山东省千佛山医院肿瘤内科科普号

1.建议从最低剂量开始使用，逐渐加量。可以同时使用一片以上贴剂。当给药量达到 300 μg/h 时，建议更换其他阿片类药物给药方式，此时需要在撤除芬太尼透皮贴剂后进行重新滴定。 2.使用时需告知患者贴于皮肤平展无破损无毛发处，切忌使用剃须刀清理毛发。特殊情况如长期卧床患者应避免选择后背部位，排尿自控力下降患者应慎选下肢部位。 3.需告知患者使用期间避免接触热源如电热毯、热水袋、热水浴等。有发热情况的患者需密切观察。 5. 每 72 小时更换贴剂时需更换部位。避免引起毛囊炎或造成药物蓄积。 6. 废贴需要请护理人员回收，因为使用完后的废贴残余药量可达 50% 以上。

肿瘤筛检指南近年来，随着社会的发展、人们健康意识的提高，主动定期到医院进行健康体检的人数不断上升，与之相应地，越来越多的综合医院建立了健康查体中心。但是，鉴于肿瘤发病及诊断的特点，普通的健康体检在肿瘤筛查中的作用十分有限。女性肿瘤筛检项目列表根据年龄，按时进行肿瘤筛检是十分重要的。肿瘤科提供的女性平均肿瘤风险筛检指南包括：18-29岁每年一次早期子宫颈癌涂片检查（Pap test）与妇科检查，定期的乳房自检，每1-3年肿瘤相关检查包括甲状腺、口腔、皮肤、淋巴结、乳腺与卵巢；30-39岁每2-3年一次早期子宫颈癌涂片检查（Pap test）与妇科检查，定期的乳房自检，每1-3年肿瘤相关检查包括甲状腺、口腔、皮肤、淋巴结、乳腺与卵巢；40-49岁每年行乳腺影像学检查与临床乳腺检查，每2-3年一次早期子宫颈癌涂片检查（Pap test）与妇科检查，定期的乳房自检，每1-3年肿瘤相关检查包括甲状腺、口腔、皮肤、淋巴结、乳腺与卵巢；50-69岁每年行乳腺影像学检查与临床乳腺检查，每10年一次胃、结肠镜检查，每2-3年一次早期子宫颈癌涂片检查（Pap test）与妇科检查，定期的乳房自检，每1-2年肿瘤相关检查包括甲状腺、口腔、皮肤、淋巴结、乳腺与卵巢；注：因为家族史而存在肿瘤高风险或是存在一定的症状或体征的女性，及70岁以上的老年女性，应在肿瘤专科医师指导下行个体化的筛检项目。例如，一位Pap test异常或过去没有进行定期行Pap test的女性需要接受更为频繁的筛查，一位有乳腺或卵巢家族史的女性需要更为频繁的乳腺筛查。Men’s Cancer Screening Checklist**男性肿瘤筛检项目列表根据年龄，按时进行肿瘤筛检是十分重要的。肿瘤科提供的女性平均肿瘤风险筛检指南包括：18-39岁每3年一次肿瘤相关的检查包括口腔、鼻咽、淋巴结、皮肤、甲状腺、睾丸与肾脏。40-49岁每1-3年一次肿瘤相关的检查包括口腔、鼻咽、肺脏、淋巴结、皮肤、甲状腺、睾丸与肾脏。50-69岁每年一次前列腺筛检（血PSA化验与直肠指检），至少每10年一次胃、结肠镜检查，每1-2年一次肿瘤相关的检查包括口腔、鼻咽、肺脏、淋巴结、胃肠道、肝脏与肾脏。注：因为家族史而存在肿瘤高风险或是存在一定的症状或体征的女性，及70岁以上的老年男性，应在肿瘤专科医师指导下行个体化的筛检项目。例如，有家族性结肠息肉病的男性建议45岁即开始行结肠镜检查。

我院肿瘤化疗与生物治疗科是由多学科团队组成的为老年肿瘤患者服务的专业科室,临床诊疗中引进了国际老年肿瘤学最先进的综合老年功能评估（CGA），以明确测评老年患者的功能状态、合并疾病，指导评估肿瘤治疗风险，制定个体化的治疗计划，实现提高生活质量、有效延长生存的治疗目标。 综合老年功能评估（CGA）包括日常活动状态(ADL) Katz 指数、Lawton日常生活器械活动能力 (IADL)评估、美国东部肿瘤协作组身体状况评分(ECOG PS)、Folstein 微型精神状态检测，及Yesavage 老年抑郁评分。营养不良、过度用药和社会心理状态可分别由肿瘤学专家与临床药师评估。此外还包括患者的年龄、性别、家族史、既往史、诊断、肿瘤分期等生物学特征分析。CGA评估的平均时间大约需要2小时，每位患者都经多学科讨论，制定进一步的个体化治疗计划。综合老年功能评估是为老年肿瘤患者评估肿瘤风险和制定治疗计划的有效工具，聚焦于筛检老年患者潜在的或存在的健康问题。有大量存在功能受限、痴呆和抑郁、过度用药和营养不良等的老年患者需要通过CGA评估检测出。ADL生活状态评估发现有20%的患者存在功能依赖或需要帮助，IADL生活状态评估显示55%的患者需要帮助。Yesavage老年抑郁评估发现老年患者中23%有抑郁，15%有痴呆。通过对营养状态的评估，30%患者有轻度或明显的营养不良。此外，老年人群存在大量的过度用药现象，57%患者服用三种以上的药物，35%服用五种或更多的药物，有7%患者甚至服用十种以上的药物。ECOG PS一般状况评分发现20%的患者评分为一般状况较差的2.0或以上，平均的合并疾病为3.5，高血压、冠心病、糖尿病是主要的常见合并症。根据美国国立癌症研究网（NCCN）老年肿瘤临床指南，以上功能状况评估的结果将对患者肿瘤风险的评估和制定肿瘤治疗计划起决定性作用。

