荆州市中心医院肿瘤科科普号

文|菠萝 （一） 昨天，美国传出好消息，一小批无药可用的晚期淋巴瘤患者，尝试化疗配合CAR-T疗法后，82%患者肿瘤缩小，64%肿瘤消失！ 而同一天，中国年仅26岁的青年演员徐婷因为淋巴瘤，生命就戛然而止，让人唏嘘。而真正引发网上讨论的，是她得病后的选择：放弃化疗，进行中医治疗。 从她做出这个选择到去世，不到3个月。 这是徐婷被诊断后发的微博。 8月初，她们一家都很高兴在偏僻的烟台找到了一位“特别难得的好中医”。 但她没想到所谓的中医治疗也非常痛苦。从结果来看，显然是完全无效的。 徐婷接受所谓“中医治疗”，不仅每天被放血，还拔火罐，刮痧，导致大量毛细血管破裂，更多失血。再加上素食，营养严重不良。短短一个月，她就免疫系统全失。 我看到这些图片觉得无比悲愤。从她妹妹的微博来看，他们后来也意识到上当了。但如她所说，这世上并没有后悔药。 当她最后没办法再想去化疗的时候，已无力回天。最后由于没有免疫系统，多处严重感染，不幸离世。 癌症是天灾，但这是人祸！ 诚然，她得的是T淋母，淋巴瘤里很凶险的亚型，任何人也不能保证能治好。但正规肿瘤医院治疗后，长期存活率并不低，部分甚至能治愈，绝不至于如此快就离去。 事情曝光后，中医自然又成了众矢之的，网络上一片骂声。 我也很想骂人，但我不会骂中医。 因为害死徐婷的不是中医，是骗子！ 正如害死魏则西的不是西医，不是免疫疗法，也是骗子！ 徐婷遇到了打着“中医”幌子的骗子，魏则西遇到了挂着“西方先进疗法招牌”的骗子。 （二） 我接受的是西方科学训练，所以我推崇西医系统，对中医非常挑剔。但我不会下结论“中医都是糟粕”。我对中医，更多是“哀其不幸，怒其不争”。 有一点毫无疑问：中医不是科学。至于是“伪科学”，还是“平行于科学”，留给大家自己思考。 科学思维，很重要的一点是对没有被证明的事物同时保持“批判”和“开放”的心态。我不会支持任何没有被客观证明有效的中药或者中医疗法，但我随时做好被数据说服的准备。 盲目支持中医，和盲目反对中医，都不是科学的做法。 但我们讨论中医，西医优劣的时候，对象应该正规的医生和操作，无论来自师徒制，还是医学院。骗子，不在讨论范围。 就像讨论中国奶粉和美国奶粉哪个好喝。三鹿，不在讨论范围。 科普过程中，我认识了几位资深中医。我们很多观点差异很大，经常争论。但他们也都同意遇到晚期癌症，中医必须配合西医治疗，没人敢说单独用中医疗法能治愈晚期癌症。一个也没有！ 只有骗子敢！ 如果有一天中医灭亡，不会死在西医手里，一定死在骗子手里。 （三） 为什么越来越多人把中医等同于骗子？ 因为打着中医旗号的骗子越来越多。 比真正的中医多得多！也比打着西医旗号的骗子多得多！ 打着中医旗号行骗太容易了。 西医有规范的系统，大家用同样标准和数据，很容易被证伪。对西医骗子，菠萝找几篇论文就可以戳穿谎言。但遇到中医骗子，我说再多，他只回一句：“我在辩证治疗，你不懂中医。” 问题是，你懂吗？ 白头发老头就是老中医了？ 会拔玻璃罐就是老中医了？ 会把动物屎，树根，草叶子一起乱炖就是老中医了？ 不是老中医变成骗子了，而是骗子都去当“老中医”了。 我很想听听真正的中医大家对徐婷使用的“放血+火罐+刮痧”疗法的意见，但在我看来，这不是中医，近似巫术。 政府决心要大力发展中医药，但骗子不除，我看不到中医复兴的任何希望。 （四） 任何人得了癌症以后，身边就会冒出好多的“好心人”，积极推荐各种秘方，神药，偏方，都说得信誓旦旦，网上各种患者群里面尤其多。但一旦出事，你再去找他，多半就消失了，或者无辜地说：“我也只是听说啊！”“我也没说100%有效啊。” 这样的“好心人”，多是骗子。 徐婷之所以选择了中医，最大原因就是怕化疗副作用，怕化疗后死得更快。我不知道她这个想法是否也来自“好心人”，但鼓吹中医的骗子，也必然常年妖魔化手术、化疗和放疗。 我最近写了不少关于化疗的文章，就是希望大家能正确看待。毫无疑问，化疗副作用很强，过程很可能“生不如死”，但它之所以被全世界用了几十年，是因为很多时候是有效的！即使不能治愈，也能显著延长生命。我身边有无数受益于化疗的患者。 化疗是淋巴癌治疗的重要组成部分，配合其它疗法，现在已经可以治愈很多淋巴瘤。在美国，霍奇金淋巴癌5年生存率高达86%，10年生存率80%，非霍奇金淋巴瘤差一些，但也有67%和55%。加上最近的靶向疗法，免疫疗法，越来越多淋巴瘤成了慢性病，甚至成了可治愈的癌症。李开复生病后正是因为接受标准治疗，结果很好。 对于晚期癌症，免疫系统已经无能为力，这时候搞什么“综合调理”，“慢慢来”，纯属扯蛋。鬼子都杀到家门口了，你还在训练站军姿？这时，必须靠猛药“打黑”，等控制住了，再谈调养身体的事儿。徐婷落到骗子手里，不仅没有“打黑”，还在“打红”，没控制癌症，反而拼命消耗免疫系统。 （五） 骗子是不会消停的，包括今天还有人跳出来说：“看，徐婷刚开始化疗就死了！大家千万不要去化疗！” 房子被人纵火，消防员来救火，最后你怪消防员把房子弄垮了？ 每人都要擦亮眼睛。 今天我写得很气愤，但最后还是想传递一点温暖的东西，推荐一个靠谱的病友组织：“淋巴瘤之家”（ http://www.house086.com/）。它的创始人洪飞和很多志愿者，都是淋巴瘤康复者，我很佩服他们。他们一直努力传播正确的抗癌理念，我相信避免了很多人走弯路，也救了很多人的命。 徐婷生病后其实很快就求助了淋巴瘤之家，很多病友都劝他赶快接受正规治疗，化疗没有那么恐怖，但可惜，她没有听。 一声叹息。 淋巴瘤之家最近专门制作了一个科普视频，“淋巴瘤：一种可治愈的癌症。”，帮助有疑惑的病友了解真相，减少误解。 徐婷看不到了，但我希望很多需要的人能看到。

EGFR基因20号外显子突变与晚期非小细胞肺癌荆州市中心医院肿瘤科汪春林在临床工作中，最常见的EGFR基因突变为19号及21号外显子突变，并且对EGFR-TKI的应答非常好。但是每年依然有4%患者（全球约多达10万）会不幸碰到对EGFR-TKI的应答不好的位点，即20号外显子。如此庞大数量的人群，我们依然应该谨慎对待。今天我们来讲讲EGFR基因20号外显子突变。首先我们看看各个EGFR基因位点针对EGFR-TKI的疗效对比。PFS分别为Exon19 12.9个月，Exon21 10.1个月，Exon18，14.6个月，Exon20 2.7个月，没有突变的野生型(Wild type) 为1.6个月。OS分别为Exon 19 22.6个月，Exon21 16.2个月，Exon18，12.2个月，Exon20 8.3个月，没有突变的野生型(Wild type) 7.9个月。获益最大的是Exon 19突变，现有的EGFR-TKI对Exon 20突变患者的疗效有限，OS 8.3个月，比对野生型的OS为7.9个月，有大幅度提高的空间。然后我们看看我国EGFR基因突变发生频率（见下图）PIONEER研究（NCT01185314）是首个关于EGFR突变率流行病学的研究，纳入了中国大陆的17家医院，入组患者为新诊断晚期（IIIb/IV期）NSCLC患者，所有患者未经治疗。研究结果显示，中国NSCLC患者中EGFR突变率为50.2%，其中最常见的突变是19号外显子缺失和L858R点突变，分别在182例（24.6％）和169例（22.8％）患者中观察到。接下来我们讲讲EGFR基因20号外显子的具体情况。EGFR Ex20Ins是EGFR突变的第三大变异，占EGFR所有突变的4%2，在西方人群中比例为4%-12%。EGFR Ex20Ins在分子水平上是异质性的，在EGFR蛋白的氨基酸残基762和774之间，框内插入或重复3至21bp（对应于1至7个氨基酸）（见下图）。因此，急需针对EGFR 20外显子插入突变靶向药。或许一下方法可以解决这一难题。TAK-788TAK-788是一种口服在研EGFR/Her2抑制剂，目前正在开展其对于EGFR 20外显子插入突变NSCLC的研究。一项开放标签、多中心、I/II期临床研究（NCT02716116）:经治进展期NSCLC患者每天服用TAK-788，基于肿瘤基因类型分为爬坡队列及扩展队列。在RP2D时检测EGFR 20外显子插入突变患者TAK-788的抗肿瘤活性。所有接受剂量及160mg剂量的患者均纳入安全性分析。截至2018年9月14日，101例患者接受TAK-788治疗（中位年龄61岁，女性占70%，2线治疗的占76%，脑转移53%），治疗剂量为5~180 mg qd。RP2D采用160mg剂量。在爬坡队列及扩展队列1中，共28例EGFR 20外显子插入突变患者（中位治疗时间3.6个月，平均治疗3.8周期），24例患者目前仍在治疗中。抗肿瘤活性见表1。数据截止时7/14治疗反应已确认，6例等待确认，1例160mg患者PR未确认；这14例患者中位反应时间56天。23/24可评价患者靶病灶测量值缩小（中位最佳变化百分比-32.6%[-79.1%, 3.8%]）。160mg治疗时，因不良反应导致停止治疗的比例为10.7%。最常见TEAE (发生率20%)包括腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）和胃炎（22%）；3 TEAE（发生率5%）包括腹泻（26%）、低钾血症、恶心和胃炎（各7%）。服用160mg qd患者中位剂量强度为93%。目前没有明确的趋势显示TAK-788的治疗反应富集于哪种特定的EGFR 20外显子插入类型。TAK-788对EGFR 20外显子插入的NSCLC患者有效，不良反应与其他EGFR TKI近似。三代TKI（奥希替尼）临床前研究表明，三代TKIs-奥希替尼可以明显抑制Y764-Y765insHH、A767-V769dupASV、D770-N771insNPG插入突变型Ba/F3细胞的生长，中山大学附属肿瘤医院张力教授团队基于NGS检测到的敏感位点选择奥希替尼，研究中有6例携带20-ins突变的晚期肺腺癌患者接受了奥希替尼治疗，他们携带的EGFRex20ins位点在临床前研究中均被证实对奥希替尼有响应。患者大部分为女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是2线治疗，且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。 中位随访时间为6.2个月。四例（67.7％）患者获得部分缓解（PR），两例患者（33.3％）获得稳定疾病（SD），疾病控制率100%。但研究中样本量太小，所以osimertinib治疗EGFR患者的疗效仍需进一步研究。中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（4.9-14.6个月），在数值上高于1代TKIs和二代EKI 阿法替尼。