美国胃肠病学会对经抗病毒治疗获持续性病毒学应答(SVR)的慢性丙肝患者的临床管理指南关键词:丙型病毒性肝炎,抗病毒治疗,直接抗病毒治疗,持续性病毒学应答,肝纤维化,实验室监视,肝细胞癌表一:对已获得持续性病毒应答(SVR)的慢性丙型病毒性肝炎患者管理的建议
健康体检中,许多人一看到谷丙转氨酶(ALT)升高就十分紧张,以为是患了病毒性肝炎,匆匆忙忙去看肝病门诊。当排除了患肝炎的可能性后,许多人就以为平安无事了。其实,并非只有患了肝炎ALT才升高。引起ALT升高的原因有数十种。如果体检发现ALT升高,排除了病毒性肝炎,也不能掉以轻心,有必要进一步探查原因。ALT存在于人体多种组织器官之中,在机体器官中的含量从高至低依次排序为:肝、肾、心肌、脑、骨骼肌、肺、睾丸及子宫等。当这些组织器官发生病变或损害时,均可引起血清ALT水平不同程度升高。由于肝细胞浆内ALT的含量最高,因此,当肝细胞受损时,ALT升高最为显著。在临床上,当患者血清中ALT升高时,应首先考虑是否存在肝脏疾病。除了甲、乙、丙、丁、戊型肝炎导致ALT升高之外,其他许多致病因素也可引起肝细胞损害。1非酒精性脂肪性肝病随着肥胖和糖尿病的高发,非酒精性脂肪性肝病现已成为我国常见的慢性肝病之一,严重危害健康。该病患者可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征,可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等,血清ALT可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限),严重者可发展至肝硬化。对于脂肪肝的诊断,首先应根据B超或CT等影像学检查结果,并详细询问病史,明确病因。根据实验室检查及肝穿刺活检病理组织学检查,判断是单纯脂肪肝还是脂肪性肝炎,同时应排除其他疾病。2酒精性肝病长期大量饮酒可致酒精性肝病。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化,严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。当患者有长期饮酒史(一般超过5年,折合酒精量男性≥40g/天,女性≥20g/天,或2周内有大量饮酒史,折合酒精量>80g/天),血清ALT升高,腹部B超或CT检查提示脂肪肝者,需考虑酒精性肝病的诊断。在临床上,该病可无症状,或有右上腹胀痛,食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等。随着病情加重,可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。3自身免疫性肝病这是由患者自身免疫系统攻击肝脏引起的炎症和肝细胞坏死,常见的有自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等。这些疾病多见于女性,呈慢性和进展性,可发展为肝硬化甚至肝癌。在临床上,这些患者除了血清ALT及免疫球蛋白升高之外,血清中还出现自身抗体,如抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体。4药物性肝损害有可能引起肝细胞损伤的药物包括抗痨药物(如异烟肼、利福平等),磺胺类、四环素类、大环内酯类抗菌药物,解热镇痛药(如阿司匹林等),抗癌药物,磺脲类降糖药,某些降血脂药物(如他汀类降血脂药),抗甲状腺药物(如他巴唑),某些中药。此类患者在停用损肝药物或应用保肝、降酶药物后,肝功大多可恢复正常。5胆道疾患胆囊炎、胆石症、胆管阻塞及胰腺疾患,也可使ALT升高。6内分泌系统疾病在引起ALT升高的内分泌疾病中,最常见者为甲亢。7结缔组织疾病系统性红斑狼疮可引起包括肝脏在内的全身多系统、器官的损害,成人Still's病等,也可引起肝功能损害。8感染性疾病非嗜肝病毒,如EB病毒、巨细胞病毒感染可引起肝细胞病变,致血清ALT升高。严重的细菌感染,如败血症和伤寒等,可引起肝脏损害。9心脏疾病如急性心肌梗死、心肌炎、感染性心内膜炎等。当发生急性心梗时,冠状动脉血供急剧减少或中断,使相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死,促使大量的酶自坏死细胞释放入血,引起ALT升高。10肌肉疾病如皮肌炎、多发性肌炎等,可出现皮肤损害、肌肉损害、肌力下降、肌肉萎缩、纤维化以致功能丧失。11另外,妊娠、剧烈运动、过度疲劳、失眠等也可引起ALT升高。
乙肝表面抗原(HBsAg)由三种蛋白组成,是构成病毒颗粒(或球形、管型颗粒)的外膜蛋白。目前可以肯定的是,这些颗粒具有抑制人体免疫功能的作用。由于HBsAg在血清当中存在量较高,检测较方便,与肝内HBV的复制水平有较好的一致性,并且与HBV DNA病毒载量的下降、肝功的复常以及病原学的血清学转换等其他指标相比较,HBsAg的清除与药物疗效和疾病预后的联系更加明确,因此HBsAg的清除是目前慢性乙型肝炎临床治愈的主要指标。 影响清除HBsAg的直接策略和间接策略 现有干扰素和核苷(酸)类似物等药物清除HBsAg的作用非常有限,据报道最高仅10%左右,因此亟需开发一些新的策略来清除HBsAg。理论上,干扰HBV生活周期的任何一个环节都可能影响HBsAg的表达,具体可分为直接策略和间接策略。 直接策略包括:(1)在转录水平沉默cccDNA,因为cccDNA既是HBV建立感染状态的标志性事件,同时也是启动/指导病毒复制的关键分子,所以沉默cccDNA的表达可以影响HBsAg的表达,目前主要通过表观遗传学的方法来实现。(2)在转录后水平通过RNA干扰降解产生HBsAg的mRNA,这在国际上也有很多相关的临床和实验室研究。(3)通过阻断细胞内内膜递送系统的一些关键通路或分子,阻止HBV感染颗粒和亚病毒颗粒向胞外分泌,也可以达到降低血清中HBsAg滴度的作用。(4)通过针对HBsAg的抗体中和循环中的病毒颗粒,同样可以起到降低HBsAg的作用。 间接策略实际上是通过宏观干预HBV的复制周期,来达到微观降低HBsAg滴度的作用,具体可从获得性免疫、宿主与病毒相互作用以及调控HBV复制本身三个方面来理解:(1)在获得性免疫方面,更多关注的是细胞与细胞间的相互作用。这方面采用的相关策略主要是靶向免疫检查点(check-point)来达到逆转HBV免疫耐受的作用,这些免疫检查点包括CTLA-4、PD-1、Tim3等。机体对HBV处于一种免疫耐受的状态正是由于表达了这些抑制免疫应答作用的免疫检查点。如果能够降低这些免疫检查点的表达水平,就可能重新激活免疫应答,从而清除HBV。相关策略如CAR-T治疗最早用于肿瘤治疗,现在也已经开始用于艾滋病等一些病毒性疾病的治疗。虽然CAR-T治疗还没有引入乙肝领域,但相信在不久的将来一定会用于HBV的清除。 (2)在宿主与HBV相互作用方面,主要包括两方面的含义。