岳阳市一人民医院生殖中心科普号

无排卵或排卵障碍是引起不孕的主要原因之一。促排卵治疗是辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)中关键的一步，应用于排卵障碍导致的不孕症治疗，或用于有正常排卵的超排卵助孕技术。现在一般常用的促排卵药物有克氯米芬(clomiphene citrate，CC)、人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)、促卵泡素(follicle stimulating hormone，FSH)、促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa)、促性腺激素释放激素颉颃剂(GnRH antagonist，GnRHA)、生长激素(growth hormone，GH)等，并且在实际操作中根据患者的具体情况而制定很多治疗方案。这些促排卵药的应用为获取多个卵子提供了保证。但是，又可以直接或间接影响内源性激素平衡，干扰子宫内膜的正常发育和内膜与胚泡发育的同步性，影响内源性甾体激素对子宫内膜的生理调节作用，使子宫内膜不同于自然周期，从而影响胚泡的着床和胚胎发育，导致临床妊娠率较低，约28%[12]。此外，若使用不当还会产生不良反应，如流产、多胎、早产、孕期合并症，甚至发生严重的卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)。用于治疗雌激素依赖性疾病的芳香酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)——来曲唑(letrozole， LE)，其促排卵作用已引起国内外学者的关注，近年来对其的研究和应用非常多。1 来曲唑促排卵简史1997年LE应用于动物促排卵研究[3]。Mitwally M等[4]正式将其应用于临床，取得了良好的结果，证实了LE有类似CC的促排卵作用。从此，国外多家生殖中心的临床研究也肯定了LE的促排卵疗效。双盲随机对照试验也表明，LE有促使卵泡生长的效果[5]。Casper R F[6]分析和总结了LE促排卵的机制与优越性，提出了LE可能成为新一代促排卵药物。2 来曲唑的药代动力学LE化学名为4,4’[(1H1,2,4三唑1基)亚甲基]双苄腈，是一种口服的非甾体高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。与雌激素生物合成的限速酶——P450芳香化酶(aromatase cytochrome P450，P450arom )中的亚铁血红素可逆性结合，1 mg/d～5 mg/d的剂量可抑制雌激素水平的97%～99%，对酶的抑制程度可达99%以上，显著降低雌激素水平[7]。P450arom是位于染色体15q21.2区位的CYP19基因编码产物，可分别将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。LE由于选择性高，不影响其他甾体激素生物合成。口服LE后药物很快在胃肠道被完全吸收，1 h达最高血药浓度，并很快分布到组织间；其半衰期短，约48 h(范围30 h～60 h)，可以很快从体内被清除；生物利用度高，达99.9%[8]；血清蛋白结合率低(60%)；被清除主要通过代谢成无药理作用的羟基代谢产物的途径，几乎所有LE代谢产物和约5%原药通过肾脏排泄。各项临床前研究表明，LE对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，无明显禁忌症，安全且相对价廉。3 来曲唑促排卵的机制促排卵技术的机理基于卵子发生、卵泡生成的基本理论。排卵功能的健全，主要依赖于下丘脑垂体卵巢轴的正负反馈的正常调节。LE 的促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为两部分[9]。3.1 中枢作用卵巢产生循环中的雌激素和脑局部产生的雌激素可对下丘脑垂体性腺轴产生负反馈作用，从而使垂体促性腺激素的释放减少。应用LE阻断雌激素的产生(可同时抑制卵巢和大脑中雌激素的生成)，可解除雌激素对下丘脑垂体性腺轴的负反馈抑制作用，促使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育。中枢雌激素减少的同时可使血中激活素水平升高，通过对促性腺激素的直接刺激作用而使FSH的合成增多。3.2 外周作用在卵巢内部，LE于卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致雄激素在卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达，扩大FSH效应，并促使卵泡发育[10]。同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素样生长因子1(insulinlike growth factor 1，IGF1)及其他自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF1系统提高卵巢对激素的反应性[11]。