扶风县医院肿瘤放化疗科科普号

肿瘤标志物在肺癌治疗中的价值上海交通大学附属胸科医院肺内科主任 韩宝惠教授肺癌已成为威胁我国国民健康的一大杀手。2008年，卫生部公布的第三次全国居民死亡原因调查结果显示:城市居民死因中，恶性肿瘤居首位[i]。其中，肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。过去30年间，中国肺癌死亡率上升了465%，且发病呈年轻化趋势[ii]。肺癌的诊断和治疗值得医学界给予足够重视。肺癌的病理学分型主要有非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两种，其中非小细胞肺癌约占75%[iii]。不同的病理分型对治疗方案的选择有重要影响。对无法手术切除或肿瘤负荷高的非小细胞肺癌，目前常用的标准治疗方案是以含铂方案为基础的综合治疗。除了准确诊断外，如何对癌症治疗疗效进行评估和监测，对患者的治疗质量和结果至关重要，同时也是医学研究的一大课题。影像学资料分析是评估肿瘤疗效的常规手段。然而对于部分病灶如肺不张、心包积液、胸腔积液、前放疗治疗野的肿瘤、淋巴管侵袭病灶、胸膜性肺癌等，影像学不可测量。而肿瘤标志物的使用则可有效填补影像学的不足，解决这一难题。1. 肿瘤标志物CEA、CYFRA 21-1和NSE肺癌的常见肿瘤标志物中，对疗效和预后评估有较大临床意义的主要有CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）和NSE（神经元特异性的烯醇化酶）。CEA为糖蛋白，是广谱性肿瘤标志物。成年健康个体的CEA水平较少升高。而腺癌和大细胞肺癌会导致CEA显著升高，这使CEA在NSCLC的鉴别诊断（与CYFRA 21-1联合检测）、预后评估、晚期肺癌治疗疗效监测、肺腺癌复发的早期发现等方面具有一定临床意义。CYFRA 21-1片段为细胞结构蛋白，在癌症患者，尤其是NSCLC患者病例中经常释放入血，是NSCLC敏感性最高的肿瘤标志物，尤为适用于肺鳞癌，对NSCLC的预后和疗效评估具有显著的临床价值。相关研究显示：CYFRA的升高早于临床症状的出现和CT等影像学的检查结果，可以较早提示疾病进展。在初次治疗前，CYFRA的水平可以预测后续治疗的疗效。NSE是小细胞肺癌诊断的重要标志物，NSE高水平 (>100 mg/L)，怀疑恶性肿瘤则提示可能为SCLC ，同时也用于异位的神经内分泌肿瘤，肝癌，淋巴瘤和精原细胞瘤的鉴别诊断 。NSE的水平反应SCLC的治疗效果，对SCLC治疗的检测及早期发现复发，以及对NSCLC的预后评估都有重要的临床意义。NSE对SCLC的诊断阳性率66.7%，广泛期达80%。2. CEA、CYFRA21-1和NSE对中国晚期NSCLC人群的临床评估肺癌的肿瘤标志物可用于肿瘤的鉴别诊断与组织学分型，特别是原发部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1和NSE水平的显著升高提示恶性肿瘤，初始诊断时表达和释放的肿瘤标志物是肺癌预后和治疗监测的重要指标。CEA，CYFRA21-1和NSE作为独立的预后因子，对于NSCLC有着重要的临床意义。对我国肿瘤医务工作者来说，CEA、CYFRA21-1和NSE是否适用于中国晚期NSCLC人群化疗检测和预后是一项重要课题。2006年10月至2008年3月间，上海交通大学附属胸科医院就此开展了一项针对111例晚期NSCLC患者的临床研究。该研究入选患者为组织或细胞病理确诊、影像学分期为IIIB和IV期的NSCLC初治患者，都具有至少一个可测量的肿瘤病灶，预期生存时间大于三个月，无主要器官功能障碍，且骨髓象及肝肾功能正常。对入选患者，本项研究采用三代含铂化疗方案，治疗至少4个周期。所有样本在－77 ℃冷冻保存，采用商业化的CEA，CYFRA21-1和NSE试剂盒进行标本的检测。在第一次化疗之前和第二个化疗周期之后分别采集样本。选用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank分析法统计生存率差异，ox’s 模型分析独立预后多因素分析，SPSS11.5软件进行数据统计计算，并采用RECIST标准在每两个治疗周期进行有效性评估。TTP（疾病进展时间）和OS（总生存时间）自化疗开始时间算起。研究发现，治疗有效组的TTP时间显著延长，PR（部分缓解）对照组的TTP中位值为9.7个月，而进展（PD）组的对应值仅为2.1个月。显示疗效和TTP显著相关。肿瘤标志物CEA降低与升高或保持的患者，其TTP中位值为分别为9.2个月与4.3个月；CYFRA21-1降低与升高或保持的患者为9.1个月和4.2个月；NSE降低与升高或保持的患者为8.7个月和4.7个月。可见，放疗有效和CYERA降低是TTP的预测因素。此外CEA降低组及NSE降低组也显示出TTP延长的治疗效果。值得注意的是，3个标志物水平都下降的患者TTP时间最长。OS方面，研究所选111名患者的一年生存率为69.4%，OS中位值为19.2个月。和TTP的情况类似，治疗有效组的OS同样显著延长。而除NSE无相应反应外，其余两种肿瘤标志物都显示出指标下降和OS显著延长的对应关系，CEA和CYFRA基线正常组OS都显著延长。CEA降低与升高或保持的患者，其OS中位值为分别为30.1个月与14.1个月。这说明CEA降低，CEA基线和CYFRA21-1都是OS的有效预测因子。综合多项数据证明：CEA，CYFRA和NSE治疗前后的水平与疗效相关，其中化疗后CYFRA 21-1水平变化是TTP的独立预后因素，而化疗后CEA水平变化是OS的独立预后因素。3. 肺癌肿瘤标志物应用的指南推荐作为得到肿瘤标志物主要国际学术组织EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）和NACB（美国临床生物化学学会）的推荐的独立预后因子，CEA、CYFRA21-1和NSE被推荐应用在 NSCLC诊治、评估、监测等环节中[iv]。国际学术组织倾向于依据组织学类型选择合适的标志物。（如组织学类型治疗前随访和监测未知CYFRA 21-1，NSE，CEA，ProGRP术后：依据组织学类型晚期疾病：选择优势标志物腺癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA鳞癌CYFRA 21-1，CEA (和SCCA)CYFRA 21-1和CEA (和SCCA)大细胞癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA小细胞肺癌NSE和ProGRPNSE和/或ProGRP相关应用指南显示，术后随访中，肿瘤标志物下降的速度和程度是患者转归的预测指标。肿瘤标志物的下降与肿瘤标志物的半衰期和肿瘤的残余组织有关。排除肾脏/肝脏功能不全，如肿瘤标志物缓慢清除或升高提示肿瘤病灶残存或疾病复发。全身性治疗中，CYFRA 21-1与NSCLC治疗疗效的一致性最好的标志物，CYFRA在监测疾病进展的特异性为100%，敏感性为52%。并且，肿瘤标志物是癌症复发的敏感性标志物，常常比影像学改变提前数月提示疾病进展。而CYFRA 21-1是NSCLC非常好的预后标志物，对NSCLC的敏感性为79%，对于术前水平高于3.3μg/L的患者，敏感性更是可高达100%。肿瘤标志物的改变可比影像学和临床诊断提前2-15个月[v]。