一方面是HBV感染状态的建立依赖于宿主细胞。HBV复制过程中很多步骤的完成都需要宿主因子的参与,例如由rcDNA分子到cccDNA过程就涉及到宿主DNA损伤修复系统的多个分子。另一方面,外源的病原体进入到机体之后,宿主要产生防御性的保护作用,即所谓的天然免疫,因此从这两个方面都可以制定一些相应的策略。2014年Science杂志和2016年Nature杂志分别报道了宿主抗病毒入侵的机制,其中Science杂志上的研究揭示了APOBEC3A和APOBEC3B对于cccDNA的降解的重要作用Nature上的文章发现宿主名为Smc5/6的病毒复制限制因子结合到cccDNA微染色体,从而抑制cccDNA转录,而HBx可以引导该分子发生泛素化降解来对抗这种作用。 (3)针对病毒复制周期的清除新策略,例如针对病毒入侵环节的入胞抑制剂。由于HBV通过pre-S1与肝细胞上的受体NTCP发生作用,因此用pre-S1模拟多肽来封闭或阻断HBV进入的通道可以阻断HBV感染。但是NTCP除了与pre-S1结合外,在正常情况下也负责胆酸的运输,因此在体内还有其他的小分子化合物可以跟NTCP发生相互作用。这已成为开发新策略的一个热点,即寻找一些能够跟NTCP发生相互作用的小分子化合物,从而封闭HBV进入细胞的通道,起到阻止HBV感染的作用。针对cccDNA环节也可以开发新策略。我们知道,cccDNA是由rcDNA转变而来的。虽然这个转变过程的机制还未完全阐明,但是阻断这个过程一定能阻断HBV的复制,并且是比较彻底的一种方式。沉默cccDNA的表达或者诱导/促进cccDNA的降解也可达到同样的目的。此外,靶向病毒的药物的开发主要还集中在如何抑制核衣壳的组装方面,目前大多处于临床前或者临床试验当中。其理论依据是核衣壳是HBV DNA合成非常关键的场所,一旦核衣壳组装出了问题,HBV复制一定也会受到相应的影响。 综上所述,虽然目前已经有了以上这些直接和间接的清除HBsAg新策略,但是尚没有非常鼓舞人心的结果,HBV治疗新策略的研究仍然在探索当中。 关于HBsAg清除的新策略和新机制的研究新进展 WHO发布的新千年可持续发展的目标和规划是近期热议的话题,WHO的目标是到2030年能够消灭HBV。WHO制定这个目标应该是经过充分论证且可能实现的,实现这一目标具体包含了两层含义:第一,如何阻断HBV在人群中的传播,或者是消除HBV对人类健康构成的威胁。在这方面,由于疫苗的接种、核苷(酸)类似物抑制病毒复制的效果明显、感染孕妇接受短期抗病毒治疗阻断母婴传播的效果显著,因此,从技术的角度讲,实现降低新发感染是没有问题的。第二,对已经带有病毒的感染者和现症患者,如何清除体内的病毒颗粒。由于现有药物只能抑制病毒而非清除病毒,因此我们课题组主要集中在清除HBV或者HBsAg的一些新机制、新策略研究。通过十二·五的研究,主要形成了“1+2+X”的系列成果,以下重点介绍两项成果。 首先是厦门大学夏宁邵教授牵头的针对HBsAg的人源化抗体的研制开发。从目前药理学实验结果来看,课题组在实验动物中取得了非常鼓舞人心的结果。团队开发的抗体可以抑制和降低HBsAg的分泌和表达,长期使用可以预防肝癌的发生以及部分逆转免疫耐受。在机制方面也有重大的理论发现。我们采用冷冻电镜对抗原抗体复合物进行精细解析,发现抗体识别的表位跟传统中和表位不一致,其识别的表位并不在所谓的中和区域内,而是在靠近中和表位的位置,由此形成的抗原抗体复合物体积非常小,非常便于中性粒细胞和巨噬细胞吞噬,这也很好地解释了它中和活性比较强的原因。同时这项成果在产业化方面的推进也比较顺利。目前全人源化抗体的工作已经完成,相关实验表明其具有和鼠源性抗体相似的药效学作用,该工作同时还得到了一些国际大公司的密切关注。 另一项是清华大学薛定教授牵头的利用线虫开展的HBV相关研究。薛定教授课题组利用线虫模型,得到一个HBx转基因表型,发现其可诱导线虫神经元细胞的凋亡,并且揭示了其中的机制。基于这个表型,团队采用了两种策略:首先,采用遗传学方法抑制这种表型,筛选到了一些抑制子,这些抑制子不但在线虫模型上验证有效,同时在人和小鼠模型上也证实有效,首次奠定了线虫可以用于HBV相关研究的基础。随后,在线虫模型中,我们筛选到一些小分子化合物可以增强这种表型。进一步在HBV转基因小鼠动物模型中,我们观察到这些小分子化合物可以选择性地杀伤HBV复制的肝细胞,而对正常肝细胞则没有明显的毒副作用。这种靶向感染肝细胞的新策略可能是更具开发前景的策略,相关研究也正在紧张开展中。 肝内cccDNA的残留是患者停药复发的关键 在判定慢性乙型肝炎停药复发和影响因素方面,需要明确以下三个方面的问题: (1)HBsAg的清除不代表HBV的清除。因为HBsAg仅是肝内HBV的复制在外周的一种表现,所以它是“果”,而不是“因”。“因”是感染肝细胞当中的cccDNA。 (2)HBV清除之后仍然可能在血清当中检测出HBsAg。原因在于HBV可以整合到宿主肝细胞的染色体,特别是HBsAg区段整合到染色体的概率更大。因此,即使肝细胞的cccDNA已经被清除了,但是染色体当中的片段仍然可以表达HBsAg并分泌到血清当中。这种情况下的HBsAg表达并不会引起病情的复发或者异常。 (3)HBV抗病毒治疗停药后是否复发的关键,一是在于肝内是否存留有cccDNA,二是存留的cccDNA是否处于激活状态;也就是说,本质上取决于肝内cccDNA的数量和功能状态。cccDNA在一个细胞里面的量要减少, 一是靠细胞分裂,二是靠降解。肝细胞在正常情况下是不分裂的,只有在受到损伤的情况下才可能分裂。而cccDNA能否有效降解,可能与宿主的免疫状态有关。在功能状态方面,cccDNA可能不只有一种功能状态,比如cccDNA可能会发生一些表观遗传学修饰或发生了突变,继而影响到其功能状态是抑制还是激活,从而决定是否复发。
1、乙肝肝硬化患者不论HBV-DNA定量是阴性还是阳性,均需抗乙肝病毒治疗;2、“小三阳”患者治疗终点是表面抗原转阴或抗体产生;3、核苷类物抗乙肝病毒治疗以恩替卡韦和替诺福韦脂作为首选药物;4、中国人病毒分型多属B、C型,对干扰素不敏感。
