一、恶性肿瘤概况恶性肿瘤已成为目前危害人类身体健康最严重的疾病之一。据世界卫生组织估计,全球50亿人口中,每年因恶性肿瘤死亡约500余万人,平均每分钟3500人,每年新发现的恶性肿瘤患者1000万人。肿瘤的防治与康复已成为与人类每一个家庭都密切相关的社会问题。在我国,据20世纪70年代的调查资料估计,当时恶性肿瘤的患者约为150万人,每年约有100万新发现的恶性肿瘤病人,每年约有70万人死于恶性肿瘤,在经济较发达的福建、上海、江苏、浙江四个省市,恶性肿瘤已居各类死因的第一位。据20世纪80年代中期我国部分省、市、县的资料估计,我国每年恶性肿瘤的死亡病人人数已增至90万人,约为70年代中期的1.3倍。20世纪80年代以来,随着我国人口老龄化的进程,加上城市人口逐年增多,城镇工业生产迅速发展,环境污染日渐加重,吸烟等不良生活习惯方面的影响继续存在,恶性肿瘤对我国人民群众身体健康的威胁也越来越严重。目前,我国恶性肿瘤每年发病数约为160万,死亡数约为130万现症病人约200多万,平均每死亡5个人中,约有一个人死于恶性肿瘤。据20世纪90年代初中国人口死亡原因调查结果表明,恶性肿瘤死因位居致死原因的第二位,成为严重危害我国人民生命和健康的常见病、多发病。二、恶性肿瘤诊疗现状 过去乃至现在,有部分医生只凭一张CT片、X光片等资料,就判断患者是不是得了肿瘤了,也不征求内科、放射、病理等相关科室的医生意见,就给病人动手术治疗了。这种做法很危险,有时打开病人腹腔后发现已经广泛转移了,或根本就不是肿瘤。结果病人花了钱、受了罪,还耽误了其它病的治疗,很容易产生医患矛盾。单凭影像学判断是不是肿瘤的时代早已过去了,现在是循证医学的时代,是多学科综合治疗肿瘤的年代。肿瘤诊疗是个综合医学,涉及到影像学、病理学、内科、外科、放疗等多个领域,病人需要什么治疗方法,要多科专家做综合评估,给病人最佳治疗方案。该手术的手术,该放疗的放疗,该化疗的要化疗,并非所有肿瘤都需要手术治疗,毕竟术后存在后遗症及功能障碍等缺点。手术也无法防止癌细胞的远处转移,部分手术还有一定的危险性,有时肿瘤有转移到淋巴结或大血管时,则不能手术。这方面目前国内还缺乏统一标准,治疗肿瘤市场还很混乱,导致肿瘤病人总体治愈率不高。恶性肿瘤的治疗是现代医学的一个难题,因为许多患者面临死亡的危险。时至21世纪,最先进的医学科学能够为患者提供大约一半的治愈机会。癌症的发病率不但还在继续升高,而且显现出低龄化趋向。不少青壮年在人生最易取得成就的年华被癌症击倒,这不仅是对本人,对家庭更是极大的不幸,对社会也是巨大的财富损失。由于缺乏规范治疗,我国肿瘤患者5年生存率不足25%,京津沪这样的大城市也仅为40%,而美国等发达国家则高达68%。我国得到规范治疗的患者不超过一半。目前,在我国的肿瘤治疗中普遍存在着“百花齐放”的不正常现象,同样的癌症患者在不同医院和医生手中有着完全不同的治疗方法。在肿瘤治疗中存在极不规范的现象,其表现多种多样,如有的肿瘤病人本不适合手术而做了手术,本不需放疗却给做了放疗或该放疗未予放疗,应给正规化疗的却乱用了化疗药物,凡此种种现象已屡见不鲜。然而在上述诸多不规中,最为普遍也最为严重的则是乱用化疗的现象。现在,在任何一级医院,不仅肿瘤科接诊肿瘤化疗病人,而且几乎所有的临床科室都多少不等程度不同地给肿瘤病人化疗,这样做导致的不良后果已屡见报端,到了非正视不可的地步。而在医学发达的欧美国家,除了接受临床试验的病员外,绝大多数癌症病人都会接受标准和规范的治疗方案。规范化综合治疗是癌症诊治中的关键所在,不仅可以降低治疗成本、提高病人的愈后生存率,还可以提高医务人员的业务水平。三、恶性肿瘤规范治疗原则与最新治疗理念 目前,国际学术界已经将“循证医学、诊疗规范化、治疗个体化”作为肿瘤治疗的规范原则。简单地说,就是要求对每一位肿瘤患者从初诊,到确定治疗方案,到临床治疗,以及康复期的继续治疗,都要规范合理。长期以来,许多医院的一些科室出于利益因素,强行把病人留在自己科室,造成“外科做放、化疗”等一些不合理的现象,使患者得不到规范合理的治疗。国外的先进做法是,组织各科室的专业医生,首先为病人制订综合规范的治疗方案和用药指导,患者凭该方案到相应科室进行治疗,完全体现诊断及治疗的规范化和个体化。多学科、多手段综合治疗已被国际公认为肿瘤治疗模式,几乎适用于所有肿瘤,强调应用有各个肿瘤有关学科组成"专业小组"共同协作,配合默契,以求病员获得最佳治疗。且在制定方案前除明确设计诊断外,组织学类型和较完整的分期很为关键,如早期的I期肺癌因病变局限应以局部治疗为主,晚期病员有远处转移应采用全身性作用的治疗,如化疗。而多学科治疗方案制定根据类型、期别而有不同组合,且和疗效密切相关,这些也为肿瘤治疗规范中的主要内容之一。肿瘤多学科综合治疗是应用不同学科的理论和实践于肿瘤治疗中,而并非是不同治疗方法的简单相加。在国内有关肿瘤多学科综合治疗的概念,是著名肿瘤学家孙燕教授1996年首先提出来的。1997年四川华西医大周清华教授在总结国内外经验的基础上,提出了肺癌多学科综合治疗的定义:“根据患者的机体状况、肺癌的病理类型、细胞分化程度、生物学行为、免疫功能状况、相关基因结构或/和功能改变、肺癌侵犯范围(病理)和发展趋向,以及肺癌生物学行业和分子生物学相结全的“个体化分期”的情况,既从患者的局部,也从整体观点出发,合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段,以期较大幅度地提高肺癌治愈率,延长肺癌患者生命和提高肺癌患者的生活质量。”我们可以有把握地说,恶性肿瘤治疗目前正处于综合治疗的时代,人们不再争论哪一种治疗手段更高明,也不再有“一把刀”、“大放射”、“药物万能”等所谓的主义。昔日互相排斥、互不合作的状况已为多学科共同配合、相互补充、共同争取最大限度地把患者治得更好的综合治疗组(Team wrok)所代替。很多肿瘤中心,都不但有学科研究组,而且有横向的研究组。临床肿瘤学的重大进展都与综合治疗分不开,较好的范例是卵巢肿瘤、骨肉瘤、乳腺癌、SCLC和大肠癌。恶性肿瘤的治疗原则是综合治疗,肿瘤医师人人同意。但是,在临床实践中,并非人人行动一致。这主要是由于医院临床划分科室,医师在行政上,在日常医疗中隶属于某一科室,运用某一手段(手术刀,放射治疗或药物)治疗患者,日久形成"职业偏见"热衷于应用本科治疗手段的作用,轻视或忽视其他治疗手段的作用。比较普遍的不正常现象则是各科医生接待患者时首选自己的治疗手段,待失败后再转给其他学科,这不属于多学科综合治疗。肿瘤防治方法不论在知识、技术、操作、处理等方面均有各自要求,专业性很强,均已发展了多年成为学科,如放射治疗有专职医师负责临床,还需要技术员、物理师负责操作和计算,以求有效少害,手术治疗的技术要求更强,因病变部位而分科,如脑外科、胸外科、腹外科等,同样化疗虽是药物,但由于其较强烈特殊的毒副反应和应用方法不同,以肿瘤内科医师进行执行较为妥善,早在上世纪70~80年代,美国和欧洲就先后实行了化疗资质认证制度,只有通过专业培训及资质认证的肿瘤内科医师才有资格持证上岗实施化疗。近数年来崭新的生物靶点治疗、基因治疗已进入临床,肿瘤的规范化治疗显得更为重要。我们强调合理和有计划,就是要求事先多讨论、商量,以期最大限度地做到合理安排治疗,以便给患者带来裨益。