随着社会的进步、经济的发展，人们的生活水平和接受的医疗服务逐步提高，我国正逐步进入老龄化社会，与之相伴随的是，老年人已成为恶性肿瘤的最大罹患人群。目前恶性肿瘤已成为60~79岁人群的主要死因，在美国超过50%的肿瘤和70%的肿瘤相关死亡发生在65岁以上的老人，据估计，到2030年大约70%的肿瘤患者是65岁以上的老人。 作为肿瘤学专业的医务工作者，面对日益增多的老年肿瘤患者，工作方向应做出哪些合理调整？当一位老年患者诊为恶性肿瘤，其家属因为病人年龄或是伴发的慢性疾病而准备放弃治疗时，我们可以提供哪些具有科学依据的合理化建议？ 目前，我国缺乏同时具有肿瘤学和老年病学专业知识的医务人员，相应的老年肿瘤学发展也处于起步阶段。而在欧美国家，经过十多年的发展，基于大量多中心的临床研究，已形成了关于老年肿瘤治疗的独立理论体系，美国国家癌症研究网（NCCN）连续多年出版并更新老年肿瘤学临床治疗指南。以上的诸多研究进展有力地支持了肿瘤学专业医生，向老年肿瘤患者提供科学、系统、合理的医学建议。 一、年龄不是老年肿瘤患者是否接受治疗的决定因素 老年患者可分为三类：⑴65~75岁是年轻老年患者；⑵76~85岁是老年患者；⑶85岁以上为高龄老年患者。NCCN老年肿瘤学临床治疗指南指出，较大的年龄不应是拒绝改善生活质量和有效延长生存期的有效抗肿瘤治疗的理由。循证医学证实，具有良好身体状态的老年人对化疗的耐受性与年轻患者相当，尤其是同时给予了积极的支持治疗时。在治疗的选择和耐受性方面，患者的生理状态、合并症和偏好是主要影响因素。 二、科学地综合评估老年患者的身体功能状态 虽然针对肿瘤患者的功能状态已有ECOG和KPS评分，但鉴于老年患者多伴有年龄相关的合并症，影响了其对抗肿瘤治疗的耐受性，科学、系统地评估老年患者的身体功能状态对于评估其预后和治疗的安全性尤为重要。Balducci 与Extermann教授建立的综合老年人功能评价系统（CGA）已获得国际肿瘤学界的广泛认可，主要包括：⑴生存期预估；⑵功能状态评估（生活能力ADL评分、日常使用器械能力IADL、易损老人调查VES-13等）；⑶合并症评估（成年合并症评估ACE-27、Charlson合并症指数CCI、累积疾病分级标准CIRS等）；⑷复方用药评估（Beers标准、用药正确性指数MAI、老年处方筛查工具STOPP及提醒医生正确治疗的筛查工具START标准等）；⑸营养状况评估（MNA）；⑹认知功能评估（MMSE和MoCA评估表、老年抑郁评价标准GDS等）；⑺老年综合症评估：每位老年患者是否存在老年综合症将直接影响其治疗的选择与预后。老年综合症主要包括痴呆、谵妄、抑郁、不良应激、衰弱、疲劳、摔倒与骨质疏松等，以上每一种症状均有数种评估量表。 三、如何为老年肿瘤患者选择合理的抗肿瘤治疗 美国国家癌症研究院（NCI）综合癌症中心Moffitt Cancer Center老年肿瘤专业的领导者Balducci教授是国际老年肿瘤学会的创始人，综合老年人功能评价系统的创建人之一，Martine Extermann教授是现任国际老年肿瘤学会主席，美国NCCN老年肿瘤部主席。两位教授在十多年间主持了百余项欧美多中心临床研究，制定了SAOP2筛选问卷、日常使用器械能力评价标准IADL、老年累积疾病分级标准CIRS-G、微型精神状态检查MMSE、微型营养状态评估MNA、合并症记录评分表等老年身体功能状况评估体系。同时，开展了70余项针对50种常用化疗方案的老年风险评估临床研究，创建了高风险老年患者化疗风险分析系统CRASH，针对每位老年肿瘤患者做出个体化的多因素化疗风险评估。以上这些基于循证医学研究的评估体系，为科学、系统、合理评估老年肿瘤患者的预后、选择治疗方案提供了有力的理论与临床实践的支持。通过评估，相较于身患多种慢性疾病的70岁患者，一位身体功能状态良好的85岁以上的高龄老人可能有更好的治疗耐受性，并能从抗肿瘤治疗中有更大的获益。 四、针对老年肿瘤我们可以开展的相关工作 肿瘤的预防与治疗包括：高危人群筛查、行为学干预与健康教育、诊断、预后评估、治疗、疾病复发与生存支持等七方面。