4 来曲唑用于促排卵的优越性用药物对卵巢进行刺激以得到适当多数的卵子，同时要得到高质量的卵子，不能单纯地以追求卵子数量为目标；用药后体内的内分泌环境及子宫内膜条件要适合胚胎的着床、生长、发育，致畸风险小；尽量减少副作用；整个过程可以被调控等。促排卵新药物—来曲唑的临床应用在这些方面都表现出很大优势。4.1 LE可促进单一排卵接近于人体的自然周期，降低多胎和卵巢过度刺激综合症发生率。由于LE不与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合，故中枢反馈机制是健全的，而且半衰期短。当优势卵泡生长、雌激素升高时，对下丘脑垂体的负反馈起作用，抑制FSH的生成并导致小卵泡的闭锁。因此在大多数情况下，仅选择一个优势卵泡发育成熟并排卵，降低多胎和OHSS发生率[12]。据报道，LE刺激周期排卵前的血清雌二醇(estradiol，E2)水平与自然周期没有明显差异，说明LE使排卵前血清E2保持在生理范围[13]。Casper R F[6]统计了三家生殖中心3 748例不同促排卵方案的妊娠率数据，LE 2.5 mg组为14%、LE 5 mg组为16%，LE＋FSH组为20%，明显好于CC组(8%)和自然周期组(9%)，应用LE与应用CC的多胎妊娠率是4.3%和22%，具有极显著差异。4.2 LE对子宫内膜容受性影响小，更有利于胚胎着床，降低流产率LE不减少子宫内膜上ER数目，不颉颃雌激素的作用，没有类似CC对ER的降调节，同时，LE半衰期短，从而对子宫内膜和宫颈黏液不产生不良反应，随着卵泡的生长发育其分泌增多的雌激素能够顺利作用于生殖系统各组织，使宫颈黏液性状良好，有利于精子穿行，尤其在卵泡发育晚期，能让子宫内膜能充分生长，从而为胚胎种植创造了更好的条件[5]。LE优于CC，改善了ART的流产率。Cortnez A等[13]报道，LE可使排卵障碍性不孕患者在超促排卵中的E2水平接近自然周期，提高黄体中期孕酮(progesterone，P)水平，使子宫内膜正常发育，子宫内膜表面与自然周期相比，出现更为丰富的胞饮突(pinopode，pp)。章汉旺等[14]报道，LE与CC促排卵相比，不影响小鼠着床期子宫内膜超微结构和相关白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)基因的表达。李艳萍等[15]报道，LE和CC都不影响植入窗期子宫内膜中整合素αⅤβ3的表达，而LE没有类似于CC增强基质金属蛋白酶组织抑制因子3(tissue inhibitor of matalloproteinases3，TIMP3)表达的作用，表明LE用于促排卵时基本不干扰胚胎对植入窗期子宫内膜的黏着和侵入。Bao S H等[16]证明了LE是减少了子宫同源框基因10(homeobox 10，HOXA10)的表达，而没有影响整合素αVβ3的表达，而CC组大鼠子宫即减少了HOXA10的表达，又影响了整合素αVβ3的表达。在Sohrabvand F等[17]的研究中，CC组的足月妊娠率为10%，LE组为34.5%，足月妊娠率有显著提高。4.3 LE可减少对子宫内膜监测的次数。LE作为促排卵药物，在体内迅速吸收并达到峰值，快速完全清除，从而在排卵和胚胎形成时，循环中的LE可达到几乎忽略的水平，对子宫内膜容受性影响小，因此，应用过程中对内膜监测次数可明显减少，在这方面比应用CC或FSH体现出很大优势。Barroso G等[18]认为，LE对内膜没有明显的负作用，整个促排卵过程中，可减少对内膜的监测次数。4.4 减少促卵泡成熟激素的使用量，降低外源性促性腺激素的影响LE用于促排卵的主要优点是促发单个卵泡，这方面对多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)女性尤其必要，但是宫腔内人工授精(introuterine infemination，IUI)排卵过程中，得考虑患者年龄等情况，更多时候希望有2个～3个卵泡发育，加小剂量FSH(50 IU/d～75 IU/d)，发挥其对卵泡的募集作用，用药时间可延迟至E2水平，从而有足够的时间让内膜继续生长，同时也避免了应用大剂量FSH会带来的负面影响。在控制超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)和IUI中联合使用LE，结果周期所需的FSH剂量显著下降，成熟卵泡数目增多，而内膜厚度、FSH注射天数、雌激素水平无统计差异。表明LE能够提高患者对FSH的敏感性，减少FSH用量，克服超生理剂量雌激素对内膜及胚胎的毒性作用[8,19]。4.5 来曲唑的应用前景应用LE诱导排卵，主要分为单独用药和与FSH或其他药物联合应用两种方式，可采取单剂量方案和多剂量方案[20]。尤其单剂量方案显示LE促排卵有极大应用前景，即在月经第3天一次性口服单一剂量的LE 20 mg。有以下优点[21]：①可以在月经早期最大限度地抑制E2的浓度；②使LE在种植窗期和胚胎发育关键期前可以更完全地从体内代谢排出，对机体、排卵、早期胚胎发育更安全，而且服用也较方便。多剂量方案为月经第3天～第7天或第5天～第9天，口服LE 2.5 mg/d～5.0 mg/d。