4. 讨论综上所述， CEA、CYERA、NSE等肿瘤标志物在肺癌治疗中具有重要价值，不仅可以辅助临床医师评估治疗的疗效、选择后续的治疗方案、预后评估，尤其对影像学不可评价的肿瘤意义重大。其中CYFRA 21-1可作为TTP的独立预后标志物，CEA可作为OS的独立预后标志物。不过，肿瘤标志物用于初次治疗后无症状人群的随访仍存争议，但选择合适的标志物连续监测对肿瘤手术效果和复发提供早期的临床依据。全身性治疗的NSCLC，CEA和CYFRA 21-1的监测可反映治疗的效果，及早发现肿瘤进展。肿瘤标志物进展的可靠标准仍待未来研究肿瘤标志物干预的临床研究进行验证。在连续动态的监测中，应使用同一种肿瘤标志物检测试剂和方法，检验报告和患者医疗记录文件应注明上述信息。参考资料---------------------------------[i]慢性非传染性疾病成为我国城乡居民死亡主因[ii]肺癌取代肝癌成为我国首位恶性肿瘤死因[iii] 李连弟，鲁凤珠， 张思维, 等. 中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析[ J] . 中华肿瘤杂志, 1997, 19 ( 1) : 39.[iv] 汪子伟，NACB肿瘤标志临床应用指南(2006年稿)的介绍，2007年浙江省医学检验学学术年会论文汇编，2007[v] National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of Tumor Markers in Lung Cancer, Available in

抗肿瘤药物的肝脏毒性及防治策略（上）药物性肝损害是肿瘤治疗过程中常见的不良反应，特别是在肝炎发病率较高的中国，对于抗肿瘤药物的肝脏毒性及具有肝脏基础病的肿瘤患者的治疗策略更值得关注。1.肝功能的评价临床上常用的检测肝脏功能的指标包括转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、血清白蛋白和凝血时间。这些指标从不同方面客观反映了肝脏的活性。1.1转氨酶：敏感反映肝细胞的破坏情况。临床上最常检测的是丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）。血清ALT、AST的正常浓度通常小于30~40IU/L。ALT在肝脏中浓度最高，AST的浓度由高至低依次为肝脏、心肌、骨骼肌等。对肝脏疾病而言，ALT特异性更高。血清转氨酶在某些情况下会出现假性升高或降低，部分药物会使转氨酶假性升高，肾功能衰竭会造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多数肝脏病变可导致转氨酶浓度升高，但转氨酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成正比。1.2碱性磷酸酶（ALP）：是催化有机磷酯水解的一组酶。分布于多个脏器，血清ALP主要来源于肝脏、骨骼和肠道。肝胆疾病引起ALP升高的原因可能是肝细胞破坏致其释放入血，或胆道淤积使各脏器产生的ALP无法分泌排泄。ALP升高主要用于淤胆的诊断。约75%胆汁淤积的患者ALP升高至正常上限(ULN)的4倍以上；各种肝脏疾病均可能导致ALP升高至3倍水平，这种水平的升高缺乏特异性，有时也见于无肝脏受累的其他疾病；单纯ALP升高或与转氨酶升高不匹配，见于胆结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻、淤胆型肝病的早期及肝外疾病。1.3胆红素（BIL）：反映肝脏从血循环中清除内源和外源物质的能力。由于肝脏清除胆红素的储备能力强，使这项指标敏感性差，有时甚至在中至重度肝实质损伤及部分或一过性胆道梗阻时仍无升高。1.4白蛋白及凝血时间：反映肝脏的合成能力。2.抗肿瘤药物与肝损害抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒性较为常见。抗肿瘤药物可能通过以下三种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞；使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎；由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用的时间延长，增加化疗毒性。2.1直接损伤肝细胞大多是特质性的，与剂量无关，无法预期。临床表现多样，可从无症状生化指标异常至急性黄疸。病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损伤或血栓症[如静脉闭塞性疾病（VOD）。抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大，有些药物肝脏毒性可逆，有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎、营养不良等，会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能。2.2加重肝脏基础病存在肝脏基础病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，同时也增加化疗药物肝损害的风险。为了减轻化疗的不良反应，建议对肝脏基础病同时予以治疗。对于严重肝病的患者，有些化疗药物要避免使用或减量应用。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。化疗可以激活乙肝病毒复制，因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物，以降低病毒的激活；目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚不明确，丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植时，VOD发生率似乎有所增加。2.3改变药物代谢肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢，使药物浓度增加或作用时间延长，从而增加药物的毒性。对肿瘤肝转移的患者，一般建议首次化疗适当减量，若肝转移灶对化疗有反应，之后的化疗可再提高剂量。3.抗肿瘤药物肝损害的诊断1989年欧洲和美国专家在巴黎国际共识会议上对药物性肝损害达成共识（巴黎共识），将肝损害定义为：血清ALT或结合胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上,或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。此次会议还指出，其他生化检查指标对肝损害的诊断是非特异性的；而上述指标增高在正常值上限2倍以内时称为“肝功能检查异常”，而不宜称之为“肝损害”。抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般符合以下条件时，认为药物性肝损害的可能性较大：化疗前无肝脏基础病，化疗后出现临床症状或血生化异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等。