开封市中心医院肿瘤科科普号

胃肠间质瘤术后风险分层标准及格列卫用药原则本病的诊断主要依靠组织学及特异标志物的表达，术后风险度评估标准如下，根据其风险度推荐史用格列卫时间。序号 风险度 肿瘤(T) 大小 核分裂相/HPF 格列卫治疗A 极低危 T<2cm <5/50HPF 不治疗B 低 危 T2-5cm<5/50HPF 服药4个月C 中 危 T5-10cm<5/50HPF 最少1年 T<5cm6-10/50HPF 最少1年D 高 危 T>5cm >5/50HPF 最少2年T>10cm >10/50HPF 最少2年

PSA与前列腺癌PSA(前列腺癌特异抗原) 是前列腺上皮细胞浆内小泡产生的一种糖蛋白。在正常情况下，前列腺泡和导管腔与血循环系统之间存在着明显的屏障，血清中只含有微量的PSA，精液中含量较高，其浓度为血液含量的100倍。PSA在血中的浓度隋年龄而变化，40--49岁为0.28ng/ml，50--59岁为0.3—3.5ng/ml，60--69岁为0—4.5ng/ml，70--79岁为0—6.5ng/ml。当前列腺发生病变时，前列腺泡和导管腔与血循环系统之间的组织屏障受到不同程度的破坏，致使PSA蛋白渗漏到血中，引起PSA浓度升高。前列腺病变如前列腺炎、前列腺增生、前列腺缺血等，前列腺受到刺激如肛门指诊、前列腺按摩、膀胱镜检、急性尿潴留等都可引起PSA升高，尤其前列腺发生癌变时，由于癌组织异常性浸润生长，使原组织屏障遭到严重破坏，致PSA大量渗漏到血液中，使其在血清中明显升高。PSA在血清中的含量多少这要与组织屏障受破坏的程度有关。 PSA对诊断前列腺癌有很高的敏感性，其阳性率为70%，晚期前列腺癌阳性率为90%。一般认为PSA对于诊断前列腺癌有不可替代的优越性，但也还存在有不足，因为前列腺其他疾病也会呈阳性表现，所以认为还不具备特异性。最终的诊断仍需要结合影像学、肛门指诊和穿刺活检组织学依据。PSA在血清中以二种形式存在，其中TPSA(总前列腺特异抗原) 约占85%以上，另一种FPSA(游离前列腺抗原约占15%左右。FPSA/TPSA的正常比值尚不统一，有国家定为。0.16，也有定为0.19或0.25为临界值的。大于临界值者，前列腺癌可能性就小，小于临界值者前列腺癌的可能性就大。在临床上一般规定正常值为4ng/ml以下，4—10ng/ml之间为灰色区域，前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌均有可能，若大於10ng/ml患癌的可能性较大

1、避免抽烟，因为吸烟会加重呼吸道的放疗副作用；2、避免受凉感染，因为肺部感染会加重肺部的放射性肺炎；3、一定要坚持做完整个疗程（放疗剂量要够），避免半途而废；4、一旦出现了放射性肺炎，特别是门诊放疗的病人一定要尽早看医生给予处理5、放疗过程中每周一定要检查血常规，观察白血球的变化并及时处理。6、治疗期间注意加强营养，保证睡眠。7、最好在放疗的同时给予免疫增强剂来调节患者的免疫功能。

既往一直认为血－脑屏障（ＢＢＢ）的内皮细胞间联接紧密，比一般的毛细血管壁多一层神经胶质细胞，无胞饮作用，有亲脂性，分子量小于５０００Ｄ的小分子才可通过，而化疗药物绝大多数分子量较大，多数抗肿瘤细胞毒药很难通过ＢＢＢ。近来的研究发现，在脑转移癌发生的过程中，脑局部无法形成完整的血－脑屏障；当脑转移癌．０．２ｍｍ时，可通过某些因素破坏ＢＢＢ，使其失去正常的解剖和生理特性，允许化疗药进入脑组织内，其脑反应率可达５０％。另外还进一步证实放疗具有打开ＢＢＢ的作用，可达１－３个月的窗口期。上述这一新理念进一步推进了化疗药物治疗脑转移的开发。