目前仍不清楚LE的最佳剂量，但5 mg/d×5 d看来最为有效[12,20]。据报道，单次给药与5d给药的诱导排卵率相似[22]。4.6 临床应用尤其对克氯米芬治疗反复失败患者、多囊卵巢综合症患者和卵巢癌患者应用上，较克氯米芬具有明显优势。LE主要适应于内源性雌激素对促性腺激素释放起张力性负反馈作用，即WHOⅡ型无排卵不育妇女，但下丘脑性无排卵或卵巢衰竭即WHOⅠ及Ⅲ型无排卵不育妇女一般不采用(按照WHO对不排卵可分三型:I型为患者内源性促性腺激素水平和雌激素水平低,用黄体酮撤退不来月经者;Ⅱ型为患者体内有一定的促性腺激素水平和雌激素水平,用黄体酮撤退可来月经者;Ⅲ型为卵巢性闭经)。LE可以提高卵巢低反应者对FSH的反应。GarciaVelasco J A等[23]对147例体外受精(IVF)中因卵巢反应低而取消周期的患者，在下一周期中使用LE，结果获卵数显著增加，每移植周期妊娠率达41.7%，改善了IVF周期低应答者的妊娠结果。据统计，有20%～25%的不孕症患者对CC抵抗。李艳萍等[24]对22例CC反应不良患者服用LE后有13例发育出优势卵泡，证实LE有促卵泡生长的作用，并对CC反应不良患者有一定疗效；成熟卵泡破裂排卵率高，对生殖系统及全身的副反应小。PCOS占生育年龄妇女的5%～10%，为无排卵性不育患者的30%～60%，甚至有报道高达75%。对FSH的过度抑制是PCOS患者的特征之一，可能是由于卵巢生成过多的雄激素在脑中经由芳香化作用转化为雌激素的结果。LE可同时抑制卵巢和大脑中雌激素的生成，因此，LE可使FSH的释放大大增加并导致随后的卵泡的生长发育和排卵。但实际上，PCOS患者FSH的生成却受到血循环中高浓度的抑制素(inhibin)的抑制，且抑制素不受LE的影响，加上LE不占据脑中的ER，卵泡的生长发育所伴随的循环中雌激素和抑制素浓度的增高将导致负反馈作用的发生，进而抑制FSH的生成，避免卵巢过度增大和OHSS以及多胎的发生。Sohrabvand F等[17]采用联合二甲双胍和LE方案治疗CC抵抗PCOS患者，疗效与联合二甲双胍和CC的治疗方案相比，血清雌激素及平均卵泡雌激素水平明显降低，子宫内膜厚度明显增厚，获得了更高的足月妊娠率(分别为34.5%和10%)。目前乳腺癌化疗药物(特别是烷化剂)会引起早期卵泡的损伤，导致卵巢功能早衰和不孕；化疗后需进行至少5年的他莫昔芬(tamoxifen，TAM)治疗，使保留生育功能的患者亦不能在短时间内妊娠。乳腺癌患者希望既可以保存生育能力，又保证体内雌激素水平不升高，同时能够得到可接受的IVF妊娠率，可以选择LE促排卵方案。Oktay K等[25]对60例乳腺癌患者研究显示，TAM/FSHIVF组和LEIVF组发育卵泡数目、成熟卵子数和胚胎数目较多，而该两组E2峰值水平较低；随访(554 d±31 d)后，肿瘤复发率IVF组和空白对照组无显著差异(3/29、3/31)，表明对乳腺癌患者来说，LE方案是一种安全可行的促排卵方案。4.7 来曲唑促排卵副作用小、安全性好、致畸形率小LE促排卵的剂量小、时间短、不良反应少、耐受性好。长期大剂量服用LE可能会出现轻度到中度的潮红、恶心、疲劳、失眠等不适[26]，主要是由于服药之后体内低雌激素水平而引起。LE代谢快，半衰期仅48 h，一般经5个半衰期(10 d)后，可能在人体内完全清除，即在着床期、胚胎发育早期以及胎儿器官形成敏感期(妊娠12周内)，已无残留作用，因此用LE促排卵是一种安全的选择[27]。LE的动物试验(大、小鼠)研究发现，LE有潜在的致畸作用，但是到目前为止，尚无LE致人类胚胎及胎儿畸形的报道[28]。Tulandi T等[29]对多家生殖中心应用LE或CC后出生的911例新生儿(即LE组514例，CC组397例)进行统计发现，在CC组中有7例先天性心脏异常(发生率为1.8%)，在LE组仅有1例(发生率为0.2%)，具有显著差异性(P<0.05)。5 展望LE与CC和促性腺激素类药物相比显示出一定优势，在临床治疗中的地位日益突出，对其的深入研究将为辅助生育技术的发展开辟更广阔的应用前景。目前有很多专家认为在今后20年内LE将会替代CC成为第一线的促排卵药物[6]。但是LE对卵子质量，子宫内膜的生长发育，性激素水平，胚胎着床期各种分子的表达以及妊娠后期影响，仍需要进一步的探索；对生育后代有无长期影响，还有待于临床更大样本深入考证；针对不同患者治疗方案个体化、用药的最佳剂量和最适时间也有待进一步研究.

