰的T细胞是安全的。抓住人类癌症突变过程的基因标签最终的癌症基因组中往往存在多种突变，有些突变可能是早期发生，但致癌作用弱；有些是中后期发生，但有较强致癌作用。鉴别不同基因突变的发生轨迹将有助于了解癌症的发生发展过程。Stratton教授指出，目前已有了大量癌症基因组测序结果，对这些基因的分析使我们获得了很多信息，如发现突变的癌基因、了解癌症发展的生物学过程、鉴别药物靶点、了解细胞亚克隆及转移瘤的出现、发现与癌基因相关的感染性病原、预测治疗的反应和转归、寻找能够早期检测和监测的DNA，以及认识致癌过程中的突变进程。由于细胞分裂、细胞内DNA复制和重配、辐射、暴露于致癌物如吸烟以及一些化合物等原因，人体所有细胞一生都在发生各种突变，但人体基因也存在修复机制，能够自我修复损伤，抑制癌变发生。TP53是最早发现的肿瘤抑制基因之一，研究发现，TP53和其他基因中有6种主要的突变类型：C>T、C>A、C>G、T>A、T>C、T>G，不同的肿瘤存在不同的主要突变类型，而这些突变类型也与不同肿瘤的发生因素相关。如，皮肤癌患者中C>T突变居多，而紫外线照射可导致C>T突变；肺癌患者中C>A突变居多，而恰恰吸烟可导致C>A突变。这提示，有危险因素的人群通过检测基因突变或许可以早期监测癌症的发生。Stratton教授等进行了一项研究，对患有30种癌症类型的7042例癌症患者进行了分析，共获得4942984个突变，应用非负矩阵分解法（NMF）提取基因突变的标签，进而评估每个突变痕迹对每例患者癌症基因突变的贡献，并解释其与肿瘤流行病学、基因表达、突变基因的相关性。他们通过对突变标签的分析总结出20多种不同的基因突变标签，一些标签在很多类型的肿瘤中都存在，其中一种突变标签可归因于APOBEC酶家族活化后的胞核嘧啶脱氨基作用，这种突变的特点是位于TpCpN三核苷酸区域的C>T和C>G置换突变。此外，位于小基因组区域的高突变――kataegis也存在于很多肿瘤，其特点也与上述APOBEC诱导的突变一致，提示APOBEC酶家族在其中的潜在作用。总体上，对所有突变标签分析发现，一些突变标签与患者诊断肿瘤时的年龄、已知的致突变暴露或DNA稳定性缺陷有关，也有更多则由未知原因导致。进一步阐明这些标签代表的突变过程能够提示肿瘤发病、预防和治疗的信息。探索合理的药物联合方案在多达上千种在研药物中，如何进行联合治疗？Bernards教授指出，将这些药物两两随机组合进行研究是不现实的。而对细胞内信号转导通路的研究则将有助于寻找合理的联合方案。Bernards教授表示，既往研究已发现，对于同样表达BRAF的黑色素瘤和结直肠癌，抑制BRAF却得到截然不同的反应，低表达表皮生长因子受体（EGFR）的黑色素瘤反应率高达81%，而高表达EGFR的结直肠癌则仅为5.2%。进一步研究发现，BRAF通路对EGFR存在负反馈调节作用，在BRAF突变的结直肠癌患者中，抑制BRAF后可导致EGFR通路活化，而同时抑制EGFR则可使BRAF突变的结肠癌细胞对BRAF抑制剂敏感。动物体内研究已证实，同时抑制EGFR和BRAF能够达到良好的抗肿瘤效应。Schellens教授进一步介绍了几项BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂治疗BRAF突变结直肠癌患者的研究，临床Ⅰ期结果显示，这一联合治疗方案可良好耐受，并观察到较高的抗肿瘤活性，客观反应率约为30%，疾病控制率约达75%~90%。对于KRAS突变的肿瘤，其下游蛋白MEK的抑制，会使其对人表皮生长因子受体（HER）-2和HER-3的负反馈调节作用消失，导致后者的表达和活性上调。因而，未来对于KRAS突变的肿瘤，MEK抑制剂与泛HER抑制剂联合治疗策略值得进行探讨。此外，Bernards教授还指出，EGFR、ErbB3等受体酪氨酸激酶（RTK）家族的下游信号转导需要PTPN11/SHP2介导，而研究显示，在结肠癌细胞中敲除SHP2可恢复其对BRAF抑制剂的敏感，同样也可恢复对MEK抑制剂的敏感。这提示SHP2可能是BRAF、MEK抑制剂联合治疗的候选靶点。Schellens教授指出，新型转移性结直肠癌的治疗方案可能将基于BRAF、KRAS、NRAS的突变情况进行选择。

在2014年CSCO学术年会上，多位专家齐聚“乳腺癌治疗全程管理论坛”，分享并探讨了乳腺癌全程管理理念和策略。医脉通对8位乳腺癌专家就乳腺癌全程管理理念进行了深度访谈。本期是系列访谈第七期，浙江省肿瘤医院王晓稼教授介绍了分子分型指导下的乳腺癌维持治疗方案。分子分型指导下的乳腺癌个体化治疗乳腺癌具有不同的分子分型，制定治疗策略时需要在不同分子分型指导下进行治疗。因为分子分型不同，治疗策略和药物也有所不同。接受内分泌治疗的患者大多数病情控制的很好；对于HER2阳性患者，靶向药物可能是治疗的基础；而三阴性乳腺癌患者只能以化疗为主，或者还需进行一些新的探索或尝试。对于晚期乳腺癌更需要进行个体化的治疗，需要以不同的分子分型指导临床实践。不同类型乳腺癌的维持治疗方案晚期乳腺癌是不可治愈的，同样需要分子分型指导下的个体化治疗。靶向治疗和内分泌治疗对晚期乳腺癌的疗效确切，而且内分泌治疗毒性比较低，更适合用于维持治疗。而三阴性乳腺癌是目前最难治疗的一类肿瘤，治疗药物有限。对于这类病人，为了更好的延长生存，应该在分子分型指导下进行全程管理以及个体化治疗。总的来讲，对于晚期乳腺癌的治疗，HER-2阳性乳腺癌采取靶向药物维持治疗，激素受体阳性乳腺癌则采取内分泌药物维持治疗。而三阴性乳腺癌，我们现在也在探索有效的治疗方案。基于化疗的毒性，我们还在探索到底是联合还是单药治疗。由于考虑到化疗的毒性，临床上更多的选择单药来维持治疗。但是，最近我们看到了双药维持治疗耐受性同样良好。所以，不管是双药还是单药，维持治疗的疗效是肯定的。但具体如何选择治疗方案，我们还要根据患者的自身情况，比如年龄、肿瘤控制情况、毒副反应、治疗依从性等等，选择单药或者联合治疗。维持治疗的药物选择在最早的维持治疗研究中，尝试过很多药物，有成功，也有失败的，因为最初的探索并没有全程管理和维持治疗理念作为指导。后续的研究发现，口服卡培他滨可以起到疗效好、毒性较低和使用方便等优点，所以患者对维持治疗的依从性也很好。基于以上几点，卡培他滨成为目前比较理想的维持治疗药物。当然，目前也有证据显示，两药联合治疗疗效确切，特别是有效率、PFS以及OS方面都有优势，而且耐受性可耐受。但是，在临床实践中，我们还是应该进行个体化选择。对于一些年纪轻的，肿瘤控制不理想的患者，我们可能确实需要双药维持治疗来达到一个很好的效果。但是更多的患者可能面临毒性和依从性问题，对于这些患者，卡培他滨可能成为一个比较优先的选择。