肿瘤免疫细胞的表达在肿瘤免疫效应中主要是细胞免疫，其中T淋巴细胞在肿瘤免疫中起中心调控作用。肿瘤会影响免疫细胞如T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞、和K细胞。正常的T细胞表面存在CD系统抗原，其中CD3为完全成熟的Ｔ细胞，人体的比例是恒定的，在免疫系统二个亚群中ＣＤ4为辅助Ｔ淋巴细胞，ＣＤ8为抑制Ｔ淋巴细胞，以维持体内免疫系统的最佳平衡，起到细胞免疫监视作用。ＮＫ细胞和Ｔ细胞亚群在肿瘤免疫中起着重要作用。在肿瘤病人的外周血中常见到Ｔ细胞亚群紊乱，表现为ＣＤ3 、ＣＤ4 和ＣＤ4 ／ＣＤ8 的比值下降。当肿瘤负荷解除时，紊乱的Ｔ细胞亚群便会逐渐恢复。胸腺肽可改变免疫系统的紊乱现象，用药后可使ＣＤ4 百分率升高、ＣＤ8 下降、ＣＤ4 ／ＣＤ8 正常人水平。

吞咽是一系列神经、肌肉参与的反射过程，相关的神经和肌肉一旦发生异常病变，即可发生不同程度的吞咽困难。吞咽困难的发生机理较为复杂，临床多分为口咽型吞咽困难和食管型吞咽困难二大类型。口咽型吞咽困难：包括中枢性吞咽困难和外周性吞咽困难。主要表现为吞咽启动延迟或无法启动吞咽，吞咽后呛咳，鼻咽反流，重复吞咽以清理咽部，重者感到咽下困难等症状。常发生在中枢神经系统病变中，如脑卒中、颅脑外伤、延髓麻痹及中枢神经病变导致的环咽肌痉挛等可导致吞咽异常，气道关闭不协调而引起吞咽困难。还可发生在外周神经病变中，如重症肌无力等疾病，引起咽肌收缩无力造成吞咽异常。食管型吞咽困难：包括机械性吞咽困难和动力性吞咽困难。主要表现为早期仅感咽下不利，短期内逐渐加重，多在进食固体食物时咽下困难，需饮水才能通过，有时发生梗噎后呕吐粘液，或咽下时胸骨后有堵塞等症状。常发生在食管损伤性狭窄，如食管化学剂烧伤和其他外来因素使食管损伤后狭窄。也可发生在食管内及食管外的病变中，如食管平滑肌瘤、食管癌以及食管壁外压致食管狭窄如肺部肿瘤、纵隔肿瘤、甲状腺肿瘤及其他头颈部肿瘤的瘤体惑转移性淋巴结压迫食管致吞咽困难，颈椎退形性变也能造成吞咽异常。与食管本身动力有关的因素如环咽肌失驰缓症、贲门失驰缓症、咽-食管憩室、弥漫性食管痉挛症等。另外口腔和头颈部分手术有时会破坏正常吞咽的组织结构或头颈部肿瘤放疗后致颈部肌肉纤维化导致喉提功能不良，会厌不能及时遮盖声门造成食管入口开放受影响而引起吞咽困难。吞咽困难有多种因素，其治疗应是病因治疗联合对症治疗为原则。

神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤（Neuroendocrinetumors，NET）是一种较少见的肿瘤。以前认为是一类生长缓慢的类癌。经过近百年的研究，认识到从最初模糊的类癌发展至现今，清楚了其来源于神经内分泌系统(diffuseneuroendocrine System,DNS) 肿瘤。同时也进一步认识到此类肿瘤是由多种不同胚胎来源，具有共同特征的不同类型细胞组成，并可合成各种生物活性胺、肽和其他物质如神径递质、激素和旁分泌调节因子作用的组织。既往认为本病发生率很低，但近年有明显增多趋势，目前的统计发病率约为5.25/10万。本病多发生在胃肠胰，约占70%左右，临床上多分为胃肠胰来原NET(Gep—NET) 和非胃肠胰来源NET(NGEP—NET)