卵泡生长至一定时期后内部黄素化，但无真正排卵发生，引起一系现象称为未破裂卵泡黄素化(LUF)。若月经周期中反复多次出现LUF现象，影响了受孕能力导致不孕症，称为黄素化未破裂卵泡综合征(LUFS)，属于卵巢性不孕。自JewelewIcz于1975年首次报道本病后，引起了广泛的关注，愈来愈多的中西医学者对此进行了深入的研究，兹综述如下:1病因 LUFS的病因及机制不明确，现代有以下说法： 1.1中枢性神经内分泌调节紊乱[1] LUFS患者常合并多囊卵巢综合征，高泌乳素血症，高雄激素血症等内分泌疾病。排卵需要LH高峰的形成,若下丘脑—垂体—卵巢轴调节紊乱,LH峰形成过低亦即LH分泌不足，就会影响排卵。有学者[2]认为LH分泌不足，可影响到卵巢内环磷酸腺苷的增加，使孕酮分泌减少,局部纤维蛋白溶酶原激活剂活性低下,降低纤维蛋白的溶解和卵泡壁自身的消化作用，使卵泡的破裂及卵子的排出受到障碍。LUFS患者的BBT呈双曲线，但其高温相呈阶梯式缓慢上升,且不稳定，常提示LUFS患者黄体功能不足。高泌乳素血症患者或因长期不孕，精神心理处于紧张和不断应激状态，使血中PRL水平升高，影响下丘脑GnRH合成释放,FSH分泌减少，并通过多巴胺影响卵巢功能，使卵巢IM受体减少。而有研究者[3]认为,PCOS患者中枢性激素分泌紊乱，LH异常增高,刺激卵巢的卵泡内膜细胞及间质细胞合成大量雄激素，且雄激素合成酶P450CI7a酶功能亢进,导致高雄激素血症,刺激卵巢白膜胶原纤维增生，形成胶原纤维束宽带，使白膜异常增厚,卵泡不易破裂。 1.2促排卵药物的使用 现代医学对LUFS 的药物治疗主要是促排卵药物的使用，临床上常用HCG、CC等治疗。但临床治疗观察中发现，多数治疗后卵泡仍不能破裂，并形成较大的卵巢囊肿。Pelris AN等[4]促排卵治疗中对LUFS的观察发现，促排卵周期中LUFS 的发病率明显高于自然周期，并在监测中发现LUFS有复发倾向，认为可能是因CC引起颗粒细胞过早黄素化或HMG中LH含量较高，致卵泡提前黄素化，孕酮过早上升反馈性引起调节失衡，而不能排卵，因此促排卵药物的不正确使用，选择时机不适，或过早或延迟使用,均可能发生LUFS。 1.3局部机械性因素 有学者[5]认为子宫内膜异位症患者如病灶位于卵巢上，反复出血引起卵巢周围组织粘连，盆腔炎症后形成的纤维性粘连带包裹卵巢，上述情况即使卵泡排出白膜外，仍包裹于紧贴卵巢表面的粘连带中，因此对轻度盆腔炎患者予抗炎治疗后可恢复排卵。盆腔器官血管研究证实：卵巢血供调节卵泡生长发育和闭锁，闭锁卵泡的血管密度减少，取出卵泡进行培养可以再生，提示体内血管密度降低可能限制卵泡对营养物质和激素的摄取导致卵泡闭锁。有学者认为盆腔器质性病变反馈性影响到下丘脑—垂体一卵巢轴内分泌调节, LH分泌不足，导致LUFS发生。 1.4局部内分泌紊乱 有人认为[6]LUFS周期中期卵泡内雌激素水平下降，减弱对FSH的负反馈，FSH升高2 d后仍持续较高水平，于4～5 d后才缓慢下降。有学者[7]对恒河猴自发LUF周期中组织学和内分泌方面的研究发现，由于卵泡内前列腺素Fa不充分导致卵泡不破裂和卵细胞陷入。对LUFS患者腹腔液的研究表明，在LUF周期腹腔液量较正常减少，E 、P浓度亦显著低下。 1.5 LUFS与精神心理性不孕有关 下丘脑—垂体—卵巢轴的正常运转、释放信息反馈，在很大程度上取决于大脑健康状况。不孕妇女常表现为焦虑不安、紧张、敏感等，而这些心理的伤害可导致儿茶酚胺、内啡肽、PRL及降黑素的浓度升高，其结果使排卵障碍，导致LUFS。 2诊断方法 ①基础体温(BBT )呈典型双相。②月经规律,黄体期血孕酮水平升高。③宫颈黏液或子宫内膜活检，有正常的组织分泌象。④B超连续追踪卵泡有成熟卵泡但无排卵(于月经第5天起行阴道B超检查，以后每1～2天检查1次，观察卵泡发育情况，预测排卵t3后未见排卵的征象，肌肉注射HCG 10 000 U后卵泡继续长大或存在。具体判断标准：发育正常的卵泡不破裂而持续性增大；包膜逐渐增厚，界限模糊，张力降低；囊泡内由无回声暗区逐渐变成少许细弱光点；直到下次月经来后囊泡才逐渐萎缩消失)。B超图像分为两型：小卵泡黄素化型(在预计排卵日卵泡体积不变，卵泡直径小于17 mm，持续数月，卵泡内光点逐渐消失)和卵泡滞留或持续增大型(预计排卵日卵泡体积不变，囊泡壁渐渐增厚。2～4 d内卵泡内充满大量强光点，然后逐渐消失，卵泡直径在25 mm左右或表现为预计排卵日卵泡体积过度增大，直径可达31～50 mm，子宫直肠窝没有游离液出现）。 以上情况持续发生3个月即确诊为LUFS所致的不孕症。⑤排除其他原因所致不孕不育。 3治疗方法 3.1期待疗法 对于第一次出现LUFS的患者，由于LUFS可在下次月经来潮前自然消失，可不治疗，B超连续观察直至LUFS消失。 3.2 B超下穿刺卵泡[8] 对于反复发生LUFS的患者，可在下次月经来潮前1周在B超引导下行LUFS穿刺术，既有诊断又有治疗的作用。有报道对2例LUFS患者采用FASIAR法即卵泡穿刺、精液注射和辅助破裂法治疗，1例妊娠。FASIAR法是在B超引导下用穿刺针吸出卵泡液及卵母细胞与精液混合后再将混合液注入直肠窝。 3.3药物治疗 一般认为LUFS的主要原因是月经中期LH峰值不足，因此多采用大剂量HCG治疗，HCG有望降低LUFS的发生率。若仍不能促使排卵，则配合HMG，以弥补体内FSH的不足。对于成熟卵泡发生的LUFS，HCG或HCG配合HMG治疗成功率可达46％,对于促排卵药引起的LUFS，HCG或HCG配合HMG治疗成功率为96％ 。 3.4体外受精 胚胎移植(IVF-ET) 对于反复发生而用促性腺激素疗法无效的患者，可采用IVF-ET的方法治疗。 3.5腹腔镜治疗LUFS[9] 腹腔镜技术在妇科的应用为该类患者的治疗开辟了新的途径，经腹腔镜下多点电凝手术，破坏卵巢包膜、间质及囊泡，局部形成薄弱环节，局部手术能减少雄激素的分泌，减少卵巢白膜上胶原纤维带的形成，有利于卵子排出；腹腔镜电灼穿刺卵泡，破坏了产生雄激素的卵巢基质和卵泡内膜细胞，雄激素合成减少，使雄烯二酮转化为雌酮量减少，循环中雌激素正常，恢复了对下丘脑垂体的正常反馈，FSH、LH正常释放，刺激卵巢正常生长、成熟、排卵。