目前，肺癌仍为我国老年患者的第一高发肿瘤，但随着生活习惯和膳食结构的改变，在未来的20~30年间，我国可能出现与欧美国家同样的肿瘤流行趋势，即老年人群中前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤高发。基于以上几种类型肿瘤在老年患者中均有较长的生存期，肿瘤防治全程的七个方面均为我们的工作重点。 通过2012-2013年我作为访问学者在Moffitt Cancer Center老年肿瘤专业进修学习，以及Balducci 与Extermann教授在专业学术方面给予的大力支持。目前我院肿瘤化疗与生物治疗科可以开展SAOP2筛选问卷、日常使用器械能力评价标准IADL、老年累积疾病分级评价CIRS-G、微型精神状态检查MMSE、微型营养状态评估MNA、合并症记录评分等关于老年身体功能状况及高风险老年患者化疗风险CRASH分析。为老年高危人群的筛检与行为学干预、老年肿瘤患者的身体状况、预后与治疗选择，提供科学、系统、合理的医学指导与干预。 同时，基于我科在肿瘤生物治疗方面的处于国内先进水平，积极开展老年肿瘤患者及高危人群的免疫功能监测与免疫预防干预，并将肿瘤生物治疗与手术、化疗、靶向治疗、放疗、微创治疗等相结合，为老年肿瘤患者提供有效、安全的综合抗肿瘤治疗。

1 肉类的加工与癌症相关吗？大量流行病学资料提示，大量食用加工肉类可增加结直肠癌和胃癌风险，这可能部分是因为亚硝酸盐的添加。应尽量减少加工肉类的摄入，避免烟熏或腌制保存肉类产品。有研究提示，在高温下油炸、间或烧烤肉类可产生增加癌症风险的化学物质（多环芳香烃或杂环芳香胺）。2 低脂饮食能降低癌症风险吗？动物试验发现，高质饮食可导致多种癌症的发生，但总体证据并不支持脂肪摄入与癌症风险的相关性。3 姜黄和其他调味料降低癌症风险吗？评估姜黄对肿瘤抑制的研究正在进行，有研究显示辣椒素（红辣椒）、小茴香和咖喱有潜在的抗癌效应。缺乏对人体长期影响的研究。4 糖增加癌症风险吗？大量摄入可通过促使肥胖间接增加癌症风险。5 吃鱼能预防癌症吗？动物试验显示，鱼肉富含的Ω-3脂肪酸能抑制肿瘤形成或阻碍肿瘤进展，但在人体的获益证据有限。建议摄入不同种类的鱼，以降低暴露于过多有害物质的可能性。6 有机食品是否能更有效降低癌症风险？尚无研究表明在降低癌症风险或其他健康获益方面，有机食品较其他耕作方法种植的食物更有效。7大蒜能预防癌症吗？关于葱属植物成分预防癌症的证据很少。8橄榄油影响癌症风险吗？橄榄油与心血管疾病风险的降低有关，但与癌症风险增加并不相关，在癌症风险方面其作用很可能是中立的。9 蔬菜和水果能否预防癌症？ 蔬菜和水果的摄入可降低包括肺、口腔、咽、食道、胃及结肠部位癌症的发生。微波和蒸热是保持蔬菜营养价值的最佳烹饪方法，也可生吃蔬菜（如沙拉）。推荐吃多种类蔬菜，用不同的烹饪的方法。10 转基因食品是否安全？尚无证据表明市场上的转基因食品或其中成分对癌症风险有影响，但因其进入食品供应的时间较短，长期的健康影响未知。11 高盐饮食增加癌症风险吗？确切证据表明，盐腌制食品增加胃癌、鼻咽癌和喉癌的风险。烹饪或调味食物中盐的水平并不会增加癌症风险。12 辐射食物能引起癌症吗？尚无证据表明食物的照射会促使癌症发生或对健康不利。13 大豆产品降低癌症风险吗？流行病学证据表明传统豆制品如豆腐的摄入可降低乳腺癌、前列腺癌或子宫内膜癌的风险，但这些观察性结果是否适用于含大豆分离蛋白或从大豆中提取的结构性植物蛋白的食物，尚不清楚。

我科开展肿瘤化疗、生物治疗等肿瘤综合治疗，是山东大学肿瘤专业硕士学位授予点和基层肿瘤专业医师进修基地，主任医师1人、副主任医师1人，硕士研究生导师2人，博士学位2人。李岩主任任山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会主任委员、山东抗癌协会化疗专业委员会副主任委员。团队具有善于学习和勇于创新的特点，服务态度好，受到广大患者的称赞。我科给予肿瘤患者术前、术后化疗、根治化疗、姑息化疗、营养支持及临终关怀等治疗，严格按照NCCN(美国国立癌症网)化疗指南，开展个体化肿瘤综合治疗。生物治疗提高患者免疫功能，作为根治性治疗后的巩固、维持治疗，预防肿瘤的复发、转移，改善晚期患者的生活质量。科室拥有临床药师多名，指导医护及患者规范化用药。专业特色 1．在恶性肿瘤的预防、诊断、治疗、并发症处理等方面有丰富的临床经验。强调肿瘤综合治疗：术前化疗、术后化疗、根治化疗、姑息化疗、营养支持及晚期恶性肿瘤患者的临终关怀等治疗，有较高的有效率。 2．恶性肿瘤生物治疗：被动免疫：细胞因子介导的杀伤细胞（CIK）；主动免疫：树突细胞抗肿瘤疫苗（DC）。 3．开展血清肿瘤相关物质联合检测，是健康人群筛查、高危人群监察、肿瘤患者观察的有效手段。 4．除传统的静脉化疗外，还开展了多途径、时辰化疗的研究和应用，取得了更好地肿瘤治疗效果。 5．在肿瘤的治疗过程中严格遵守规范化、综合化、个体化、客观化的原则。 ⑴ 规范化：化疗方案的制定应用国际、国内公认的有效方案； ⑵综合化：根据患者的肿瘤病理、病程、身体状况等因素采取综合治疗的手段，达到最佳治疗效果； ⑶个体化：根据患者的个体状况，确定针对该患者的最佳方案和药物剂量，最大限度地提高治疗疗效、降低毒副作用； ⑷客观化：采用客观明确的影像学手段评价肿瘤治疗的效果。