1.局部刺激 某些细胞毒药物如蒽环类和长春碱类药物注射时，一旦从血管内溢出到周围组织，会出现局部红、肿及疼痛，进一步发生严重的皮肤溃疡或组织坏死。药物溢出还可在外溢部位造成关节僵硬。损伤程度和范围与药物的浓度及渗出药量有关。蒽环类及丝裂霉素引起的组织毒性，可能与所形成的超氧自由基对组织的损害有关。 不同的药物外溢会引起不同程度的损害，如可引起组织严重坏死的药物有长春碱类、蒽环类、胺苯吖啶、放线菌素-D、丝裂霉素。能引起中度损伤的药物有紫杉醇、米托蒽醌、氟脲嘧啶、铂类、博来霉素、依托泊苷。引起轻度局部刺激的药物有甲氨喋呤、达卡巴嗪、卡莫司汀、门冬酰胺酶、噻替哌。为防止化疗药物外溢，注射时应由有经验的医护人员进行，尽量避免药物外溢。一旦发生药物外溢，应立即停止注射，根据不同药物迅速给予相应的处理。2．骨髓抑制 化疗过程中粒细胞减少时常发生，不同的药物对骨髓的影响也会出现轻重不同的反应。当粒细胞减少低于1.5×109/L时, 并发感染的危险增加，粒细胞低于0.5×109/L时，并发严重感染的危险明显增加。不同的化疗药物引起的粒细胞减少时间、恢复时间各有不同（见表六）。表六 抗肿瘤药物所致粒细胞变化时间表药物名称 减少的严重程度 降至最低时间（日） 恢复时间（日）氮芥 Ⅱ~Ⅲ 7~15 14~28环磷酰胺 Ⅱ~Ⅲ 10~14 21异环磷酰胺 Ⅲ 7~14 14~21苯丁酸氮芥 Ⅰ~Ⅱ 7~14 28~36卡莫司汀 Ⅲ 35~42 42~56尼莫司汀 Ⅲ 28~42 42~56司莫司汀 Ⅲ 28~35 35~42替莫唑胺 Ⅲ 21~28 35~42达卡巴嗪 Ⅲ 14~28 28~35羟基脲 Ⅱ 7 14~21甲基苄肼 Ⅱ 25~36 35~50顺铂 Ⅰ 6~26 21~45卡铂 Ⅰ~Ⅱ 19~21 28多柔比星 Ⅲ 10~14 21~24米托蒽醌 Ⅱ 6~15 21丝裂霉素 Ⅲ 28~42 42~56放线菌素-D Ⅲ 14~21 35~46氟脲嘧啶 Ⅱ 9~14 25甲氨喋呤 Ⅲ 12~21 15~19阿糖胞苷 Ⅲ 7~9; 12~24 12; 22~34巯嘌呤 Ⅱ 7~14 14~21长春新碱 Ⅰ~Ⅱ 4~9 7~21紫杉醇 Ⅲ 8~10 15~21伊立替康 Ⅲ 7~10 223．消化道反应 恶心、呕吐等消化道症状，是化疗过程中最常见的不良反应。据统计在化疗过程中，约有70%～80%的病人出现不同程度的消化道不良反应，也是病人最不宜耐受的痛苦之一。呕吐可分为急性呕吐、延缓性呕吐、预期性呕吐三种。化疗30分钟后至24小时内发生呕吐为急性呕吐，如氮芥、链脲霉素、放线菌素-D等常发生急性呕吐。化疗24小时后至第5～7天发生的呕吐为延缓性呕吐，如顺铂及其他细胞毒药物。下一周期化疗前出现的呕吐为预期性呕吐。多因条件反射而发生。恶心呕吐的程度分为四级，0级：无症状，1级：轻微呕吐(1～2次)，2级: 中度呕吐(3～5次)，3级: 重度呕吐(>5次) 。若在1分钟内呕吐数次应按1次计算，在5分钟内干呕1～5次按呕吐1次计算。WHO分级，0级: 无症状，1级: 恶心，2级: 一过性呕吐，3级: 需治疗的呕吐，4级: 难以控制的顽固性呕吐。