贺凡医生的科普号

1.咳嗽对机体有哪些影响？咳嗽是呼吸道的一种保护性反射，有助于将气道的分泌物排出体外。但是，频繁而剧烈的咳嗽可使胸腔及腹腔内压力增高，加重心脏负担，甚至可致咯血、气胸、肌肉骨骼疼痛、肋骨骨折、疝及尿失禁等。2.频繁咳嗽会得肺癌和慢性支气管炎吗？咳嗽并不会导致肺癌和慢性支气管炎，反而，肺癌和慢性支气管炎都可以表现为不同程度的咳嗽，以及其他相关症状。3.咳嗽是如何分类的？按咳嗽持续时间可分为： 急性<3 周 ；亚急性 3-8周 ；慢性 ≧8周。按性质可分为：干咳和湿咳。4.普通感冒引起的急性咳嗽需要使用抗生素吗？普通感冒的治疗原则：治疗以对症治疗为主，一般无需用抗菌药物。可以使用的药物包括：（1）减充血剂：盐酸伪麻黄麻碱等。（2）退热药物：解热镇痛药类。（3）抗过敏药：第一代抗组胺药，如马来酸氯苯那敏等。（4）镇咳药物：咳嗽剧烈者，必要时可使用中枢性或外周性镇咳药、中成药等。5.急性支气管炎的引起的咳嗽、咳痰该如何治疗呢？治疗原则以对症处理为主。剧烈干咳者可适当应用镇咳剂，咳嗽有痰而不易咳出，可用祛痰药。如有细菌感染，如咳脓性痰或外周血白细胞增高者，可选择抗菌药物治疗。6.慢性咳嗽都是慢性支气管炎吗？慢性咳嗽的病因很多，慢性支气管炎是其最常见的一个病因。慢性支气管炎指的是咳嗽、咳痰连续2年以上，每年累积或持续至少3个月，并排除其他引起慢性咳嗽的病因。咳嗽、咳痰一般晨间明显，咳白色泡沫痰或黏液痰，加重期亦有夜间咳嗽。7.慢性支气管炎引起的咳嗽该如何治疗？在急性发作期和慢性迁延期以控制感染、止咳、祛痰等为主；对临床缓解期要加强锻炼，增强体质，提高机体抵抗力，预防复发为主。吸烟的患者要自觉戒烟，在空气污染严重、雾霾天气时减少户外运动的时间。8.什么是不明原因慢性咳嗽？它指的是咳嗽症状持续8周以上，咳嗽是现有的主要症状，无咯血，有痰或无痰，胸部放射影象正常，无反复呼吸道感染疾病史。9.慢性咳嗽需要考虑哪些疾病？需要考虑的常见疾病包括：咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）、嗜酸细胞性支气管炎（EB）和胃食管反流性咳嗽（GERC）。其他少见的疾病还包括：慢性支气管炎、支气管扩张、支气管结核、变应性咳嗽（AC）和心理性咳嗽等。10.为什么因为咳嗽去看病，医生要我做胸片检查呢？因为X线胸片能确定肺部病变的部位、范围与形态，甚至可确定其性质，得出初步诊断，指导经验性治疗和相关室检查。所以X线胸片可作为慢性咳嗽的常规检查，如发现器质性病变，根据病变特征选择相关检查。11.为什么有时候做了胸片医生还要我继续做胸部CT检查呢？这是因为胸部CT检查，有助于发现纵隔前后肺部病变、肺内小结节、纵隔肿大淋巴结及边缘肺野内较小的肿物，而这些部位的病变往往在胸片上难以发现或辨认。高分辨CT有助于诊断早期间质性肺疾病和非典型支气管扩张。12.咳嗽和哮喘是什么关系呢？哮喘的病人常常在控制不佳时出现喘息、呼吸困难、咳嗽等表现。CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。临床表现：主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征。感冒﹑冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。13.咳嗽变异型哮喘（CVA）该如何诊断呢？诊断主要依靠以下临床表现：慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽；咳嗽是其唯一或主要临床表现；无喘息、气促等症状；气道反应性高；支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF）变异率≥20%；支气管扩张剂、糖皮质激素治疗有效；排除其它原因引起的慢性咳嗽。14.CVA该如何治疗呢？CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加β2激动剂（支气管扩张剂）即可，很少需要口服糖皮质激素治疗。治疗时间不少于6～8周。15.为什么慢性咳嗽去看病时，医生常常会安排做肺功能检查呢？这是因为肺功能检查中的通气功能和支气管舒张试验可帮助诊断和鉴别气道阻塞性疾病，如哮喘、慢性支气管炎和大气道肿瘤等。而如果常规肺功能正常，激发试验阳性可诊断CVA。16.支气管舒张试验是一种什么检查？支气管舒张试验（bronchial dilation test, BDT)是肺功能检查中的一种检查方法，它常用吸入型的支气管舒张剂如沙丁胺醇、特布他林及异丙托溴铵等来测定气道可逆性，有效的支气管舒张药可使发作时的气道痉挛得到改善，肺功能指标好转。舒张试验阳性诊断标准：①一秒用力呼气容积（FEV1）较用药前增加12%或以上，且其绝对值增加200ml或以上；②PEF较治疗前增加60L/min或增加>20%。17.支气管激发试验是一种什么检查？支气管激发试验是肺功能检查中的一种检查方法，它使用乙酰甲胆碱等刺激药物，使支气管平滑肌收缩，再用肺功能做指标，判定支气管狭窄的程度，从而用于测定气道高反应性(AHR)。其临床应用主要为协助哮喘诊断、做为哮喘治疗的参考指标、研究哮喘等疾病的发病机制等。激发试验阳性诊断标准为：一秒用力呼气容积（FEV1）较用药前降低20%或以上。18.呼气峰流量变异率指的是什么？呼气峰流量( peak expiratory flow, PEF) 指用力呼气时的最高呼气流量（L/min） 又称最高呼气流速、最大呼气流量等。呼气峰流量变异率( PEFR ) 指一定时间内（如24h）PEF在各时间点的变异程度。19.为什么有时候医生还会安排做支气管镜检查呢？这是因为，有些慢性咳嗽的病因仅通过胸片、CT或肺功能还无法确定病因，而进行支气管镜检查可有效诊断气管腔内的病变，如支气管肺癌、气管支气管异物、气管支气管结核等。20.上气道咳嗽综合征（UACS）是一种什么疾病？UACS是指由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉部，甚至反流入声门或气管，导致以咳嗽为主要表现的综合征。由于目前无法明确上呼吸道相关的咳嗽是否由鼻后滴流刺激或炎症直接刺激上呼吸道咳嗽感受器引起。它是引起慢性咳嗽的常见病因之一。除了鼻部疾病外，它还常与咽、喉、扁桃体的疾病有关，如变应性或非变应性咽炎、慢性扁桃体炎、喉炎等。UACS的诊断标准是：①以咳嗽为主要临床表现，伴或不伴有鼻后滴流感；②鼻部、咽喉基础疾病史；③针对鼻部、咽喉疾病治疗后咳嗽缓解。21.UACS主要有哪些临床表现？患者常有的症状有：除咳嗽、咳痰外，可有感冒表现：鼻塞、鼻腔分泌物增加。可有、频繁清嗓、咽后粘液附着、鼻后滴流感。过敏变应性鼻炎表现：鼻痒、喷嚏、水样涕、眼痒等。鼻-鼻窦炎表现：粘液脓性或脓性涕、可有疼痛（面部、牙痛、头痛）、嗅觉障碍等。变应性咽炎以咽痒、阵发性刺激性咳嗽为主要特征。非变应性咽炎常有咽痛、咽部异物或烧灼感。喉部炎症、新生物通常伴有声音嘶哑。22.UACS该如何治疗呢？需要使用抗生素吗？UACS的治疗要根据其病因而定。如果是全年性鼻炎，应首选第一代抗组胺药（如扑尔敏等）+减充血剂（如伪麻黄碱等）；如果是变应性鼻炎，则应使用鼻腔吸入糖皮质激素（如丙酸倍氯米松等），口服或吸入新一代抗组胺药（如氯雷他定等）为首选。改善环境、避免变应原刺激是控制变应性鼻炎的有效措施，治疗急性细菌性鼻窦炎主要依靠抗生素。如果不伴有细菌感染，就不需要使用抗生素。23.咳嗽敏感性检查是一种什么检查呢？它是通过雾化方式使受试者吸入一定量的刺激物气溶胶颗粒，刺激相应的咳嗽感受器而诱发咳嗽，并以吸入物浓度作为咳嗽敏感性的指标。常用辣椒素吸入进行咳嗽激发试验。咳嗽敏感性增高常见于变应性咳嗽（AC）、嗜酸细胞性支气管炎（EB）和胃食管反流性咳嗽（GERC）。24.嗜酸细胞性支气管炎（EB）是一种什么疾病？它是一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，是慢性咳嗽的重要原因。常表现为慢性刺激性咳嗽，常是惟一的临床症状。