同时腹腔镜下手术还可对盆腔炎症粘连、卵巢异位症灶发生的炎症粘连进行松解及异位病灶清除等处理，恢复解剖结构，还能了解盆腔的情况，进一步查找不孕的原因，有助于受孕。LUFS 患者于月经后3～7 d行腹腔镜手术，术中用电凝针在卵巢表面烧灼2～4 s，每侧卵巢烧灼4～10个点，形成深约2～4 mm、直径2～4 mm的孔，穿透包膜，放出卵泡液，对子宫内膜异位症病灶剥除、电凝，盆腔炎症粘连松解，恢复解剖结构有重要作用，术后腹腔留置5％低分子右旋糖酐预防盆腔粘连。对此类患者行腹腔镜手术，必要时剖腹探查，手术解除病因，术后6～8个月内可明显提高受孕率。3.6避免医原性诱发因素 PGE合成酶抑制剂可导致LUFS发生[10]，促排卵药CC也使LUFS的发生率增加。因此，治疗中应警惕药物性诱发因素，月经前半期禁用PGE合成抑制剂。由于LUFS患者月经周期规律，基础体温、宫颈黏液及子宫内膜等变化均与正常排卵周期甚为相似，而给人以排卵的假象。因此，临床上常易忽略，所以在不孕妇女特别是不明原因的不孕患者应考虑到LUFS的可能。但LUFS只有当其发生后才能诊断，如何预测LUFS的发生，药物治疗中如何防止LUFS的发生，提高不孕患者的妊娠率，有待进一步研究。同时LUFS发生机制的阐明会为避孕药物的研发开辟新的思路。 3.7针灸治疗[11] 在月经第10天起监测卵泡的同时取穴关元、中极、子宫(双)、三阴交(双)，针刺得气后进行热敏灸。同时进行妇科微波理疗。关元、中极均为任脉与足三阴经的交会穴，具有培补元气、温肾暖官、通调冲任之效，子宫是治疗“妇人久无子嗣之要穴”，三阴交为足三阴经交会穴，具有调理肝脾肾功能。诸穴共用起补肾益精，调理冲任之效。 针刺有关腧穴通过某种机制兴奋下丘脑—垂体—卵巢轴系统，促使E 、LH分泌，诱导出LH峰诱发排卵。针刺可发挥整体调节的优势，从整体上调节机体的内分泌环境和卵巢局部微循环，从而有利于妊娠。 3.8穴位注射[12] 选取关元、子宫(双)、三阴交(双)、大赫、中极、八髎等穴位2～3个进行穴位注射。具体操作如下：注射针抽取黄芪、当归注射液各2 ml，快速刺入穴位皮下，缓慢进针提插后局部有胀感并向外生殖器或足底放射，回抽无血时，每穴位注射药液1 ml左右。出针后压迫止血，并按摩3～ 5 min。视卵泡发育情况，每1～2天B超监测1次，直至排卵。 4疗效标准 治愈：治疗3个月后超声提示月经第14～16天有排卵征象并受孕。显效：治疗3个月后超声提示月经第14～16天有排卵征象但未受孕。好转：治疗3个月后超声提示月经第14～18天优势卵泡MFD达18～20 mm。并且未持续增大，无排卵征象，临床症状有改善。无效：治疗3个月后超声提示未破裂卵泡黄素化综合征图像无明显变化。临床症状未改善。

1．妊娠前的预处理：可提高生育力、减少妊娠并发症、改善妊娠结局。（1）．基础治疗：调整生活方式，减压减负，调节体重，是最经济而有效的治疗措施。肥胖者若认真有效减重，多可改善月经、减轻高雄激素症状，有利于怀孕。（2）．高雄激素血症的治疗：达英35为首选，可有效降低体内雄激素，此后增加对促排卵药的敏感性。一般服用３～６个周期。（3）．胰岛素抵抗的治疗：二甲双胍可改善胰岛素抵抗和高雄激素血症。 2．促排卵治疗：通过上述的治疗和预处理，调整和改善身体的内分泌状况后，可在医生指导下试用促排卵药物，监测卵泡发育，指导性生活，促使怀孕。 3．手术治疗：腹腔镜下卵巢打孔术：不作为首选。适用于药物治疗无效或同时有其他手术指证者 4．辅助生育技术：少部分PCOS患者，对促排卵药物不敏感或耐药，如经上述各项规范治疗确实无效时，建议实施试管婴儿（体外受精-胚胎移植）。

2016-09-11岳阳市一人民医院生殖中心播撒希望的种子，收获幸福的喜悦！岳阳市一人民医院生殖医学中心就像一片肥沃的净土，不断孕育着新的生命与希望！2016年，在全体医护人员的共同努力下，岳阳市一人民医院生殖医学中心取得了骄人的成绩！目前，该中心共完成了46个周期的“试管婴儿”治疗，其临床妊娠率稳定在60%以上；冷冻胚胎复苏周期临床妊娠率高达66%；囊胚培养和移植也喜获成功；开展的首例“试管婴儿”已成功妊娠8个月，目前生长发育良好。这标志着岳阳市一人民医院“试管婴儿”技术已非常成熟。今后，岳阳及周边地区的不孕不育人群再也不必舟车劳顿辗转去外地治疗，在岳阳市一人民医院就能轻松实现“生孩子”的梦想。岳阳市一人民医院生殖中心负责人李诚介绍，近年来，随着生存环境改变、人们工作生活压力的增大及生育年龄普遍推后，育龄夫妇不孕不育率已攀升到15%—20%。为了更好地服务岳阳市民，2012年岳阳市一医院成立了生殖医学中心，投入1000多万元打造了高标准的IVF实验室，并组建了一支业务水平高、技术力量强的专业团队。去年12月，省卫计委组织国家专家组进行项目评审，批准了岳阳市一人民医院开展“试管婴儿”技术项目。经过半年多的努力，该中心运行良好，各项指标均达到国内领先水平，一跃成为省内实力雄厚的生殖中心。对于许多不孕女性来讲，她们饱受身心的痛苦煎熬。一医院生殖中心的医务人员视病人如亲人，思病人之所需、想病人之所想，开设了健康讲座和心理咨询，为不孕夫妇疏导情绪，站在患者的立场替她们考虑和解决问题。高水平的诊疗与人性化服务相结合，获得了广大不孕夫妇的一致好评。