生物治疗是与手术、放疗、化疗并驾齐驱的肿瘤治疗模式，具有安全、副作用小的特点，生物治疗适用于多种实体肿瘤，包括：肾癌、恶性黑色素瘤、肺癌、肝癌、大肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、头颈部鳞癌等，均可应用生物治疗，与手术、化疗、放疗、微创治疗等治疗方法可以联合使用。 目前我科开展的肿瘤生物治疗项目： 1. 自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）治疗：为新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案，该种细胞大容量扩增方法在肿瘤治疗方面有着良好的临床应用前景。在临床治疗的早、中、晚期恶性实体瘤有较好的疗效，对手术切除、介入、射频、氩氦刀等治疗的同时或治疗后的疗效更佳，部分暂时不宜做手术、介入或其他治疗的肿瘤患者，也可先进行CIK细胞治疗，以提高机体的免疫功能。 2. 自体树突状细胞（DC）治疗：树突状细胞是已知机体内抗原递呈功能最强的细胞，负载肿瘤抗原后，能刺激T淋巴细胞分化为具有抗肿瘤活性的细胞毒性T淋巴细胞，对肿瘤细胞实施特异性杀伤，是主动免疫治疗方法的首选。该治疗方法在治疗恶性实体瘤方面具有较好的临床效果。 肿瘤生物治疗采用联合微创手术、化疗、放疗、靶向治疗或单独用于控制晚期肿瘤或维持治疗等多种治疗模式。在肺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌等瘤种，已取得1年PFS、OS的显著性差异，部分病人达到CR。我科已建立完善的细胞培养质量控制体系、生物治疗病例和实验室档案，并通过与胸外科、泌尿外科、乳腺外科、妇科、老年病科、消化内科等多专业联合申请立项多项山东省科技发展计划项目、山东省自然基金项目，通过相关临床及基础试验研究建立科学的、适于临床推广的细胞培养质量控制体系和疗效评价体系。 我科作为山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会主委单位，在省内进行了生物治疗推广工作，6年来，我省肿瘤细胞免疫治疗已取得很大发展，取得了较好的临床疗效。 生物治疗被临床医师、患者及家属日益重视。

肿瘤生物治疗 肿瘤生物治疗（Biotherapy）是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防御机制或给予天然（或基因工程）产生的靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究和生物技术的发展，生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式，越来越受到重视。第37～40届美国临床肿瘤年会（ASCO）和第7 届中国肿瘤年会（CSCO）上成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点。肿瘤生物治疗目前主要包括：体细胞疗法与细胞因子疗法、肿瘤疫苗与树突状细胞、肿瘤分子靶向治疗、放射免疫靶向治疗、肿瘤基因治疗和生物化疗等。1 体细胞疗法与细胞因子疗法 体细胞疗法是通过分离获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞及CD3AK细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副作用轻微。细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。临床应用较多的主要包括干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、修复因子（GM1、EGF、BFGF等）。