陶章医生的科普号

最近的一个病人，让人对肺癌又多了一分认识，实在是太狡猾了，这个患者60多岁一个男性，抽烟多年，没有什么特别明显的肺癌症状，仅仅有一些咳嗽，痰液也不多，不发烧，体重也没有下降，自己吃了一些药效果不好，只好去医院检查。当地医院检查胸部CT提示感染性病变，但做了气管镜之后没有找到什么特殊的病原体，而且之前自己口服抗感染治疗效果也不好，CT的表现也不是典型的感染性表现，主要他左肺有间质性改变，于是考虑他是不是机化性肺炎，于是给他吊抗感染的药物同时，加了激素治疗。过了两周患者症状还是不好，复查了一个CT，看起来肺部病灶似乎有缩小又没有明显缩小，到我门诊上来看，当时怀疑肿瘤不能排除，建议他做一个病理活检，患者由于再三最终决定住院检查。入院后复查更加清晰的胸部CT，报告直接提示了肺癌的可能性，我们还不放心，家属也不相信，给他做了个PETCT，结果显示感染和肺癌都不能排除，感染的可能性更大一些，另外没有发现全身转移的表现。最终还是得活检来精准的判断，我们给他做了一个气管镜下的冷冻活检，同时灌洗刷检，有一个细节，气管镜到达病灶部位的支气管时见到大量泡沫痰涌出来，奇怪的是病人自诉痰不多，不知道这些痰到哪里去了，泡沫痰更加让我们怀疑肺癌的可能性。气管镜的结果是分批出来的，灌洗和刷检最先出来，都是阴性的，没有找到肿瘤细胞，家属也放心了，似乎PETCT又一次赢了普通CT，患者也同意回去等结果，于是办理了出院。出院好几天没有出病理结果，家属着急，我自己也很想知道结果，于是打电话给病理科，病理科说已经做了深切（更详细的病理检查），倾向于粘液腺癌，下午要科内讨论一下，关键看基底细胞在不在，不在了就考虑粘液腺癌。下午结果仍然没有出来，直到晚上，我们治疗组的群里发上来一张图片，是我们加班医生发过来的，证实是粘液腺癌。很多人说看胡医生的文章又想看，又怕看，这个也是癌，那个也是癌，让人害怕，其实大家不要害怕，有很多病例都是少见病例，一般人不会有这样的情况发生，像上面这个病例，诊断一波三折，我们的诊断倾向虽然一直没有变，但一直随着各种检查结果的陆续出来而有波动，这种连PETCT也被骗过的病例是很少见的，不过现在的肺癌的发生率不低也是事实，戒烟和体检还是很重要的。

肺癌患者查到EGFR罕见基因突变配不上靶向药的注意，现在有一款新药成为可选项，这就是马来酸苏特替尼，主要针对非耐药性罕见EGFR突变，包括L861Q、G719X和/或S768I突变的患者，当然，靶向药主要针对中晚期患者，早期患者暂时不能用这个药治疗，主要以手术为主。了解的朋友知道，肺癌的治疗分为四个主要方法，其中副反应最小且疗效较为肯定的为靶向治疗，这是针对只有癌细胞当中才有的突变癌基因，对正常细胞不起作用，因此作用精准像是导弹打靶，故称为靶向治疗，但靶向治疗有个缺点，就是突变基因几百种，其中有针对性药物的只有几种，所以必须配上型才能吃，有很多突变基因没有药，某些基因当中的特殊突变位点也没有药。EGFR作为最常见的突变基因也只有少部分位点有药，有些罕见突变位点还是缺乏有效药物，比如上述几个位点，即使检查出来也只能望着报告单叹气，现在这款马来酸苏特替尼填补了这方面的空白，虽然还在临床试验阶段，但对于中晚期肺癌患者来说，算是一种福音，目前还在免费用药阶段，不妨试试。

1、肺部局限性条索影或者索条影，这个大部分是肺部感染留下的疤痕，有些报告会将其表述为慢性炎症，其实不用担心，但如果是弥漫性两肺都有的索条影就要当心，有可能是间质性肺病的表现。2、局限性肺气肿，一般局部个别部位有肺大泡肺气肿，一般问题不大，尤其是不吸烟的患者，肺功能检测又没有下降且没有症状的话，就以随访观察为主，无需特别担心。3、肺部钙化结节，一般钙化结节是一种炎症最终愈合的结果，说明这个结节已经整体“石化”了，不会再有变化，当然如果结节不是完全钙化，只是其中有钙化点不能说明完全排除恶性可能性。4、小于5mm的结节，一般来说这样的结节，无论是实性结节还是磨玻璃结节，哪怕是恶性，大部分不会威胁生命，但我们像百分之百确定它的性质又很困难，所以一般以随访观察为主，大部分不会耽误治疗。