患者多对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感。一般没有气喘、呼吸困难等症状，查体无异常。肺功能检查时肺通气功能及峰流速变异率（PEF）正常，无气道高反应性（AHR）的证据。25.嗜酸细胞性支气管炎该如何诊断呢？它的诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。它的诊断标准如下：慢性咳嗽，多为刺激性干咳，或伴少量黏痰；X线胸片正常；肺通气功能正常，AHR阴性，PEF变异率正常；痰细胞学检查嗜酸细胞比例≥3%；排除其它嗜酸细胞增多性疾病；口服或吸入糖皮质激素有效。26.变应性咳嗽是一种什么疾病？某些慢性咳嗽的患者，具有一些特应症因素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但又不能诊断哮喘、变应性鼻炎或嗜酸细胞性支气管炎，我们将此类咳嗽称为变应性咳嗽。患者常常对油烟、灰尘、冷空气、讲话等敏感，伴有咽喉发痒。肺功能通气功能正常，诱导痰细胞学检查嗜酸细胞比例不高。具有下列指征之一：过敏物质接触史、变应原皮试阳性、血清总IgE或特异性IgE增高、咳嗽敏感性增高、排除CVA、EB、PNDs等其它原因引起的慢性咳嗽、抗组胺药物和（或）糖皮质激素治疗有效。27.降血压药物也会导致咳嗽吗？咳嗽是服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药物（如卡托普利等）常见的副反应。咳嗽的发生率约在10%～30%，占慢性咳嗽病因的1%～3%。停用ACEI后咳嗽缓解可以确诊。通常停药4周后咳嗽消失或明显减轻。如果确实是因为这一类降压药物引起的咳嗽，可以使用其他类别的降压药物来代替。28.镇咳药能随便用吗？咳嗽是一种保护性反射，具有促进呼吸道的痰液和异物排出，保持呼吸道清洁与通畅的作用。在应用镇咳药前，应明确病因，针对病因进行治疗。对于剧烈无痰的咳嗽，例如上呼吸道病毒感染所致的慢性咳嗽或者经对因治疗后咳嗽未见减轻者，为了减轻痛苦，防止原发疾病的发展，避免剧烈咳嗽引起的并发症，应该采用镇咳药物进行治疗。若咳嗽伴有咳痰困难，则应使用祛痰药，慎用镇咳药，否则积痰排不出，易继发感染，并且阻塞呼吸道，甚至可能引起窒息。29.为什么不主张对4岁以下的儿童使用咳嗽感冒药？美国不推荐给4岁以下的儿童用单纯控制症状的咳嗽感冒药，在加拿大和澳大利亚，推荐使用此类药物的年龄为6岁以上。这里的“咳嗽感冒药”是指含多种有效成分的复方感冒药，如氨酚黄那敏，氨酚烷胺，酚麻美敏等等市售的一系列感冒药。国外不推荐幼儿使用此类咳嗽感冒药的主要原因有三个方面：一，咳嗽感冒药在幼儿身上做的研究很少，通常根据成人剂量推算幼儿剂量，无法保证用药安全；二，咳嗽感冒药多为复方制剂，市面上不同药厂生产的不同药品通常会含相同有效成分（如抗过敏的扑尔敏，减充血的伪麻黄碱、止咳的右美沙芬，抗病毒的金刚烷胺等），若同时服用含相同成分的药品，容易发生药物过量引起中毒；三，幼儿感冒多由病毒引起，属于自限性疾病，可自愈。病程一般5-7天，咳嗽感冒药不会缩短病程。4岁以下孩子咳嗽感冒，一般建议多喝水、多休息，清淡饮食。不应该急着用单纯缓解症状的药。首先推荐使用温和的物理疗法，如吸入热水蒸气湿润气道（但要注意避免烫伤），以及睡觉时抬高床头30度角避免鼻腔分泌物对咽喉部的刺激等。不推荐用单纯控制症状的复方感冒药，不代表生病了就不吃药。如果孩子咳嗽等症状较重，或者使用物理疗法仍不能缓解时，应当及时就诊，明确发病的原因。咳嗽本身不是一种疾病，它是不同的疾病表现出来的症状。因此控制咳嗽不能靠缓解症状的咳嗽感冒药，需要治疗引起咳嗽的疾病本身。如果咳嗽是由细菌感染引起的，则需要在医生指导下使用抗生素；如果咳嗽是由于过敏引起的，则需要使用抗过敏药物；如果是病毒性感冒引起的咳嗽，目前没有有效的抗病毒药物可以用，但可喜的是，我们身体自身可以清除感冒病毒，我们要耐心等待身体形成对抗病毒的免疫力。如果一定要选用缓解症状的药的话，可以区分下列情况对症选择单一成分的药：如孩子的咳嗽伴痰多，可以在医生药师的指导下使用口服或者雾化吸入的化痰药；如咳嗽伴气喘，可以在医生药师的指导下使用雾化的支气管扩张剂。30.什么是心理性咳嗽？心理性咳嗽是由于患者严重心理问题或有意清喉引起，又称为习惯性咳嗽、心因性咳嗽。心理性咳嗽在小儿相对常见，在儿童咳嗽病因中占3%～10%。其典型表现为日间咳嗽，患者专注于某一事物及夜间休息时咳嗽消失，常伴随焦虑症状。但是心理性咳嗽的诊断是一种排除性诊断，只有其它可能的诊断排除后才能考虑心理性咳嗽。

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的靶向治疗药物——克唑替尼，在短短4年内即经历从临床前研究、早期临床研究到批准上市的历程，是靶点明确、检测方法成熟的靶向药物成功的典范。然而，一如EGFR突变基础上的EGFR-TKIs治疗耐药不可避免，尽管克唑替尼在ALK阳性患者获得良好的无进展生存和客观有效率，最终还是难逃耐药而治疗失败的命运。有关ALK+NSCLC靶向治疗的耐药机制及治疗策略已经成为目前的热点。一、ALK+NSCLC获得性耐药的机制ALK基因重排发生于3%-7%的NSCLC，更多见于非吸烟的较年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。NSCLC患者ALK基因重排的发现极大改善了该类亚型患者的临床预后。克唑替尼治疗的客观有效率（objective response rate，ORR）达60%，无进展生存（progression-free survival，PFS）达8-10个月，总生存显著延长。尽管ALK+肺癌患者的获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现对克唑替尼耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见。其耐药机制是多种多样的，可分为两大类：ALK耐药突变和其他信号通路的转换（即信号旁路的激活）。已发现的耐药机制主要有以下几种：1. ALK耐药突变（1）ALK激酶区突变：已有体外及基于患者标本的研究揭示部分ALK+肺癌患者对克唑替尼的耐药机制，其中最早明确的耐药机制是ALK激酶区突变。众所周知，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阳性患者最主要的耐药机制是T790M突变，与之不同的是，ALK基因重排患者中已鉴定出数种ALK激酶区突变，数量上略微占优势的为L1196M，一种类似于T790M的看家基因。事实上，已在ALK激酶区鉴定出多种不同的氨基酸位点突变，包括L1196M，G1269A，S1206Y，G1202R，1151Tins，L1152R和C1156Y。Doebele等对14例经克唑替尼治疗出现获得性耐药的ALK+NSCLC患者的标本进行检测，发现三分之一患者出现了ALK激酶区的二次突变。与之相似，Katayama等对18例克唑替尼获得性耐药的患者进行临床和分子生物学特点进行分析，提示约三分之一患者出现了ALK激酶区的二次突变或ALK基因扩增，并且在体外实验中证实了这些突变导致了对克唑替尼的耐药。耐药突变的多样性给患者和医生提出了挑战。首先，寻找能够鉴定所有已知突变的精确检测方法非常困难。其次，在出现耐药时，肿瘤组织可能具有不止一种突变。在首例公开报道的克唑替尼耐药病例的同一个肿瘤样本中即发现两种不同的突变（C1156Y和L1196M）。当肿瘤标本具有多种突变时，如果在大部分肿瘤细胞中没有一种占主导地位的突变，直接测序法可能会得出假阴性的结果。（2）ALK融合基因拷贝数增加：ALK融合基因拷贝数增加首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现。其后在对克唑替尼耐药的患者标本中亦发现拷贝数的增加，提示其在肿瘤细胞耐药中可能具有一定的作用。当ALK融合基因激酶区突变或拷贝数增加时，ALK信号通路往往会保留，因此预期肿瘤细胞仍具有对ALK融合基因的成瘾性。这样，更强有效的第二代ALK抑制剂也许能够克服此种细胞耐药机制。