没有3级的不良事件（AEs），主要是腹泻，瘙痒，口腔炎和恶心。在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且继续接受奥希替尼治，而其他4名患者患有进展性疾病（PD）而停止用药。阿法替尼+西妥昔单抗一项来自荷兰癌症研究所的研究，4名EGFR基因20外显子插入突变患者，之前都接受过铂类的化疗，有2名患者接受过EGFR靶向药物治疗，其中1名患者使用第一代靶向药物，另一名患者使用第三代靶向药物，均出现耐药。耐药后使用阿法替尼+西妥昔单抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每两周注射一次爱必妥，爱必妥的剂量为每两周500mg/m2，这种用药方案直至患者病情进展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每两周的爱必妥剂量降低了一半。另外患者还使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米诺环素、皮肤霜和洛哌丁胺等，这些药物是用来缓解靶向药物的副作用的。HSP-90抑制剂AUY922一项关于外显子20插入突变的NSCLC的Ⅱ期临床试验表明，对外显子20插入突变具有一定疗效，10位外显子20插入突变的患者中，其中1 位出现部分缓解、2 位表现为疾病稳定状态、mPFS为6.1个月。提示我们对以上突变类型的NSCLC 患者，三代TKIs 与HSP-90抑制剂AUY922 均可能是合理的用药选择， 但目前仍缺乏充足的临床研究证据。Poziotinib（波齐替尼）波齐替尼是韩国Hanmi制药有限公司于2014年研制的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，作用于泛-HER 靶点，针对于EGFR突变的胃癌、非小细胞肺癌、头颈癌以及HER-2阳性乳腺癌。它能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体的信号传递。对携带外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。01.初期研究Ⅱ期临床研究表明，尽管EGFR敏感突变（Del19、L858R）获得性耐药的晚期NSCLC患者对Poziotinib的ORR仅为8%，但仍有46%的患者表现为有效；Robichaux等的研究以EGFR20外显子突变或HER2 20外显子突变的Ba/F3细胞系为模型，探究Poziotinib对此细胞系生长的作用，结果表明Poziotinib可以明显地抑制该细胞系的生长，且此抑制作用是奥西替尼的100倍，阿法替尼的40倍。以上研究结果提示我们对于EGFR20外显子突变及HER2外显子突变的晚期NSCLC患者，Poziotinib有望成为有效的靶向药物。02.Ⅱ临床试验Poziotinib治疗EGFR exon 20突变型NSCLC的Ⅱ期研究结果：基于临床前研究中鼓舞人心的结果，MD Anderson癌症中心开展了一项Ⅱ期临床研究，旨在验证Pozitinib能否取得临床有意义的客观缓解率（20%），因为对于这类患者而言，目前可供选择的方案也仅有多西他赛或免疫治疗，这些治疗的有效率＜20%。在这项研究中，第1例接受Pozitinib治疗的患者从2017年2月开始用药，目前仍然有效，疗效持续时间超过2年。 在2018年WCLC会议上，报道了这项研究者发起的Ⅱ期研究结果，最佳ORR（客观缓解率）达到55%，确认的ORR为43%，中位PFS为5.5个月。值得注意的是，入组的是既往接受过多线治疗的患者，所有患者均接受过铂类化疗，大多数患者在入组前接受过超过2线治疗。安全性分析观察到显著的EGFR相关毒性，主要为皮疹和腹泻，还包括甲沟炎。因为不良事件导致剂量减低的患者占60%，3%的患者因为不良事件终止治疗。与其他TKI相比，Pozitinib的安全性如何呢？在Lux-Lung3（阿法替尼）中，有52%的患者因为不良事件导致剂量减低，8%的患者终止治疗。达可替尼治疗中，67%的患者因为不良事件导致剂量减低，10%的患者终止治疗。因此，Poziotinib的安全性介于阿法替尼和达可替尼之间。

EGFR基因复合突变在临床工作中，我们常常可EGFR基因复合突变，复合突变患者对EGFR-TKI的疗效如何，今天我们讲讲。荆州市中心医院肿瘤科汪春林荆州市中心医院肿瘤科汪春林复合突变指两种及以上不同类型的EGFR突变同时出现。复合突变的发生机制尚不明确，有学者提出，其可能的发生原因为某些少见EGFR突变类型单独出现时不足以导致肿瘤发生，而与其他突变类型复合出现才足以启动癌变。临床上EGFR复合突变的NSCLC患者不少见，在EGFR突变总数中的发生率约3%-7%，因此明确不同EGFR复合突变类型对TKIs的敏感性对指导临床用药至关重要。不同EGFR复合突变类型对TKIs敏感性不同，故疗效也各有差异。首先我们先复习几篇文献。1.2019年10月20日发表在《癌症》杂志上的一篇文章：第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗106例复合EGFR突变肺癌患者：一项单中心临床研究。【摘要】 背景与目的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）对具有复合表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的肺癌患者的疗效尚不确切。我们对第一代TKI治疗存在复合EGFR突变肺癌患者的疗效进行了单中心研究。方法 2012年1月至2016年5月共确诊106例存在复合EGFR突变的连续肿瘤患者，所有患者均接受第一代TKI治疗。外显子19缺失和外显子21的L858R点突变为常见突变；由于T790M与TKIs耐药性相关，因此单独考虑T790M；其他突变均被定义为罕见突变。患者分组如下：双 重常见突变（A组），常见加T790M突变（B组），常见加罕见突变（C组），双重罕见突变（D组）和罕见加T790M突变（E组）。我们建立了一个单独的组（F组），由115例存在单一常见突变的连续患者组成，以进行比较分析。结果 EGFR复合突变患者的发生率为2.9%（114/3925），对第一代TKI的反应率为50.9%，与F组相比无显著性差异（67.0%，P = 0.088）。接受TKI治疗的106例患者的无进展生存（progressionfree survival，PFS）比F组短（中位数，9.1个月 vs. 13.0个月，P < 0.001）。复合突变组的PFS短于单一常见突变组（中位数，A组10.1个月，P = 0.240；B组9.1个月，P < 0.001；C组9.6个月，P = 0.010；D组6.5个月，P = 0.048；E组5.4个月，P = 0.017）。外显子20中（不包括T790M）发生共同突变的患者显示出比其他复合突变或单一常见突变患者更短的PFS，差异具有统计学意义（中位数，6.5个月 vs. 9.1个月 vs. 13.0个月，P = 0.002）。结论 复合EGFR突变及其对第一代TKIs的反应存在显著的异质性。在临床中对每位患者都应考虑进行个体化治疗。（见下图）2.2018年8月20日发表在《中国肺癌杂志》杂志上的一篇文章：EGFR双突变非小细胞肺癌患者临床特征分析。【摘要】 背景与目的 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）常见单突变患者临床特征研究已经得到广泛认可，女性、无或少吸烟史、腺癌患者中发生率高，经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治疗后客观缓解率（objective response rate, ORR）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）显著延长。但针对EGFR双突变患者的临床特征以及对EGFR-TKIs治疗的敏感性研究尚不明确。本研究探讨了EGFR双突变患者的临床特征及EGFR-TKIs治疗的疗效。方法收集2015年1月1日-2016年12月31日就诊于青岛大学附属医院接受EGFR基因检测的1,238例原发性NSCLC患者，存在单一突变患者603例，双突变患者59例。所有基因均统一采用ARMS-PCR技术检测。对已明确具体基因分型的32例双突变患者进行基因分析，并随机选取60例单突变患者与59例双突变患者临床特征进行对照，同时比较晚期EGFR双突变和单突变患者对EGFR-TKIs治疗的疗效。结果EGFR双突变患者中以合并罕见单突变基因最为常见（30/32）。双突变与单突变患者在性别、吸烟史、年龄、病理类型、肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis, TNM）分期等方面无显著性差异。在接受EGFR-TKIs治疗的双突变患者中，ORR为36.80%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为68.40%，中位PFS为6.0个月，单突变患者中ORR为60.00%，DCR为90.00%，中位PFS为12.0个月，两组PFS比较有显著性差异（P=0.003）。结论EGFR双突变患者的临床特征与单突变患者之间无显著性差异，双突变患者接受一代EGFR-TKIs治疗的ORR、DCR、PFS均较单突变患者低。3.KeamB, Kim D W, Park J H, et al. Rare and complex mutations of epidermal growthfactor receptor, and efficacy of tyrosine kinase inhibitor in patients withnon-small cell lung cancer[J]. International journal of clinical oncology,2014, 19(4): 594-600背景在非小细胞肺癌中除了常见的19del和L858R两种常见突变外，EGFR存在部分罕见突变和复合突变。本研究为了探讨在EGFR复合突变和罕见突变采用TKI治疗的临床意义。方法回顾性分析首尔大学医院2002年1月到2011年12月使用吉非替尼和厄洛替尼治疗NSCLC的情况。所有NSCLC均为晚期或转移性肺癌，使用TKI药物进行治疗，直到疾病进展、死亡或发生不可耐受副作用。