4．抗肿瘤药物的剂量调整4.1烷化剂除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂的肝毒性罕见，有肝脏基础病时一般也无需减量。4.1.1环磷酰胺：在肝脏代谢为活性产物。环磷酰胺引起的肝毒性并不常见，偶有肝功能异常的报道，可能的机制是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害。虽然肝功能异常时，肝脏毒性并未增加，但通常建议血清BIL介于3.1~5mg/dl之间或AST≥180IU/L时，环磷酰胺减量25%；BIL≥5mg/dl时停用。4.1.2异环磷酰胺：肝功能异常的发生率约为3%。一般情况下，肝功能异常时无需减量。肝功能明显异常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl时，建议减量25%。4.2亚硝脲类药物亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风险。出现严重肝损害时需调整。亚硝脲类药物的剂量，但尚无规范可供参考。4.2.1卡莫司汀：20%~25%使用卡莫司汀的患者会出现BIL、ALP和AST的升高，肝功能损害有可能延迟至治疗后4个月出现。应用常规剂量时，肝功能异常通常是轻度的，并且在短时间内即可恢复正常。4.2.2链佐星：使用链佐星的患者出现肝损害的比例为15%~67%，通常表现为肝细胞损伤，可在治疗后数日至数周出现，肝损害通常无症状，可迅速完全地恢复。4.3抗肿瘤抗生素4.3.1蒽环类抗生素：代表药物阿霉素，在肝脏代谢，80%经胆汁排泄。胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢，也不增加肝脏毒性。肝功能异常时，按如下标准减量：BIL1.2~3mg/dl或AST2~4倍ULN，减量50%；BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，减量75%。4.3.2米托蒽醌：在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少，可引起转氨酶一过性升高。轻度肝功能异常时（BIL1.5~3mg/dl）建议减量50%，严重肝功能损害时（BIL>3mg/dl）减量75%。4.3.3博来霉素：50%经尿排泄，其余在多种组织内灭活，较少引起肝功能异常。4.3.4丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒性少见，但有大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。BIL>1.5~3mg/dl减量50%，BIL>3.1mg/dl减量75%。4.3..5达卡巴嗪：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性，可累及中小血管，表现为急性血管闭塞，与典型VOD有所不同4.4抗代谢类药物该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量。4.4.1阿糖胞苷：大部分经肝脏代谢，严重肝功能不全时须减量，以避免治疗相关中枢神经系统毒性。37%~85%的白血病患者使用该药时出现肝功能损害，但往往由多因素混杂（如同时存在溶血、脓肿等）引起。该药较少引起胆汁淤滞。4.4.2氟尿嘧啶和卡培他滨：氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢，因此在肝功能衰竭时[血清胆红素（BIL）>5mg/dl]应避免静脉用药。其导致的肝损害罕有报道，肝功能异常多出现在与其他药物（如奥沙利铂等）合用时。卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影响其代谢，应用中无须减量，亦不引起肝损害。4.4.3脱氧氟尿苷：多用于肝动脉灌注化疗，其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加，可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖性，大多可于停药后减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，则病情不可逆转。4.4.4吉西他滨：通常引起一过性转氨酶升高，一般无须减量。BIL升高时肝毒性风险增加，建议减量。4.4.5甲氨蝶呤：应用标准剂量时，大多以原形从尿中排泄；大剂量应用时部分经肝脏代谢。该药通常引起转氨酶和（或）乳酸脱氢酶（LDH）一过性升高，每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重，但停药一个月内均可恢复。大剂量应用可引起60%~80%的患者转氨酶急剧升高[为正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周内自行恢复。长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝功能不良时不一定减量，出现大量胸腹水时应先行引流，否则须减量。4.5作用于微管的抗肿瘤药在肝功能异常时，该类药物须减量。4.5.1长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢，通过胆汁排泄。肝功能不全时须按下述标准调整剂量：BIL1.2~3mg/dl或天冬氨酸氨基转移酶（AST）60~180IU/L，减量50%；BIL3~5mg/dl，减量75%；BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停药。长春碱类可引起一过性转氨酶升高。依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性；大剂量时可引起BIL、转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）升高，约在用药3周后出现，一般于12周后缓解，无永久损害。4.5.2紫杉类：通过肝细胞色素P450代谢，胆汁排泄。转氨酶、ALP轻度升高可降低紫杉醇清除，增加药物毒性。减量原则：BIL≤1.5mg/dl、AST>2倍ULN，总剂量<135mg/m2；BIL1.6~3.0mg/dl，总剂量≤75mg/m2；BIL≥3.1mg/dl，总剂量≤50mg/m2。胆红素和（或）转氨酶的升高可减少多西他赛的清除，有时胆红素的轻中度升高甚至导致致死性毒性。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1.5倍ULN，同时ALP>2.5倍ULN时，禁用多西他赛。该类药物的肝毒性非剂量相关，且无蓄积。4.6铂剂铂剂主要经肾脏排泄。严重肝功能异常时，奥沙利铂无须减量。标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。4.7伊立替康该药在肝脏代谢，主要以原型从肝脏清除。BIL异常时须调整剂量：BIL1.0~1.5mg/dl，须减量；BIL1.5~3.0ULN，剂量应减至200mg/m2，以减轻不良反应（腹泻、中性粒细胞减少）。