该类型耐药被称为ALK-占优势的耐药。2.信号旁路的激活（1）其他信号通路的转换（信号旁路的激活）：还有一种类型被称为其他信号通路的转换（信号旁路的激活），主要是指其他信号通路出现取代了肿瘤细胞对ALK通路的依赖，导致ALK抑制剂不能充分抑制肿瘤细胞生长。该类型耐药又被称为ALK-不占优势的耐药。已鉴定出多种替代的信号通路，如：在未接受克唑替尼和已接受克唑替尼治疗的患者中均发现激活的EGFR或KRAS突变的存在。体外研究提示，EGFR和其他的HER家族受体酪氨酸激酶能够通过配体介导激活ALK受体而导致耐药。其中占第一位的信号旁路即EGFR通路，在多项研究中均有报道。在麻省总医院18例对克唑替尼获得性耐药的标本中，17例标本经免疫组织化学方法检测出EGFR磷酸化，提示存在不同程度的EGFR通路激活。更重要的是，在细胞系研究中发现，抑制EGFR可使耐药细胞系对克唑替尼恢复敏感性。第二位被激活的信号旁路是c-KIT通路。在麻省总医院18例对克唑替尼获得性耐药的标本中，2例标本经FISH方法检测发现高水平的c-KIT基因扩增。进一步通过免疫组化确认存在c-KIT过表达。另外，通过免疫组化法还发现在耐药标本实性成分的间质细胞中c-KIT配体干细胞因子（SCF）表达增加。体外实验证实c-KIT过表达需要SCF来促进其耐药，而该种耐药可通过联合伊马替尼与克唑替尼而逆转。（2）肿瘤的异质性：当试图克服ALK+肺癌对克唑替尼的耐药性时，肿瘤异质性导致这一问题更加复杂。事实上，已在多种细胞耐药上观察到肿瘤的异质性。一个患者的标本中鉴定出两种不同的激酶区突变，而有一部分肿瘤细胞不存在突变。另外一个患者的标本同时鉴定出拷贝数增加和突变，但目前并不知道这些变异是否都存在于相同的细胞内。还有，一个患者同时进行了两个不同病灶的活检，显示出每个活检部位存在不同的分子结果。问题就不可避免的出现了：一小块活检组织的分子检测结果能否代表整个肿瘤组织，目前的有限的分子检测能否揭示所有细胞耐药的类型。这将使耐药后的分子机制的检测和制订相应的治疗策略更加复杂化。二、克服ALK+NSCLC获得性耐药的药物与策略1.第二代ALK抑制剂临床前研究已证实，第二代ALK抑制剂（如CH5424802）不仅对于存在EML4-ALK融合基因的肿瘤细胞具有活性，而且对已鉴定出来的多种ALK激酶区耐药突变均具有活性。LDK378、AP26113和CH5424802的早期临床前数据提示这些药物对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性，并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移灶有效。LDK378是由诺华公司研发的ALK抑制剂，体外研究发现其对ALK酶的半抑制浓度（IC50）仅为0.15nM，而对照药物克唑替尼则为3nM，显示出针对ALK的较好活性。进一步在对ALK耐药细胞系研究，提示该药较克唑替尼有更好的活性。基于此，研究者设计了Ⅰ期临床研究（NCT01283516），筛选ALK阳性的经过标准治疗失败的进展期肿瘤患者入组，LDK378的剂量由50mg/d爬升至750mg/d。研究共入组131例患者，分为3组：之前接受过ALK TKI治疗的ALK+肺癌，之前未接受过ALK TKI治疗的ALK+肺癌和ALK+的除肺癌之外的其他恶性肿瘤。截止2012年11月8日，共入组130例患者，其中59例为剂量爬坡组，确认最大耐受剂量（MTD）为750mg/d；后续71例患者为MTD扩展组。接受LDK378剂量范围为400~750mg/d的114例NSCLC患者可评价疗效，ORR为58%（66例经过疗效确认，尚有20例疗效未经确认，未计算入内）。在79例对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC亚组中，ORR为57%（45例经过疗效确认，17例疗效未经确认，未计算入内）。剩余35例未经克唑替尼治疗的ALK+NSCLC组中，ORR为60%（21例经过疗效确认，尚有3例疗效未经确认，未计算入内）。研究显示LDK378对患者中枢神经系统病灶亦有较好的疗效。在全组114例NSCLC中，中位PFS为8.6个月（95%可信区间：5.7~9.9）。最常见的不良反应（n=130）为恶心（73%），腹泻（72%），呕吐（58%）和乏力（41%），最常见的G3/4不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高9%），门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（10%）和腹泻（8%）。该项研究结果表明LDK378在400~750mg/d剂量范围内显示出较强的抗肿瘤活性（无论其是否接受过克唑替尼治疗），并且对中枢神经系统病灶亦有活性；最常见的不良反应为恶心，腹泻，呕吐和乏力，且多为1或2级，患者耐受性佳。经FDA批准，LDK378正在进行多项Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。CH5424802是由中外制药公司研发的第二代ALK抑制剂之一，在日本进行的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，最大耐受剂量组共纳入46例ALK+且未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者，其中43例获得客观缓解（2例为CR，41例为PR），客观缓解率93.5%，CI 82%~98.6%。12/46（26%）患者发生3级以上不良反应，包括中性粒细胞减少和血液肌酸激酶含量升高。AP26113是由阿瑞雅德制药公司研发的新型小分子靶向药物，为ALK和EGFR双靶点抑制剂，同样在早期研究中显示出针对ALK+NSCLC患者较好的疗效，客观有效率高达73%，无论之前是否接受过克唑替尼治疗。综上，第二代ALK抑制剂对于仍依赖于ALK信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳的选择。2.合理的联合治疗或化疗由于尚存在信号旁路激活所导致的耐药，同时应用ALK抑制剂和其他信号传导通路，有可能改善临床疗效。具有前景的策略包括：ALK抑制剂联合热休克蛋白90（HSP 90）抑制剂/MEK抑制剂/mTOR抑制剂/EGFR抑制剂。其中一个有前景的治疗策略是利用Ganetespib药物阻断分子伴侣热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）。在体外细胞系研究中发现Ganetespib对ALK+的未经过克唑替尼处理或对克唑替尼耐药的细胞系均有活性。HSP 90抑制剂能够促进肿瘤信号通路蛋白的降解，例如ALK（涉及肿瘤细胞的增殖和存活），为克唑替尼耐药但未发生二次突变患者的患者提供了一种可能的治疗策略。一系列联合HSP90抑制剂与选择性ALK抑制剂的临床研究正在进行中（NCT 01712217和NCT01579994）。对于ALK+NSCLC，何种化疗药物是最佳的选择，已有多项研究报道，结果显示克唑替尼对ALK+肺癌的ORR可高达65.7%（n=172），而培美曲塞方案化疗ORR仅为29.3%（n=99），多西他赛方案疗效最差，ORR仅为6.9%（n=72）。含培美曲塞的方案显示出对ALK+肺癌的较好活性，当对克唑替尼耐药的患者不能参加其他临床研究时，培美曲塞亦可作为合理的选择之一。在EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR TKI耐药后的相关研究发现，立即停止EGFR TKI治疗可导致肿瘤出现“暴发性进展”或称之为“闪耀”现象，可能的原因是停止EGFR TKI治疗后，对EGFR TKI敏感的快速生长细胞再次增殖，导致肿瘤暴发性生长。与之相似，对克唑替尼敏感的ALK+NSCLC亦可能出现相似的过程。因此，当该类患者出现对克唑替尼获得性耐药时，在全身化疗同时是否需要继续克唑替尼治疗，尚无确切答案，通过一些前瞻性临床研究有助于回答这一问题。