每8-16周做一次胸部CT，分析疾病缓解情况和无进展生存期。采用正反测序的方法准确鉴定EGFR突变的情况。本研究认为，除19DEL，L858R和T790M外，其他突变均为罕见突变和复合突变。结果1431例患者中，共有306例患者的EGFR突变阳性。根据EGFR检测结果分成四组：A—常见突变；B—常见突变+罕见突变；C—罕见突变或罕见突变+罕见突变；D—常见突变+T790M。缓解率结果A组74.8% vs. B组68.8% vs. C组25.0% vs. D组80.0%，P患者相比，EGFR-TKIs一线治疗除EGFR原位T790M/突变或exon 20插入突变的少见复合突变患者的中位PFS可延长6.1个月，因此，一代TKIs可以用作除包含原位T790M/突变或exon 20插入突变的少见EGFR复合突变类型的晚期NSCLC患者的一线治疗方案。少见复合突变其余EGFR少见突变类型如G719X、S768I、L861Q等鲜少单独出现，多以复合突变的形式存在，例如，G719X+S768I、G719X+L861Q共突变的发生率约占G719X突变总数的24.5%和8.2%。多项研究均提示，G719X、L861Q、S768I单突变的NSCLC患者对一线TKIs的ORR、DCR差异不大，但明显低于G719X +L861Q、G719X +S768I复合突变类型的患者，mPFS和mOS亦均更短。其余少见的复合突变类型如D761Y/L747S/T854A，复合耐药突变类型为获得性非T790M耐药突变，三代TKIs临床疗效更优。值得注意的是19del+L858R这类复合突变对TKIs疗效一般并不好，ORR很低，PFS也很短，所以这类患者建议用培美曲塞为基础的化疗。TKIs敏感性分类一线TKIs敏感复合突变L858M+L861Q、L858R+K860I、K860I+L861Q、R776H+L858R、R776H+L861Q、R776H+G719A、R776H+G719S、R776G+L858R、L833V+H835L、Q701L+I706T+G719S、L858R+L718V、L858R+G873E、Q701L+I706T+G719S、L858R+A871E、R831C+L861R、V834L+L858R、K860I+L858R、L858R+21A871G、L858R+G873Q、L858R+L833V、S768I+V769L、Q787Q +L858R、E709A + G719S、E709A + L861G、L747S+G719C等；不敏感突变类型E746V+L747P、P694S+T710A、R831H+L861Q、T847A+G863S、R850D+L858R、L858R+A859T、L858R+V843I、S695N+I706T、G719S+L747S、N771_H773dupNPH+V774Nfs*126、V769_D770insDNP+H773*fs*27、E709G + G719C、E709H + G719C、E709K + G719A、E709K + G719C、E709K + G719S、E709K + L858R、E709V + L858R。敏感性尚不确定V769L+S768I、E746_A750del+P772_H773insGT、P772_H773insGT+E746_A750del、E746_A750del+H773delinsPNPY、L747_E749del+A750P、F712I+L747_P753delinsS、L858R+E711Q、L858R+R803W、L838V+L858R、E746_A750del+L858R+E711Q、E746_A750del+L747_T751del、E746_A750del+L858R、E746_A750del+H773delinsPNPY、E746_A750del+A729S、L858Rfs*45+L858R、L858R+A871G、L858R+L838V 、L858R+V689M、L858R+S768I、L858R+R776C、S811F+L858R、S811F+L858R、R776C+L858R、G724S+S768I+V769M、G724S+S768I、L861Q+R776C、L861Q+R776H、L833F+L861Q、E709A + G719C、E709A + L858R、E709G + L858R等。

晚期肺癌EGFR基因突变耐药后怎么办？荆州市中心医院肿瘤科汪春林上一期我们讲解了EGFR基因突变晚期肺癌患者的靶向治疗，今天我们分享临床中常常碰到的一个难题：EGFR基因突变耐药。对于肺癌患者来说耐药是要面临的一个难题，大部分肺癌患者服用第一代EGFR抑制剂如易瑞沙、特罗凯和凯美纳，虽然临床效果较好，但服药一两年内均产生耐药。其中约50%的患者会产生EGFR T790M耐药突变。目前耐药后的基因表现已很明确（见下图）。这些突变可以和T790M突变共存，有研究发现46%左右的患者存在两种或以上的耐药机制。T790M突变阴性的患者可以直接选用含铂双药化疗或根据现有临床研究对其他靶点行针对治疗。IMPRESS研究，继续使用EGFR-TKI药物联合化疗并不能改善患者生存结果，甚至有不利影响，耐药后应尽快停止原有EGFR-TKI药物。目前针对晚期肺癌EGFR基因突变耐药后的治疗，CSCO指南已给出治疗方案。接下来我们讲讲不同耐药情况的个体化治疗方案。T790M突变目前针对T790M突变的药物主要是第3代EGFR-TKI（奥希替尼和阿美替尼，上一期已讲解）。MET扩增2020年5月6日，诺华（Novartis）公司宣布，美国食品药物管理局（FDA）批准其MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）上市，治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变（MET exon 14 skipping）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Tabrecta是FDA批准的首个、全球第二个获批用于治疗携带MET基因突变的晚期NSCLC患者的口服MET抑制剂。全球获批的首款MET抑制剂为默克公司的Tepmetko（tepotinib），于2020年3月26在日本获批上市。转变为SCLC和其他神经内分泌癌EGFR突变型NSCLC患者中约有3%-10%会转变为SCLC。SCLC对化疗非常敏感。依托泊苷（VP16）或伊利替康（CPT-11）联合铂类是治疗广泛期SCLC的标准一线方案，脑转移的SCLC也可使用替莫唑胺。对于EGFR突变肺腺癌，发生小细胞肺癌转化时，采用EGFR-TKIs联合依托泊苷胶囊可能是比较合理的方案。其他耐药机制目前针对HER2扩增这一耐药机制尚无标准治疗方案，也无足够的临床证据证明现有抗HER2治疗疗法有效，可以考虑使用吡咯替尼、阿法替尼或AP32788。针对BRAF及KRAS突变可以考虑奥希替尼联合Selimetinib。

EGFR基因突变晚期肺癌的靶向治疗荆州市中心医院肿瘤科汪春林在目前的临床工作中，EGFR基因突变的晚期肺癌患者的靶向治疗依然占据着很重要的地位，今天我们分享EGFR基因突变患者的靶向治疗。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者，可高达40%—60%。EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。（如下图）根据核苷酸的变化，EGFR突变可以分为3 类：第1类以19外显子编码的E746到S752的缺失突变为代表；第2 类指单个核苷酸的替换；第3类包括插入或重复突变。在所有的突变类型中，85%-90%为19外显子缺失突变（19del）以及21外显子L858点突变（L858R），这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活（与对EGFR-TKI的敏感性有关），所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。其余对EGFR-TKI也敏感的不常见突变有19外显子插入突变、20外显子插入突变A763_Y764insFQEA、L861Q、G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药物选择。目前EGFR基因突变晚期肺癌的治疗的CSCO指南推荐（如下图）接下来我们详细介绍1-3代EGFR-TKI药物。第1代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2%vs47. 3%，中位PFS：9.6个月vs6.3个月，中位OS：21.6个月vs21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。Ⅲ期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。吉非替尼和厄洛替尼这两种药已被NCCN指南推荐为携带EGFR敏感基因突变的晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗。埃克替尼国产随机、双盲、平行对照临床试验（ICOGEN）：表明埃克替尼在治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC时，其疗效与吉非替尼相似，但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步证实了这一点。Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（“顺铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。第2代EGFR-TKIs尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出临床疗效，但其中位OS与传统化疗相比并未显示出明显优势，且易耐药。阿法替尼Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个vs16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70%vs56%），中位PFS（11.9个月vs10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月vs11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。