我有一个病人，30来岁的年纪，2016年就发现肺部病灶，在多家医院诊断都是肺炎，从片子上看也的确像感染的表现，但用了很多抗感染的药物，效果就是不好，但患者也没有特别严重的症状表现，病灶也长期不变化，不变大也不变小，时间长了也就疲了，平时就吃一点止咳的药物，没有再怎么看，期间还生了一个女儿，三个孩子，生活的压力不小，所以还坚持上班。但随后的病情发展开始逐渐加速，而且咳出来的痰液越来越多，一开始还好能吐干净，后来逐渐增多，每天能突出两三杯子泡沫痰和粘液痰，不得不到医院进一步检查，这个时候胸部CT上的病灶已经不小了，活检最终确诊肺粘液腺癌，确诊的时候已经是晚期，随后开始了长期的治疗，化疗、放疗、免疫治疗统统来了一边，但效果不满意，每一种方法用一段时间就耐药了，好在病情发展的不算快，目前仍然在坚持，只是生活质量的确不好，人很难受，而且生活没有希望，老婆和三个孩子以后不知道该怎么办。遇到久治不愈的炎症还是要当心的，尤其是一天吐好几杯子粘液泡沫痰的情况，一定要做活检，排除肺癌可能。

现在人人都知道原位癌切除后是不会复发的，甚至有些人认为原位癌不是肺癌，只能算是一种介于良性病变和恶性疾病之间的中间状态，甚至保险公司得知你是原位癌，买的大病保险都不会给你赔保，经过很多科普文章的科普后，这几乎已经算是一种常识了。但是最近一个病人门诊来问诊，她一年前发现肺部有一个1.2cm的纯磨玻璃结节，手术后病理提示是原位癌，清扫的淋巴结也没有任何转移表现，手术后也一直很好，没有什么后遗症，但她在门诊非常担心的说，这次复查胸部CT又多了一个1cm的结节，也是纯磨玻璃结节，虽然不排除恶性的可能性，但一看就是偏良性的那种，再说正如上面所说，原位癌是不会复发的，那原位癌为什么不会复发呢？不说清楚大部分人还是不会放心的。那么，为什么原位癌会被踢出癌性疾病，被认为是一种良恶性疾病之间的中间状态呢？这主要和他的生物学行为近似于良性疾病有关，我们知道癌的性质都是侵略性的，是要人命的，是会转移的，即使是早期肺癌，手术后都有一定的复发转移风险，但原位癌虽然名字里带了一个癌字，但它却没有这些癌的性质，它除了会生长侵袭之外，不会转移，手术后不会复发，切除后不需要做任何治疗，基本上不会威胁生命，行为上更加接近于良性病变。那为什么原位癌会有这样的表现呢，主要是因为原位癌虽然里面有细胞癌变了，但这些癌细胞基本上只能在组织的上皮层活动，大家知道，人的各种组织的上皮层和其他分层之间还隔着一个基底层，这个基底层相当于一个栅栏，是防住癌细胞转移的一层堤坝，在上皮层是没有血管的，因此癌细胞就算再能折腾，也只能在局部折腾，进不了血管就无法进入血液到达远处。在肺癌的各种病理亚型中，各自的恶性程度是不一样的，按照恶性程度由低到高排列，顺序为贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型，一般来说原位癌基本上以贴壁型为主，基本上不含有其他类型的癌细胞，从这个角度来看，大部分原位癌也不会转移的。​那原位癌手术后有没有可能预防肺部长其他结节呢？显然是不可能的，不要说原位癌手术，肺部的任何手术都不可能预防结节，只能发现结节切除结节，如果有这样的手术能预防其他结节生长的话，人人都去做这种手术了，预防结节就相当于预防肺癌了，任何肺癌都从结节这个阶段生长起来的。那癌性结节会短期内就长出来甚至长大吗？大部分不会的，肺癌结节都有其生长的规律，不大可能一下子长很大的，长得很快的结节反而偏向于良性，比如炎症导致的结节，细菌侵犯肺部导致炎症是可以一星期就长起来的，所以给她的建议是抗感染之后再复查CT，很有可能消掉，即使消不掉，只要不增大也可以随访观察。