2015年11月23日上午，国家卫生和计生委组织专家组，对岳阳市一人民医院生殖中心的体外受精-胚胎移植/单精子卵胞浆内显微注射（俗称第一代/第二代“试管婴儿”）技术进行了项目评审。经严格考核，该项目以全票通过获准开展。 “试管婴儿”项目的开展，将进一步推动岳阳地区生殖医学的建设和发展，为岳阳及周边地区的广大不孕不育患者带来福音。 生殖中心生育咨询热线：0730-8256350 8256351

岳阳市一人民医院生殖中心 业务开展项目 一、不孕不育症的诊治：各种原因的不孕不育：输卵管疾病排卵障碍子宫内膜异位症复发性流产免疫性不育 男性性功能障碍男性精液异常及其他原因不育二、生殖内分泌疾病：多囊卵巢综合征高泌乳素血症月经不调卵巢早衰闭经三、男科实验室技术精液常规检验精子形态学分析精浆生化、顶体酶、精子DNA碎片免疫检测内分泌激素检测宫颈评分及性交后试验染色体检查亲子鉴定四、辅助生殖实验室技术夫精人工授精体外受精-胚胎移植（IVF-ET）俗称“试管婴儿”一代卵胞浆内单精子注射（ICSI） 俗称“试管婴儿”二代胚胎冷冻复苏辅助孵化精子冷冻

反复自然流产诊疗规范 一、分类和分型1、非免疫型RSA 染色体异常型、解剖异常型、感染型和内分泌失调型2、免疫型RSA1) 自身免疫型RSA实验室标准具体为：两次（间隔六周或六周以上）或两次以上发现血抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白-1抗体（抗β2-GP-1）抗体呈阳性，或狼疮抗凝因子(LAC)阳性。2) 同种免疫型RSA患者有3次或3次以上自然流产史，无活产、死胎、死产史；经病因筛选排除染色体、解剖和内分泌等异常以及感染等因素，自身抗体检测阴性，排出自身免疫型疾病；微淋巴细胞毒抗体阴性二、系统的病因门诊筛查项目1、一般检查：包括病史采集妇科检查、B超等物理诊断技术2、特殊检查：1) 染色体检查：夫妇染色体核型分析、绒毛培养细胞核性分析；2） 解剖因素检查：B超检查，必要时添加子宫输卵管碘油造影或宫、腹腔镜检查；3) 内分泌检查：包括性激素、甲状腺及胰岛功能测定等4) 巨细胞病毒、弓形虫感染、单纯疱疹病毒等方面检测;5) 血凝状态的检测：血小板聚集实验（PagT）、D-二聚体、血小板膜颗粒蛋白（GMP -140）和部分血凝时间(APTT)6) 自身抗体检测：包括IFANA（荧光抗核抗体）、ACL（抗心磷脂抗体）、抗β2糖蛋白-1抗体（抗β2-GP-1抗体）LAC（狼疮抗凝因子）等；3、关于复发性流产的病因筛查注意事项 病因筛查是临床分类和分型以及指导临床治疗的关键，为此要注意以下方面：1. 染色体核型分析：不仅要包括夫妇双方，还要注意对每一例妊娠排出物标本的染色体核型分析。2. 子宫解剖畸形：首先要采用无创的检查方法，主要是B超检查，在B超检查不能确定的情况下，可考虑做宫腔镜和子宫输卵管造影（HSG）。3. 宫颈机能检查：于妊娠12和20周分别进行超声检查，阴道内放置水囊200ml，观察宫颈管形态学改变若宫颈长小于2.6cm，颈管内径≥0.5cm则可确诊宫颈机能不全，并进行宫颈环扎术4. 内分泌异常型检查：要注意排除黄体功能不全、PCOS、高泌乳血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病。二、自身免疫型RSA的治疗个体化—小剂量—短疗程免疫抑制或抗凝治疗，具体方法如下1. 建立观察指标1）、血凝指标APTT ，D-二聚体2）、血小板凝集指标：PagT ，GMP -1403）、抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体(ACA)，β2-GP-12. 观察时间 1）、孕前：一次/3—6周 2）、孕后：分为早、中、晚三期观察3. 个体化，小剂量；有指征的使用抗免疫抗血小板凝集和抗凝药物4. 治疗起始时间 1）、预防性：孕前小剂量阿司匹林（25mg/日），小剂量肾上腺皮质激素强的松5mg/日 2)、治疗性：一旦妊娠即开始用药至产前3天。5、 检测指标和治疗方案选择观察指标PaGT和GMP-140D-二聚体自身抗体升高正常升高正常ACL/LAC持续阳性、高滴度SLE患者用药情况小剂量阿司匹林（25mg/日）低分子肝素（5000u/d）小剂量肾上腺皮质激素强的松5mg/日）肾上腺激素根据病情及SLE治疗方案调整剂量1) A 用于单纯PagT/GMP—140升高的患者2) P 用于单纯抗体滴度升高的患者3) L 用于单纯D-二聚体升高的患者4) A+L 用于PagT/GMP-140和D-二聚体同时升高的患者5) A+P 用于PagT/GMP—140和自身抗体滴度同时升高的患者6) L+P 用于D-二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者7) A+L+P 用于Pag7/GMP-140，D-二聚体和自身抗体滴度三项升高的患者注：A：阿司匹林；L：低分子肝素；P：肾上腺皮质激素三、同种免疫型RSA的治疗1、免疫原(患者的丈夫或无关第三个体)及患者双方查血常规、尿常规、血型、HIV、梅毒、丙肝、乙肝五项、肝肾功能。