恶心呕吐影响生活质量，影响化疗的顺利进行，严重的呕吐可导致脱水、电解质紊乱，甚至使病人拒绝化疗。除化疗药物直接刺激胃肠道引起呕吐外，血液中的化疗药可造成肠道壁嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT），其作用于小肠的5-HT3受体，被激活后通过迷走神经传至位于第四脑室最后区的化学感受诱发区，同时5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受体，直接激活位于延髓的呕吐中枢而引发急性或延缓性呕吐。根据引起恶心和呕吐的不同因素及时对症治疗，减少不良反应是极其重要的。4．肝脏毒性 化疗药物进入体内后，多数药物经肝脏活化及代谢，经肾脏排泄。在此过程中，给肝脏及肾脏带来的负担是难以估量的。所以主张在每周期化疗前，检查一次肝、肾功能，发现功能障碍，及时调整药物剂量或调换药物。下列药物对肝功能有一定损伤，需慎重选择： 甲氨喋呤、阿糖胞苷、巯嘌呤、白消安、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、洛莫司汀、丝裂霉素、放线菌素-D、博莱霉素、链脲霉素、光辉霉素、卡铂、门冬酰胺酶等。上述药物对肝脏有明显损害时，可与保肝治疗同时进行。肝功损害严重者，及时停止化疗，积极进行保肝治疗，并对肝脏的储备功能进行评估，根据血清胆汁酸、胆红素、凝血酶原时间、血清白蛋白、血清吲哚青绿清除试验等检验结果制定治疗方案。肝功能Child-Pugh分级肝衰竭程度临床分级(Child-Pugh改良分级法)分级指标 异 常 程 度 记 分 1 2 3 肝性脑病 无 1~2 3~4 腹 水 无 轻 中度以上 血清胆红素(ng/dl) < 2 2~3 >3 血清白蛋白（g/L） 35 28~35 <28 凝血酶原时间延长(S) <4 4~6 >6 凝血酶原比率(%) (>50) (30~50) (<30)根椐五项总分判断分级:A级5~8， B级9~11，C级12~15分。5．肾脏毒性 见表六。表六 可引起肾损伤的药物致肾毒性的药物 偶然引起不可逆肾毒性药物顺铂、丝裂霉素 顺铂甲氨喋呤（大剂量） 环已亚硝脲异环磷酰胺 链脲霉素光辉霉素 丝裂霉素白介素-2链脲霉素可引起氮质血症不伴肾毒性药物 引起肾毒性较低药物 达卡巴嗪 环己亚硝脲、卡铂门冬酰胺酶 硫唑嘌呤、干扰素 甲氨喋呤（低剂量）尤其顺铂、甲氨喋呤等药物对肾脏有严重损害，使用顺铂时应常规水化，大剂量甲氨喋呤化疗需水化、碱化、利尿、解救治疗。肾功能不全用药的肾小球滤过率（GFR）计算肾功能损害程度评定标准正常值 GFR >100ml/min轻度损害 GFR 40~60ml/min中度损害 GFR 10~40ml/min重度损害 GFR <10ml/min肾小球滤过率计算法:一.Ccockcroft--Cault计算法男性肾小球滤过率(GFR)=（140﹣年龄）×体重(kg) 72×血肌酐（umol/L）女性肾小球滤过率(GFR)=GFR（男性）×0.85二.Jelliffe计算法男性肾小球滤过率(GFR)=[98﹣0.8×（年龄﹣20）]×体表面积 1.73×血肌酐（umol/L）女性肾小球滤过率(GFR)=GFR(男性)×0.96．