积极开展综合治疗研究罗珠林胃癌、肝癌、大肠癌、食管癌等消化系统恶性肿瘤的死亡率占我国全部恶性肿瘤死亡人数的60%~75%[1],说明此类肿瘤常见而治疗水平低、死亡率高。中晚期恶性肿瘤多被认为是“绝症”,是“不治之症”,社会界不重视,医师治疗不积极,患者悲观失望,多数患者和家属放弃治疗,使其临床治疗研究未能广泛深入开展,致使中晚期恶性肿瘤治疗水平提高缓慢。目前这种状况,从我们救死护伤的职业道德出发,难道我们临床工作者能容忍吗?难道我们不应该深思吗?1 必须转变观念1.1 中晚期恶性肿瘤是不是“绝症”?是不是“不治之症”?我肯定回答:不是!恶性肿瘤不是“绝症”,不是“不治之症”,是可以治疗、患者是可以长期存活的。我在50年以前就听到有人非常肯定地回答了这个问题。但是,当时把恶性肿瘤不是“不治之症”的观点,批判为唯心论、反科学论。几十年的临床实践已经证明,恶性肿瘤不是“绝症”,不是“不治之症”,这个观点正在逐渐被人们接受,我坚信最终会被医学界、社会界广大的人们接受。为了让更多人们接受这个观点,我将收集到的消化系统多种中晚期恶性肿瘤经过综合治疗后的的生存时间列表于下,此表可以说明这个问题。消化系统恶性肿瘤综合治疗后的生存时间(年)————————————————————————————————————————————————疾病名称 最短生存时间 最长生存时间———————————————————————————————————————————————— 食管癌 > 6, 有晚期食管癌治疗后肿块消失健康生活35年者 胃 癌 0.33 7, 有晚期胃癌治疗后肿块消失健康生活28年者 肝 癌 0.25 8-12-20,有晚期肝癌治疗后肿块消失健康生活35年者 直肠癌 15结肠癌 有健康生活35年(原成都军区干部,5次手术,现在80多岁健康)者胰腺癌 0.17 9胆囊癌 43“目前,能够通过内科治疗取得根治性疗效的肿瘤(治愈率在30%以上)有:淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童白血病;术后应用内科治疗能在一定程度上提高治愈率的肿瘤有乳腺癌、大肠癌、卵巢癌和软组织肉瘤;可以明显延长生存期(治愈率在30%以下)的晚期肿瘤有小细胞肺癌、大肠癌、胃癌等。无论如何,“不治之症的论点和无所作为的观点都已经并将继续被证明是错误的。”(摘自中国医学科学院肿瘤医院内科孙燕院士·肿瘤内科治疗:50年回眸与展望·健康报网 2008-7-2.)以上资料的临床实践可以说明,消化系统中晚期恶性肿瘤并非“绝症”,并非“不治之症”,是可以治疗的,一些患者是可以长期健康生存、或完全治愈的。1. 2 医生不能让患者等待死亡广大中晚期恶性肿瘤患者及其亲属都会放弃治疗,临床医生对此类患者治疗也不积极,有的医生会对患者亲人说,算了吧,病到这个地步了,治疗下去会人财两空,回去吧。我们作为一个医生,不能让病人等死!医生的言行和面孔对于这样的病人很重要,不能让患者见到医生就悲观失望,医生的言行和面孔要使患者树立勇气和信心。患者和医生要消除悲观失望和消极态度,树立信心,积极开展综合治疗。医生、患者、及其家人、亲戚、朋友,乃至全社会,都应该转变中晚期恶性肿瘤是“绝症”、是“不治之症”的观念,应当树立主动、积极治疗和可以治疗、可以改善其生活质量、延长生存期、长期生存的信念。恶性肿瘤与患者长期和平相处的事实也并不鲜见。希望临床医生积极主动、千方百计地开展中晚期恶性肿瘤治疗研究,奇迹一定可以创造出来!2积极开展综合性临床治疗研究2.1外科手术治疗仍然应该放在第一位对于消化系统中晚期恶性肿瘤是外科手术治疗,还是内科治疗,虽然意见不一致,但是从国内外总的趋势看,仍然把外科手术治疗放在第一位。消化系统中晚期恶性肿瘤只有行外科根治性切除手术才有可能获得治愈。对于不能行根治性手术的恶性肿瘤,也应该行姑息性手术治疗。对于晚期胃癌、III期以内的大肠碍,甚至已有转移或范围广泛的大肠癌,外科手术治疗仍然是首选及最主要的治疗手段。要不失时机地争取对消化系统中晚期恶性肿瘤行早期外科手术治疗。一些中晚期消化系统恶性肿瘤外科手术治疗后,长期“静止”,或消退已经成为现实。2. 2积极开展内科综合性临床治疗研究笔者认为,内科综合性治疗应该包括心理治疗、饮食治疗、化学治疗、放射治疗、微创治疗、癌痛的三阶梯治疗、生物治疗、内分泌治疗、中医药治疗等。目前,内科治疗正在从姑息性治疗向根治性治疗过渡,根治性内科治疗已经成为恶性肿瘤的治疗原则之一,从而极大地提高了肿瘤内科学治疗水平。消化系统中晚期恶性肿瘤的心理治疗很有必要。因为人们害怕癌症,被看作生命的尽头,一旦癌症确诊,则精神崩溃,病情因之而迅速恶化甚至死亡。精神是生命的主宰,如果癌症病人精神崩溃,一切治疗都将失败。因为人的精神一旦崩溃,必然损伤人的正气,各种器官功能必然衰退,人体的抗肿瘤因子必然减少,这与中医“正气内存,邪不可干”、“邪之所凑,其气必虚”一个道理,所以一切治疗都将失败。病人必须有坚定的信心,有强烈要求治疗和生存的欲望,有好的情绪和精神,就可以变难治为易治,变不治为可治,最大限度延长生存时间,最大限度提高生存质量。病人的情绪和精神状态、医生的言行,对于治疗效果起着决定作用。心理治疗[2]就是运用心理学方法,使癌症病人的消极心理得以疏导、渲泄、缓解或消除,同时诱导、激励、强化癌症病人积极的心理状态,以达到治疗的理想效果。其方法很多,有精神分析疗法(谈疗法;移情疗法;梦解析疗法)、行为疗法(系统脱敏法;冲击疗法;模似疗法;渲泄疗法)……其目的是消除患者恐惧心理。饮食治疗不可忽视。临床科学试验表明:科学的饮食可以预防得癌症,可以使癌症患者增加生存机会。饮食治疗的基本原则是祛邪扶正[3]。祛邪就是择用对癌细胞有抑杀作用的食物,如食用鱼鳔治疗食管癌、胃癌;食用猴头菇治疗治疗贲门癌、胃癌等。扶正就是择用对身体气血阴阳亏虚有补益作用的食物。癌症应当忌食肥肉、辣椒、酒、煎炸或熏制品、公鸡、狗肉、羊肉、蚕蛹、虾、蟹、螺、蚌等〔3〕,要忌盐、糖(可用蜂蜜)、烟,多吃蔬菜、水果。抗癌食物[3]:大蒜、甘蓝(又名包菜、卷心菜、洋白菜)、箩卜(以红皮白肉者为佳)、胡箩卜、山药、马铃薯、芦笋、荸荠、百合、魔芋、黄瓜(胡瓜)、南瓜、苦瓜、香菇、猴头菌、银耳、黑木耳、黄豆、豆腐、扁豆、玉米、山楂、杏子、无花果、猕猴桃、大枣、沙棘、甲鱼、海参、紫菜、乌骨鸡(绒毛鸡)、鹅血、醋、茶叶、花粉等。治疗胃癌饮食疗法举例[3]:①鹅血饮:用消毒注射器抽取健康小公鹅血20ml/次,趁热一次饮下,每日一次;②箩卜蜜汁:箩卜汁100~150g,蜂蜜50g,混匀兑入温开水或米汤一杯饮下;③姜茶饮:绿茶3g、干姜3g,用沸水冲泡15′代茶饮;④箩卜粥:箩卜500g、梗米100g、猪肉末50g,煮成粥后吃;⑤扁豆汁:鲜扁豆取汁时时饮;⑥楂梅山苓散:山楂、乌梅各500g,炒山药2000g,茯苓250g,共为末,每次6g,3/日。避谷疗法[4]:停止进食或限制进食,据报道避谷疗法治愈了宫颈癌、脑垂体瘤、肝癌等。可试用治疗胃癌。化学治疗、放射治疗是治疗消化系统中晚期恶性肿瘤的主要手段,应该结合患者具体情况适当应用。过去认为食管癌化学治疗无效或疗效很差,现在实践已经证明食管癌是对化学治疗较为敏感的肿瘤之一,疗效已经获得显著提高。目前,化学治疗根治恶性肿瘤的概念已经被普遍接受,而且是指导临床取得成功的原则之一。细胞因子治疗、免疫治疗、单抗治疗、基因治疗等生物治疗,已经成为继手术、放疗、化疗三大治疗模式之后的第四模式,结合患者情况适当选用。美国研究人员于日前宣布:利用克隆免疫细胞治愈一名晚期皮肤癌肺部转移的患者,两年过去了没有复发迹象,相信这也会对其他癌症治疗研究带来巨大启发(见成都晚报2008-06-20,第15版)。中医中药对消化系统中晚期恶性肿瘤治疗的效果已经显示出独特优势。中医中药治疗晚期胃癌5年生存率43.6%,比姑息性手术治疗胃癌5年生存率3.18%~7.09%明显增高〔5〕。