转氨酶升高不增加该药肝毒性。4.8门冬酰胺酶该药的清除不依赖于肝肾功能，因此肝功能异常时一般不须调整剂量。42%~87%的患者出现肝脂肪变性，该药还可引起转氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。4.9靶向药物4.9.1伊马替尼：通过细胞色素P450代谢，1%~5%的患者出现ALT/AST升高，多见于治疗第1年。有严重肝毒性的报道。中重度肝功能异常时无须减量，最大推荐剂量仍为500mg/d。4.9.2拉帕替尼：严重肝损害时须由1250mg/d减至750mg/d。4.9.3索拉非尼：BIL1.5~3.0ULN，减至200mg，每日2次；BIL>3.0ULN时，不建议使用。4.9.4厄洛替尼：主要在肝脏代谢，肝毒性罕见。肝功能异常时建议由150mg/d减至75mg/d。5.抗肿瘤药物引起肝损害的治疗对于抗肿瘤药物导致肝损害者，出现黄疸时预后较差；出现急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高达80%以上。因此在临床应用抗肿瘤药物时，应警惕药物性肝损害的可能，其判断的总体原则为，具备下述条件者应于1周后复查：ALT>2~3倍ULN或ALP>1.25倍ULN或总胆红素（TBil）>1.5倍ULN；出现下述情况时停药：ALT>3~5倍ULN或ALP>1.5倍ULN或TBil>2倍ULN。一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害的程度决定下一步的治疗策略。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝类药物。目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、利胆保肝类、中草药类、维生素及辅酶类等。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化的作用，在对乙酰氨基酚引起肝损害的临床试验中，被证实对药物性肝损害有效。此外皮质激素在治疗超敏反应引起的肝损害中具有一定的作用，但在其他肝损害中尚缺乏足够的疗效证据。

肿瘤化疗--向医生咨询的要点和要提出的问肿瘤化疗--向医生咨询的要点和要提出的问题咨询的要点：见医生之前把要问的问题列出来咨询时最好带一个朋友或家属，有助于更好的和医生交流，也能及时提醒你提出所有你想问的问题在咨询时可作笔记向医生索取有关你所患肿瘤的诊断和治疗方案的书面资料让医生知道你想多大程度地了解你的病情，有的人想知道病情和治疗的细节，而有的人却不想知道那么多记住医生或护士的联系方式，以便急需时联系要咨询的问题：有关肿瘤我患的是那种肿瘤？我疾病的期别早晚？有关化疗为什么我需要化疗？化疗的目标是什么？化疗的益处化疗的风险是否有其他抗肿瘤方法针对我所患的肿瘤，标准治疗方法是什么是否可以参加临床试验有关化疗方案需要几个周期？治疗几天？化疗间歇期多长？化疗方案如何给药治疗的地点是否需要陪护？有关副作用可能出现的化疗急性反应是什么？可能出现的化疗迟发反应是什么？副作用的严重程度副作用的持续时间所有副作用都会在化疗结束后消失吗？这些副反应出现时我应该怎么办？医生和护士会采取什么方法处理这些副反应？当副作用出现时，何时告知医生和护士？

肿瘤化疗基本知识问答 什么是化疗？ 肿瘤的化学药物治疗简称化疗，是一种利用药物杀死体内癌细胞的抗肿瘤方法，我们通常把这些药物称为抗肿瘤药。化疗药物是如何起效的？ 人体内正常细胞的生长和死亡是在一定控制下进行的，而癌细胞却是失控性地分裂和增殖。化疗是通过阻断或减慢癌细胞的生长而起作用的。不过正常细胞也会受到伤害，尤其是那些分裂快的细胞，比如口腔和胃肠道的黏膜细胞，我们把这种对正常细胞的杀伤作用称为副作用，但这些细胞通常在化疗结束后会自我修复。由于一些药物联合应用优于单药治疗，所以通常同时联合两种或多种药物，这种用药方法称为联合化疗。 我们经常也应用一些可以阻断体内激素作用的药物。另外，生物治疗也常应用于临床，因为这类药物可以提高机体抗肿瘤的免疫力，在正常细胞被破坏后，有助于机体修复并产生新细胞。化疗的作用有哪些？根据肿瘤的类型和分期，化疗可以产生不同的作用：治愈肿瘤：若病人未再查出癌细胞并且不会再生长，可以认为肿瘤已被治愈控制肿瘤：就是阻止癌细胞的扩散；减缓肿瘤的生长；杀死那些从原发灶转移到远处的癌细胞 缓解肿瘤引起的症状：化疗缩小肿瘤，缓解肿瘤引起的疼痛或压迫等症状，可以改善患者的生活质量，又称为姑息治疗化疗与其他疗法是如何联用的？ 在有些时候，化疗是治疗肿瘤的唯一方法。但在很多情况下，化疗还和手术、放疗和/或生物治疗联合应用，如以下情况：术前或放疗前给予化疗以缩小肿瘤，称为新辅助化疗杀死术后或放疗后仍然存留体内的癌细胞，称为辅助化疗提高放疗和生物治疗的疗效杀死复发或远处转移的癌细胞医生是如何选择化疗用药的？ 医生在选择化疗用药时会考虑以下情况：肿瘤的类型。一些化疗药物可以用来治疗多种肿瘤，而另一些只能治疗一种或两种肿瘤。以前是否曾接受过化疗（初次化疗或再次化疗）。身体状况如何，是否有糖尿病或心脏病等。以前是否接受过化疗去哪里接受化疗？ 应该去正规医院的肿瘤科化疗，那里有受过专业培训的肿瘤医生和护士，你可以得到合理规范化的治疗。多长时间化疗一次？要化疗多少次？ 化疗计划要根据下列情况制定：你所患的肿瘤类型和分期早晚治疗目标（治愈、控制或减轻症状）化疗类型你对化疗的反应情况 化疗周期：指化疗一段时间后紧接着休息一段时间。例如，化疗用药1周，接下来休息3周，这4周为一个周期。休息是为了让你的机体得到充分的恢复，以便下个周期的化疗。一般要化疗多个周期。能中间停一次化疗吗? 间隔一次不化疗是不好的，最好完成全周期化疗。但有时由于副作用等情况医生要修改你的化疗计划，要听从医生的安排你下次化疗的时间。化疗药物是怎样给予的？ 化疗药给予方法有多种：静脉给药：化疗药物通过静脉注射到体内。动脉给药：化疗药物直接注射到供应肿瘤的动脉内。注射：化疗药可以注射到肌肉（胳膊、大腿、臀部）或皮下组织。腹腔内用药：化疗药物直接注射到腹腔内（多用于腹腔内肿瘤）。口服用药：化疗药物以片剂、胶囊、或液体制剂形式口服。表面用药：化疗药直接涂抹皮肤表面肿瘤。化疗中有啥感受？ 化疗对人体有一定的影响，具体情况要看你的身体状况、肿瘤类型、期别早晚、化疗药物种类和剂量。常见的不适感是感到疲倦，你可做好下列准备以应对乏力疲倦：由家属陪伴协助化疗后要休息一段时间加强营养支持 对于化疗其他副作用和应对方法，参见后面副作用相关章节化疗期间能继续工作吗？ 如果化疗反应不大，一般情况允许，在化疗间歇期是可以工作的，但也要看你的工作性质，如果是强体力劳动，最好还是避免。如果是办公室工作，影响不大，自己酌情协调好。化疗中我能服用其他药物吗？ 化疗中要严格遵守医生的嘱咐，服用其他药物要征得医生的意见，因为不同的药物间会相互作用，化疗前你所用过的所有药物都要如实告诉医生（包括镇静剂、抗过敏药物、感冒用药、止痛剂、阿司匹林和布洛芬等）。如果记不准确，最好把所有药物包装盒或药瓶带给医生看，医生要知道下列情况：药物的名字你用这些药物的原因用药剂量用药频度 切记，在使用所有自己购买的药品前，包括中药、补品、市面上散发的传单所兜售的药物，都要征得主管医生的意见。化疗期间我能服用维生素类、微量元素、补品及中药吗？ 一般来说是可以的，但是有些会影响化疗药物的作用，所以最好征得医生的同意。我怎么知道化疗是否有效？ 在化疗过程中，医生会给你做一些体格检查和辅助检查（如查血、CT检查等），结合你的症状减轻程度，综合评估化疗效果。 不能根据化疗副反应的程度来判断化疗效果。并不是化疗反应越大效果越好、无化疗副反应就没有效果。化疗副反应和疗效之间无相关性。化疗需要多少钱？ 化疗的费用根据下列情况而定：化疗的方案和剂量化疗的时间和次数以前是否化疗过（初次化疗或复治）你所在的地区