用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治疗。体细胞疗法与细胞因子疗法常具有互补性，采取联合应用的方式更多。如CIK/IL-2联用、TIL/IL-2联用、LAK/IL-2联用、DC/IL-2/IFN-γ联用、IL-2/IFN-α/TFN-α联用等，特别是可以用于造血干细胞定向分化扩增。目前这些疗法已临床应用多年，并取得较好的疗效。2 肿瘤疫苗与树突状细胞 树突状细胞（dendritic cells，DCs）是人体内最有效的抗原体呈细胞，近年来DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，而且最近DC疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验也取得了令人鼓舞的结果。DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC、抗原及细胞因子基因转染DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因此其有更好的刺激效果。3 分子靶向治疗肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，此类药物主要有两类：单克隆抗体和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有：曲妥珠单抗(trastuzummab，赫赛汀)、利妥昔单抗（rituximab，美罗华）、西妥昔单抗 (cetuximab，IMC-C225，爱必妥)和贝伐单抗（Avastin，阿瓦斯汀）等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI571，imatinib，格列卫)、Iressa(ZD1839，gefitinib，易瑞莎)、Tarceva(OSI774，特罗凯)。分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术寻找正确分子靶标，根据其结果筛选合适的靶向药物，可采用单纯的生物治疗、生物化疗、生物放疗等方式进行治疗。在完成一定疗程和用药后通过PET/CT、CT、MRI及肿瘤标志物等检查方法评价疗效，治疗过程中注意减量维持，严密随访。4 基因治疗 利用细胞工程技术将外源目的基因导入人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下几种方式：基因替代、基因修饰、基因添加、基因补充、基因封闭等。根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。常用病毒作为运送基因的载体，目前已有基因转导P53（如AV-P53），基因转导的DC(如AAV-BA46-DC)、基因转导的TIL(IL-2和TNF-α)等用于各期临床研究，疗效有待进一步的临床评价。5 生物化疗 生物治疗是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础，强调肿瘤发生发展和转轨的分子基础和治疗的针对性、特异性（靶向性）和有效性。单独应用有确切疗效，与其他治疗手段同时或序贯应用可能增效；对正常造血、免疫和主要器官功能大都没有负面影响和明显毒性。化疗一般为细胞毒药物，靶向性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时明显影响患者造血、免疫和某些器官（系统）的功能，易产生多药耐药而失败。肿瘤生物化疗是生物治疗与化学治疗联合应用于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到提高生存质量的目的。已有一些成功的生物化疗方案应用于临床，如NSCLC可采用Iressa+GEM，CD20阳性B细胞NHL采用Rituximab+CHOP，Her-2阳性乳腺癌可采用Herceptin+TAX/NVB，结直肠癌可用IMC-C225+CPT-11，这些方案已取得了较好的治疗效果。6 结语综合应用现有的可能方法治疗肿瘤已经深入人心，并为肿瘤临床工作者所接受。手术、化疗、放疗及生物治疗之间共同配合，已在多种肿瘤的治疗中取得了显著疗效。这一概念强调了机体和疾病两个方面，强调了应有计划、合理地联合生物治疗和其他治疗手段，一方面提高疗效，延长生存时间；另一方面改善患者的生活方式，提高生活质量。一些确实可行的方式包括：生物化疗（Herceptin+Taxol/GEM/NVB）;分子靶向治疗联合免疫治疗（Iressa-CIK/IL-2）；生物治疗联合内分泌治疗（Herceptin+TAM）；生物治疗联合中医中药（Iressa+中药辨证施治）；生物放疗（IMC225+放疗）。总之生物治疗已成为21世纪肿瘤治疗的一个重要手段，如何更好地将生物治疗和其他治疗手段组合，提高治疗效果和改善生存质量，无疑将有助于生物治疗在肿瘤综合治疗中发挥最重要的作用。