黄芪用于治疗晚期胃癌有明显缓解作用,苦参、栝楼、刺五加、姜黄等都有诱导细胞凋亡、治疗胃癌的作用。实验研究[4]证实中药复方四君子汤中单味或其中2味或3味中药对胃癌细胞均有杀伤作用,但其全方作用最好。本人应用中医药或中西医结合治疗消化系统晚期恶性肿瘤也有一些疗效,列举如下。例1:以活血化瘀为主,佐以疏肝理气、益气养阴、温中散寒治疗中晚期胃癌也有效。我于1989年3月曾经使用具有上述治疗法则自己研制的萎溃汤(现名胃病康颗粒)治疗我科1例晚期胃窦腺癌(住院号162123,王清云,男,69岁),服此中药前,患者卧床不起,呻吟不止,呕吐频繁,不能进食,全靠输液维持生命,在西医治疗无效时,令下级医生试用中药(萎溃汤)治疗,治疗11天后上腹疼痛明显减轻,呕吐、腹胀消失,精神、饮食明显好转,能下床活动,自己打开水,住院67天同意患者要求出院。例2:王伯海,男,56岁,四川资中纺织厂工人。因右上腹疼痛1年于加重10天住资中县人民医院,腹部手术探查发现胆囊结石,肝右叶巨大肝癌肿块约10cmO10cmO10cm,并且有3个卫星结节,肝脏呈现硬化表现,有腹水。手术取石后病情加重,于1990年11月9日住成都军区总医院消化科,我经用中医扶正固本、化瘀抗癌、运脾渗湿(王伯海处方:党参,炙黄芪,白术,三棱,莪术,土鳖虫,鳖甲,枳实,郁金,白花蛇舌草,半枝莲,猪苓,白茯苓,随证加减)及西医对症治疗81天好转出院。1991年底,先后三次住总医院消化科。于1993年入总医院消化科检查,一切正常,没有发现肝癌迹象。例3:曾金秀,女,75岁,成都新都县农民。因上腹痛,胃纳明显减少10天,两天前呕吐暗红色血液少许,于2005年9月22日来我院消化科门诊。查体:精神萎靡,明显贫血貌,舌质淡白而晦暗,中上腹扪及一包块,质硬,边界不清。拟诊断晚期胃癌,要病人做胃镜确诊,病人拿出3天前新都中医院胃镜报告为胃角前壁巨大溃疡(性质?),2天前病理报告为胃角前壁腺癌。因无钱住院,我在门诊给予扶正固本、活血化瘀和对症治疗。处方:胃病康,金红片,泽马可治疗一周上腹痛减轻,颜面颜色和精神好转。继续上方治疗至2005年12月22日(治疗3个月)复诊时患者没有不适,再用上方10天。例4:李文元,男,65岁,成都青白江农民。于2006年10月26日患者持胃镜和病理报告(食管鳞状细胞癌)来门诊,主要症状为进食梗阻、咽下困难。因无钱住院,在门诊治疗。处方:胃病康,吲哚美辛,金红片治疗14天无效,继续用前方14天后病情明显好转,能吃一大碗猪蹄,进食不梗阻。继续原处方治疗3个月病情稳定,进食仍然不梗阻,能吃两个鸡蛋,两碗饭,无腹胀,脸色好转(失去联系1年多,于2008年5月17日电话随访:患者于2007年9月病故)。有的医生用中医中药治疗晚期肝癌,能使癌块消失、患者健康存活35年者;治疗晚期食管下段癌存活35年者;治疗晚期胃癌存活28年者。据研究[2],中医气功可以提高人体的体液免疫和细胞免疫,气功时意守部位(癌区)血流量加大,毛细血管通透性增加,抗癌因素活力增加,从而达到抗癌作用;不少恶性肿瘤病人,经过气功治疗,改善了症状,延长了生存期,提高了生存质量,癌得到控制,甚而获得康复。中医药、中西医结合治疗,有利于手术治疗,有利于减轻放、化疗反应,比单用西医治疗效果好。因此,我们应当发挥中医中药治疗中晚期恶性肿瘤的优势,西医要相信中医,中西医要相互学习、团结协作、共同攻关。开展消化系统中晚期恶性肿瘤的中西医结合治疗,是治疗水平提高的重要途径和必然趋势。对于中晚期恶性肿瘤绝不能采取单一手段治疗,必须采取适当的联合治疗,同时应当针对患者具体情况实行个体化治疗,要注意防止适得其反的“过度治疗”。对于晚期肿瘤的“过度治疗”,就是让即将离开人世的患者无必要地开刀,或者反复进行作用不大的化疗,必然加重病人痛苦,加速病人死亡!世界卫生组织指出:治疗肿瘤的效果不再仅仅以肿块缩小和消失来评价,而是将患者的生存期延长,痛苦减少,甚至实现“带瘤生存”,作为治疗的目标,这是评定肿瘤治疗效果的最高标准。最后,我呼吁:拯救消化系统中晚期恶性肿瘤患者,患者和临床医生积极性行动起来,消除悲观、消极情绪,树立信心,树立积极主动和可以治疗的思想,在全国广泛深入开展消化系统期中晚期恶性肿瘤临床综合治疗研究,努力提高我国治疗水平,尽最大努力提高广大患者生活质量,最大限度地延长患者生存期,让我们坚信,在长期临床实践中,奇迹一定会出现!
20多年前,胃病的血瘀及血瘀证研究在我国还是冷门,可以说当时落后于日本。从发展趋势看,深入广泛开展胃病瘀血研究十分必要和紧迫,否则我国的研究将落后于世界。令人鼓舞的是近10多年我国消化界较广泛地开展了本课题研究,取得了可喜成果。为了进一步促进我国广泛、深入开展此课题研究,提高临床诊治水平,根据光盘检索和手工检索文献,结合笔者临床,对我国近10多年在慢性胃病(CGD)血瘀和血瘀证病因、病机、诊断标准、治疗法则、血瘀与胃病复发及癌变的关系等方面的研究作一综述,并对今后研究方向作粗略探讨。 CGD属于中医胃脘痛范畴,属西医的慢性胃炎(CG)和十二指肠炎、消化性溃疡(PU)、胃息肉、胃癌。CGD的血瘀是指CGD时胃、十二指肠粘膜瘀血—微循环障碍,由此引起一系列病理改变,出现临床症状、体征称之为血瘀症。1 病因 《素问 · 举痛论》:寒气客于肠胃之间,膜原之下,血不得散。《三因极—病证方论 · 九痛叙论》:久积心腹痛者,以饮啖生冷果实中寒,不能消散,结而为积……便出干血。《丹溪心法 · 心脾痛》:平日喜食热物,以致死血留于胃口作痛。《病因脉治 · 胃脘痛论》:血分素热,又喜辛辣之物,以伤其阴血……而成死血之痛;此症内伤者多,外感者间或有之。《家传课读 · 胃脘痛》:久患胃痛,更加劳力,致络中血瘀凝;痰因气滞,气阻血凝。 罗珠林将病因分为两类,一是忧思恼怒所致肝气郁结,肝气横逆犯胃而致气滞血瘀;二是饮食、劳倦、六淫所伤,致脾失健运、胃失和降而气滞、血瘀,并强调更多见更重要的是情志失调所致气滞血瘀,其发病与肝郁气滞密切相关。徐珊认为胃经多气、多血和胃腑喜通降是造成瘀血的病理基础,阳虚寒凝、情志内作国、湿热蕴结,阴液亏损等因素可致胃络瘀血。2 发病机制 洪允详等认为TXA2和PGI2可能是脾虚血瘀病变发生发展机制中的一个重要环节。陈群等认为Hp感染在血瘀证的形成中起一定作用TXB2和TXB2/6-Keto-PGFIa增高是胃脘痛血瘀证发生的病理机制之一。罗珠林认为:胃幽门和胃窦部及十二指肠初始段粘膜相对缺血、缺氧,可能是胃脘痛血瘀证发生和好发部位的病理生理学基础;粘膜瘀血可能是胃脘痛的一个基本的致病病理因素;胃、十二指肠粘膜病灶处血管形态学改变可能是PU和CG粘膜瘀血—血液循环障碍的原因和实质,致病因素造成胃、十二指肠粘膜局部瘀血—微循环障碍,使局部粘膜组织失去了气血濡养,营养代谢障碍,局部神经体液失调、胃肠激素分泌紊乱,粘膜防御因子减弱,招致机会性病菌感染,使胃、十二指肠粘膜发生各种炎症和溃疡,并与血瘀互为因果循环,致使CG和PU经久不愈,反复发作,甚至癌变;胃、十二指肠粘膜的各种病变都是瘀血和瘀血的病理产物;粘膜瘀血—血液循环障碍可能在胃病发生机制中起决定作用;气虚、血瘀是所有胃病的根本病机和基本证型。