2、 采用小剂量淋巴细胞主动免疫疗法：免疫原可为患者丈夫或无关第三个体淋巴细胞（男性或女性均可使用），疗程从孕前开始，孕前主动免疫三次为一个疗程，孕后再主动免疫三个疗程。每次免疫淋巴细胞总数为20—30×106，皮下注射，间隔3周。第一疗程结束后，鼓励患者在三个月内妊娠，如获妊娠在进行一个疗程。如未妊娠则在排出不育症的情况下，重新进行1个月疗程免疫。3、个体化：同种免疫型患者孕期应该检测是否有血小板激活状态及高凝状态，如有，则应在主动免疫基础上联合抗凝治疗方案，阿司匹林和（或）低分子肝素，用法同上。具体方案:①同种免疫型不伴有血小板聚集性增高和高凝状态：应用主动免疫。②同种免疫型伴有血小板聚集性增高：应用主动免疫和阿司匹林。③同种免疫型伴有血小板聚集性增高和高凝状态：应用主动免疫、阿司匹林和低分子肝素。四、随诊内容：随访妊娠情况，及出生后新生儿的情况，统计成功率。

步骤：抽取丈夫静脉血20ml, 用淋巴细胞分离液分离提取出淋巴细胞用生理盐水洗涤2 次后, 加生理盐水1ml 稀释,经γ照射， 于妻子前臀内侧处作皮内放射状6～8 点接种, 淋巴细胞数为2～2.5×10(7)/ml。注射后24～72 小时局部出现直径3～10mm 不等红润硬结, 每疗程注射4 次, 每次间隔3 周。第一疗程结束后鼓励怀孕, 怀孕后再注射2 次。对孕期治疗2 次后仍有先兆流产症状的患者, 再增强治疗2～4 次。原理：从现代生殖免疫观点来看, 原发性习惯性流产, 可能是由于患者对胚胎父系抗原的免疫低反应性所致。基于该理论国内外学者采用丈夫或无关个体白细胞、淋巴细胞等对母体进行免疫治疗。目的是诱导母体对胚胎抗原或相关同种异体抗原产生免疫反应性。 妊娠是成功的半同种异体移植过程, 胚胎所携带的夫源性HLA 抗原能刺激母体免疫系统, 并产生一类IgG 型抗体, 称之为封闭抗体, 它存在妊娠妇女血清中, 可抑制针对丈夫HLA 特异性抗体的淋巴细胞毒活性, 并可抑制异体移植物的排斥, 原因不明的习惯性流产妇女血清中缺乏该封闭抗体, 但通过注射丈夫的淋巴细胞可获得。 注射部位皮肤反应与疗效的关系,皮肤反应的轻重可判断免疫疗法的效果非常有用的观察指标之一, 第1 次注射后皮肤反应重, 即24～48 小时局部出现红润硬结直径为3～10mm, 而几次注射皮肤反应逐渐减轻者妊娠预后良好。免疫疗法治疗习惯性流产的疗效肯定且安全简便。 具体次数每个医院不同。

如果你还没有怀孕而且你觉得你尽力尝试了，你应该决定是不是需要尝试人工受孕。各种选择都是可以的，通过吃药促进排卵或体外受精都是可以的。本章帮助你了解一下人工受孕。Q：什么时候可以考虑人工受孕？每个人每一对夫妻的情况都不同，但是我认为只有当你认为你已经为自然怀孕作了最大努力而却不能怀孕的时候才应该寻求人工受孕。在这本书中我已经为那些准备怀孕的人提了建议：你和你的爱人应该做健康和受精能力的检查。同时还有营养学和生活方式的建议。目的就是结合这些因素使你自然怀孕的几率最大化。在这个阶段，你应该翻翻这本书的前面看看是否有哪方面的检查没做， 如果你已经做过前面的检查并进了最大的努力还未能受孕，就应该考虑其他办法了。 我认为有些女性还没考虑是否有别的治疗更适合的之前就选择了体外受精。事实上，他们可以在他们着手解决生活方式和健康问题之前调查一下人工受孕。如果你35岁以下，已经试图自然怀孕超过一年，应该去向你的家庭医师咨询一下是，医生会安排你和你的丈夫作一定的检查来确定身体有没有什么问题。然后就取决于检查结果和你的意愿来考虑人工受孕的可能。如果你35岁以上，已经试图怀孕超过六个月了，并且认为你已经尽最大力了，包括合理饮食和生活习惯的改变，我会建议你不要浪费更多的时间，而是求助于医学。Q：我们首先应该向谁咨询？第一件事情就是见你的家庭医生。有些医生很好，也有一些医生与他们的患者较为疏远。不管你的医生属于哪一类 ，你一定要从医生那儿获取你所需要了解的东西。你与医生见面的实际那很短，一定要把你所需的东西写清楚，以免忘记。离开时要记清楚（医生是否推荐的是专家，是公立医院还是私人诊所的专家？），否则你会感到很沮丧。先提前计划一下你们准备尝试多长时间，并提前了解各种不同的受孕方式。如果医生安排你做一些检查,你要了解这些检查的目的（）。如果在六个月之内未能怀孕，那么你需要回到医生处复诊。在以下情况存在时更要积极些：n 你已经35岁以上.n 月经不规律.n 既往有过异位妊娠的病史n 过去有过流产.n 有卵巢早衰的家族史（过早的绝经）.n 你的丈夫还未做过精子检查.n 你的丈夫精子检查结果不正常.n 你变得情绪化想怀孕的想法越来越强烈.Q：夫妻双方都要接受检查么?我认为如果要接受人工受孕，那么夫妻双方都需要进行检查。这个过程中情绪的波动会比较大。如果你们两个不能完全投入，夫妻关系就会出现裂隙。你们俩都投入进来，坐下来谈谈你们的感觉，沟通一下要准备多久。这些都是很重要的。我的一些病人因为他们必须采取体外受精而感到非常沮丧。他们觉得自己很失败也很害怕，因为他们担心这可能是他们最后要孩子的机会了。我经常告诉他们：如果有了支持，没有什么问题得不到解决。