正在设计的SWOG1300研究即是针对ALK+患者出现克唑替尼耐药后随机分配至培美曲塞单药或培美曲塞与克唑替尼联合治疗组。值得关注的是，在这项研究中，如果单药培美曲塞治疗失败后，将允许患者再次接受克唑替尼治疗。基于此研究，亦能回答“在具有明确肿瘤驱动基因的患者出现获得性耐药后，两种不同的治疗模式孰优孰劣（继续原小分子靶向药物联合全身化疗vs先全身化疗，待疾病再次进展后重新“挑战”小分子靶向药物——rechallenge）”这一问题。研究结果对临床实践具有重要的指导意义，我们将拭目以待。3.不同耐药模式的治疗策略当具有驱动基因的NSCLC接受靶向药物治疗出现疾病进展时，应根据不同的情况制定后续的治疗策略。对于靶向药物治疗出现获得性耐药的这部分病人，一个重要的观点是认为这种耐药往往不完全，因此当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。在更改治疗方式之前，区分出仅可检测的疾病进展与临床显著进展非常重要。这是由于某些患者虽然出现了局部的、无症状性进展，但与接受靶向治疗之前相比，肿瘤负荷仍能有较好的控制。还有些病人发现疾病进展后停用TKI，出现了疾病暴发性进展。这时予患者同一种TKI或作用于同一靶点的不同种TKI，疾病可再次获得良好控制。该现象说明TKI仍能抑制对其敏感的肿瘤细胞亚群。因此，区分不同的耐药模式对后续治疗至关重要。疾病进展仅出现于局限的一个或几个病灶时，利用局部治疗手段（如放疗、手术或射频消融治疗）同时继续克唑替尼似乎是更佳的选择。其中最具有代表性的范例即是局部脑转移的进展。患者往往除脑部病灶外，全身病灶均控制尚可，而脑转移灶进展可能是由于血脑屏障的存在，导致脑脊液中TKI药物浓度较低所致。如疾病仅仅是缓慢或非常小的进展，建议继续目前的治疗，并密切随访。如疾病出现迅速广泛进展时，说明TKI已经不能抑制肿瘤生长，建议停用靶向药物治疗。对于此类病人，再次活检可能会发现组织学改变或新的突变，有助于据此来选择有效的药物。肿瘤驱动基因的发现及相应靶向药物的应用，极大地改善了患者的预后。然而，肿瘤细胞之固有特点必将使得治疗之路漫漫且修远，吾辈仍需上下求索！

克唑替尼（英文商品名Xalkori，克唑替尼，Crizotinib），也许人们对它的另一个名字更熟悉：赛可瑞。它是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。2011年，赛科瑞在美国上市即引起轰动，成为肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，重要的是，它是全球第一个用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗药物；今年3月，美国FDA正式批准克唑替尼可用于治疗携带ROS-1基因突变的晚期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。至此，克唑替尼成为目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个NSCLC治疗性靶点适应症的靶向药物。无疑，这是人类抗癌史上的里程碑。对广大肺癌患者，尤其是中国这样一个肺癌死亡人数最多的国家来说，是天大的福音。然而，美中不足的是——耐药性。尽管ALK阳性NSCLC患者能在服药后预后有了很大程度的改观，患者在服药后1年左右往往出现耐药现象，故克服耐药，实为重中之重。1克唑替尼治疗NSCLC的作用机制NSCLC患者ALK融合基因的激活是由ALK染色体重排导致，即ALK酪氨酸激酶区与5’末端棘皮动物微管结合蛋白（EML4）形成融合基因，该融合基因在人群中发生率为3%～7%，且在年轻、不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中发生率较高，常与EGFＲ或KＲAS突变相斥。EML4－ALK这一融合性促癌激酶的发生致使ALK酪氨酸激酶不依赖配体而激活，进而激活下游通路，如Ｒas/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路等，介导肿瘤细胞的增殖和转移。克唑替尼是一类腺苷三磷酸（ATP）竞争性TKI，具有抗ALK活性的脱靶效应，可作为小分子ATP模拟化合物与ATP靶位结合，从而阻滞了ALK下游信号通路的激活，严重阻滞肿瘤细胞生长及侵袭。2克唑替尼用药后的耐药机制ALK阳性NSCLC患者在开始服用克唑替尼后疗效显著，但大部分患者在用药1年左右疾病复发，且易发生中枢神经系统的转移，这一现象称获得性耐药。现将获得性耐药主要分为以下3类。2.1 ALK激酶区突变ALK激酶区的突变是克唑替尼治疗后耐药的一个主要原因，可分为ALK激酶区二次突变和ALK融合基因拷贝数扩增这两类。2010年，CHOI等对1例克唑替尼耐药患者进行基因测序分析，结果显示，L1196M和C1156Y两种突变同时存在。此后，多种ALK激酶区的二次突变类型被发现，如L1196M、C1156Y、L1152Ｒ、G1202Ｒ、G1269S、1151Tins、S1206Y、F1174C、F1174L、L1198P和D1203N等，体外实验证实了这些突变都可引起不同程度的耐药。其中L1196M是一看家基因，这一突变位点位于ATP结合域的底部，对靶位结合起着重要作用。ALK融合基因拷贝数扩增发现于耐药细胞系中，后在临床中也被同样证实。DOEBELE等报道了11例克唑替尼耐药患者基因分析，其中4例患者发生ALK激酶区的二次突变，2例患者ALK融合基因发生明显扩增。KATAYAMA等对18例克唑替尼耐药患者的活检样本发现了类似比率的变异情况。2.2旁路途径的激活对多项耐药样本的分析时发现都有不同程度的EGFＲ、KＲAS、cKIT等的异常活化，这些替代信号通路的激活可以使肿瘤细胞对原先起决定作用的ALK信号通路失去依赖性，进而使肿瘤细胞绕过ALK信号通路的限制，实现自身的增殖和侵袭。SASAKI等对耐药患者的细胞检测发现，并无ALK激酶区二次突变的存在，但试验组活化的EGFＲ水平显著高于对照组，提示EGFＲ的异常活化同样能导致克唑替尼耐药。DOEBELE等在11例克唑替尼耐药的NSCLC患者样本中检测到了2例KＲAS突变基因G12C和G12V。KATAYAMA等研究结果表明，多数耐药样本存在EGFＲ的异常活化，且体外实验通过抑制EGFＲ通路的活化可以提高克唑替尼对耐药细胞系的敏感性;另外也有cKIT基因的扩增存在于耐药患者之中，耐药现象的产生需要高表达的cKIT配体干细胞因子（SCF）的参与，且伊马替尼可以抑制KIT异常表达的克唑替尼耐药。2.3 ALK融合基因的缺失DOEBELE等对11例耐药患者的ALK FISH检测中发现有2例阴性结果，提示ALK融合基因的缺失。其中1例患者在服药61 d后的组织活检发现ALK融合基因的缺失，但用药113 d后的活检却发现了ALK融合基因的“出现”，这可能跟ALK融合基因检测受到多种多样因素的影响有一定的关系。同时也可能与组织活检的样本取材是否足够具有代表性以及石蜡包埋组织切片的制作和储存等有着千丝万缕的联系。另外，GIＲI等也报道了1例耐药患者存在ALK融合基因的缺失。3克服克唑替尼耐药的治疗方案NSCLC患者经克唑替尼治疗后疾病复发，产生耐药现象严重影响了这一类患者的预后和生活质量，故合理有效的治疗方案来应对耐药问题显得迫在眉睫。目前主要的治疗策略有以下几种。3.1继续服用克唑替尼诸多研究表明，服用克唑替尼患者出现疾病进展后继续用药比停止服药获益明显，主要表现在继续用药组和停药组的总生存期分别为16.4个月和3.9个月，6个月生存率分别为76.3%和31.2%，1年总生存率为64.7%和32.9%。该研究中患者耐药后的获益可归因于肿瘤的不完全耐药，因肺癌是一类异质性较高的肿瘤，疾病出现进展可能是部分肿瘤细胞对克唑替尼的敏感度降低，但还有一部分肿瘤细胞仍可被克唑替尼所抑制，故继续服药可持续获益。YANG等对肿瘤疾病进展发生EGFＲ耐药的模式进一步进行了分类，根据疾病控制时间、肿瘤负荷及肿瘤相关症将耐药进展的临床模式分为缓慢进展、快速进展及局部进展。