已经知道:胃粘膜在化学物质作用或缺血情况下可产生大量的氧自由基,氧自由基致PU的机制很可能是氧自由基对粘膜的损伤作用。氧自由基在瘀血中起什么作用?可能是损伤粘膜血管结构,造成和加重炎症反应、出血、糜烂、溃疡形成。陆为民和严光俊等认为气虚、血瘀是主要病理机制。血液流变学异常,血液循环障碍是血瘀产生的内在机制。孙维峰认为脾虚血瘀是CG病机演变的重要环节,脾虚是CG的重要病理基础,血瘀是CG的病理产物。 胃脘痛血瘀和血瘀证病机虽然复杂,但均与气虚、气滞有关。“气与血本相维而相系,血与气本交济而交濡,一或有伤两相为病”。笔者认为,气血为生命之本,活力之源,相依为命,气血和,病不生,气血病,百病生,何病不在气血?可见,气虚、气滞在血瘀和血瘀证发病机制中占有重要地位。3 胃脘痛血瘀证诊断标准3.1 各医家采用的标准 洪允详等认为血液流变学的变化可以客观地反映血瘀的存在,而且可能在临床发病之前出现;TXB2升高可作为气虚、血瘀的早期指标,同时伴6-酮-PGF Iα下降则可作为气虚、血瘀病情较重的参考指标。高浔阳等提出本病诊断依据:固定性疼痛,病理性肿块,腭粘膜征阳性,舌质紫暗、瘀斑、舍下静脉曲张、呕血或黑便,脉涩滞或结代等。徐珊提出的胃络瘀血证诊断标准除同高浔阳等提出的以外,尚有食欲减退,食后腹胀、痞闷,形体消瘦,面色黧黑或晦暗,胃镜下可见粘膜充血肿胀,有瘀斑或出血点,活检有肠上皮化生或异型增生.3.2 1989年中国中西医结合研究会消化系统疾病专业委员会在南昌全国消化系统疾病学术研讨会上制定的胃络瘀血型诊断标准. 主症:(1)胃脘疼痛,痛有定处,拒按;(2)胃疼日久不愈;(3)大便潜血阳性或有黑便。 次症:胃粘膜充血肿胀,伴瘀斑或出血点。 舌象、脉象:舌质暗红,或紫暗,或有瘀斑,脉弦涩。 证型确定:(1)具备主症2项,舌脉基本符合:或(2)具备主症1项加次症;舌脉基本符合即可确定。3.3 1995年北京血瘀证综合研究国际会议分布的罗珠林制订的《胃脘痛的血瘀证诊断标准(草案)。 临床指标:(1)固定性上腹痛。(2)上腹胀满。(3)呕吐咖啡色物或解柏油样大便。(4)固定性胃脘(胃、十二指肠)部压痛。(5)舌体瘀血征。(6)瘀血脉象。 实验室指标:(1)胃、十二指肠粘膜活动性炎症。(2)胃、十二指肠粘膜增生或萎缩性病变及肠化。(3)胃、十二指肠粘膜活动性溃疡。(4)胃癌瘤。(5)胃、十二指肠粘膜微循环障碍。(6)胃、十二指肠病变粘膜血流量明显减少。 参考指标:(1)胃痛久而屡发。(2)胃脘痛喜食热物或辛辣食物。(3)胃脘痛有食积者。(4)胃脘痛饮汤水,咽下作呃者。(5)甲襞等外周微循环或血液流变学检测有瘀血征象者。 以上诊断指标17条,每条均有依据及说明(详见《活血化瘀研究》中的原文。 诊断标准:胃脘痛患者,具备临床指标或实验指标中任何1条,或参考指标中任何2条,并排除其他脏器疾病及瘀血者,可确诊为胃脘痛血瘀证。并结合临床进一步辨别兼证。4 治疗4.1 治疗与疗效 罗珠林认为粘膜腺体萎缩、变薄、颗粒状增生隆起,皱襞粗大、息肉、糜烂、溃疡均为瘀血所致,建议治疗CGD时宜酌情加用活血化瘀药物;并进一步强调应当以活血化瘀为主,这是最基本、最重要的法则,只有活血化瘀才能阻断粘膜瘀血所致的各种病理改变的发生、发展,治疗中必须始终注意避免不良精神刺激,抓住不良精神刺激—肝郁—气滞—血瘀这个重要环节,这是治疗成功的关键;因本病多虚,多寒,在活血化瘀治疗中应当注意益气、温中,其他兼证亦当调治。杜方德用益气活血法治疗CAG138例,疗程3个月,临床治愈81例(58.7%),显效37例(26.8%),有效16例(11.6%)。罗珠林等以活血化瘀为主,佐以益气、疏肝、温中、育阴的胃痛康汤剂治疗CGD65例,每日服1剂,PU服4周,CAG服12周,禁用其他有关治疗,CAG及PU的近期治愈率为73.3%及92.8%,对萎缩性病变和肠化、不典型增生的有效率分别为78.1%和100%。溃疡愈后随访例,观察2—7年无1例复发。高浔阳等用益气化瘀治疗血瘀型PU72例,有效率为98.6%。孙亚新等采用内镜下沿溃疡底、边缘成角注射复方丹参液治疗难治性溃疡64例,每周1次,最多4次,与口服奥美拉唑58例对照,每日20mg,服4周;结果,活血化瘀组治愈率87.5%,对照组治愈率58.6%,随访1年,活血化瘀组复发率10.7%,对照组复发率52.9%,有显著差异性(P<0.01)。高家鉴等用益气活血方治疗Hp感染性胃病76例,口服汤剂40天,脾胃虚寒型、脾虚湿热型、肝胃不和及血瘀型症状基本消失,76例胃镜复查粘膜病变转为正常及减轻者96%—100%,Hp阳性好转率为65%—87%。卜平等在FAP方案基础上加用扶正化瘀方治疗胃癌,结果显示扶正化瘀方中西医结合组的局部区域淋巴结复发转移和远处转移明显低于单纯化疗组。4.2 活血化瘀法治疗的作用机理 吴丹明等认为活血化瘀法能调节前列腺素的内平衡使PGI2/TXA2比值升高达到增强胃粘膜屏障和改善胃粘膜的血流灌注。熬杰男等的研究提示活血化瘀中药在改善血液流变学同时,具有明显清除自由基作用。喜新等的研究提示益气活血方对小鼠胃肠活动呈双向调节作用,通过改善粘膜的血液流变学和微循环障碍而解痉镇痛。罗珠林等认为,活血化瘀治疗作用机制可能是通过改善病变粘膜血液循环,阻断导致各种病变的瘀血病理环节,从而改善病变局部缺血、缺氧、营养和代谢障碍,使病变组织的神经体液调节、胃肠激素分泌、免疫功能和新陈代放谢恢复正常,促进炎症吸收、溃疡愈合、萎缩及增生等病变恢复正常。5 血瘀与胃病复发及癌变的关系 胃、十二指肠粘膜瘀血—微循环障碍,与CGD反复发作、经久不愈,甚至癌变有关。中医认为“气滞血瘀,痞块乃成”,孙自明提出“微循环血瘀致癌论”,称微循环血瘀为细胞的癌化环境,此环境中细胞失血,使细胞发生改变基因环境的表达,或“突变”式的损伤,当损伤正处在DNA的基因片断缺乏时,复制就会得不到免疫监控的异体化合物从而“加成”发生,这“加成”是癌的继发性效应。由孙自明的“血瘀致癌论”可以看出,胃癌的发生可能与胃粘膜瘀血有关。6 展望 对今后研究方向提出以下设想供参考。6.1 进一步确定胃、十二指肠粘膜血瘀—微循环障碍在CGD发生机制中的主导作用和决定作用 粘膜瘀血—微循环障碍与胃肠道激素、免疫功能、神经体液调节、Hp等诸多因素之间到底有什么样的因果关系?是否前者占主导作用和决定作用?有待进一步研究。6.2 进一步研究活血化瘀法治疗CGD的作用机理 治疗前后及治疗中观察粘膜病灶处微循环变化情况,观察外周血及胃液和病变粘膜组织中胃肠激素、免疫功能、微量元素、神经体液调节、泌酸功能、Hp等变化情况,分析结果、研究治疗机理。6.3 开展胃病血瘀与胃病复发关系及防胃病癌变对策的研究 研究复发及癌变诸种因素与血瘀的因果关系,寻找主导因素和决定因素,进一步确定血瘀在诸因素中的地位,制定防复发防癌变对策。 希望我国中医、西医、中西医结合界互相学习、团结协作,用中西医结合理论与方法,进一步广泛、深入开展胃病血瘀和血瘀证研究,争取在胃病发病机制和胃病防复发、防癌变方面取得突破性进展。