因此，体外受精成功关键是得到你的丈夫和你想告诉的人的支持。我发现男人对人工受孕知之甚少，，即使懂也仅仅是对人工受孕所需的治疗以及它的真正价值有一个模糊的概念。而女人会在很短的时间内充分了解这种治疗方法的详细信息。如果让女性去研究，然后告诉她的丈夫人工受孕的大概，两个人的意见能达成一致，男性永远不会觉得他被排斥在这个过程之外。这样就会很好。这并不是说男的对此不感兴趣，而是因为多数情况下女性对于治疗是很积极的，因此也是最了解所有信息的人。Q：首先我们应该做什么样的检查？医生会安排你去做血液检查，看看你的内分泌激素水平和排卵是否正常。你的丈夫也应该做精液分析检查。在这个阶段俩人都接受检查是很必要的。避免发生只有一个人做了检查而另一个人却没有检查，但几个月后却发现问题出在没做检查的人身上，可是已经错过了最佳治疗了时间的情况。问问医生这些检查是否可以在当地不孕门诊或医院病理实验室做，尤其是精液检查，病理实验室可能不如专业的不孕症门诊准确和专业。简单的血液检查是为了了解你的激素水平是否正常。如果你是刚准备要做人工受孕，你的家庭医生会给你做这些检查，如果你就诊不孕症门诊，这些检查会在那儿做。在你月经周期的第一到三天会检查你促卵泡生成素（FSH）水平。这种激素刺激卵巢滤泡的生长和成熟，而且这种激素的水平也能提示你的卵子的质量和卵巢的储存功能。接近绝经期（绝经前）或已经绝经的妇女促卵泡生成素水平很高因此她们体外受精的成功率并不高。若促卵泡生成素水平较高应该引起许多女性朋友的注意。其他的一些激素，如雌二醇（E2）和黄体生成素（LH）也应该检查。高水平的黄体生成素提示多囊卵巢综合症，泌乳素（PRL）水平的升高提示卵巢疾病。一些诊所现在采用了一种新的检查——抗苗勒氏管激素（AMH）检查， 对检查卵巢功能有较大意义。第二项血液检查在月经周期的第21天（28天算一个周期，如果周期较短或较长，可以选择比较合适的一天）。这是检查检测孕酮的水平和是否排卵。这项检查需要在排卵一周之后做，也就是在下一个月经周期前的一个星期。但是并不容易计算出准确的日期，所以最理想的是在你排卵高峰的一周以后做这项检查（分泌物比较清比较湿比较滑的最后一天，希望你的月经会在检查后7天后来临，但是如果检查结果提示你没有排卵，请不要惊慌。这可能是因为没有在最准确的那天做检查，或者你只是没有在那个周期排卵（妇女并不是每个周期都必然排卵）。如果检查结果反复提示孕酮水平偏低，那么你必须要警惕了。如果你近期有过流产史 ，你需要做进一步的检查。专家们发现有些妇女凝血功能较差会导致其流产。在有些情况下，一些药物如阿司匹林，肝磷脂，类固醇会用来保胎。这个问题争议很大，但是一些专门的不孕症和流产的专家用可以在这方面帮助患者。

美国内分泌学会日前发布科学声明，强调绝经激素治疗对于部分女性，尤其是刚进入绝经期的女性，很可能利大于弊。由此，正陷入低谷的HT或降重现生机。该科学声明的主要作者、弗吉尼亚大学的Santen指出，出于缓解绝经症状和降低心血管疾病、骨折及痴呆风险的期望，HT在20世纪90年代风靡一时，但女性健康研究WHI显示HT反而与心脏病、脑卒中和乳腺癌风险增加相关，另HT迅速降温。而近期研究提示，上述风险可能与进入绝经期至开始HT的间隔时间有关。与60岁以后开始HT者相比，50-59岁开始HT者的获益显著增加。HT干预5年可使死亡风险降低30%-40%，面部潮红、膀胱过度活动等绝经症状缓解90%，而心血管疾病风险并未增加，虽然乳腺癌风险仍有增加，但仅限于E/P联合治疗者。反观WHI研究，其入组者的平均年龄为63岁，刚进入绝经期者（50-54岁）仅占3.5%，而后者才是考虑接受HT的主要人群。此外，WHI研究并为考量HT对绝经症状的疗效。为此，科学声明纳入了新数据，着重评估了HT对50-55岁女性的作用，得出了下列具有A级证据的结论：雌激素单药或联合孕激素，可有效降低面部潮红的发生频率和严重程度，部分女性使用小剂量雌激素即有效；绝经后用于预防绝经后骨丢失和增加骨量，效果与双磷酸盐治疗相当；可降低髋骨、椎骨骨折风险；X线检查示使用者乳腺密度增加；虽然长期联合应用雌激素和孕激素并不导致子宫内膜癌，但雌激素单药增加该风险；增加胆囊疾病风险。替勃龙，可作为绝经后血管收缩症状的治疗选择；可改善泌尿生殖道萎缩；对于60岁以上的骨质疏松女性，可显著降低椎骨、非椎骨骨折风险；可能增加乳腺癌复发风险；用于老年女性可能增加脑卒中风险；不增加子宫内膜增生或子宫内膜癌风险。雷洛昔芬：可显著增加骨矿密度和降低椎骨骨折风险，但不降低髋骨骨折风险；可能降低乳腺癌风险；可能增加静脉血栓风险；不增加脑卒中风险。其他：E/P联合治疗可降低结肠癌风险；阴道内使用极小剂量E2或可有效缓解阴道萎缩症状；阴道内使用E可降低尿路感染风险；经皮给予生理剂量的睾酮可改善性功能，而脱氢表雄酮无效；接受HT的女性，静脉血栓风险增加约1倍，如果同时有年龄、BMI高、血栓形成倾向、手术和制动等危险因素，这一风险会倍增；已有血管疾病的老年女性，使用激素不降低脑卒中风险；60岁以后开始HT不能改善记忆力。Santen强调，50-55岁女性是考虑接受HT的主要人群，HT对于这一人群可能有多方面益处，临床医生应将针对这一人群的证据作为临床决策的主要依据，并根据患者的具体症状和潜在风险制定个体化的治疗策略。