前几天参加一个培训，一个胸外科医生说道：晚期患者，我们往往把OS作为我们的最终目标，想尽一切办法来延长病人的生命，但是我们的病人的生活质量却非常差，与其有较长的无质量的生存，还不如尽力提高DFS。这似乎提出了一个具有颠覆性的问题：病人无病生存（DFS）重要还是总生存（OS）重要？我个人的意见仍有坚固：我们追求的始终是总生存（OS），其次才是为了考虑生活质量而追求DFS，一切应该以患者获益作为标准。为什么我如此说？原因有以下几点。其一，人的生命是最宝贵的。生命是起点，是时间，绝对无价。其二，我们应该尊重患者的选择，生命是他自己的；任何人，包括家属、医生等均没有对患者生命做出决定的权利。其三，人是有感情的动物，坚持的活着最能体现人的本能：亲情。其四，我们国家还没有出台相关的法规来“挑战”OS。原而，这个外科医生的出发点可能不同，他们认为晚期病人可看得见的就是DFS，就是生活质量。就肺癌来讲，OS提高似乎没有多少空间，于是很多试验在延长DFS上狠下功夫。我认为这不是最终目的，也不应该作为主流。我们不应该否定二线、三线、BSC；现在没有办法延长OS，但是相信会有一天，除了现有的含铂两药方案、TKI以及二线治疗外，我们会有新的药物出来，例如新的化疗方案、靶向药物等。

恶性实体瘤患者自体CIK细胞的体外扩增及初步临床应用 李岩，梁婧，刘晓琳，俞新爽，刘海荣，曹莉莉【摘要】目的 观察恶性实体瘤患者外周血来源的细胞因子诱导杀伤细胞(CIK) 在自体血浆中的增殖特性,回输治疗的安全性及近期疗效。方法 用淋巴细胞分离液分离获取40例恶性实体瘤患者外周血单个核细胞,无血清培养基中添加rh IFN-γ、Anti-CD3mAb和rh IL-2联合诱导单个核细胞为CIK细胞。在培养第13天进行细胞计数,通过流式细胞术检测细胞免疫表型,并将细胞进行自体回输。结果 40例恶性实体瘤患者回输自体CIK细胞后,PR 6例, MR 13例,SD 9例,PD 12例,治疗总有效率为45%，临床获益率67.5%。多数患者一般情况明显改善；治疗后T细胞亚群中CD3+、CD4+细胞及CD4+/CD8+比值及NK细胞计数较治疗前显著升高。治疗过程中出现8例低热,2例高热，未观察到其它明显的毒副作用。结论 恶性实体瘤患者自体血浆扩增CIK细胞,回输治疗安全有效,且无明显的毒副作用。【关键词】细胞因子诱导的杀伤细胞；免疫治疗；恶性肿瘤近年对恶性肿瘤的综合治疗方案在临床上已得到广泛认同。其中,细胞过继免疫治疗是将具有强大杀瘤活性的免疫细胞在体外扩增后回输给患者的治疗方法，已成为继手术、放疗、化疗后对肿瘤患者进行综合治疗的重要手段之一。CIK细胞是在体外应用多种细胞因子和CD3mAb刺激诱导恶性肿瘤患者外周血单个核细胞而获取的异质细胞群，兼有T 细胞强大的杀瘤活性和NK细胞的非主要组织相容性复合物(MHC)限制的杀瘤特点, 故又称为NKT样细胞。本研究通过在体外扩增40例恶性实体瘤患者外周血来源的CIK 细胞,，并进行自体回输，探索恶性实体瘤患者自体CIK细胞临床应用的安全性及近期疗效，为自体CIK细胞过继免疫治疗在临床的推广应用积累一些有益经验。1 材料与方法1. 1 临床资料40例均为山东省千佛山医院2007年1月至2008年12月住院的恶性实体瘤患者，所有病例均经病理或细胞学检查确诊，分期Ⅱ～Ⅳ期。其中,男性22例,女性18例,年龄为34～74岁。大肠癌8例,乳腺癌8例, 肺癌6例，肝癌6 例,胃癌4例,肾透明细胞癌3例,口腔鳞癌2例,前列腺癌2例,卵巢癌1例。Kamofsky评分>60分，预计生存期大于3个月，治疗前心、肝、肾功能及血常规大致正常。末次化疗时间距本次治疗间隔1月以上，并排除心、肺、肝、肾功能不全者及对生物制品敏感者。所有患者或家属均已签署DC-CIK细胞治疗知情同意书，并报医院伦理委员会批准。并接受DC-CIK细胞治疗。于2008年2月至2008年12月接受自体CIK细胞治疗共1疗程。1. 