在此临床进展模式指导下对耐药患者分类型予以处理:①对于临床进展模式评估为缓慢进展，特别是无症状缓慢进展的患者，建议继续使用EGFＲ－TKIs;②对于临床进展模式评估为快速进展的患者，建议停用EGFＲ－TKIs治疗，转为化疗;③对于临床进展模式评估为原发病灶稳定、局部进展的患者，建议继续使用EGFＲ－TKIs，并针对局部进展联合局部治疗。3.2换用第2代ALK抑制药第2代ALK抑制药在化学结构上与克唑替尼有很大的差异，但其不仅对克唑替尼未耐药的ALK阳性NSCLC患者有效，同时也对耐药后患者表现出了良好的疗效，因此其可能是克唑替尼耐药后ALK信号通路显性患者的最佳选择。目前已批准上市以及正在行上市前研究的药物主要有Ceritinib、Alectinib、AP26113。Ceritinib，中文名色瑞替尼，是ALK抑制剂，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服crizotinib耐药性。一项开放标签试验入组了163例crizotinib耐药或不耐受的患者，总应答率为54.6%（完全应答1.2%+部分应答53.4%），持续应答时间为7.4个月。ceritinib是FDA批准的第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于crizotinib耐药或不耐受的患者。这是FDA批准的第3个突破性药物，也是继ibrutinib后第二个经四重特批通道上市的药物。Alectinib，是另一种第2代ALK抑制药，体外化合物筛选时具有很强的ALK抑制活性。临床前研究证实，Alectinib的ALK抑制活性比克唑替尼高，且后续的体内外试验进一步确证了Alectinib可以对已知的大多数ALK耐药类型有效（除G1202Ｒ之外）。根据临床数据和众多研究，美棣康印度出国看病专家得出结论，“alectinib在克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者（包括中枢神经系统转移患者）中具有良好的抗肿瘤活性并且耐受性良好。”基于alectinib的抗瘤活性、耐受性和药代动力学数据的基础上，美棣康医学专家认为，目前alectinib 600 mg一天两次的Ⅱ期临床试验的推荐剂量很合理。AP26113是Ariad制药公司的试验性药物，用于治疗对克唑替尼耐受的转移性ALK阳性非小细胞肺癌。美国FDA已经授予了其突破性治疗的资格。在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括脑转移患者，AP26113均有持续性抗肿瘤活性。最新的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验入组曾经使用克唑替尼治疗的NSCLC患者来评价AP26113的药效，90 mg每日一次的剂量可被患者很好地耐受，无相关不良反应，38例入组患者经AP26113治疗后的有效率达63%。3.3热休克蛋白90（HSP90）抑制药HSP90被称为“分子伴侣”蛋白，在新合成的蛋白质结构修饰过程中发挥着重要的作用。研究发现，EML4－ALK融合蛋白是HSP90的加工对象，体外的细胞实验表明，HSP90抑制药可以下调ALK融合蛋白的表达水平，对ALK阳性的未经克唑替尼处理或对克唑替尼耐药的细胞均具有良好的活性。目前HSP90抑制药Ganetespib和AUY922（Novartis）等已经进入临床研究阶段。其中一项关于Ganetespib的Ⅱ期临床研究，8例ALK阳性患者入组，其中4例部分缓解，3例病情稳定稳定;而已对Crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC患者中有1例患者病情得到很好地控制。AUY922（Novartis）在单药治疗ALK阳性NSCLC患者（无论之前有无接受克唑替尼的治疗）的Ⅱ期试验有了不错的进展，22例ALK阳性患者中，有7例达客观缓解（32%），其中3例是入组前确认为克唑替尼耐药者;另外入组前未经克唑替治疗的患者病情控制率高达100%，而入组前已被确认为克唑替尼耐药患者的病情控制率则为36%。一些联合治疗的研究正在进行中，如克唑替尼联合Ganetespib、Ceritinib联合AUY922等。3.4联合其他TKI或联合化疗ALK耐药患者存在旁路激活，其他信号通路异常活化，如EGFＲ和KＲAS等，其可以联合EGFＲ－TKIs等多途径抑制下游信号通路的激活以达到抑制肿瘤的发生发展。对于耐药后快速进展的患者建议使用或联合化疗以扑灭爆发式增殖的肿瘤细胞稳定病情。有研究结果显示，快速进展患者更换为单纯化疗组患者的OS在数值上优于EGFＲ－TKI联合化疗组（23.9个月vs 18.6个月）。这从一定程度上反映了耐药患者出现肿瘤快速进展后，则无法再从TKIs中获益，因此必须及时停药，调整治疗方案。

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一．背景介绍 1981年，澳大利亚Sullivan等首次报告应用持续气道正压通气（CPAP）治疗睡眠呼吸暂停低通气(SAHS)取得满意疗效。1985年由于鼻罩技术的改进，经鼻CPAP治疗得到广泛应用，目前已成为治疗成人SAHS患者的主要手段。 1991年可分别调节吸气正压（IPAP）及呼气正压（EPAP）的双水平气道正压呼吸机(BiPAP)应用于临床。1993年，能够随患者上气道阻力变化而增减压力的智能型CPAP(Auto-CPAP)问世，舒适度好，目前其技术已较成熟。由于CPAP价格便宜，仍为大部分患者的首选治疗。国内在上世纪90年代初开始应用CPAP治疗SAHS，并研制了国产的CPAP呼吸机，取得了良好的效果。CPAP也称为自主呼吸下的呼气末正压（PEEP），指在有足够自主呼吸的条件下，于整个呼吸周期中对气道施加一定的正压（图1a）。少部分患者在呼气过程中会感到憋气不适，对二氧化碳水平较高者，过高的CPAP压力水平有加重CO2潴留的危险。BiPAP呼吸机在吸气过程中提供较高的压力支持，呼气相的压力水平则降低（图1b），舒适度提高，可有效降低CO2水平，是治疗呼吸衰竭的主要无创通气模式。Auto-CPAP则根据患者上气道阻力的高低及呼吸事件包括气流受限、打鼾、低通气及呼吸暂停的有无，反馈性增加或减少提供的压力水平（图1c），既保持上气道的开放，又能有效降低平均治疗压力。可在睡眠实验室辅助压力滴定，也可家庭中应用。二．经鼻面罩持续气道正压通气治疗SAHS 的原理CPAP治疗睡眠呼吸暂停的可能作用机制包括，一，利用正压气流的“气流支撑机制”，增加咽腔内的正压来对抗吸气负压、防止气道塌陷，保持上气道开放（图2）；计算机断层扫描和核磁共振都清楚地显示气道横向扩张的作用最显著（图3）。二， 正压通气增加肺容量，间接扩张上呼吸道。当肺容量增加时，对上呼吸道的拉伸作用可以使上气道壁结构的硬度增加，从而产生开放气道的效应。有研究表明，给OSA患者的胸腹部施加负压时，其AHI可随之降低。三，气流刺激上气道的压力及机械性感受器，使上气道扩张肌的张力增加。但有研究发现CPAP治疗时上呼吸道肌肉的“时相性”肌电活动并未增强，张力增加可能与肌肉“张力性”活动增强有关。四，消除局部组织水肿，减小咽侧壁的厚度；五，长期应用可提高呼吸中枢对低氧及高CO2的敏感性，改善呼吸调节功能。图2 CPAP治疗保持上气道开放的机制 CPAP (a)气流压力潮气量CPAP (a)气流压力潮气量BiPAP (b)通气量压力Auto-CPAP (c)图1 不同种类的无创通气模式三．什么样的SAHS患者需要长期无创通气治疗SAHS患者病情的严重程度是决定患者是否需要进行长期家庭CPAP治疗的主要依据。尽管目前尚无公认的SAHS病情评价标准，但随着对SAHS的深入认识，特别是心脏睡眠健康研究（Sleep heart health study，SHHS）等多中心临床试验的完成，为SAHS治疗标准的制订提供了循证医学证据。 根据美国医疗保险政策的规定，CPAP呼吸机的报销标准为：AHI > 15次/h；5< AHI > 14次/h 但伴随白天症状，如认知障碍、白天嗜睡、合并高血压及其它心脑血管疾患。