随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识,肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。分子靶向治疗成为21世纪抗癌新曙光,是现在肿瘤治疗领域的突破性和革命性的发展,代表了肿瘤生物治疗目前的最新的发展方向。分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗,相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有治本功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性,能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞,减少对正常组织的损伤,而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。所谓“靶向治疗”,通俗地讲,就是有针对性的瞄准一个靶位,在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞,或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次,第一种是针对某个器官,例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效,这个叫器官靶向;第二种叫细胞靶向,故名思义,指的是只针对某种类别的肿瘤细胞,药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合,从而引起细胞凋亡;第三种是分子靶向,它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子,或者是指一个核苷酸的片段,或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”,凭着它的特异性和有效性,已取得很大成功,是目前国内外治疗的“热点”。细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”,它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同,具有高选择性,能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达,而且表达在细胞膜上,而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达,以BA46抗原肽免疫转基因鼠,可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫,它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒(AAV)以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46表达载体,制备高滴度的rAAV-BA46病毒,为以BA46为靶抗原,基因转导DC来治疗乳腺癌的有效的方法。其他类似的治疗还有:治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL,治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次,分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子,或一个核苷酸的片段,或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异,只攻击肿瘤细胞,对正常细胞影响非常小,所以说它“稳、准、狠”。分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20世纪80年代以来的重大进展,主要是:①对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解;②DNA重组技术的进展;③杂交瘤技术的广泛应用;④体外大容量细胞培养技术;⑤计算机控制的生产工艺和纯化等。特别是2000年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子DNA的又一座新里程碑,与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿:基因组学技术、蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外,计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。1997年11月美国FDA批准Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。自1997年来,美国FDA批准已用于临床的肿瘤分子靶向制剂已有十数种,此类药物主要有两类,单克隆抗体和小分子化合物,单抗类分子靶向药物常用的有:曲妥珠单抗 Trastuzumab( Herceptin) 、Rituximab(Mebthera)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等;小分子化合物常用的有:Glivec(STI51,Imatinib)、Iressa (ZD1839,Gefitinib)和OSI774(Erlotinib , Tarceva )等。并取得了极好的社会与经济效益。