2 主要材料GT-T551无血清培养基（日本TAKARA BIO公司），鼠抗人抗CD3 单抗（古巴C12MABS.A公司），DMEM培养基、Ficoll液、HEPES液及PBS缓冲液（均为美国SIGMA公司），基因重组人干扰素γ( IFN-γ) （上海生物制品所），重组人白细胞介素2 ( IL-2)（山东泉港药业有限公司），重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 和IL-4（购自厦门特保生物工程股份公司），本研究使用的双色荧光抗体均是FITC和PE标记的鼠抗人单克隆抗体，包括CD3、CD4、、CD8、CD56、CD80等（晶美生物工程有限公司）。流式细胞仪FACS Calibur（美国BD公司），CO2恒温培养箱（日本SANYO公司），正置及倒置显微镜（日本Olympus公司）,体细胞治疗实验室为GMP实验室，细胞培养操作在百级超净工作台进行。1. 3 CIK 细胞的培养1.3.1细胞分离无菌条件下采集的正常人抗凝外周全血经淋巴细胞分离液梯度离心获取单个核细胞（PBMC）,再用淋巴细胞分离液(Ficoll)分离后经Hank’s液洗涤3次，收集纯度在90%以上的PBMC。1.3.2 CIK细胞体外培养和扩增PBMC经Hank’s液洗涤3次，用GT-T551无血清培养基配成完全培养基，调整细胞浓度1×106/ml，加至25cm3细胞培养瓶内，置37°C、5%CO2培养箱中培养2h，吸出上清液及非粘附细胞另置75cm3细胞培养瓶内，加入无血清培养基。第一天加入rh-干扰素r1000U/ml，第二天加入抗CD3单抗50ug/ml，IL-1a100U/ml，IL-21000U/ml，连续培养3d，更换含有上述因子的培养液1次，连续培养14天。1.3.3细胞回输 收集第14～16d的DC-CIK细胞，细胞总数大于1×1010个，洗涤3次后，行细菌学、支原体及内毒素等检测无异常，将细胞溶于生理盐水250ml，静脉滴注，2小时内回输患者体内。同时，自回输前1天开始连续给予IL-2 100万U/天，肌注，1次/天，共5天。1.4 临床疗效指标观测 ⑴患者一般情况、生活质量的改善KPS评分；⑵T细胞亚群和NK细胞计数检测：在DC-CIK细胞回输前及回输后1月进行T细胞亚群和NK细胞计数测定，用碱性磷酸酶-抗碱性磷酸酶标注（APAAP）测定；⑶肿瘤标记物如CEA、CA125、AFP等检测；⑷影像学指标：治疗前及治疗后1个月行胸、腹及盆部CT或PETCT（正电子发射计算机断层显像仪）检查复查对比评价疗效；⑸血常规、生化等常规检查及不良反应随时观察检测。1.5 疗效评定按WHO实体瘤的近期疗效标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）4级。生活质量变化：记录患者症状和体征变化，用Kamofsky计分法判断治疗前及治疗后的变化，凡在治疗后疗程开始前计分提高10分或10分以上者为改善，二下降10分或10分以上者为恶化，提高或下降10分者为稳定。总提高率为改善+稳定。治疗结束1月进行疗效评价。1.6 统计学处理实验数据用SPSS 11.0 统计软件分析。计量资料以. ±s 表示，采用t或F 检验。率的比较采用χ2 检验, P < 0.05 为差异有显著性。2 结 果2. 1 CIK 细胞的增殖情况CIK细胞在10 %自体血浆中得到大量扩增。在倒置显微镜下，CIK细胞形态似外周血淋巴细胞，但体积稍大。在培养第1～3天，细胞数量有所减少。从第4～5 天细胞开始增殖，可观察到细胞体积增大，胞质少、胞核大、圆。有时可观察到细胞分离相和集落样细胞团。在培养第7天，细胞数量明显增多，细胞团更大，悬浮在培养液中(图1)。在培养第13天，CIK细胞数量可达到原始细胞数的(30.0±5.2)倍。2. 2 疗效观察⑴40例恶性实体瘤患者自体CIK细胞治疗1疗程后,CR 0例，PR 6例，MR 12例，SD 9例，PD 13例。治疗有效率（CR+PR+MR）为45%，临床获益率（CR+PR+MR+SD）为67.5%，见表1。⑵40例患者的一般情况除3例未见明显变化外，其余37例均有不同程度好转，其中23例（57.5%）出现食欲和体力改善，17例（42.5%）出现睡眠改善，11例（27.5%）出现癌性疼痛减轻，7例（17.5%）出现体重增加。见表1表1 CIK 细胞治疗40 例恶性实体瘤的疗效观察临床诊断例数CRPRMRSDPD大肠癌乳腺癌肺癌肝癌胃癌肾癌口腔鳞癌前列腺癌卵巢癌8866433210000000001210011002322210102020211103314000012. 