心脏毒性 在抗肿瘤药物中，部分药物会产生心脏毒性，临床上常见心律失常、心包炎、心肌缺血、心肌病等。尤其蒽环类药物心脏毒性更为常见，急性心脏毒性可在用药后数天出现，多表现为短暂性室上性心律失常，停药后即可消失。慢性毒性可在用药后数月或数年、十余年发生，以充血性心肌病为主，多表现为心律失常、呼吸困难等。在使用过程中达到总累积剂量者，应慎重对待，以避免心脏毒性的发生。表七 蒽环类药物限制性总累积剂量药 名 药政批准剂量 文献报道剂量多柔比星 450~550mg/m2 450~550mg/m2表柔比星 550~800mg/m2 900~1000mg/m2吡柔比星 950mg/m2 950~1100mg/m2阿柔比星 600mg柔红霉素 400~500mg/m2米托蒽醌 140~160mg/m2表八 可能引起心脏毒性的药物药 物 心律失常 心包炎 心肌缺血 心肌病多柔比星 + + + +表柔比星 + + + +柔红霉素 + + + +放线菌素-D +/-米托蒽醌 + +/- +博来霉素 +/-环磷酰胺 + +氮芥 +/-甲氨喋呤 +/-阿糖胞苷 +/-氟脲嘧啶 +长春碱类 +7．肺毒性 部分化疗药物可引起肺毒性，常见的症状为干咳、胸闷、发热等，肺炎、肺纤维化等病理性改变，及其他严重并发症。引起肺毒性的药物如博莱霉素、平阳霉素、丝裂霉素、新制霉素、白消安、环磷酰胺、瘤可宁、美法兰、司莫司汀、甲环司莫司汀、氯乙亚硝脲、甲氨喋呤、阿糖胞苷、硫唑嘌呤、6-硫基嘌呤、长春花碱、鬼臼噻吩甙、长春花碱酰胺、甲基苄肼等。8．神经毒性表九 可引起神经毒性的药物神经毒性药物 偶然出现不可逆神经毒性药物长春花碱、顺铂 顺铂、环磷酰胺长春新碱、卡铂 阿糖胞苷、紫杉醇甲基苄肼紫杉醇、干扰素 神经毒性较低的药物：氟脲嘧啶 达卡巴嗪、亚硝脲类甲氨喋呤 依托泊苷、干扰素阿糖胞苷 鬼臼噻吩甙、噻替哌

一、肿瘤化疗的适应证随着抗肿瘤药物的不断增多，临床应用技术的提高，化疗药物的适应证也在扩大。1.根治性化疗 对化疗敏感的实体瘤及血液系统肿瘤。如小细胞肺癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等对化疗敏感，单用化疗可使大部分病人达到治愈。2.辅助性化疗 手术或放疗后辅助化疗，除早期部分实体瘤外，多数病人术后或放疗后需要进行辅助化疗，以减少局部复发及远处转移。3.新辅助化疗 对局部晚期患者可采用新辅助化疗，为手术治疗创造条件，术后根据病理类型、疾病分期，再行选择辅助化疗。4.姑息性化疗 对不可或不宜手术及放疗的晚期病例，根据患者的一般状况，无化疗禁忌证者，选用单药化疗或联合化疗，以减少痛苦，改善生活质量，延长生存时间。5.解救性化疗 恶性肿瘤并发症，如上腔静脉压迫综合征、呼吸道压迫、脊髓压迫和转移性颅内压增高等，也可先选择化疗，以尽快缓解压迫症状。二、肿瘤化疗的禁忌证1.绝对禁忌证 疾病终末期、妊娠期、严重感染、昏迷及其他主要脏器功能严重衰竭者。2.相对禁忌证 年老体弱、对化疗不敏感的肿瘤、KPS评分低于40分（PS评分＞2分）、哺乳期妇女、3月龄以下婴儿、主要脏器功能损伤、精神失常不易合作、感染发热出现并发症、营养障碍及重度贫血、有骨髓转移者、肿瘤未获得组织学或细胞学诊断者。