许多放疗患者，认为放疗主要是利用机器治疗疾病，不需要打针，特别是目前药价较高，加之一些患者认为打针是医生为了赚钱而额外给患者用的。其实，放疗期间用药，有三方面的作用，一是放疗期间患者可能会出现一些副反应，需要药物预防和治疗；另一方面为了增加放射线对肿瘤的杀伤作用，给予药物，这些药物有单纯的增敏药物，也有化疗药物，目前同步放化疗以成为主要的综合治疗中晚期肿瘤的手段。另外肿瘤的发生与机体的免疫力低下有一定的关系，放射治疗是会损伤机体的免疫机制，进而会促进肿瘤生长，放射治疗是要应用免疫增强药物配合治疗。对于接受放射治疗肿瘤的朋友，应该配合医生，顺利完成放疗，获得最佳的疗效。

食管癌放疗后应注意好多事项,做的好可以减少或延缓复发转移,几点看法如下: 1、饮食时要慢，不能狼吞虎咽。食管癌患者多数有吃饭快的不良习惯 2、不要生气。食管癌患者多数脾气急燥、暴躁。 3、情绪要保持平稳，不要过分担心、害怕。 4、尽量吃流质饭或半流质饭。不要吃硬的、烤的。5、适当运动。 6、定期复查，如果复发转移，及时发现,尽早治疗

放射治疗科创建于2002年10月，是宝鸡地区县级医院唯一开展放射治疗的专业科室。现有工作人员10人，其中主治医师1人，物理师1人，放疗技师2人，主管护师3人，编制病床10张。拥有BJ-6BBEMI型医用电子直线加速器、模拟定位机、TOPSLANE三维肿瘤治疗计划系统、头部X-刀、高精度剂量仪、5cm水模、立体定位床、立体定位头部框架、真空付负压袋及各种头体热塑模等价值1000余万元的医疗设备和设施，其中2013年12月，投资100多万元引进了国内领先的自动适形装置即102叶动态多叶光栅（TIGRTMLC）、具有正向计划、逆向调强功能的三维外照射治疗计划系统(TIGRTTPS)、头体集成定位系统。经过10多年的临床实践和技术发展，本科在规范肿瘤放射治疗方面已形成了一套完整体系，开创了县级医院全面三维精确适形调强放疗的先河，并形成了鲜明的特色，在全省县级医院中处于领先水平。同时本科与省内多家肿瘤放射治疗中心协作，对病种全身各部位恶性肿瘤和侵袭已生长的良性肿瘤的治疗实现了全覆盖，为广大患者提供了就医方便。主要开展医疗技术：1.三维适形立体定向调强放疗：2014年在宝鸡地区首家开展，可以使照射野与靶区形状相一致，并且可根据病情需要对靶区内各组织接受的剂量进行调节，在杀灭肿瘤的同时很好的保护了正常组织，其主要针对毗邻重要器官或难治性肿瘤，如：头颈部肿瘤、盆腔、腹腔肿瘤的治疗等。2.三维适形立体定向放疗：2004年在宝鸡地区首家开展，被誉为21世纪放疗技术的革命，因为其不仅可以使照射野与靶区形状相一致，在杀灭肿瘤的同时很好的保护了正常组织，主要适用于全身各部位肿瘤，在国内处于领先地位。集中用于肺癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。3.三维立体聚焦式放疗（X-刀）：主要用于颅内肿瘤、早期肺癌、肝癌、胰腺癌的治疗等。4、肿瘤放化疗综合治疗：主要用于鼻咽癌、食管癌、肺癌、宫颈癌等治疗，可使治疗有效率比单一手段治疗提高20%以上。特别是放化综合治疗喉癌、低位直肠癌、乳腺癌等，可以在治疗肿瘤的同时保留器官功能。本科以先进过硬的技术优势，以最切合患者病情的综合治疗方案，为每名患者进行技术结合，个体化治疗，确保疗效显著。

世界癌症报告 中国新增病例全球第一2014-02-10 13:54:52来源：丁香园作者：丁香园调查派世界卫生组织(WHO)在今年“世界癌症日”(2月4日)前发布《世界癌症报告》，报告中提到全球癌症负担增加，2012年约有1400万新发病例。预测未来二十年全球每年新增癌症病例会上升到2200万，同期癌症死亡病例将从每年820万上升到每年1300万。2012年世界肿瘤概况《世界癌症报告》由WHO下属的官方癌症机构-国际癌症研究中心(IARC)负责，来自40多个国家的250多位科学家共同参与编撰，这也是6年来首篇概述全球癌症情况的报告。报告主要以2012年的数据为主。2012年全球最多人罹患的3大癌症为肺癌(180万)、乳癌(170万)、大肠癌(140万)，致死率高的癌症有肺癌(159万)、肝癌(74.5万)、胃癌(72.3万)、结直肠癌(69.4万)、乳腺癌(52.1万)、食道癌(40万)。2012年世界范围内约新增1410万癌症病例，820万癌症死亡病例和3260万癌症患者(5年内诊断)。由于人口增长和老龄化的影响，发展中国家的癌症病例增加更多。全球60%以上的癌症病例、约70%的癌症死亡病例发生在非洲、亚洲、中南美洲。并且因为缺乏早期发现和早期诊断而不能得到及时治疗，这些地区的癌症发生情况将会愈发严重。年龄标准化癌症发病率男性(205/10万人)几乎比女性(165/10万人)高25%。世界不同地区男性的癌症发病率几乎增长了5倍：发病率范围从西非的79/10万人，到澳大利亚/新西兰的365/10万人(与该地区前列腺癌的高发率有重大关系)。女性癌症发病率的增长相对较低(将近3倍)：发病率范围从南亚的103/10万人，到北美的295/10万人。相对于癌症发病率，癌症死亡率的区域差异较小，发达地区的癌症死亡率略高于欠发达地区，其中男性高15%，女性高8%。男性的癌症死亡率在中欧和东欧最高(173/10人)，西非最低(69/10万人)；女性的癌症死亡率在美拉尼西亚(西南太平洋群岛)(119/10万人)和东非(111/10万人)最高，中美洲(72/10万人)和亚洲中南部(65/10万人)最低。2012年中国肿瘤概况根据《世界癌症报告》，中国新增癌症病例约占全球的20%，癌症死亡病例约占全球25%。2012年中国新增癌症病例306万例，癌症死亡220万例。发病率最高的癌症依次为肺癌、胃癌、肝癌、直肠癌和食道癌。目前中国癌症防治主要面临的挑战有三：超过3亿吸烟人群(卫生部2012年数据)，肥胖、与缺乏运动相关的癌症增加，老龄化。报告预测，中国将在未来的一段时间进入癌症高发期，根据目前增速，到2030年，中国年新增癌症病例将超过500万，年死亡病例达386万。2013年初，中国肿瘤登记中心发布《2012中国肿瘤登记年报》，该报告数据来源于24个省的72个监测点，覆盖8500万人。根据该报告：中国每年新发肿瘤病例约为312万例，全国肿瘤死亡率为180.5/10万，肿瘤患者平均五年存活率为20.0%-30.0%；全国恶性肿瘤死亡人数最多的前三位依次为肺癌、肝癌和胃癌，男性死亡率高于女性，城市明显高于农村，并呈现低龄化趋势，40-44岁年龄段几乎翻番；我国癌症地域化特点明显，如胃癌集中在西北及沿海地区，肝癌高发区集中在东南沿海及东北吉林等地区，城市地区的结直肠癌发病例上升速度快。资料来源：1. WHO –Cancer2. IARC – GLOBOCAN2012:Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 3.赫捷, 陈万青. 2012 中国肿瘤登记年报[D].