达克替尼Ⅲ期头对头临床试验（ARCHER 1050）：结果显示，达克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7个月vs9.2个月），最新数据中位OS（34.1个月vs26.8个月）。达克替尼是第一个显示出OS有显著改善的EGFR-TKI，在最新的NCCN指南中，达克替尼已被视为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。第3代EGFR-TKIs目前临床上使用EGFR-TKIs类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为“继发性耐药”。第1、2代EGFR-TKI耐药机制中最常见的为20外显子T790M突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M突变设计的药物。奥希替尼Ⅲ期临床试验（AURA3）：奥希替尼和传统化疗方案应用于T790M突变耐药患者（既往接受EGFR-TKIs一线治疗）的疗效比较。研究结果显示，奥希替尼组、化疗组中位PFS（10.1个月vs4.4个月），ORR（71%vs31%），144例CNS转移中位PFS（8.5个月vs4.2个月），ADR（23%vs47%）。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于EGFR-TKIs耐药后伴有T790M突变患者治疗的第3代EGFR-TKIs。Ⅲ期临床试验（FLAURA）：对比了奥希替尼与第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一线用于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs组ORR相似（80%vs76%），中位PFS（18.9个月vs10..2个月），ADR（34%vs45%）。基于此，最新NCCN指南推荐奥西替尼作为EGFR突变NSCLC患者的首选。脑转移：AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月vs5. 6个月）和ORR（70% vs 31%）；FLAURA亚组分析：奥希替尼组的中位PFS（未达到vs13. 9个月）和ORR（66%vs43%）均显著优于标准治疗组。因此对于合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC患者，奥希替尼是目前最佳的选择。阿美替尼—国产2020年3月18日，江苏豪森药业自主研发的抗癌新药—阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代EGFR基因突变阳性肺癌靶向药。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。在I期临床试验中，纳入了120 例既往接受一代/二代EGFR靶向药治疗失败的T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者。第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。试验结果显示客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为89.2%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。常见不良反应为：肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。常见的3/4级严重不良反应为：肌酸激酶升高、转氨酶升高。II期临床试验2019年世界肺癌大会上，公布了一项II期临床试验数据。这是一个在我国内地和台湾地区开展的多中心II期临床试验，共纳入了244名T790M阳性的患者，接受阿美替尼110mg/天治疗。经独立评审委员会评估的结果显示，客观缓解率（ORR）为68.4%，疾病控制率（DCR）为93.4%。中位治疗时间为9.5个月，中位随访时间为4.7个月。亚组分析显示，阿美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%， 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（AE）发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%，2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9％）、瘙痒（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7％）。最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低钠血症（1.6％）。未发生间质性肺炎。总结以上就是今天的分享，晚期肺癌的总体预后极差，但是如果能筛选出适合EGFR-TKI治疗的患者，同样能够获得长生存的希望。希望广大肺癌患者及家属一定要树立治疗的信心，配合医生完成规范化的治疗。

肺癌的免疫治疗荆州市中心医院肿瘤科汪春林在临床工作中，常常有肺癌患者及家属咨询免疫治疗的相关情况。今天就来讲讲肺癌目前免疫治疗的情况。作为中国乃至全球第一大癌种，每年全球约有170万人死于肺癌，而在国内这一数字是62.6万，每年肺癌新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患疾病。预测到2020年，每年新发病例和死亡病例将分别超过80万和70万。肺癌的种类极其复杂、种类繁多，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%。众多的患者也意味着巨大的市场，对于肺癌的研究与药物开发也一直是国内外在肿瘤领域的关注重点。在经历了多年的放化疗时代后，2005年中国的肺癌治疗正式进入精准靶向治疗元年，随后的十数年里多款肺癌靶向药物相继上市给患者提供了多种选择，2018年又上市了首个肺癌免疫疗法药物。目前在晚期NSCLC治疗中的应用研究也进行得如火如荼，从二线到一线，从姑息到新辅助，可谓席卷NSCLC治疗的各个领域。接下来详细介绍一下当前批准应用于肺癌领域的免疫药物。Pembrolizumab帕博利珠单抗一线治疗2019年9月30日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准默沙东PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、PD-L1表达1%的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。此次新适应症的获批是基于3期临床试验KEYNOTE-042研究的总生存期（OS）数据，其中包括了中国亚组及中国扩展队列数据。在2019年世界肺癌大会上，广东省人民医院吴一龙教授汇报了KEYNOTE-042中国研究结果，数据显示，一线帕博利珠单抗单药在中国患者中有更好的疗效和安全性。数据截至2018年9月4日，中位随访时间11.3个月，主要终点OS分析，对于PD-L1 TPS50%、20%和1%的患者，帕博利珠单抗单药均显著优于化疗。在PD-L1 TPS50%人群中，两组中位OS分别为20.0个月和14.0个月（HR=0.62,95%CI 0.38～1.00）；TPS20%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.62,95%CI 0.41～0.95）；TPS1%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月（HR=0.65,95%CI 0.45～0.94）。更令人值得关注的是，在PD-L1 TPS=1～49%人群中，帕博利珠单抗组同样显著优于化疗组，两组中位OS分别为19.9个月和10.7个月（HR=0.69,95%CI 0.40～1.20）。相比全球数据，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS1%中国患者在疗效上保持着一致性，同时对于PD-L1 TPS 1～49%患者，中国人群数据疗效更好，并且显著优于化疗。安全性分析显示，帕博利珠单抗安全性更优，两组3～5级的药物相关不良事件发生率分别为17%和68%。一线帕博利珠单抗单药有望为更多的中国患者带来chemo-free和长期生存。（见下图）2019年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性鳞状NSCLC的适应证在中国获批。本次帕博利珠单抗新适应证的获批是基于国际多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期KEYNOTE-407研究结果，11月23日,在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上,吉林省肿瘤医院程颖教授公布了KEYNOTE-407研究中国亚组（包括中国扩展队列）中期分析数据。KEYNOTE-407研究共纳入125例既往未接受治疗的经病理学确认为鳞状细胞癌的中国大陆Ⅳ期非小细胞肺癌患者，包括无症状脑转移患者，按1∶1随机分配接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）+卡铂（AUC 6，Q3W）+紫杉醇（200mg/m2,Q3W）/白蛋白紫杉醇（100mg/m2,Q1W）或安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇治疗4周期，后续分别给予帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗，安慰剂组中发生进展的患者可以交叉到帕博利珠单抗单药治疗进行。