接受化疗、生物制剂、免疫抑制剂和类固醇激素等治疗的病人,常出现免疫功能不全的情况。这些病人如果如感染或曾感染过乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV),则很可能出现HBV再激活,这是导致此类患者HBV相关疾病的发病率和死亡率升高的重要原因。在这些患者中存在着双重打击:一方面来自原发疾病,这些疾病需要使用的药物可能导致HBV再激活;另一方面来自HBV疾病本身的再激活可能。HBV再激活不仅会影响肝功能,甚至可能导致肝衰竭,进而会影响原发疾病的治疗效果。因此,在用药前需要判断病人是否存在HBV再激活的风险,并针对HBV再激活进行预防性治疗。对于风湿病、皮肤病、炎症性肠病、恶性肿瘤、实体器官移植或骨髓移植的患者来说,可能需要使用化疗、生物制剂、免疫抑制剂和类固醇激素等治疗,对于此类患者的HBV感染如何处理,目前尚无印度指南发布。因此,INASL于2016年专门组建了有关HBV的工作组,主要负责制定印度HBV感染有关的各种不同情况的处理指南,并于2017年发布了第一个有关印度HBV感染的INASL指南。
脑子有病的才会到处传播这些关于肝病的谣言!2017-03-21肝胆相照在我们这个可爱的国度,经常造谣生事的无处不在,而容易轻易听信谣言的也比比皆是。有些人哪天不造一个谣言就会浑身感觉不自在,非得找人抽他才舒服,而有些人却只要是别人说的东西,也不明辨是非就往脑里塞,当圣经一样崇拜。是不知道到处造谣是神经有毛病吗,是掌握的知识不够吗,还是对任何事物都没有判断能力,亦或是根本没有最基础的生活常识。好了,废话少说,今天,唯恐天下不乱的小编就一本正经的为大伙拆拆一些经常上头条的肝病领域谣言,希望下次不要再有人拿着那些用脚趾头都可以想得明白是谣言的东西来烦小编。谣言1.有慢乙肝这辈子就不能结婚关于这个谣言小编不知何时开始流行的,也不想追究它的来源,小编只想说,结不结婚跟慢乙肝有毛关系,若是有乙肝就不能结婚,那这个地球上有将近2、3亿的乙肝病毒感染者岂不是都不用结婚了,是不是可以为地球的人口减负做个大贡献(⊙o⊙)啊!所以,结不结婚跟乙肝半毛钱关系都没有,只跟你有没有对象或者想不想结婚甚至有没有钱结婚有关系。谣言2.有乙肝的人不能要小孩,因为乙肝会遗传这个谣言在小编的周边就有人传过,于是小编毫不客气的回了一句“你脑子是不是进了屎了”,既然结婚都可以了,为什么到了要小孩这部就不能了?简直胡说八道。2、30年前由于对乙肝了解的还不是很清楚,所以阻断措施没有跟上,于是导致了很多新生儿和婴幼儿以及儿童被乙肝病毒感染进而导致慢性化。而随着科学技术的进步,对乙肝的感染、传播、致病等研究的越来越透彻,目前有的是手段来阻断乙肝病毒的母婴传播,不管父母双方是否都有乙肝或者一方有乙肝,通过阻断措施生个健康没有乙肝的孩子已经可以用小菜一碟来形容了。至于出生以后又该怎么避免小孩感染乙肝此处不表,有机会再谈。所以那种有乙肝就不能要小孩的思维简直就是脑子被灌了屎——糊涂。乙肝会遗传吗?呵呵,知道遗传这个概念吗?小编也懒得解释遗传的概念了,只想用最简单粗暴的回应就是了,一个做妓女的母亲或做鸭的父亲生的小孩就一定会做而妓女或做鸭吗?显然这个问题各位都可以想得明白了。乙肝病毒没有整合进你老妈的卵子或者老爸的精子的遗传物质(DNA)里面你说乙肝能不能遗传,所以那些说乙肝能遗传的人简直就是在放屁。还有现在有很少一部分人在做着乙肝病毒父婴传播(这里指的是通过精子传播)研究的人,整天在造谣说着乙肝病毒父婴传播现状是如何如何的严重,这种跟把行星撞地球的概率无限放大的道理是一样的——纯属唯恐天下不乱(个人觉得跟公开的诈骗不二)。谣言3.慢乙肝可以“轻而易举”的治愈小编知道网上一堆的神医号称能“治愈乙肝”“大三阳转小三阳”,对于治愈乙肝这个问题,小编曾说过,目前若有彻底治愈乙肝的能耐那还用得着他跟条狗似的在网上到处发广告,说不定习大大都会召见了,诺贝尔奖恐怕都会送上门了,躺着都可以有三辈子也花不完的钱,你说他哪用得着跟狗似的——完全不用了嘛。目前不是说慢乙肝不能完全被治愈,而是只有非常少的一部分人有这个机会,跟中彩票的机会差不多,基本断定那些就是治了几个中了彩票的人于是到处号称自己能“治愈乙肝”。慢乙肝不是说不能被完全治愈,但完全治愈肯定不是现在,也许是过个几年后,也许是要过个10多年后也不一定。能大三阳转小三阳就是神医啦?你去问问正规医院的肝病专科医生有哪个没有把大三阳经过治疗后转成小三阳的本事?我恐怕整个中国的正规医院的肝病科医生没几个没有这种能耐。问题是,大三阳转小三阳并不代表就治好、治愈、就没了传染性或者这辈子就不会得肝硬化肝癌等。所以整天宣扬能“大三阳转小三阳”的可能不仅不是神医,恐怕反而是个到处招摇撞骗的神棍。谣言4.有乙肝就不能正常工作和生活也不知道这谣言是从何传开来的。关于乙肝的传播和感染途径小编也懒得说了,只想说那么多由慢性乙肝病毒感染者生的正常健康的小孩难道都是从石头缝例蹦出来的啊?难道一位母亲怀胎10月生个正常的小孩就不是正常的工作生活,难道她们生了小孩后就只能坐在家里坐吃等死?我看很多有乙肝的父母亲生了小孩后还是很健康,而且他们的小孩有些都3/40岁了,有些甚至也有孙子了,难道这不算正常的生活?小编的个人理念是希望所有的携带者都要尽可能的注意,这个注意就相当于过马路的时候必须要看红绿灯,总不能看着红灯亮了还要闭着眼睛去闯嘛,这叫找死。谣言5.有乙肝这种“病”就得治首先得分清是乙肝病毒患者还是携带者,患者是指已经有肝功能异常或者肝纤维化肝硬化甚至肝癌的人,这种类型是的确需要好好治疗。而乙肝病毒携带者治个毛啊,肝功能正常、B超也没发现肝脏有任何异常,平时什么症状也没有,这种人治个毛线啊,病毒再高又怎样,只要肝功能、B超正常小编就不推荐治疗,治了恐怕也是浪费药钱,当然你说你不差钱而且还有肝癌家族史恐怕那就另当别论。所以经常碰到乙肝病毒携带者被要求治疗的小编觉得真想狠狠的甩他一巴掌,自己有病不去治反而叫别人去治,神经病!小编建议乙肝病毒携带者凡是碰到入职或者入学被拒要求回家“治疗”的,直接去举报或者网上举报!谣言6.跟慢性乙肝病毒感染者一起工作生活就一定会变成慢性感染者都知道乙肝病毒通过体液和血液传播,有个前提,那就是有足够的病毒量进入了血液中才会导致感染的人没能完全清除病毒而导致慢性感染。要是只有一个或者非常少量的病毒进入血液难道也会导致慢性感染吗?没那么简单,成年人只要免疫力正常的人很少会慢性感染乙肝病毒,病毒一进入体内免疫系统就会直接攻击并杀灭病毒。除非你的免疫力很差或者根本对病毒视而不见,那么这类人恐怕是个病毒都可能会导致慢性感染,也就不差乙肝这种病毒了。感染还分着慢性和急性,没有谁敢拍着胸脯说自己绝对不会感染乙肝病毒或者其他病毒,除非这人脑子有毛病。