2012-12-17 00:33来源：中华肿瘤杂志作者：韩大力 于金明 贾慧 原银萍放射治疗作为食管癌的主要治疗手段之一，占有不可替代的地位，．然而经过根治性放化疗的患者2年生存率仅为30％一40％，局部失败率达50％。食管癌临床靶区(clinical target volume，CTV)的准确勾画对放疗的疗效具有重要影响，然而临床靶区在大体肿瘤区(gross tumor volume，GTV)的基础上外扩多少目前尚无统一标准，不同国家、不同医疗机构甚至不同的医生之间观点存在差异。一、c1V的概念基于国际辐射单位与测量委员会(Intemalional Commission on Radiation Unites and Measurements，ICRU)52号和62号报告的定义，GTV指肉眼可见的病灶，即通过临床检查或影像学检查能够确定的具有一定形状和体积大小的恶性病变，包括转移淋巴结和其他部位转移灶。CTV则包括GTV和需要杀灭的亚临床恶性病交的侵袭范围。二、食管癌CTV的构成食管癌的CTV。应包括原发肿瘤、亚临床病灶和淋巴结预防照射区。对于从GTV到CTV的外扩边界大小国内外学者尚未达成一致意见。在普通放射治疗模式下，食管癌亚临床病灶的确定多为上下方向各外扩3～4 cm，食管管周外扩1～2 cm，这种模式在精确放射治疗时代是否适用，还需要寻找循证医学证据。(一)基于病理金标准的思考病理学研究显示，食管癌的CTV往往由主瘤和次级肿瘤病灶构成，次级肿瘤病灶包括直接浸润(direct invasion，DI)、壁内转移(intra—mural metastasis，IMM)、多中心起源病灶(multicentric occurrence of lesions，MOL)、脉管受侵(vascularinvasion，VI)、淋巴结微转移(1ymph node microscopic metastasis，LNMM)和孤立性瘤细胞(isolated turnout cells，ITC)等。Kuwano等通过病理连续切片研究了食管癌主瘤旁的DI、IMM、血管和淋巴管受侵的发生和预后的关系，结果显示，同时出现这些次级肿瘤病灶的患者预后较差。结合临床实践经验，我们认为，食管癌次级肿瘤病灶的发生与预后密切相关，出现次级肿瘤病灶越多则预后越差。1．DI：DI包括主瘤周黏膜内、黏膜下和肌层各方向浸润性生长的次级肿瘤。Kuwano等报道，DI为1．2～9．5 mm，平均4．1 mm。Tsutsui等的研究数据显示，DI多在30 mm以内。2．IMM：又称跳跃式转移。食管癌发生IMM的判定标准：(1)与原发肿瘤间具有明确的界限；(2)局限于食管壁内；(3)黏膜下肿瘤无原位癌侵袭；(4)与原发肿瘤的组织学类型相同；(5)无血管内生长的证据。不同文献报道，IMM的发生率在4．2％一26．0％之间，IMM与原发灶的距离为O．1～13．0 cm，头端最大值为13．0 cm，尾端最大值为9．5 cm(表1)。大多数研究均表明，IMM明显影响食管癌患者的预后。然而，IMM的发生率以及转移的距离仍难以明确并达成一致。Kato等的研究表明，IMM与淋巴结转移具有较强的关联。3．MOL：MOL需要与非食管起源同时发生的重复癌、IMM等鉴别，因此要依据严格的诊断标准：(1)经组织病理学证实；(2)MOL间被正常黏膜分隔，主瘤与次级肿瘤同时存在；(3)主瘤一般较大并且侵袭较深；(4)次级肿瘤病灶均含有上皮内癌，包括重度非典型增生和原位癌(排除转移瘤的可能)；(5)局限于食管内。而那些继发于原发食管癌治疗后1年的肿瘤，一般被称为异时性多发食管癌，不属于MOL的范畴。不同文献报道，术前未接受任何治疗的食管癌MOL发生率较高(20．2％一31％)，次级肿瘤距主瘤的距离头端为O．88～7．14 cm，尾端为0．57～6．26 cm(表2)。术前放疗能降低食管癌的MOL发生率。Kuwano等报道，接受术前放疗组MOL的发生率为11．7％(19／162)，而未接受术前放疗组MOL的发生率为25．6％(11/43)。Tsutsui等的研究证实了上述结论，303例食管癌患者(其中280例接受过术前放疗)MOL的发生率仅为5．61％(17／303)。提示放疗可以杀灭部分MOL。MOL对预后具有不利影响，但尚未见单独描述MOL与预后关系的报道。MOL的发生多与生活习惯等有关，其危险因素多为男性、严重嗜烟酒、有上消化道肿瘤家族史等。对存在此类危险因素的食管癌患者应进行仔细检查，放射治疗中构成CTV的外扩边界可适当增加。4．VI：VI包括淋巴管和血管的肿瘤细胞浸润以及瘤栓形成。Lam等对食管鳞癌的研究显示，血管浸润的发生率为16．67％(16／96)，多见于肿瘤基底部，偶见原发肿瘤的远处，距主瘤最远可达5 cm。相关文献显示，早期表浅型食管鳞癌的淋巴管受侵的发生率为13．89％(15／108)，而以中晚期为主的食管鳞癌淋巴管受侵的发生率为39．07％(143／366)]，食管腺癌淋巴管受侵的发生率为49．89％(229／459)。上述研究均表明，淋巴管受侵是影响食管癌预后的重要因素，却均未评估淋巴管受侵部位与主瘤的距离。VI不仅构成CTV的局部病变，对淋巴结转移和远处转移也具有重要影响。有研究表明，肿瘤周围淋巴管受侵，尤其是水平部分淋巴管受侵，预示着较高的区域淋巴结转移概率。5．LNMM与ITC：淋巴结内肿瘤细胞浸润在0．2～2 mm之间称为LNMM，<0．2 mm时定义为ITC。两者均属于常规病理检查难以发现的隐匿性转移灶，免疫组织化学技术的进步使得更多的隐匿性淋巴结转移被发现。Koenig等通过对常规病理检查淋巴结阴性的食管鳞癌、腺癌进行免疫组织化学检测显示，LNMM的发生率为34．25％(25／73)，发生LNMM的患者5年生存率为30％，明显低于未发生LNMM患者的5年生存率(76％，P=0．02)，但该研究未说明发生微转移淋巴结的位置。Natsugoe等对食管鳞癌LNMM和1TC发生的位置进行研究显示，与常规光镜检查发现的单独转移的位置相似，胸上段食管癌主要发生在喉返神经区，胸中段与胸下段食管癌多发生在喉返神经、食管周和胃周的淋巴结区域，而且同为NO期的患者肿瘤侵袭越深LNMM发生率越高。(二)临床实践的结果在放疗过程中，由GTV外扩至CTV正是基于对上述亚临床病变的考虑。我们通过对胸段食管癌靶区勾画模拟计划制定的初步研究显示，在放疗计划中，外扩边界对计划靶区和危及器官具有双重影响。1．亚临床病灶：上述病理学研究显示，亚临床病灶应包括DI、IMM、MOL、VI等次级肿瘤。由于次级肿瘤的发生位置距主瘤较远，在食管癌放疗照射野的发展过程中曾一度出现全食管、全纵隔照射的大照射野。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)85-01和RTOG94-05试验也应用了扩大照射野进行治疗，然而结果显示，照射野扩大化并未提高肿瘤的局部控制率和患者的生存率，反而会为患者带来不可耐受的毒性反应。