CPAP包括各种品牌的CPAP及智能CPAP（auto-CPAP）呼吸机。主要根据是SHHS已证明AHI 在15次/h以上可导致心脑血管并发症的增加。我们认为，这一标准既考虑到实验室的指标，又结合了临床，参考价值较大。四．最适CPAP治疗压力的滴定 合适的CPAP压力是保证治疗成功的关键，它应能够去除各睡眠期及各种体位睡眠时出现的呼吸暂停及打鼾，并尽可能消除上呼吸道气流受限（flow limitation）。这一最适压力可以在一个较小的范围内变动，并非一绝对数值。仰卧位睡眠、REM睡眠期、体重增加、大量饮酒后、感冒或鼻炎发作时均需增高CPAP压力。经过一阶段的治疗，特别是在体重明显减轻后，部分患者所需的压力水平降低。 、图3 随CPAP压力的升高，上气道内径扩大，呼吸气流逐渐恢复正常 CPAP压力滴定的目标是要发现长期应用CPAP的最适治疗压力（表1）。传统的压力滴定可在多导睡眠呼吸监测的指导下于睡眠室内通过手动完成，为了保证患者能够很好地入睡，树立患者对治疗的信心，设定CPAP压力时，可换用更舒适的BiPAP呼吸机。但由于此法繁锁、费力耗时，可用一些更简便的办法替代。 一是将病人的睡眠呼吸监测时间分为两部分，前半夜确诊，后半夜设定CPAP的治疗压力。在美国，由于压力滴定花费大，这样做可能具有一定的医疗经济学意义。我们的体会是，对重症患者此法可行，对轻症患者易致漏诊和治疗失败，成功率并不高。 二是在确诊后，不依靠多导睡眠仪的帮助，在病人家中设定CPAP的治疗压力。我们的作法是：第一夜用便携式血氧饱和度仪在病人家中行动态SaO2监测，结果作为治疗前的基础值。然后于白天在医院内由技师教会患者使用CPAP机，结合患者的体型、病情严重程度，选择一经验性的治疗压力，一般为8-12厘米水柱，并在患者午休时观察数小时，然后嘱患者带CPAP机回家，夜间睡眠时试用。多数患者经2-3夜的学习、试验，基本能掌握机器的使用及鼻罩的调节，同时嘱患者的家属在其睡眠时注意有无打鼾或呼吸暂停的发生，如有，即将压力提高2厘米水柱，并随时与医生电话联系，报告使用情况，及时解决存在的问题。经1周左右的试用，患者能够熟练掌握呼吸机的使用且打鼾消失后，再次测定睡眠时的动态SaO2，并与治疗前的结果相对比，如最低SaO2在90%以上、无血氧的明显波动，证明压力合适，否则继续上调CPAP压力。这一将白天滴定与家庭随访相结合的模式既减少了患者的花费，也减轻了睡眠中心工作人员的工作负荷，值得在有一定经验的睡眠实验室推广。 三是目前已有能够自动调定合适CPAP压力的机器问世，可以在患者睡眠时根据其上气道阻力的不同，施加合适的CPAP压力。第二天即可自动报告所需CPAP压力的最适范围。但结果必须由有经验的医生判读，以识别可能存在的漏气，避免高估滴定的压力水平。另外，多数自动滴定的Auto-CPAP机器所给出的压力水平为全夜最高压力的95%可信限水平，但有时这一压力仍偏低，患者在家庭治疗过程中可能出现夜间睡眠时不自觉地将鼻罩拿掉或憋醒的现象。 对于少数经上述方法调试失败的患者则收入病房，在医生及技师的密切监护下使用CPAP机，经过3-4天的学习、调试，大多能够取得良好效果，一周后即可出院。需要特别注意的是，睡眠实验室滴定的最适压力水平常常并不是患者在家庭治疗中所需的压力水平，在处方时应适当增加1-2厘米水柱。表1：CPAP 治疗压力的滴定目标方法评价指征失败原因及处理去除呼吸暂停及严重的低通气每5-10分钟升高CPAP压力1 cmH2O，需要时可在数分甚至数个呼吸周期之内提高，一般最高为18 cmH2O应用呼吸气流压力传感器记录呼吸暂停及严重的低通气1. 鼻罩漏气或张口呼吸2. 应用下颌托带3. 应用加温湿化4. 换用BiPAP 呼吸机去除吸气气流受限每10-15分钟升高CPAP压力1 cmH2O，最高18 cmH2O应用呼吸气流压力传感器记录导致觉醒的气流受限1． 鼻罩漏气或张口呼吸2． 应用下颌托带3． 应用加温湿4． 换用BiPAP 呼吸机去除觉醒及腿动每5-10分钟升高CPAP压力1 cmH2O，但不要超过去除气流受限所需的压力4cmH2O，或直至出现CSA及低通气EEG监测觉醒及肢体运动如果CSA及低通气事件频率增加，降低CPAP水平至去除气流受限所需的压力去除氧减饱和每5-10分钟升高CPAP压力1 cmH2O，但不要超过去除气流受限所需的压力4cmH2O，或直至出现CSA及低通气监测血氧饱和度1， 吸氧2， 换用BiPAP 呼吸机五CPAP治疗的副作用及处理CPAP呼吸机无创伤、简便易行，无严重副作用。综合文献报道，在SAHS患者存在以下疾病时使用CPAP呼吸机时要慎重。胸部CT或X线检查发现有肺大疱，有自发破裂的可能；存在气胸或纵隔气肿；血压明显降低，休克未得到纠正；颅内积气或脑脊液漏；在患急性中耳炎期间应避免应用CPAP，待感染好转后可继续应用。其它一般副作用见表（2），及时处理后并不影响患者的长期应用。表2：CPAP 治疗的副作用副作用的分类副作用鼻鼻炎鼻充血口、鼻干燥鼻出血鼻罩相关性皮肤破溃、皮疹漏气导致的结膜炎气流相关性胸部不适吞气耳膜不适呼气费力幽闭恐惧气胸（罕见）颅内积气（罕见）其它噪音影响家人不方便1．帮助病人树立信心CPAP治疗需要长期坚持，医生应该耐心向病人讲解睡眠呼吸暂停的有关知识，取得病人及家属的配合，树立成功治疗的信心。2． 第一夜治疗效果不理想并不意味着治疗失败由于不少SAHS患者的记忆力、理解力减退，即使在有经验的医生的严格指导下，一般也需经过3个晚上甚至更长时间的试用及摸索才能较深地体会到治疗的效果。缩短这一时间的关键在于病人及家属与医生密切配合，及时解决使用过程中出现的问题。加强病人之间的交流也可以帮助病人树立战胜疾病的信心，获得有益的经验。3．在CPAP治疗的初期会出现睡眠反跳在CPAP治疗的初期，重症SAHS患者会出现REM及NREM III，IV期睡眠异常增多，即“睡眠反跳”，一般持续1周左右。“睡眠反跳”具有重要意义，因为在REM睡眠期，病人对多种刺激的反应能力下降，很难觉醒，如果CPAP的压力不够，还可能出现呼吸道的不全阻塞，导致肺泡通气不足（hypoventilation）,引起程度严重、持续时间长的缺氧，所以在治疗的初期应严密观察，设定足够克服REM睡眠期呼吸道阻塞的CPAP压力对保证患者的生命安全十分重要。 4.鼻罩漏气的处理鼻罩要大小合适、舒适柔软、及时更换，头带须松紧适度、用力均衡，面部形态较特殊者，可在鼻罩及皮肤间垫一些松软的材料。 5.皮肤过敏及鼻梁溃疡在应用CPAP的初期，不少SAHS患者因鼻罩压迫、气体刺激而出现面部压痕或皮肤发红，起床后数小时可自行消退。除了正确、熟练地使用鼻罩外，可换用气泡型鼻罩、在皮肤及鼻罩间放置软垫。如出现了皮肤破溃或严重过敏，应停用CPAP呼吸机。 6．眼部刺激或结膜发红 与鼻罩上方漏气刺激眼睛有关，严重时可发生结膜炎，需调整鼻罩的大小、位置及松紧度。 7．口干 SAHS患者在治疗前大多有口干，治疗后自然消失。如不消失，可能与设定的CPAP压力不够或过高等有关，须重新设定。必要时应用下颌托、加强湿化。 8．鼻堵及鼻干 15～45%的患者会出现鼻部不适，除原有的鼻部疾病未得到治疗外，与冷空气刺激引起粘膜充血水肿或过敏性鼻炎急性发作都有关系。加强湿化、温化，睡前麻黄素滴鼻。如患者出现过敏性鼻炎，可应用激素滴鼻。 9．恐惧感 有些患者刚带上鼻罩，施加很小的CPAP压力就自觉憋气不适，十分害怕，称为“幽闭恐惧”，并非因压力太高所致，只是一种暂时的心理感受。应嘱患者保持心情平静，按自己平常的节律呼吸。加用“压力延时”功能或换用BiPAP呼吸机后会有所减轻。 10．夜间自动中断治疗 有些患者在睡梦中不知不觉就将鼻罩摘掉，不能整夜坚持应用，多在治疗初期出现，可能与压力设定不足有关。也有的是因设定的CPAP压力太高或鼻罩漏气所致。 11．噪声的影响 CPAP呼吸机有一定的噪音，有时会影响家人及病人的睡眠。可换用低噪音的CPAP呼吸机、更换呼气阀、将呼吸机装入通气良好的玻璃罩内、睡觉时带耳塞。12． OSA患者对CPAP呼吸机的长期耐受性 CPAP使用中最大的问题是部分患者不能长期坚持使用，文献报道长期使用率为60-80%。机器的性能、患者病情的严重程度、对SAHS危害性的认识程度都与能否坚持应用有关。