感染是每个人都会的(不管有没有打过疫苗或者有没有抗体都会发生感染),只是若打了疫苗产生了抗体,一旦遇到这种病毒再次感染侵入人体之时已有的抗体就会直接对抗病毒进而清除病毒,这种就是一个急性感染过程,这种过程可能不会表现出任何的症状而无声息的就完成了,所以若是已经有乙肝抗体的你还怕个毛啊,没抗体的就去打个疫苗不久完事了吗。慢性感染是什么意思?意思是这种病毒在体内长时间的不能被清除,久而久之就把你当他的宿主了,于是病毒就懒着不走了。所以,看明白了,跟慢性乙肝病毒感染者一起工作生活并不意味着你就会轻而易举的也变成乙肝病毒慢性感染者,别人夫妻一方有乙肝的另一方没有乙肝的想成为慢性乙肝感染者还不是那么容易呢,就您那一起工作就成了慢性乙肝病毒感染者的想法,小编只能说若不是您本身就是个慢性乙肝病毒感染者那就是您一直跟乙肝病毒携带者的同事有着私情——整天交换体液或者血液(而且交换的量还非常大,大到自己的免疫系统都不能清除病毒为止),否则跟乙肝携带者工作就变成慢性感染者这种事情几乎是绝对不可能发生的。谣言7.肝炎会遗传或者传染小编断定传这种谣言的人多半是无知或者无脑。肝炎只是一种统称,指的是肝脏出现异常的炎症(注意,正常人也存在炎症,只是这种炎症是轻是重不同而已),导致肝脏出现异常炎症的原因有好几十种,有由甲乙丙丁戊己庚型肝炎病毒引起的病毒性肝炎,也有非病毒性的脂肪肝,酒精肝,药物性或毒物性肝病,自身免疫性肝病,胆汁淤积性肝病等等等等。只有由病毒引起的肝炎才会具有传染性,而且这种传染不是说碰了就会染上,甲肝和戊肝多由吃了感染相关病毒的食物没有彻底灭毒由消化道传播导致感染发生,乙肝和丙肝不说了,丁肝多会跟乙肝感染同时存在。其他的由非病毒性因素引起的肝炎传染个毛啊,没病毒、没细菌作为诱因难道还能传染给别人?靠什么?难不成意志力?你靠意志力让小编感染上脂肪肝或者酒精肝试试?肝炎遗传更是个笑话,已知的只有遗传性血色病、囊性纤维化、a1-抗胰蛋白酶缺陷症、Wilson氏病这些非传染性肝病是具有一定的遗传性的,而且有些还是遗传易感性,也就是说还不是一定会遗传,这几个在中国人种中似乎也不多见。硬是要把火星撞地球那么大概率的事情说成是大概率事件小编也是无奈,所以那些到处造谣说肝炎就一定会遗传的可以歇歇了。转至(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com)
丙肝药物发明科学家拉斯克·德贝基临床医学研究奖 Lasker - DeBakey Clinical Medical Research Award 临床医学研究奖的三位获奖者,图片截自laskerfoundation.org 今年的临床医学研究奖授予三位在丙肝研究以及药物研发方面做出杰出贡献的科学家。他们系统地研究了丙肝病毒复制的原理,以及利用该系统革命性地治疗长期困扰人类健康的慢性疾病丙肝。 三位获奖者分别为来自海德堡大学(University of Heidelberg)的Ralf Bartenschlager、洛克菲勒大学的Charles Rice以及Arbutus生物制药公司的Michael Sofia。在丙肝研究领域,Bartenschlager和Rice辛勤耕耘了10余年,在实验室里,他们耐心地研究这些病毒,攻破了一个又一个难关。随后,Sofia利用他们的研究体系,测试以及开发潜在的药物,可作用于肝脏中的丙肝病毒,最后开发出一种效果以及安全性空前的药物。如果你对他们的故事感兴趣,请见这篇文章:Bringing the Hepatitis C Virus to Life
摘要HBV基因组特殊的结构及生活周期特点决定了其易于突变。突变改变了病毒的生物学行为和对抗病毒药物的敏感性,影响治疗效果和疾病的进展。前S/S开放读码框(ORF)以点突变为主,可引起免疫逃避,与隐匿性HBV感染有关;前C/C-ORF以G1896A突变常见,与HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)、肝细胞癌(HCC)、慢性重型肝炎(肝衰竭)的发生相关;P-ORF的突变主要发生在逆转录酶区(RT区),与核苷和核苷酸类药物的耐药关系密切;X-ORF突变主要是重叠于该区的核心启动子的A1762T和G1764A的双突变,与HBeAg阴性CHB、HCC、慢性重型肝炎(肝衰竭)相关。明确这些突变与疾病的关系,可为HBV感染者制订个体化的诊疗方案。1前S/S-ORF突变S-ORF全长1167 nt,由Pre-S1、Pre-S2和S基因组成,分别编码前S1蛋白、前S2蛋白和HBsAg,前两者与HBV感染肝细胞有关,HBsAg是引起机体产生保护性免疫的主要成分。HBsAg暴露在表面由99-169位氨基酸(aa)组成的区域,称为主要亲水区(MHR),具有免疫原性。HBsAg的免疫优势区域“a”决定簇就位于MHR中,在所有基因型中均存在,针对“a”决定簇的抗体可对HBV所有基因亚型提供保护性免疫。前S/S-ORF的突变主要发生在S基因区,以点突变为主。“a”决定簇的G145R突变率最高,其他突变I/T126A/N/I/S、Q129H/R、M133L、K141E、P142S、D144A/E、G145R/A也可发现。上述突变可引起HBsAg免疫原性改变,导致抗-HBs识别HBV的能力减弱,造成免疫逃避,在临床上可表现为母婴阻断失败、肝移植后HBV再感染、抗-HBs阳性的HBV感染等。此外,“a”决定簇邻近的区域,也可引起抗-HBs识别HBV的能力减弱,同样引起免疫逃避,如T116N、T118K/A/R、P120S/Q、K/R122I、T123N。除点突变外,S基因缺失性突变也可引起免疫逃避。临床上发现在部分HBsAg阴性患者中,依然可以检测出血清和肝组织中共价闭合环状DNA(ccc DNA),称之为隐匿性HBV感染(occult HBV infection,OBI)。OBI的机制尚不完全清楚,目前认为HBV低水平复制、抗原表达量低、HBV整合、HBV前S/S-ORF突变、宿主应答异常、共同感染等均是可能的机制。其中HBV前S/S-ORF基因突变与OBI关系密切。C124Y/R、K141E、D144A可以降低HBsAg的抗原性,导致表达的HBsAg无法被现有的试剂盒识别;I126S、Q129R、G145R等突变会影响HBsAg的分泌,使其无法从内质网上释放到血清中; 前S区的缺失突变可以影响HBsAg的表达导致OBI 的发生。前S/S-ORF突变可能与HCC、肝硬化的发生有关。Lee等发现位于前S1区的突变位点W4P/R在HCC和肝硬化中的发生率为12.4%,明显高于慢性肝炎和携带者的发生率(1.1%)。此外前S 基因突变,特别是preS2区缺失突变是HCC发生的危险因素,但具体的致癌机制尚需进一步的研究。2前C/C-ORF突变前C/C-ORF全长636 nt,由前C基因和C基因组成,编码 HBeAg和 HBcAg,二者有各自的起始密码子,但共用一个终止子,在细胞免疫和体液免疫中发挥重要作用。