既然扩大野照射未能获益，那么谨慎地应用小野照射结果如何呢?Buaon等回顾性分析接受根治性放化疗的食管癌患者145例，所有患者均执行相同的亚临床病灶外放边界，即在腔内超声和(或)CT确定的原发灶GTV上下方向外放2 cm，食管管周外放1 cm，不进行淋巴引流区预防性照射，照射剂量50 Gy，25次，5周内完成。结果显示，96％的局部失败发生在照射野内。Gao等对食管鳞癌亚临床病灶的病理对照研究似乎支持这一观点，认为94％的食管鳞癌亚临床病灶需要外放30 mm的距离。这两项研究提示，较小外放范围是可以接受的，并不会提高局部失败的风险。受入组患者数量限制，相关问题尚需进一步研究。2．淋巴结预防照射区：食管的淋巴引流和淋巴结分布广，可位于颈部和上腹部之间的任何区域。食管癌早期即可发生食管周围淋巴结受侵，区域淋巴结的跳跃转移是食管癌较常见的现象。淋巴结预防照射区应包括常规影像检查无法发现的病理转移、LNMM和ITC。Nishimaki等对51例早期黏膜下食管癌行扩大根治术的患者进行回顾性分析显示，29例淋巴结转移的患者中有24％发生跳跃转移。Hosch等报道，86例食管癌患者手术切除1584枚淋巴结，跳跃1站或多站淋巴结转移的概率为34％；胸段食管癌的淋巴结转移率约为70％，最常见的转移部位为贲门旁、胃小弯淋巴结和右侧喉返神经淋巴结。不考虑食管癌的发生部位和原发肿瘤的T分期，颈部淋巴结的转移率约为35％，纵隔内和腹部淋巴结转移率为45％，在纵隔淋巴结中最常受累的是双侧喉返神经、隆突和食管旁淋巴区域，而在腹部则以贲门旁淋巴结最常见。手术后的病理结果对淋巴结预防照射区的勾画是否具有指导意义，需要在预防性照射高危转移区域与治疗可耐受性之间进行权衡。对于治疗前分期为NO的患者是否需要照射淋巴结预防照射区，Nakamura等对95例术前临床分期为NO的患者进行了分析，胸上段、胸中段、胸下段和腹段食管癌的淋巴结转移率分别为37．5％、32．5％、46．0％和70．O％，认为肿瘤的位置与淋巴结转移的发生率有关，并建议胸上段和胸中段食管癌患者不必预防性照射腹腔淋巴结，胸中段和胸下段食管癌不必预防性照射锁骨上区。Huang等通过对1077例食管鳞癌手术后淋巴结转移规律的分析，提出了更为详细的淋巴结预防照射区勾画建议：胸上段食管癌淋巴结预防照射区，上界包括颈段食管旁和双侧锁骨上区淋巴结，向下包括气管隆突下淋巴结；胸下段食管癌淋巴结预防照射区，上界包括气管隆突下淋巴结，下界包括胃左淋巴结和肝总动脉旁淋巴结；胸中段食管癌淋巴结预防照射区的确定应根据肿瘤位置，一般状况较好的患者宜较全面地包括纵隔内淋巴引流区。三、共识与展望食管癌的CTV应该尽可能覆盖全部需要杀灭的亚临床病灶，既不能因为个别次级肿瘤距离主瘤较远，而盲目地进行全食管或全纵隔照射；也不能因为次级肿瘤距离主瘤较近，过度地缩小外照射边界。比较精准的办法是利用PETCT、腔内超声等先进的影像手段对亚临床病灶进行检测与预判，再根据食管癌的病理类型、分化程度、T分期、肿瘤长度、淋巴结状态等，并参考患者性别、烟酒嗜好程度、上消化道肿瘤家族史等进行合理的CTV勾画，可以带来提高肿瘤控制率和减少并发症的双重受益。目前，食管癌亚临床病灶的确认仍然是放射肿瘤学家、病理学家和影像诊断学家关注的热点与难点。相信随着分子影像学与病理技术的紧密结合，对食管癌临床靶区的判断将更为精准，将有更多的患者能从放射治疗中获益。

.胃癌的临床分期中，T（浸润深度）和N（淋巴结转移）分期是重要的分期因子和预后因子，同时也是决定胃癌外科治疗的重要依据。近年来．影像诊断技术的发展，使日常诊疗能够高精确度地判明胃癌的浸润程度和波及范围，从而在手术前正确地判定胃癌的浸润程度并以此决定治疗方针。2010年第3版日本《胃癌治疗指南》（“指南”）在日常诊疗推荐的治疗方法选择流程图中，详尽地阐述了基于T分类的外科治疗的法的选择原则，为规范化、标准化治疗胃癌奠定了理论与实践基础。一、T1期胃癌的治疗2010年日本第14版《胃癌处理规约》（14版“规约”）将T1分成T1a（M）和T1b（SM）。T1外科治疗的基本原则是在保证不丢失根治性的前提下，充分将生活质量和低侵袭性考虑在内，合理选择治疗方法。早期胃癌预后良好，其5年生存率可达90%以上，随着早期胃癌诊断率的提高，内镜治疗比例的增加，日本早期胃癌中外科切除率为67.8%（5718例），采用内镜黏膜下切除术（EMR）和内镜黏膜剥离术（ESD）者占32.2%（2715例。EMR和ESD是以局部病灶切除为目标，切除范围以浸润深度计算，仅为黏膜和黏膜下层，与胃切除手术有着本质的区别，无法完成淋巴结的清扫任务。因此，T1的EMR和ESD手术是对无淋巴结转移阶段的早期胃癌病灶的处理方法。EMR和ESD作为日常治疗的绝对适应证为2cm以下cT1a分化型癌，溃疡（ul）（-），大体分型不计。基于回顾性研究的资料，“指南”中确立了扩大切除的适应证：（1）大于2cm、ul（-）、分化型pT1a；（2）小于3cm、ul（+）、分化型pT1a；（3）小于2cm、ul（-）、未分化型pT1a；（4）小于3cm、分化型、pT1b（SM1），同时，满足水平切缘和垂直切缘均阴性，淋巴管和静脉均无侵袭的条件时，为其适应证。ESD扩大切除的治疗，目前仍属于临床研究。针对（1）、（2）项的ESD的效果是否与外科手术等同的前瞻性随机的双盲性RCT（JCOG0607）研究正在实施中。未分化型胃癌（por.sig的总称）历来不做为内镜下治疗的对象，近年，Gotoda等对日本国立癌中心的5265例早期胃癌手术病例的大规模组织病理学的回顾性研究显示，无脉管侵袭的2cm以下、ul（-）的T1a期胃癌几乎无淋巴结转移。Hirasawa等的研究显示，上述条件下的未分化早期胃癌淋巴结转移为0（0/310）（95%CI：0～0.96），淋巴结复发的最大风险预测值为0.96%，提示，未分化型的胃癌符合上述条件者，内镜切除与外科手术能得到同样的预后效果。上述两个研究对象的背景条件分别是基于13版“规约”与14版“规约”，其病理标本切割宽度分别为7mm和5-7mm的结果。然而，内镜切除标本分别是要求在2mm和2～3mm条件下的检查，对于未分化型癌的内镜下切除，应特别注意有无溃疡和脉管侵袭，EMR和ESD术后标本的病理学检查是至关重要的。腹腔镜手术应用于早期胃癌的治疗已有20年。腹腔镜胃手术与开腹手术的比较研究结果提示，前者肠道功能恢复快、住院时间短，但手术时间长，术后并发症与开腹手术差异无统计学意义。关于长期效果，日本25个单位491例的统计分析显示，ⅠA期患者占93%，ⅠB期占5%，Ⅱ期占2%，中位随访时间23个月，仅6例复发．5年生存率为99.4%：不同组织学病期程度的无复发者5年生存率ⅠA期为99.6%，ⅠB期为100%，其与开腹手术相同。