化疗药物剂量是根据循证医学的原则，结合病人的一般状况及实验室各项检查结果，选择药物剂量及化疗方案。对年老体弱病人，既往曾接受过多程化疗或放疗者，肝肾功能异常，白细胞、血小板减少、明显贫血及营养不良者，发热、感染或其他并发症者需要考虑调整化疗药物及用药剂量（见表四、五、六）。在治疗的过程中如出现频繁呕吐、影响饮食或电解质紊乱、腹泻一天超过5次或血性腹泻、3度以上骨髓抑制、心肌损伤、肝肾功能障碍、出现化学性肺炎者，及时调整药物剂量或更换化疗药物。如出现DIC、血管栓塞、休克、消化道出血、穿孔、昏迷等严重并发症时，立即停止化疗，迅速进行救治。化疗中无明显不良反应者，对有客观评价指标的病人，化疗二个周期后评价治疗效果，有效者继续进行化疗，直至完成公认的周期次数，病情进展者更换化疗方案。对于化疗敏感治疗效果好的如绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病等，化疗一定周期未达CR者，也可考虑更换化疗方案。在辅助化疗和姑息性化疗中，己达到规定的疗程周期后应停止，不要任意增加化疗周期。对于多次更换方案仍无明显效果者，或年老体弱、不良反应难以耐受者，应停止化疗，考虑综合治疗或生物治疗、中医中药治疗及最佳支持治疗。表四 骨髓抑制时常用抗癌药的剂量调整药物剂量调整白细胞≥4×109／L白细胞(3．9～2．5)×109／L白细胞<2．5×109／L血小板≥120×109／L血小板(119～75)×109／L血小板<75×109／L氮芥、环磷酰胺、阿霉素、放线菌素-D、卡莫司汀、氟尿嘧啶、环己亚硝脲、甲氨蝶呤、丝裂霉素、甲基苄肼、甲基环己亚硝脲、噻替哌、替加氟、长春碱、长春花碱酰胺、依托泊苷、替尼泊苷、卡铂推荐剂量的1 00％ 推荐剂量的50％停药，每周查血一次．恢复正常后用药白细胞≥3．5×109／L白细胞(3．4～2．0)×109／L白细胞<2×109／L血小板≥100×109／L血小板≥100×109／L血小板<60×109／L顺铂、达卡巴嗪、六甲嘧胺、长春新碱推荐剂量的100%推荐剂量的50％停药，恢复正常后用药表五 肝功能损伤时抗癌药的剂量调整BSP潴留%（45ˊ）血清胆红素（mg/L）其它异常用药剂量阿霉素及其他蒽环类药物其他药物<9<12<2N100%100%9~1512~302~5N50%75%＞15＞30＞5N25%50%注：N：正常值上限 其他肝功能异常如凝血酶原时间、白蛋白、转氮酶、假胆碱酯酶、转肽酶(γ-GT)亦应减少剂量，已知的肝肿瘤占位病变，第一次剂量减量50%。 其他药物包括甲氨蝶呤、亚硝脲类(CCNU、BCNU、Me-CCNU)、长春生物碱类(VCR、VLB、VDS)、鬼臼毒类（VP-16、VM-26)、达卡巴嗪(DTIC)。环磷酰胺的剂量减少在比例上应比阿霉素少，可优先选用其他烷化剂。表六 肾功能损伤时的剂量调整肌酐清除率ml（min×1.73）血清肌酐（mg/L）尿素氮（mg/L）药物用量PDDMTX其它药物＞70<15<200100%100%100%70~5015~20200~50050%50%75%<50＞20＞500—25%50%注：如以血清肌酐作为肾功能损伤的唯一参考绩数时，对年龄较大的患者，剂量应进一步减少，蛋白尿≥3g／L也应调整剂量。其它药物指BLM、VP-1 6、VM-26、MEL、CTX、PCB、MMC、DTIC、HMM。表内所述仅供一般参考，医生必须根据患者情况区别对待。