3 治疗前后免疫指标的变化 经CIK细胞治疗1个疗程后1月，患者T细胞亚群中CD8+下降（P＜0.05），CD3+、CD4+细胞及CD4+/CD8+比值及NK细胞计数较治疗前显著升高。见表2。表2 CIK细胞治疗前后恶性肿瘤患者免疫指标变化（n=40, ±s）项 目治疗前治疗后PCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK59.82±7.3428.24±5.6330.37±8.830.94±0.5313.47±4.2267.42±8.8638.31±6.0126.46±7.551.75±0.6218.39±3.10<0.01<0.01<0.05<0.01<0.052. 4 CIK 细胞回输的安全性及不良反应在CIK 细胞回输治疗期间，观察到的不良反应主要是畏寒、发热。有8 例患者体温在37.0℃～37.9℃；有2例患者体温在38.0℃～38.9℃。常出现在回输细胞后2～6h 。持续3～5 h 后,多数患者不经处理可自行缓解，少数患者给予解热镇痛药退热。另外，有少数患者出现乏力、肌肉酸痛等类感冒症状。未观察到低血压、过敏及肺水肿等严重毒副反应。治疗前后肝、肾功能检测均无明显改变。所有患者均未出现移植物抗宿主反应性疾病。3 讨 论肿瘤的生物治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗肿瘤的模式，过继细胞免疫治疗作为最有效的免疫治疗措施之一，通过给患者提供现成的免疫力达到抑制和杀伤癌细胞，清除手术、化疗、放疗后微小残留病灶及提高患者生存质量，已成为目前治疗恶性肿瘤的重要辅助治疗方法。国内外的研究证实CIK细胞是一类体外增殖能力强、杀瘤活性高,对多重耐药肿瘤细胞敏感的广谱抗瘤免疫活性细胞。我们观察到40例恶性实体瘤患者回输自体CIK细胞后，6 例部分缓解；13例好转；9例病情稳定；12例进展。治疗总有效率为45%，临床获益率67.5%。在治疗过程中有8例病人出现畏寒、低热，2例高热，少数患者有乏力、肌肉酸痛等类感冒症状，未观察到其它明显的毒副作用。这可能与回输的CIK 细胞在体内继续分泌IL-2、IFN-γ、IL-6、GM-CSF、TNF等多种具有抗肿瘤效应的细胞因子有关。CIK 细胞是一类以CD3+CD16+CD56+为主的异质细胞群。国内外的研究表明，细胞因子IFN-γ、IL-1 、Anti-CD3mAb、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15等的不同组合可诱导单个核细胞为CIK细胞[10]。本研究在含10 %自体血浆的RPMI-1640 完全培养基中添加rh IFN-γ、rh IL-2 和Anti-CD3mAb 联合诱导恶性实体瘤患者外周血来源的单个核细胞生成CIK细胞。在健康状况下,外周血CIK 细胞大约为1%～5%。而我们的结果提示，在培养第13 天，CIK 细胞数量增加(30.0±5.2) 倍。CD3+和CD3+CD16+CD56+分别扩增到(93.0±6.1)%和到(25.8±12.2)% ,构成CIK细胞发挥强大杀瘤效应的基础。在研究中发现CIK细胞的数量和纯度在个体间的差异较大，可能与外周血原始T 细胞的数量及机体免疫抑制状态有关。患者经治疗后临床症状如倦怠乏力、失眠、食欲不振等均有十分明显的改善，采用Karnofsky 评定法和治疗前后体重的改变两项指标评估了患者的生存质量,治疗后Karnfsky评分平均提高15分左右,体重较前增加1.5kg。表明，经系统综合治疗后患者生存质量有了明显好转。自体CIK细胞治疗可以明显提高CD3 T细胞和NK细胞的比例( P < 0. 01) ,缓解CD4/CD8的免疫倒置(P < 0.01)，增强患者的细胞免疫功能，这对于经常规治疗后免疫功能极其低下的肿瘤患者来说具有重要意义。明经CIK细胞治疗,大多数患者的生活质量明显改善。目前这这些患者病情稳定，但自体CIK治疗的远期疗效及其对患者生存期的影响，仍需长期连续随访.附：典型病例患者，男，90岁，因反复咳嗽、喘息20年，多次收住我院保健科。 2006年6月CT发现肺癌（右肺后段肺癌，肺门淋巴结转移），采取体细胞治疗6次， 2008年8月份复查CT，肺内肿块明显的缩小（80%）。2008年12月复查发现肺内占位消失,纵隔占位明显的缩小。【参考文献】[1] HOFFMANT DM, GITLITZ BJ, BELLDEGRUN A,et al. 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