尽管腹腔镜手术具有低侵袭性，临床研究证明其有效，但终因其手术的技术高难，以及缺少大宗病例的RCT研究成果，所以，“指南”中未将其作为标准的日常诊疗方法．而作为临床研究方法。2006年，韩国KLGISSG开展针对腹腔镜与开腹手术的前瞻性比较性研究，主要以T1N0、T1N1和T2N0胃癌患者为对象；日本JCOG2008年开展对临床病期Ⅰ期胃癌的腹腔镜下幽门侧胃切除术的安全性Ⅱ期试验研究（JCOG0703），相继开展的关于有效性的Ⅲ期试验，即内镜治疗适应证以外的T1N0、T1N1和T2（MP）N0病例的Ⅲ期研究（JCOG0912）。这些循证医学研究的成果，对于抉择其在“指南”中的位置有帮助。T1期的外科治疗针对于EMR和ESD适应证以外的情况，采取D1或D1+、保留幽门胃切除、保留大网膜胃切除等保存功能等缩小手术，但在cN（+）的T1时，标准手术（D2）是应选方法。二、T2、T3和T4期胃癌的治疗“指南”的标准手术系指胃切除2/3和D2淋巴结廓清。标准手术主要针对可治愈切除的T2、T3和T4期胃癌，如有其他脏器浸润时（T4b）行联合脏器切除。第3版“指南”重新定义了胃癌的淋巴结廓清的D的定义。因日本14版“规约”废弃原来的解剖学N的分类，因此，新版D的定义是以手术方式规定的淋巴结廓清范围的分类。胃癌的外科手术治疗中D2廓清的胃切除手术为标准的治疗。D2手术的死亡率在2%以下。欧美的D1廓清对比D2廓清的RCT研究显示，5年生存率D2并未显示出优越性，同时术后死亡率高达10%以上。然而，15年的长期观察结果显示，D2廓清比D1廓清其局部复发率低，而且胃癌相关死亡率低。台湾和英国的D2和D3对D1廓清的RCT研究也证明了进展期胃癌D2廓清的价值。对于胃上部癌，D2廓清在“指南”中推荐No.10、11d完全廓清的脾切除术。然而，日本以外的研究并不支持。目前，日本关于脾切除的JCOG0110试验正在实施中。进展期胃癌的No.16的转移率文献报道为20%～35%，5年生存率为15%～35%。进展期胃癌No.16的预防性廓清效果RCT研究（JCOG9501）结果显示，D2与D2加保留迷走神经的PAND手术并发症、手术死亡率、5年生存率和无复发生存及复发形式比较．两者差异均无统计学意义（P＞0.05），预防性的腹主动脉周围淋巴结的廓清（D3）并未能改善治愈切除胃癌患者的生存率：日本JCOG9502是对于SiewertⅡ型食管胃接合部癌的左开胸开腹食管切除术和经食管裂孔食管切除术的比较性RCT研究，结果显示，两者在清扫淋巴结数、生存率、无病生存率和复发形式比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）．因此认为，对于食管浸润3cm以内的胃癌，经腹手术D2廓清为基本的手术方式；食管切缘在本研究中是以3cm为基本要求，但由于此部位癌及解剖学的特殊性，术中有必要病理学检查切缘，以确保切缘的阴性：JCOG9501和9502的研究证实，扩大廓清和扩大手术并无改善预后的价值。对于高度进展的进展期胃癌，为了谋求根治性，治愈切除的扩大手术在“指南”中定位于非标准手术，非标准手术主要含有联合脏器切除和D2以上淋巴结廓清。第14版“胃癌规约”中T4胃癌分成T4a（SE）和T4b（SI）亚分类，对于T4h无其他非治愈因子存在时，“指南”推荐浸润脏器的联合切除。Aha等胃切除9998例，其5年生存率中T4bN0为41.0%，T4bN1为25.0%，T4bN2为22.5%，T4bN3为10.9%．显示出脏器合并切除的治愈性效果。T4b能获得根治性切除，有改善预后和延长生命的作用。同样，对于No．16（+）的病例，无其他非治愈因素，D2加No.16清扫是可能达到Ro切除的。进展期胃癌的腹腔镜下手术及D2淋巴结廓清手术技术，在日本国内大的医疗中心业已成熟，但对于预后尚无循证医学水平的证据。2009年日本腹腔镜下胃切除研究会设计并开始了追踪进展期胃癌腹腔镜下手术与开腹手术安全性、根治性的RCT研究（JLSSG0901），以此寻求高层次的证明。进展期胃癌治疗的另一项重大进展是化学疗法（化疗）。近年来，有效的抗癌药物的涌现和RCT试验证据的出现．改变了传统以手术为中心的单一外科治疗模式，现今，针对治愈切除后预防微小残留肿瘤致复发的手术加化疗的综合治疗成为标准治疗方法。日本的ACTS-GC临床RCT研究是超越1000例的大规模的RCT研究，是对Ⅱ、Ⅲ期胃癌治愈切除后联合替吉奥（S-1）与单纯手术比较的研究，结果显示．前者优于单纯手术，从而使D2手术后S-1给药1年作为进展期胃癌标准的治疗方法。美国的INT0116和欧洲的MAGIC都显示出加用化疗或放疗比单纯手术具有改善预后的作用。术前辅助化疗（NAC）对于降期、提高手术切除率、缩小肿瘤和回避扩大手术具有临床价值，倍受关注。但尚无改善生存率的循证医学证据。因此，并不将其作为日常诊疗方式．而作为临床研究。NAC主要针对能切除、但复发风险高和不能切除可能性高的病例。但对NAC不敏感的病例，会使病变过程加速、手术机会丧失以致化疗后增加手术风险和并发症（组织脆弱化或骨髓抑制）的风险性。目前，日本正在进行中的JCOG0501临床研究是将8cm以上、3型和4型胃癌为对象进行S-1加顺铂（CDDP）的术前Ⅲ期化疗研究。三、不能切除或复发胃癌的治疗“指南”中明确规定，对于胃癌的非治愈手术有以缓解出血、狭窄症状为目的的姑息性手术和肿瘤减量、期待延长生命的减量手术。姑息性手术解决外科急症问题，有改善生活质量的作用：减量手术目前尚无证据显示其延长生命的作用。目前，日本和韩国共同进行的临床研究（JCOC0705/REGATTA），主要是探讨化学疗法与减量手术的优越性。本试验严格选择仅有一个非治愈因子的病例，是比较S-1加CDDP组与胃切除（D1）加S-1加CDDP组的优越性的临床试验。对于复发癌，日本的SPIRITS试验和JCOG9912试验提示，S-1加CDDP较单一的S-1给药有效。S-1与S-1加伊立替康（CPT-11）的比较研究的CC302/TOP-002并没有获得比S-1加CPT-11更为优越的结果。分子靶向药物治疗效果的RCT研究的Ⅲ期临床试验抗HER2抗体（trastuzumab）（TOGA试验）和抗VEGF抗体（vebatizumab）（AVAGAST试验）的研究结束。TOGA试验结果，HER2阳性的进展期胃癌584例，trastuzumab的并用，MST由11.1%增加至13.8%（HR：0.74，P=0.0046），证实胃癌分子靶向治疗药物的有用性。但AVAGAST试验没有证明vebatizumab的有效性。对于不能切除胃癌、复发性胃癌和治愈困难的胃癌患者，以化疗为中心的化疗、放疗及分子靶向治疗的综合治疗是需要的。另外，姑息性手术治疗应依据病情，合理选择适应证，有助于改善患者的生活质量。