前C/C-ORF的突变包括:nt1837、nt1846、nt1858、nt1896、nt1898、nt1899、nt1901、nt1913等,其中nt1896位点的突变最为常见。G1896A突变常见于非A基因型,常和C1858T突变一起出现。G1896A突变是指HBV复制过程中第28个密码子编码色氨酸的TGG变为终止密码子TAG,导致HBeAg合成终止。目前认为G1896A与HBeAg阴性慢性乙型肝炎的发生相关,但与肝硬化、HCC等疾病进展的相关性存在争议。Zhand等发现44例存在G1896A的患者中有41例表现为HBeAg阴性,检出率高达93.18%。张宣义等观察88例HCC患者和108例非HCC患者,发现HCC患者G1896A的突变频率高于非HCC患者;但也有研究发现G1896A与HCC的发生无显著相关。付丽娟等发现肝硬化患者G1896A突变率高于慢性乙型肝炎患者,表明该突变与乙型肝炎疾病进展相关。另有研究对99例HBeAg阴性、HBV DNA阳性的患者进行7年的随访,发现有396%的G1896A突变者在7年后仍可检测到HBV DNA,远高于野生型,但这些突变患者的ALT水平和肝脏硬度与野生型患者相比差异并没有统计学意义。C基因区相当保守,但其突变也不少见,绝大部分集中在AA48-60、AA84-101和AA147-155的3小段序列中。C区突变可能与HBV感染的持续、慢性化和病情发展有关。3P-ORF突变P-ORF是HBV基因组最大的编码区,约占全基因组的75%,与其他ORF相互重叠,编码产物是含843 aa的P蛋白。P 蛋白是一个含有多个功能区的碱性蛋白,从氨基末端向羧基末端依次为:末端蛋白、间隔区、DNA多聚酶(逆转录酶)、RNase H。目前广泛应用的抗病毒药物NAs作用靶点就位于P-ORF的逆转录酶区(reverse transcriptase domain, RT区),相关的耐药突变位点也发生于该区。目前已统一NAs耐药突变位点的定位命名,即从RT区上游第一个aa为起点,以rt1-rt344来定位和命名。现已明确的耐药模式6种:(1)L型核苷耐药模式(rtM204位点突变);rtM204V/I可引起L型核苷类药物耐药,主要是拉米夫定(LAM)和替比夫定(LdT),进一步促进恩替卡韦(ETV)耐药。(2)无环磷酸盐耐药模式(rt236位点突变);rtN236T可导致无环磷酸盐化合物阿德福韦酯(ADV)耐药,并降低替诺福韦(TDF)的敏感性。(3)共享(公共)耐药模式(rtA181位点突变);可导致L型核苷类药物和ADV耐药,并降低TDF的敏感性;该通路突变可导致40%的ADV治疗失败和5%的LAM治疗失败。(4)双重耐药模式(rtAl81T/V+rtN236T位点突变);可导致L型核苷类药物和ADV耐药,并可显著降低TDF的抗病毒活性,导致持续的病毒血症。(5)ETV初治耐药模式,即rtL180M+rtM204V再加上rtI169、rtT184、rtS202或rtM250任意一个或多个位点突变,当3个突变同时发生可导致ETV耐药。(6)多药耐药模式,如rtA181T+rtI233V+rtN236T+rtM250L。LAM原发耐药位点主要在rtM204V/I,其补偿耐药位点有rtLl80M、rtV173L、rtI169T、 rtV207I、rtT184S、rtQ215S、rtL80V/I。LdT耐药位点为rtM204I,目前尚未发现rtM204V突变。此外,这两种药物还可发生rtA181位点突变,即共享耐药模式。ADV主要的耐药位点是rtAl81T/V和rtN236T。近年来也有报道其他的位点,包括rtV84M、rtS85A、rtV214A、rtQ215S、rtP237H、rtN238T/D,但这些位点与ADV耐药的相关性还存在争议;rtl233V的突变与ADV耐药相关,但其是否为补偿耐药位点亦存在争议。TDF其主要耐药位点是rtA194T,有报道rtPl77G、rtF249A位点突变会降低TDF的抗病毒敏感性,但临床目前尚无TDF的耐药报道。不同于LAM、ADV和LdT,只要有一个原发耐药位点突变即可表现为耐药,ETV则需要多个位点的同时突变才出现耐药。这就是其高基因屏障、临床耐药率低的原因。笔者研究发现,在ETV耐药模式中,共有5 种突变类型,主要突变模式为rtL180M+rtM204V+rtS202I/G,未见rtI169、rtM250突变。NAs的主要耐药突变位点见表1。需要重视的是:(1)不同NAs可以有不同的耐药模式,也可能有相同的耐药模式,相互之间可能存在交叉耐药。(2)不仅在NAs治疗后产生病毒突变,在NAs治疗前就可能有预存耐药突变。许多研究均证实了预存耐药的存在。(3)由于P-ORF与其他ORF基因重叠,前S/S-ORF完全被P-ORF覆盖,RT区对应的重叠区域为S-ORF。因此,当RT区基因发生耐药突变时,可能会导致P-ORF其他区域和其他ORF的基因突变,称为“镜像改变(mirror change)”。从而引起相应的一系列肝脏疾病进展(如免疫逃逸、原有的病情加重或肝癌事件的高发生率等)。RT区的耐药突变复杂多样。那么,除了已明确的6条耐药通路外,是否存在其他耐药通路?其临床意义如何?多药耐药突变和交叉耐药突变的情况如何?RT区耐药突变位点的异质性以及临床意义如何?预存耐药和诱导耐药的突变位点是否一致?RT区耐药突变与其他ORF的相互关系如何?均需进一步探索。4X-ORF突变X-ORF全长462 nt,是HBV基因组的最小编码区,编码的X蛋白是一种多功能非结构蛋白,参与RNA的转录,与HCC的发生密切相关,并且对其他病毒(如人类免疫缺陷病毒)的启动子具有反式激活作用;还与乙型肝炎相关性疾病(如乙型肝炎相关性肾小球肾炎)密切相关。此外, X-ORF还包括顺式作用原件:核心上游调节序列、负性调节元件、增强子Ⅱ,基本核心启动子(BCP),直接重复序列1、2(DR1、DR2)也重叠在X-ORF。发生在3′端的缺失突变是X-ORF的主要突变,常见的有nt1763-1770、nt1770-1777、nt1753-1772、nt1750-1770等8、20、21个核苷酸的缺失。这种缺失突变,可直接或间接抑制病毒复制,并与HBsAg阳性、HBeAg阴性慢性HBV携带者的临床现象密切相关。X-ORF的缺失突变可能与HCC的发生有关。雷蔓等发现在26例HCC患者中,有3例发生了X基因nt1713-nt1833区域的截短突变,长度在10 bp左右,而在慢性乙型肝炎、肝硬化患者中未见类似突变,该突变形式可能导致基因的框移突变及截短的X蛋白产生,与HBV相关性肿瘤的发生有关。BCP位于nt1744-1902,部分与X-ORF重叠,作为核心蛋白的启动子,调节前基因组mRNA和前C-mRNA的转录。该区最常见的突变是A1762T和G1764A的双突变,对应的氨基酸改变为xK130M、xV131T;双突变可降低前C区的转录,使HBeAg的合成减少。关于A1762T和G1764A双突变与HBeAg阴性慢性乙型肝炎、HCC、慢性重型肝炎(肝衰竭)相关性的研究报道较多。