研究主要终点为无进展生存期（PFS；盲态独立评审委员会[BIRC]评估）和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），并对PD-L1表达情况不同（TPS>=50%、TPS=1~49%、TPS肺癌患者随机分为Pebroblizumab组和含铂方案的化疗组，免疫治疗组取得了优于化疗组的PFS（10.3个月vs6.0个月），而3-5度的不良反应却远低于化疗组，分别为免疫组的26.6%与化疗组的53.3%。因此，试验提前终止，化疗组患者进展后使用Pebroblizumab进行治疗。基于该项研究，2016年10月25日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1表达50%的转移性NSCLC患者，确立了Pebroblizumab在非小细胞肺癌的一线治疗地位。2019年世界肺癌大会（WCLC）上，Ⅲ期KEYNOTE-024研究的3年随访数据同样证实了一线帕博利珠单抗单药所带来的长期获益。在化疗组有64.9%的患者交叉接受了帕博利珠单抗治疗的情况下，帕博利珠单抗单药对比化疗仍可以为患者带来持久的长期OS获益。两组的中位OS分别为26.3和14.2个月（HR=0.65，95%CI 0.50～0.86，P=0.001），3年的OS率，两组分别为43.7%和24.9%。（见下图）美国FDA于2019年4月11日批准用于一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1表达1%的局部晚期或转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者。除此之外，基于KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究结果，帕博利珠单抗联合化疗也先后被美国FDA批准用于EGFR/ALK阴性的晚期非鳞状和鳞状NSCLC一线治疗。III期KEYNOTE-189研究既往结果显示，中位随访10.5个月时，与安慰剂联合培美曲塞/铂类相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类显著提高了无EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC患者的OS（HR 0.49;95%CI 0.38~0.64;P＜0.001）、PFS（HR, 0.52; 95% CI 0.43~ 0.64; P ＜0.001）和ORR（47.6% vs 18.9%; P ＜0.001），且毒性可控。KEYNOTE-189最新分析评估了自首次中期分析数据截止日期起额外再随访约10个月时，帕博利珠单抗联合治疗的有效性和安全性。转移性NSCLC患者经常发生肝、脑转移，且预后差，这种转移是否改变免疫治疗的获益程度还不确定。因此研究还评估了肝/脑转移患者的预后。此外，为确定帕博利珠单抗在二线治疗中的疗效，也对PFS2进行了探索性分析。患者和研究设计：患者为未治的经病理证实转移非鳞状NSCLC，无敏感EGFR/ALK突变，ECOG PS 0~1分，至少一个可测量病灶，有足够肿瘤组织用于PD-L1评估。排除标准包括有症状的中枢神经系统转移、需糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史、活动期自身免疫性疾病或全身性免疫抑制治疗。患者被随机（2：1）分为两组，每3周给予培美曲塞/铂类+帕博利珠单抗（n=410）或安慰剂（n=206）共4个周期，然后给予培美曲塞+帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗共35个周期。其中，安慰剂联合组疾病进展患者可以转到帕博利珠单抗单药治疗。通过中央评审按RECIST1.1标准对肿瘤反应进行评估。研究终点：双主要终点为OS和PFS，次要终点为ORR、DOR和安全性。探索性终点为基线肝或脑转移患者的疗效。另外一个探索性终点为PFS2，定义为从随机化开始到后续治疗（包括随后的抗PD-1/L1治疗）中客观肿瘤进展或任何原因死亡的时间。OS（见下图）：截止到2018年9月21日，中位随访时间为23.1个月，帕博利珠单抗联合组有213例(52.0%)患者死亡，安慰剂联合组有144例(69.9%)患者死亡。两组的更新中位OS分别为22.0个月（19.5~25.2个月）和10.7个月（8.7~13.6个月）（HR 0.56；95% CI，0.45~0.70）。预计24个月OS率分别为45.5%和29.9%。无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合治疗都明显提高生存获益。二线治疗I期随机临床研究（Keynote-001）：这项试验证明了Pembrolizumab的安全性以及PD-L1表达与疗效的正相关。2019年ASCO会议，KEYNOTE-001 5年随访OS结果更新。KEYNOTE-001研究是迄今为止帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC患者的最长期随访研究。该研究于2011年开始招募患者，彼时免疫疗法尚未被广泛应用，因此大多数参与者既往曾接受过全身药物治疗或靶向治疗。该研究共入组550例晚期NSCLC患者，其中未经治患者101例，经治患者449例。所有患者接受帕博利珠单抗2 mg/kg q21或10 mg/kg q14/21方案治疗，近年来该方案改为单剂量200 mg q21。结果显示，中位随访60.6个月时，18%的患者(100例)仍生存。未经治患者的5年生存率为23%，经治者为15.5%。PD-L1表达水平较高提示生存时间更长。在未经治患者中，PD-L1表达50%时，5年生存率为29.6%;而PD-L1表达。作为帕博利珠单抗在肺癌领域随访时间最长的研究数据，这些结果在会上进行了讨论。有与会者表示，过去晚期NSCLC患者的5年生存率约为5%，KEYNOTE-001研究证实帕博利珠单抗用于初治患者5年总生存率达23.2%，经治患者达15.5%，作为医生还是深受鼓舞的。5年生存对晚期NSCLC患者而言具有里程碑式的意义，在KEYNOTE系列首个研究中看到长期总生存数据非常令人鼓舞。Nivolumab纳武利尤单抗二线治疗两项III期临床研究（CheckMate017、CheckMate057）：是观察铂类化疗进展后的非小细胞肺癌临床试验，比较了在鳞癌和非鳞癌患者Nivolumab与多西他赛随机分组治疗，结果均表现出免疫治疗组比多西他赛化疗组OS的增加，其中鳞癌患者（9.6个月vs6.0个月），非鳞癌患者（12.2个月vs9.4个月），以及3-4度AEs的降低。通过这两项III期临床研究确立了Nivolumab在非小细胞肺癌中的二线地位。尽管这两项研究结果并未将PD-L1在肿瘤细胞中的表达纳入治疗前检测规范，但结果显示PD-L1的高表达患者确实对Nivolumab表现出更高的有效率。其报道最常见的免疫治疗相关副作用为甲状腺功能减退、结肠炎、肺炎、肾炎和皮疹。在2019WCLC大会上，CheckMate 017/057两项研究的长期汇总分析数据（5年OS）以口头报告的形式公布，这是目前肿瘤免疫治疗随机III期临床试验中报道过的随访时间最长的数据。CheckMate 017/057研究分别针对二线鳞状和非鳞NSCLC患者，这2项研究的患者均在接受一线含铂化疗期间或之后出现疾病进展，随后以1:1的比例进行随机分组，以评估接受纳武利尤单抗治疗（3mg/kg，每2周给药一次）与标准治疗多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）的疗效，直到疾病进展或出现不可耐受毒副反应。完成初步分析后，多西他赛组中未见生存获益的患者可交叉进入纳武利尤单抗组进行治疗。主要终点均为总生存（OS），其他终点包括无疾病进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、根据肿瘤PD-L1表达状态的疗效、安全性和患者报告结局（PROs）等。（5年OS见下图）一项多中心、随机III期临床研究（CheckMate 078）：比较了纳武利尤单抗与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效与安全性。纳武利尤单抗对比多西他赛，显示出显著的生存获益，最短随访8.8个月时，两组的中位OS分别为12.0和9.6个月，中位PFS均为2.8个月，纳武利尤单抗使疾病进展风险降低23%。另外两项次要终点，ORR和中位缓解持续时间（mDOR），纳武利尤单抗也显示出更好的效果。并且，在鳞癌和非鳞癌患者、不同PD-L1表达水平的患者均能获益。治疗相关的3-4级副反应事件在Nivolumab组及多西他赛组分别为11%及52%。CheckMate 078是第一个以中国人群为主的免疫检查点抑制剂的临床研究，验证了其在东亚人群中的卓越疗效和安全性。此前公布的研究数据表明，CheckMate 078研究的总生存、客观缓解率和起效时间，均与CheckMate 017/057数据一致，纳武利尤单抗在亚洲人群同样具有较好疗效，并无人种差异性，可见在二线治疗中，免疫治疗已全面超越化疗。韩宝惠教授表示，“既往的研究中，无论是化疗还是靶向治疗，中国人群的数据均略优于国外数据，这可能与人种特性有关”。对于近几年才进入中国的免疫治疗，中国数据是否能重复甚至优于全球数据？对于CheckMate 078研究，韩教授提到该研究的入组速度非常快，大约1年的时间便入组完毕，表明纳武利尤单抗的患者依从性较好，而且初步疗效显著，患者入组研究的意愿强烈，促成了整个临床研究的顺利开展。基于这项研究，中国药监局于2018年6月批准该药用于晚期NSCLC的二线治疗。（见下图）durvalumab度伐利尤单抗注射液美国FDA于2018年2月批准了Durvalumab（PD-L1抑制剂，全人源IgG1单克隆抗体)用于经含铂方案为基础的放化疗后，疾病未进展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的巩固治疗。2019年12月10日午间消息，国家药监局已批准阿斯利康旗下PD-L1药物Imfinzi（durvalumab度伐利尤单抗注射液）、商品名英飞凡上市，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III期非小细胞肺癌。此次适应症的获批是基于PACIFIC试验。