普及有关科普知识、经验丰富的技术支持、治疗过程中严密随诊、及时处理各种问题是保证病人长期应用的关键。13．CPAP治疗失败的处理绝大多数SHAS患者能够耐受CPAP治疗，在睡眠实验室试机的成功率达95％以上。真正因为病人原因而引起治疗失败的可能性很小，多半是由于医生未能及时随诊而处理好病人遇到的问题所致。所以在确定一个病人是否能耐受CPAP治疗之前，要积极寻找治疗失败的原因。一，CPAP使用不熟练或错误；二，压力设定不当；三，诊断是否正确；四，机器性能不好，鼻罩的大小或结构不合理；五，是否合并其它睡眠障碍性疾病；六，是否饮酒或有未治疗的鼻部疾患。 对真正的治疗失败者考虑采取以下措施，一，换用更舒适的BiPAP呼吸机及智能型 CPAP呼吸机；二，颌骨手术、UPPP手术甚至气管造口术；三，佩戴口腔矫治器。六 特殊患者的CPAP治疗 1．中枢型睡眠呼吸暂停 中枢型睡眠呼吸暂停者不足10%，多与OSA共存，CPAP治疗也有效。白天PaCO2不高者，适合应用CPAP；白天有CO2潴留的低通气患者，应用BiPAP呼吸机利于减轻呼吸功、消除CO2瀦留。 2．上牙完全脱落者鼻罩的下部有赖于上牙弓的支持，才能防止漏气。上牙全部脱落者镶牙或戴假牙后才能使用CPAP呼吸机。 3．甲状腺功能减退引起的呼吸暂停 服用甲状腺素是根本的治疗方法，在口服甲状腺激素之前先行CPAP治疗可减轻缺氧、改善心脏功能，防止激素替代治疗致机体耗氧量增加时，呼吸暂停引起的低氧血症加重器官损害。甲状腺激素达到正常水平后，再次行睡眠呼吸监测，如呼吸暂停消失，可停用CPAP治疗，如仍频发，则需长期应用CPAP治疗。 4．COPD合并OSA 此类患者称为重叠综合征，可在CPAP治疗的同时予持续吸氧。COPD急性发作期，如CO2明显升高，应选用BiPAP呼吸机，防止加重CO2潴留。另外，此类患者对CPAP呼吸机的耐受性常较差，对咳嗽较剧烈者，应适当镇咳治疗。5．SAHS患者围手术期的治疗研究表明，OSA患者术前麻醉及术后恢复过程中窒息的风险增加，均需要进行适当的监护及上气道保护，特别是行上气道及其周围手术者更应注意。对行择期手术的重度SAHS患者，可与术前进行1-2周的CPAP治疗，以纠正患者的低氧及睡眠紊乱，改善合并的高血压等并发症。全身麻醉拔管后，可及时进行序惯CPAP治疗。6．危重患者的治疗少数SAHS患者可能因病情突然加重或出现严重并发症如急性呼吸衰竭、心脑血管疾病而入院，多数情况下无创通气特别是BiPAP呼吸机治疗可以取得良效，对少数不能配合、呕吐、咳嗽剧烈或血压不稳定者，可能需要气管插管甚至气管切开，待病情稳定后转换为CPAP或BiPAP。特别注意的是对病情危重者，应先积极治疗，而并非首先予睡眠呼吸监测。7．在CPAP治疗过程中仍嗜睡者应用CPAP治疗后仍嗜睡的可能原因见表3。此类患者可分为两大类，一是在CPAP治疗初期嗜睡改善明显，但治疗一阶段后嗜睡再现；二是CPAP治疗过程中嗜睡一直未改善。对此类患者首先应该对其CPAP顺应性进行客观评价，其次应了解是否合并其他睡眠疾患，如发作性睡病、周期性腿动综合征。成人发作性睡病患者中合并SAHS的比率高达50%-80%，经常会见到以SAHS就诊的发作性睡病患者。对少数排除了以上原因但仍有主观或客观嗜睡的患者，可同时服用能够改善嗜睡症状的药物如莫达芬尼（modafinil），其应用已得到美国FDA的批准。表3 CPAP治疗后仍嗜睡的可能原因顺应性不好睡眠时间不够药物的影响合并其他睡眠障碍性疾患抑郁睡眠呼吸障碍所致的永久性脑损害15．睡眠呼吸暂停综合征治疗过程中的随诊 研究表明，如果让一个SAHS患者仅购买一台CPAP呼吸机而不予随诊指导，长期治疗的成功率几乎为零，而随诊工作做得好，80%的患者可得到有效的治疗。CPAP治疗随访过程中多不需要复查多导生理记录仪睡眠呼吸监测。

无创呼吸机主要是指经鼻罩或面罩进行呼吸机治疗的设备。由于无需给予患者进行气管插管或气管切开，其操作简便，患者易接受，而且气道损伤和呼吸机相关肺炎等并发症少，不仅广泛用于急性或慢性呼吸衰竭住院患者的治疗，其对于病情相对稳定的门诊患者中家庭应用也越来越多。家庭需要用无创呼吸机治疗的病症包括阻塞性睡眠暂停低通气综合征（OSAHS）、慢性心力衰竭、肥胖低通气综合征(OHS)、严重稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）呼吸衰竭、运动神经元病和脊柱胸廓畸形等。如何正确选择恰当的无创呼吸机和通气模式，保证治疗效果和安全性一直是广大临床医生和患者关心的问题。本文讨论常用无创呼吸机的类型和适应症进行介绍分析，以期对临床工作有所帮助。对于不同疾病来说，虽然不同类型的无创呼吸机的治疗作用具有一定的重叠性（即有时同一种类型呼吸机可能用于不同疾病患者，反之亦然），但是基于每种疾病的发生机制和治疗目的不同，对于无创呼吸机类型选择要求上要求还是不同的。所患疾病种类和严重程度是选择不同类型呼吸机并进而保证疗效和安全性的重要依据。下面先从治疗睡眠呼吸障碍着手讨论不同类型无创呼吸机的应用。供广大患者及家属参考。如果您有关于无创呼吸机选择问题、使用过程有疑问或者困难，需要医生帮助，可来我门诊，我将竭力为大家答疑解惑，提供技术支持。1 持续气道正压呼吸机迄今持续气道正压（CPAP）是治疗睡眠呼吸障碍性疾病最常用的通气模式，在呼吸过程中使用恒定的压力维持气道开放，分为固定压力CPAP (Fixed-CPAP)和自动调压CPAP(Auto-CPAP)两种类型。CPAP通常用于OSAHS，能够有效缓解患者白天嗜睡，降低心血管疾病的风险。其他疾病如重叠综合征(同时具有COPD和OSAHS两种疾病）、OHS和慢性心衰相关性呼吸呼吸障碍，由于CPAP具有纠正OSAHS等作用，患者也可从中获益。Fixed-CPAP的治疗需要在睡眠实验室进行多导睡眠图监测下压力滴定。滴定的目标是确定一个最佳压力以消除或减少呼吸暂停、低通气、鼾声、和呼吸努力相关的觉醒，并有滴定质量的判断标准。滴定法测定的最佳压力作为家用CPAP呼吸机压力设置的依据。Fixed-CPAP无创呼吸疗效确切，价格便宜，是目前用于治疗OSAHS最常用类型。Auto-CPAP是CPAP装置自动滴定压力而工作的。其自动感知气道阻塞的程度及其变异，自动调节压力开放气道，恢复自主呼吸。因而Auto-CPAP在一定程度上克服了Fixed -CPAP的不足，减少了人工压力滴定的需求。Auto-CPAP还因起始压力较低（通常4-6cmH2O），睡眠以后随气道阻力的增加而逐步增加（一般睡眠期间治疗压力在10-20cmH2O），患者的舒适性（尤其是刚戴上呼吸机没有进入睡眠期时）也可能优于Fixed-CPAP。尽管如此，几个研究显示其对于OSAHS疗效与传统Fixed-CPAP相比并无明显优势，且价格较贵。目前美国睡眠协会并没有推荐Auto-CPAP常规用于诊断和治疗OSAHS，也不推荐其用于治疗其他非阻塞性睡眠障碍引起的心肺血管疾病或其他原因所致的夜间低氧血症。2 双水平气道正压通气（BiPAP）呼吸机与CPAP相比，BiPAP使用范围较广，不仅可用于治疗各种类型睡眠呼吸障碍，还可用于多种类型的慢性通气功能不全，尤其是伴有肺泡低通气（即白天有血液二氧化碳增多）等睡眠呼吸障碍或慢性呼吸系统疾病。BiPAP分为无备用控制通气频率（BiPAP-S）和有备用控制通气频率（BiPAP-S/T）两种模式。BiPAP可以提供一个较高的吸气压力（IPAP）和较低的呼气压力（EPAP），IPAP与EPAP之差对于维持有效通气和降低血液二氧化碳至关重要，而备用控制通气频率对治疗即白天有血液二氧化碳增多极其重要。目前尚无资料证明患者对BiPAP对于OSAHS的疗效或患者依从性优于CPAP，指南推荐其用于需要较高压力水平治疗（>15cmH2O）或不能耐受CPAP的OSAHS患者。临床实践中BiPAP还较多地用于廓胸膜疾病造成限制性通气功能障碍、严重稳定期COPD、肥胖低通气综合征经CPAP治疗后仍然残留肺泡低通气（即白天有血液二氧化碳增多）以及合并中枢性睡眠呼吸暂停综合征和（或）陈-施氏呼吸等慢性心衰患者，对于呼吸中枢不稳定、合并中枢性睡眠呼吸暂停或陈-施氏呼吸患者应选用带有BiPAP-S/T模式的呼吸机，以保证疗效和安全性。