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Imfinzi（在III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的PACIFIC试验的三年总生存率（OS）结果表明，对于接受既往的标准治疗，即同步放化疗后疾病未进展的III期不可切除非小细胞肺癌患者，接受Imfinzi治疗的患者3年的OS率为57%，而安慰剂组为43.5%。Imfinzi组的中位OS尚未达到，而安慰剂组为29.1个月。Imfinzi显示出了持久和持续的OS获益。Atezolizumab阿替利珠单抗2月13日，国内抗癌领域传出好消息，又一个PD-L1免疫治疗药获批上市，那就是阿替利珠单抗（T药）！阿替利珠单抗获批联合化疗（卡铂和依托泊苷），一线治疗成人广泛期小细胞肺癌。此次中国获批主要依据全球多中心三期临床试验IMpower133试验结果。IMpower133试验的结果显示，与单纯化疗方案(卡铂和依托泊)相比，广泛期小细胞肺癌患者使用PD-L1抑制剂-阿替利珠单抗联合标准治疗方案-卡铂和依托泊苷可提高生存率。中位随访13.9个月后，联合治疗组的中位总生存期(OS)为12.3个月，而单独化疗为10.3个月，降低该研究受试患者死亡风险30%。（见下图）2019年第一版NCCN指南将该方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的优选推荐。之前，广泛期小细胞肺癌常用的标准治疗方案是铂类+依托泊苷，而现在PD-L1 的加入，将改写小细胞肺癌30多年的一线方案。信迪利单抗2020年5月7日，信达生物制药和礼来制药共同宣布：双方共同开发的创新PD-1抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）的一项随机、双盲、III期对照临床研究（ORIENT-12）——达伯舒（信迪利单抗注射液，以下简称信迪利单抗）联合健择（注射用吉西他滨，以下简称吉西他滨）和铂类化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗达到主要研究终点。这是全球首个评价PD-1抗体联合健择（吉西他滨）和铂类用于鳞状NSCLC一线治疗的随机、双盲、III期临床研究。达伯舒联合健择（注射用吉西他滨）和铂类化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌III期研究ORIENT-12达到主要研究终点。本研究共入组357例受试者，按照1:1随机入组，分别接受达伯舒（信迪利单抗注射液）200mg或安慰剂联合健择（注射用吉西他滨）和铂类治疗，每3周给药1次，完成4或6个周期联合治疗后，进入达伯舒（信迪利单抗注射液）或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至达伯舒（信迪利单抗注射液）单药治疗。研究显示信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比安慰剂联合吉西他滨和铂类，显著延长了无进展生存期（PFS），达到预设的研究终点，PFS显著获益，安全性特征与既往报道的信迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。

ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗荆州市中心医院肿瘤科汪春林今天讲讲ALK阳性晚期肺癌的靶向治疗相关知识。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%～5%,对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼、恩莎替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。目前已知的ALK亚型分析如下：EML4-ALK占90%-95%，亚型包括：E4; A20（2.34%），E12; A20（1.56%），E13; A20（V1）（40.63%），E6; A20（V3）（36.75%），E20; A20（V2）（7.81%），E14; A20（V7）（0.78%），E18; A20（V5）（1.56%），E15; A20（0.78%），E2; A20（V5）（0.78%），E5; A20（0.78%），E17; A20（1.56%），E3; A20（0.78%），E21; A20（2.34%），少见非A20有：E18;A17，E6; A17，E6; A18，E6; A19；E13; A19等。目前上市药物介绍：第一代克唑替尼（Cizotinib）克唑替尼国际多中心III研究PROFILE 1014试验已经证实了克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，这项突破性研究结果发表在了《新英格兰医学杂志》。而PROFILE 1029试验是随机、开放、双臂III期临床研究，旨在评价在东亚人群，克唑替尼一线治疗既往未经过系统性治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。PROFILE 1029试验的研究设计与PROFILE 1014相似，但是患者人群不一样。PROFILE 1014包括非亚裔和亚裔人群，而PROFILE 1029是在大样本东亚人群（主要是中国人群）进行的III期研究。研究结果再次证实：与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的无进展生存期（PFS）。方法和结果：PROFILE 1029试验最终入组207例晚期ALK阳性NSCLC患者，其中中国患者183例。FISH法检测ALK阳性，这些患者既往未接受过任何系统性治疗。随机入组，分为两组，一组为克唑替尼组，患者接受克唑替尼250 mg BID治疗，直至不能耐受或疾病进展后，研究者判断不能从克唑替尼继续治疗中获益；另一组为化疗组，患者接受顺铂或卡铂联合培美曲塞治疗，每3周一个周期，化疗周期不超过6个周期。化疗组患者在疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点，即在东亚人群，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼组患者的无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS 为11.1个月比6.8个月；HR = 0.39；95%CI, 0.28-0.56；P （12%），而克唑替尼组为谷丙转氨酶升高（10%）、谷草转氨酶升高（7%）和脂肪酶升高（7%）。除此之外，间质性肺病/肺炎的发生率，Brigatinib达到5.1%，而克唑替尼组仅为2.2%，Brigatinib治疗相关的间质性肺炎值得临床医生高度关注。此外，Brigatinib组38%的患者因为不良事件降低了剂量，13%的患者因为不良事件中止治疗，相比之下，克唑替尼组的发生率分别为25%和9%。恩莎替尼（Ensartinib）美国I/II期研究结果：恩沙替尼治疗ALK+初治患者的有效率为80%，其中2例存在ALK阳性疑问，中位无进展生存期为26.2个月，达到2年多。恩沙替尼治疗克唑替尼用药失败进展后的患者，有效率为71.9%，疾病控制率为97%，中位无进展生存期为9.2个月。我国Ⅱ期临床研究：恩莎替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，疗效性方面：独立评审委员会（IRC）评估的整体ORR为48.7%，疾病控制率为87.8%，颅内ORR为66.7%，颅内病灶控制率达92.8%；安全性方面：最常见的不良反应为皮疹和ALT升高、AST升高，大多为轻中度，经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或缓解。该二线临床数据与国内已上市的竞品阿来替尼（全球试验NP28673）的二线治疗数据相当（ORR:44%，颅内ORR:61%）。III期随机研究（eXALT3）：在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较Ensartinib与克唑替尼的III期随机研究。等待数据更新。二代药物总结：Ceritinib和Alectinib已被证明对许多crizotinib耐药的ALK 阳性NSCLC有效，包括携带 L1196M守门人突变的肿瘤。体外酶促实验表明，ceritinib抑制ALK的能力是 crizotin- ib 的 20 倍。在 I 期和 II 期临床试验中，ceritinib 对 crizotinib 初治和 crizotinib 难治性患者均有反应，与NSCLC 是否存在 ALK 耐药突变无关。2014 年4月ceritinib 被 FDA 批准用于治疗 crizotinib治疗后进展或不耐受crizotinib治疗的ALK阳性的转移性NSCLC患者。随机 III 期试验 ASCEND－4 和 ASCEND－5 发现，ceritinib 同化疗相比，PFS 明显延长 ( 26．3 个月 vs 8．3 个月) ，且达到了更好的肿瘤缓解率。根据 ASCEND－4试验的结果，ceritinib于2017 年5月被FDA批准用于一线 NSCLC 治疗。第二 代 ALK 抑 制 剂 alectinib 优于crizotinib 和 cer- itinib，主要原因是它可以较大剂量的透过血脑屏障。大脑是接受 crizotinib 治疗的患者的常见复发部位，而alectinib是伴有中枢神经系统( Central nervous system，CNS) 转移患者的最佳选择。一项ALEX( III 期，NCT02075840) 研究比较了303例未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者，分别口服alectinib( 600mg / 次，2 次/ d ) 和 crizotinib ( 250mg / 次，2 次/ d) ，结果显示 alectinib 疗效明显优于crizotinib，两组12个月无事件生存率为 68．4% vs 48%， alectinib 组中有 12% 的患者发生 CNS 进展，crizotin- ib 组为 45%( P＜0．001) ，3 至 5 级不良事件的发生率也较低( 50% vs 41%) 。基于患者良好的预后，alectinib于2015 年 12 月获得 FDA 批准，用于治疗疾病进展或对 crizotinib 不耐受的转移性 ALK 阳性NSCLC。2017 年 11 月，alectinib 被批准作为ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗，推荐剂量为 600mg / 次，2 次/ d。而 2019 年 NCCN 指南推荐其为一线治疗的首选药物。布吉替尼( Brigatinib) : Briga- tinib 是一种抑制 ALK 重排的口服型酪氨酸激酶抑制剂，对ALK的抑制作用是crizotinib 的12 倍。一项关于 brigatinib 的II期临床试验( ALTA) 中，根据用药方案不同分为以下两组: A 组( 90mg / d) ，B 组( 90mg / d 共 7d+ 180mg / d) ，独立审查委员会( IRC) 评估了 A、B 两组的ORR为分别为 45%和 54%，脑转移可测量者的颅内缓解率为 42%和 67%，与A 组相比，B 组方案治疗效果更佳。基于这一实验 2017 年 4 月 brigatinib 被 FDA 批准作为 ALK 阳性的 NSCLC 的二线治疗。最近的一项III期实验比较了 brigatinib 与crizotinib 治疗ALK 阳性转移性NSCLC 患者的疗效，结果显示brigatinib 的PFS 高于crizotinib( 69% vs 43%) ，颅内缓解率也显著高于crizotinib( 78%vs29%)。基于此2019年 NCCN 指南推荐 brigatinib 作为 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗。第三代劳拉替尼（Lorlatinib）：2018年11月FDA批准lorlatinib治疗既往接受其他ALK抑制剂治疗后疾病进展的晚期ALK阳性NSCLC患者。I期临床试验：入组41例患者，其中接受过两种或更多TKI的患者中，ORR为42%，mPFS为9.2个月；接受过一次的患者mPFS为13.5个月。Ⅲ期临床实验( NCT03052608)：用lorlatinib 和 crizotinib 治疗进行对比，探索对ALK阳性 NSCLC 患者的安全性和有效性，期待研究结果的报道。Lorlatinib是一种高选择性 ALK /ROS1抑制剂，其克服了,G1202R突变，在Ba / F3 细胞中对 ALK 的抑制作用强于brigatinib。一项I / Ⅱ 期临床试验( NCT01970865) 通过测定脑脊液与血浆的浓度比发现 lorlatinib 对血脑屏障有较强的穿透能力，因此对脑转移患者有强大的颅内治疗活性。此外lorla tinib可能使NCSLC对crizotinib 重新敏感。在Shaw 等人的一项研究中，lorlatinib 用于治疗一例 crizotin- ib 耐药的 C1156Y ALK 阳性 NSCLC 患者，在lorla- tinib 复发后，活组织检查显示肿瘤除 C1166Y 突变外，还 存 在 ALK L1198F 突变。即使如 此，L1198F 突变通过增强 crizotinib 与 ALK 的结合，可使其再次有效。耐药机制克唑替尼的耐药机制可分为两类: ALK 基因本身的改变，以及旁路的替代信号传导途径的激活。ALK 基因的改变包括二次突变和基因融合拷贝数增加。二次突变可以改变药物敏感性的药物靶 标( ALK 基因) ，是克唑替尼获得性耐药的重要机制。最常见的再突变是 L1196M，可阻碍 ATP 与 ALK 抑制剂的结合，从而阻止药物发挥作用，类似于 EGFR( 表皮生长因子) 阳性 NSCLC 中的 T90M 突变。L1196M 突变体仅代表一小部分耐药突变，迄今已发现的包括C1156Y，L1152R，G1202R，S1206Y，G1269A，F1174C44等。L1196M 和 G1269A 的确切耐药机制已在体外模型中得到证实，而其他突变的耐药机制尚未明确。获得性耐药也可以通过 ALK 基因扩增介导，伴随或不伴随 ALK 基因突变。旁路信号传导是克唑替尼获得性耐药的另一种机制，EGFR 信号的共激活首先被发现，随后 KIT( c-kitproto-oncogene，c-kit 原癌基因)基因扩增和 KRAS( kirsten rat sarcoma viral oncogene，鼠肉瘤病毒原癌基因) 突变相继被发现。值得注意的是，并非所有使用克唑替尼进展或复发的患者都与耐药性有关。接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者可能由于中枢神经系统( CNS) 内药物暴露不足而导致脑转移。当然，当疾病进展时，个体患者的耐药可同时由多种获得性耐药机制导致。ALK 基因耐药突变是第二代 ALK 抑制剂耐药的主要机制。最常见的赛瑞替尼耐药突变是 G1202R 和F1174C 突变，艾乐替尼、布格替尼耐药最常见的是G1202R 突变。赛瑞替尼在临床前模型中证实其对C1156Y 突变体的活性较低; 相反，艾乐替尼在临床前模型中证实了其对 L1196M 突变体有显著活性。最近的临床前研究中，在 NSCLC 模型中又发现了两个与艾乐替尼耐药有关的新的突变( V118L 和 I1171T /S) 。GAINOR J F 及其同事还观察了接受不同 ALK 抑制剂序贯治疗的患者的 E1210K 和 S1206C 突变，试验中由于旁路信号传导导致耐药的患者较少。耐药的解决办法对耐药的研究提示 ALK 耐药突变的频率和频谱是根据 ALK 抑制剂不同而变化的， 因此进行重新活检是非常重要的。基于对耐药机制理 论的研究，当患者因耐药而疾病进展最佳治疗方案是 选择针对突变的新抑制剂。赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼在模型［25］中证明了对二次突变( L1196M，C1156Y 等) 的疗效，也在临床试验中证明了对于克唑替尼耐药患者有显著的 ORR 和 PFS。在赛瑞替尼的多中心 2 期研究中，对于已接受过克唑替尼治疗的患者，ORR和中位 PFS 分别为 54% 和 5.7个月; 在艾乐替尼的 2 期研究的汇总分析中，分别为51.3% 和 8.3个月; 布格替尼的 1 /2 期试验分别为74%和 14.5个月。某些二次突变可能导致药物的耐药性，但对第二代 ALK 抑制剂中的另一种药物敏感。例如，F1174C 突变是赛瑞替尼最常见的耐药突变之一，但对艾乐替尼敏感; I1171T 突变导致艾乐替尼耐药，但对赛瑞替尼敏感。劳拉替尼是唯一能有效抑制所有单个ALK二次突变的 ALK 抑制剂，包括 ALK 的 G1202R 突变，即使用第二代 ALK 抑制剂治疗后最常见的 ALK 耐药突变。劳拉替尼也通过出色的 ORR 和 PFS( 分别为 39% 和 6.9个月) 证明了其疗效。除了下一代 ALK 抑制剂之外，热休克蛋白 90 ( Hsp90) 抑制剂代表了另一种治疗方法，且不需要特异性靶突变。Hsp90 是一种广泛分子伴侣，可与“客户蛋白质”( 包括 ALK 融合蛋白) 结合并激活它们以发挥生物学功能，换句话说，Hsp90 抑制剂可以抑制肺癌相关的“客户蛋白”激活。在 ganetespib( 第二代 Hsp90 抑制剂) 单药治疗的多中心2期研究中，ALK 阳性患者的中位 PFS 为 8.1 个月，显着长于非 ALK 突变肺癌患者。还有许多正在进行的实验证明了HSP90 抑制剂在治疗 ALK 抑制剂耐药患者中的优越性，例如AUY922 和 AT13387 的试验。HSP90 抑制剂不仅可以用作单一疗法，还可以与化学疗法或其他靶向药物组合使用以提高疗效及持久性。培美曲塞也可以与靶向药物联合使用，以逆转对ALK抑制剂的耐药，ALK 阳性NSCLC对培美曲塞敏感可能是由于ALK阳性患者中胸苷酸合成酶mRNA水平低。目前正在对克唑替尼具有获得性耐药性的ALK 阳性晚期 NSCLC 患者进行临床试验，将这些患者随机分配到培美曲塞或克唑替尼加培美曲塞(试验NCT02134912) 以确认培美曲塞的功效。

肺癌目前是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，主要分为小细胞肺癌 (SCLC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中 NSCLC 患者占比可达 90%。大部分肺癌患者首诊时已处于晚期，无法通过手术根治。针对晚期患者，传统上以化疗为主，毒副反应较大，疾病复发或进展几率大。而表皮生长因子受体 - 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）因其优越的疗效和安全性，已经作为一线用药应用于 EGFR 基因敏感突变的晚期肺癌患者中。 晚期NSCLC一线治疗的获益贡献对患者整个生存过程来说非常重要，靶向治疗的多个重要研究（FLAURA研究，atemirsCTONG1509）其实也一直在探索一线治疗的模式是什么。对于EGFR突变阳性NSCLC患者，目前有两种模式，一是单药EGFR TKI，一代、二代、三代EGFR TKI应该从哪种药物开启一线治疗值得思考。二是像CTONG1509中探讨的A+T（在EGFR TKI单药基础上增加了抗血管药物）为代表的联合模式，结果显示这种联合模式比单纯EGFR TKI的疗效有了明显地提高。 9月27日-10月1日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那隆重召开。当地时间9月30日上午，由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的ARTEMIS（CTONG 1509）研究结果首次公开亮相，周清教授口头汇报了该项研究的结果。CTONG 1509研究旨在评估贝伐珠单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。这项由中国专家发起的研究或将改变未来EGFR突变阳性晚期NSCLC人群的一线标准治疗模式！CTONG1509研究是在吴一龙教授牵头下，由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）与厄洛替尼（T）单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究。主要研究终点是独立评审的PFS。