3 适应性伺服通气（ASV）呼吸机ASV呼吸机主要是用于治疗心力衰竭并中枢性呼吸暂停综合征和（或）陈-施氏呼吸的。ASV也可用于治疗复杂性睡眠呼吸暂停综合征和混合性睡眠呼吸暂停综合征。ASV通常设定一个EPAP足以克服阻塞睡眠暂停，然后其自动在先前设定的范围内调节每次呼吸的支持压力使通气量达到患者最近平均通气量的90%。ASV的优点是能够稳定呼吸，避免因支持压力过高造成呼吸性碱中毒诱发中枢性呼吸暂停。4 平均容积保证压力支持通气 (AVAPS)呼吸机AVAPS呼吸机主要用于具有慢性肺泡低通气（即白天有血液二氧化碳增多）患者，如肥胖低通气综合征，神经肌肉疾病和COPD。此模式的特点是，预设定目标通气量（指潮气量），及其根据预设的潮气量(通常8ml/kg标准体重)调整压力。其优点是在患者吸气努力、气道阻力、肺或胸顺应性发生变化时，能够保证潮气量不发生变化，在疾病出现恶化时如COPD急性加重和进展期神经肌肉疾病，机器能够适应病情变化及时增加支持压力保障通气容量，从而保证疗效。5. 关于是否需要配合氧气治疗一般而言，对于单纯性OSAHS，白天清醒状态下无缺氧表现的，不需要配合氧气治疗。OSAHS引起的缺氧，经过CPAP等呼吸机治疗后，睡眠时气道通畅了，睡眠呼吸暂停不见了，缺氧也就不会发生。对于各种类型的睡眠障碍以及其他慢性呼吸功能不全患者，如果清醒状态下有缺氧（动脉血氧分压小于60mmHg）或夜间睡眠时发生低氧血症（动脉血氧分压小于55mmHg，或血氧饱和度小于88%，持续5分钟以上），就应该配备制氧装置，在专业人士指导下，通过呼吸机为患者增加氧气治疗。天

慢性阻塞性肺疾病，简称COPD或慢阻肺，主要以慢性支气管炎和肺气肿多见。它已经成为我国四大慢病之一，位列死因第三位，目前，我国发病率约为10%。慢阻肺的治疗除常规的药物治疗外，还需要注意以下情况，以不断提高患者生活质量。1、戒烟：国内外研究均表明，控制吸烟是预防和治疗慢阻肺的主要措施之一。2、增强营养支持：慢阻肺患者往往合并有营养不良，而且气道阻塞越严重，营养不良的发生率越高，所以鼓励患者进行合理的营养支持治疗。对于有慢性呼吸衰竭的患者，建议选用优质蛋白、低碳水化合物和适宜脂肪饮食。3、家庭氧疗：对于动脉氧分析低于60mmHg，或者指尖氧饱合度低于88%的患者，建议长期家庭氧疗。可以缓解组织代谢缺氧，减缓肺动脉高压的形成，改善慢阻肺患者的生活质量，延长寿命。4、心理疏导：患者随着肺功能的恶化，心理负担不断增加，并且影响日常生活，导致日常生活能力下降，心理抑郁、焦虑状态。通过健康宣教，合理心理疏导，可能极大改善患者在家庭、社会角色关系中的转换，有利于提高患者生活质量。5、康复：现国内该病康复仍处于初始阶段，国外已经开展了深入研究。可通过步行、骑行、或脚踏自行车、或使用哑铃锻炼等方式，提示运动耐量，延长患者寿命。所以慢阻肺是一种复杂的多因素导致的疾病，在治疗中也需要采用多种手段对症治疗，不断提高疗效，提高患者生活质量，延长寿命。本文系钱国清医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

2025版神经内分泌肿瘤诊治指南，欢迎各位专家交流讨论、下载，感谢点赞！ 转载自：中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会. 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2025年版）［J］.中国癌症杂志, 2025, 35(1): 85-142. 神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化特性并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺和胃肠胰最为常见。国内外研究均显示，NENs的发病率在不断上升。NENs的异质性较高，可起源于多个组织和器官，包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、皮肤、支气管肺及胸腺、胃肠胰、肾上腺、生殖泌尿器官等，且同一组织或器官起源的NENs分类、分级不同时，亦有显著不同的生物学行为。NENs的高度异质性决定其诊断的困难和复杂性，除了临床症状，还需包括特殊的生物标志物、内镜、超声、计算机体层成像（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等常规影像学检查以及各种功能影像学检查手段进行整合诊断。此外，NENs的治疗方式也涵盖了内镜治疗、外科治疗、介入治疗、药物治疗、放疗及肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）等多种手段。治疗策略的制定既要遵循指南规范，又要在多学科团队（multidisciplinary team，MDT）协作整合诊治的基础上进行个体化选择。2024年，中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会再次组织本领域相关专家，在《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）》、其他相关国内外指南和共识、以及最新临床研究结果的基础上，制定了《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2025年版）》。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice guideline REgistration for transPAREncy，PREPARE）上注册，注册编号为PREPARE-2024CN1158。2025年版指南对2022年版指南相应内容进行更新及修订，并进一步扩充了除胸部和胃肠胰以外的NENs，包括垂体神经内分泌瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma and paragangliomas，PPGLs）及Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）的诊治推荐，以期为临床工作者提供参考。 全文见附件PDF文档，总共58页。

查出肺结节一定要做PET-CT吗？ 原创 LAOLEET 肿瘤免疫细胞治疗资讯 2023-12-15 09:08 发表于老挝 肺结节是指在肺部出现的小型病变，它们可能是良性的，也可能是恶性的。对于肺结节的评估和诊断至关重要，因为早期诊断和治疗可以显著提高患者的存活率。在现代医学中，各种影像学技术被广泛应用于肺结节的评估，其中包括常用的计算机断层扫描（CT）和正电子发射断层扫描（PET）。 然而，PET-CT并不是万能神器，它有一些局限性需要注意。首先，PET-CT的结果可能会有假阳性和假阴性。假阳性是指PET-CT结果显示有异常代谢，但实际上病变是良性的；假阴性则意味着PET-CT不能检测到实际上是恶性的病变。因此，在解读PET-CT结果时需要综合其他临床信息进行判断。 其次，PET-CT的辐射剂量相对较高，这对于一些特定患者来说可能是一个顾虑。尤其是年轻人和儿童，他们对辐射的敏感性较高，因此在决定是否进行PET-CT时，医生需要仔细权衡利弊。 对于纯磨玻璃结节，即使它们是恶性的，大多数细胞是贴壁生长的惰性细胞，其代谢率很低，不容易摄取荧光脱氧葡萄糖（FDG）。因此，在PET-CT上，纯磨玻璃结节几乎没有FDG的摄取，所以PET-CT对于这类结节的诊断价值较低。 根据Fleischner指南，对于小的纯磨玻璃结节，PET-CT通常没有诊断价值。相反，对于直径超过8mm的部分实性磨玻璃结节（即混合磨玻璃结节），在进行创伤性的检查之前进行PET-CT检查可能是有帮助的。 综上所述，对于是否需要进行PET-CT检查以确定肺结节的性质，我们需要综合考虑多个因素。在某些情况下，PET-CT可能是有益的工具，但在其他情况下，它可能并不是必需的。医生需要根据患者的具体情况和临床判断来决定是否进行PET-CT检查，从而形成一个更全面且准确的结节评估。