从本次ESMO上公布的结果来看，这是一个非常漂亮的阳性结果。A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55，P<0.001）。HR值只有0.55，PFS的获益非常明显。次要终点研究者评估的PFS在A+T组是18个月，T组是11.2个月（HR=0.57，P<0.001），两个结果高度一致。 从研究的各个亚组结果来看，有一些非常有意思的现象，也是研究的亮点所在。19缺失和21L858R是EGFR最常见的两种突变类型，CTONG1509研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了相应的分析。从结果上看21L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。在CTONG1509研究中，我们也意外地发现A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。因此，从研究数据上来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。A+T的耐药机制是近几年大家关注的热点和重点，CTONG1509研究也进行了相关的前瞻性分析。研究在患者基线时、耐药后以及治疗动态过程中的标本进行了收集和数据分析，结果显示，A+T组中耐药后产生的T790M突变较少，其他突变和扩增形式也较少。相反的，研究人员在T组中则观察到了患者存在更多的突变和扩增的耐药形式。这说明A+T组中患者的耐药形式相对单纯，对于未来克服耐药带来了很多启示。值得关注的是，基于CTONG1509研究“A+T”模式带来的显著获益，国家药品监督管理局（NMPA）将对该项研究进行全面的审查，未来这个由中国研究者发起的临床试验很可能申请到“A+T”模式的新适应证，为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗带来新的选择。与既往贝伐珠单抗相关研究中的安全性报道一致，CTONG1509研究并未出现预期外的不良反应。贝伐珠单抗的加入确实会带来一些药物特有的不良反应，如蛋白尿、高血压等。在研究中我们也发现3级及以上不良事件高血压和蛋白尿，A+T组和T组的发生率分别是18.5% vs 3.3%、8.3% vs 0，均在预期范围之内。一方面，对医生而言，蛋白尿和高血压这些都是常见的不良事件，处理和调控都相对较容易；对患者而言，3级及以上高血压、蛋白尿的自我感受并不明显，对日常生活质量并没有太大影响。另外一方面，A+T组3级及以上不良事件略高可能跟用药时间长有关。总体而言，不良事件可控可管理，A+T是有效且可耐受的治疗方案。 自2004年以来，国内外对EGFR-TKI的探索和研究已经做了很多，但是由于人种差异以及医疗环境的不同，国外临床研究的数据不一定能指导中国临床实践。CTONG1509研究重要意义在于，它是第一个在中国晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中进行的随机对照、开放性、多中心III期大型临床研究，真正意义上弥补了中国EGFR突变阳性NSCLC患者的数据缺失。因此，可以肯定地说，CTONG1509对于中国EGFR突变阳性NSCLC患者一线治疗会带来很大的影响。 除此之外，研究结果对于特殊人群的用药指导也具有临床意义。既往的证据都表明21L858R 应用EGFR-TKI治疗的效果不如19缺失的患者，而CTONG1509研究中A+T将21L858R的PFS提高到和19缺失一样的水平，甚至更好。脑转移患者的疗效也基本与无脑转移的患者达到一致。所以，针对这些特殊患者实施精准治疗，A+T的治疗模式具有很高的临床参考价值。

2018 年 5 月 9 日，国产原研创新药盐酸安罗替尼经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，填补了 NSCLC 患者三线治疗的空白。2019年8月30日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的盐酸安罗替尼胶囊(福可维)用于小细胞肺癌三线治疗的上市申请（CXHS1800039国）已审批完毕，并进入制证阶段，意味着安罗替尼三线治疗小细胞肺癌的适应证已经获批。2019年9月27日至10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在西班牙巴塞罗那举行。ESMO是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，每年都有超过20000名专业人士参加会议，已成为转化研究、呈现临床实践变化数据和多学科讨论的卓越全球平台。从当前公布的研究摘要可以看出，我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物安罗替尼风头正劲，多项围绕临床探索与优化策略相关的研究成果成功入选，治疗领域涵盖小细胞肺癌、软组织肉瘤、肝癌、妇科肿瘤等多个领域。迄今为止，安罗替尼已经成功上市 1 周年，随着对安罗替尼安全性和疗效的认可，安罗替尼的临床应用日益广泛。 安罗替尼的给药方式不同于传统的抗血管生成药物，它采用了口服给药的方式，患者使用更加方便。安罗替尼在使用过程中，除了疗效之外，临床医生也比较关注它的安全性。与其它的抗血管药物相比，临床上我们观察到安罗替尼的安全性相对较好，患者常见的不良反应包括高血压、手足皮肤反应和蛋白尿，手足皮肤反应和蛋白尿临床上观察到的较少，主要为高血压。而高血压经过降压药物处理之后，患者的血压通常可以得到很好的控制。偶尔发现患者发生腹泻，但是安罗替尼有多个剂型，包括 8 mg、10 mg 和 12 mg，通过剂量调整，患者腹泻症状可以得到很好的控制。目前，安罗替尼在 NSCLC 临床应用较多，患者反馈意见也相对较好，一旦起效，患者能够长期接受安罗替尼治疗，并且药物安全性良好，很少出现其他药物因为不良反应事件停药的现象。因此，就安全性而言，还是值得临床医生在众多抗血管生成药物里面优先考虑安罗替尼。安罗替尼给药方式为为口服给药，服用 14 天（2 周），暂停 7 天（1 周），相对于传统的静脉给药，安罗替尼的口服给药方式更为便捷，患者或家属可以直接在门诊开药，家中服用，无需住院，门诊随诊，极大地方便了患者也方便了医生的给药，一定程度上也大大降低了患者的医疗支出，减轻患者的经济负担。

EGFR 突变型患者是 TKI 靶向治疗的主要获益人群。然而，即使在 EGFR 突变者中，也并非所有患者均能获益，大量报道显示，EGFR 20 号外显子插入突变患者对一代和二代 TKI 的敏感性较低。尽管 EGFR 20 ins 突变患者所占比例不高，但以中国乃至全球的肺癌患者基数而言，这仍是一个不容忽视的庞大的群体。如能找到有效的治疗方案，无疑将极大促进肺癌总体生存的提升。EGFR 20 ins 患者对一代和二代 EGFR-TKI 治疗的不敏感已被多项临床研究证实。一项临床研究对 11 例 EGFR 20ins 肺癌患者给予厄洛替尼治疗，仅 3 例获得部分缓解（PR），至肿瘤进展时间（TTP）仅为 3 个月。另据对 LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, 和 LUX-Lung 6 的上市后联合分析显示，EGFR 20 ins 患者接受阿法替尼治疗的获益较其他突变患者最少，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别仅为 2.7 和 9.2 个月，在所有 EGFR 突变患者中最短。美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC 指南也指出：除极少数罕见突变外，大多数 EGFR 20 号外显子插入突变与 EGFR-TKIs 疗效差有关。幸运的是，体外研究显示奥希替尼对 EGFR 20 ins 部分突变有效，这一发现无疑给了临床医生极大的鼓舞。我国中山大学肿瘤防治中心张力教授团队近期在 BMC cancer 发表的一项临床研究首次在 6 例 EGFR 20-ins 的晚期肺腺癌患者中证实了奥希替尼的治疗价值 。该组病例主要是老年女性，其中 4 例患者有肺和胸膜转移，另 2 例分别为脑转移和骨转移。奥希替尼治疗方案包括 2 例一线治疗和 4 例 ≥ 2 线治疗（其中 2 例患者在奥希替尼治疗前接受过其他 EGFR TKI 治疗）。中位随访 6.2 个月后，4 例获得部分缓解（PR），2 例疾病稳定（SD），疾病控制率 100%。中位 PFS 为 6.2 个月（4.9-14.6 个月），在数值上高于 1 代 TKI 和二代 TKI 阿法替尼。 奥希替尼在该组患者中的安全性良好，未见 ≥ 3 级的不良事件（AE）。这项研究结果不仅为 EGFR 20-insNSCLC 患者提供了治疗选择，更为重要的是，研究发现，东西方 NSCLC 患者的 EGFR 20-ins 的流行病学特征和基因型特征并无明显差异，提示在东方人群获得的研究数据也有望拓展并惠及西方患者。然而，前述病例大多是体外奥希替尼单药敏感突变类型，而 EGFR 20 ins 有 30 多种突变类型，体外研究发现不同突变类型对奥希替尼敏感性不一样，面对单药不敏感的 EGFR 20 ins 患者，我们又将如何选择？中山大学肿瘤防治中心的一项病例研究欣喜地发现：奥希替尼联合西妥昔单抗有效！并且毒性可耐受。中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授自 2018 年 11 月 14 日起给予该患者奥希替尼80 mg/d+ 西妥昔单抗 400 mg Q2w 治疗。治疗的第 1 和 2 个月CT 检查显示病灶（原发 + 转移）有轻微缩小，患者一般情况有改善，疗效评价为 SD。安全性评价为可耐受（可见 II 级皮疹等）。此后奥希替尼增量为 160 mg/d，患者无不适主诉。联合治疗 5 个月后 CT 显示左下肺叶病灶明显缩小，评价为 PR。目前患者还在继续该联合方案治疗，PFS 超过 9 个月。 这是国际上首次报告三代 TKI 奥希替尼联合西妥昔单抗对于 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者有效，并提示大剂量奥希替尼或可作为耐受良好患者的治疗方案。当然，这一成果还需要进行大型临床试验验证，但无疑给 EGFR 20 ins 的 NSCLC 患者的治疗提供了一个极具潜力的新方向。