这是一个59岁的男性，平时身体还算健康，患高血压病5年，平时口服替米沙坦氢氯噻氢控制，1年前发现肺部结节，6月前复查胸部CT没有变化，最近再次复查发现肺部结节较外院片子变大了所以住进医院检查。入院后各项检查还算正常，肺部虽然有肺气肿表现，但肺功能没有明显下降，这符合患者吸烟病史的表现，我们医院胸部CT报告上对结节的描述是：右肺上叶见一磨玻璃结节，长径约22mm，CT值-753，今日查房，主任调出胸部CT看了一眼，神色凝重，对着旁边的进修医生说，你看像什么，旁边的进修医生认为肿瘤的可能性比较大，主任同意这个观点，从结节的表现上来看，是一个混合性磨玻璃结节，直径2cm大小，与周围组织分界不轻，且伴有毛刺征，随访中有增大，恶性的概率是很大的。​对于这个结节是恶性的推论，大家都表示了同意，但接下来关于病因的讨论则引起了大家的注意，通常情况下，肺部恶性肿瘤和吸烟等因素有关，但这个患者口服的降压药则被提了出来，因为降压药的诱发肺癌的可能性在学术界和网络上一直是一个敏感话题，这个争论源自2010年6月14日，《柳叶刀・肿瘤学》（LancetOncol）在线发表的一项大型荟萃分析，结果:与对照组相比，随机接受降压药物血管紧张素受体阻滞剂（ARB）者新发癌症危险显著增加，随即该研究遭到了替米沙坦（经典ARB类药物）生产厂家的反对，认为荟萃分析不足以说明问题。到2018年10月，当时医学领域的头部期刊《英国医学杂志》（BMJ）发表了一篇论文，基本结论是：与沙坦类（如氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦，替米沙坦）降压药相比，普利类（卡托普利等）药物使用时间超过5年后，肺癌的发生率更高，比沙坦类降压药的风险高14%。这篇文章明着再说ACEI类降压药致癌风险，其实也顺带提到了ARB类降压药的致癌风险。而2018年，ARB类降压药缬沙坦因其中掺杂致癌杂质被召回事件，更加引发了长期服用该类药物患者的担忧，那么这一类药物真的会致癌吗？其实到目前为止，并没有一项前瞻性的双盲对照试验专门研究过ARB类药物致癌风险，关于这一结论的研究更多的是回顾性研究和社会热门新闻的报道，大家服用时注意体检，大部分问题不大。

随着去年120万一针的抗癌药大肆宣传，很多人对CAR-T这种治疗不再陌生，知道是一种“高端私人订制”的细胞免疫治疗。120万一针的价格对普通老百姓来说，已是天价，让人咋舌。近期又一CAR-T产品引起了热议，它比120万元的抗癌药还贵，高达310万元人民币，于今年3月获得美国FDA批准上市，而就在5月26日，欧盟也批准了它的上市许可。更令人意想不到的是这是一款中国产CAR-T产品。这款国产CAR-T叫西达基奥仑赛！欧盟批准的西达基奥仑赛的适应症为可用于治疗既往接受过至少三种治疗，且末次治疗出现疾病进展的复发、难治性多发性骨髓瘤成人患者。西达基奥仑赛与120万一针的阿基仑赛注射液完全不同，是我国首款获得EC批准的原研CAR-T产品，中国拥有其自主知识产权。目前在美国的定价为46.5万美元（按照当前的汇率，约为310万人民币），为全球第二贵的CAR-T产品，是中国首个获FDA批准的细胞治疗产品。西达基奥仑赛结构新颖，含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，旨在增加其靶向癌细胞的综合能力。而且与其他CAR-T产品相比，西达基奥仑赛临床用药剂量明显更小，使用安全性高而疗效却极为优异。Ib/II期CARTITUDE-1研究最新数据，在对97名复发或难治性多发性骨髓瘤患者进行18个月的随访中，总体缓解率为98%，严格意义上的完全缓解率为83%，两年无进展生存率和总生存率分别为61%和74%，有Bestinclass潜力。抗癌神药CAR-T真的能一针清零癌细胞吗？可以这么说，神药的神，主要在于其新技术含量，这种技术是过去几十年都无法想象的。正因为其制备技术先进且制备困难，导致其价格高昂。天价不代表疗效顶天，确实有一部分患者获得极好疗效，但并非所有的患者在进行过CAR-T细胞治疗后可以保持长期无病生存。以弥漫性大B细胞淋巴瘤为例，大约有30~40%的患者可以长期无病生存，但60%的患者还是会复发。再比如施贵宝的另一种CAR-T细胞疗法Abecma，中位缓解持续时间（DoR）为11个月，达到严格完全缓解的患者中位DoR为19个月。​可见，CAR-T的作用与传统治疗一样，更多的是延长生存时间，让所有病人治愈还是一个比较遥远的梦想，对CAR-T疗法一定要理性看待。此外，目前全球CAR-T的产品适应症基本上是血液性肿瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤，对实体瘤的疗效比较有限，对消化道肿瘤、妇科肿瘤等实体瘤的治疗，目前还在临床研究中。

自2004年吉非替尼在中国上市，肺癌靶向治疗已有十几年的历史。我们都知道亚裔人群使用靶向治疗的机会更多，因为亚裔肺癌患者EGFR突变率高，尤其是不吸烟女性突变率高达到60%。一二三代靶向药相继上市，并在临床广泛使用。三代奥西替尼目前认为是治疗晚期EGFR突变阳性肺癌患者的最好药物，在一线治疗中优先选择。奥西替比一二代靶向药更有优势的原因体现在两方面：1.疗效最优在著名的FLAURA研究中，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）达18.9个月，降低疾病进展或死亡风险54%，总生存期获益方面最优，中位OS达38.6个月。2.入脑效果最好奥希替尼在降低中枢神经系统（CNS）转移病灶进展方面也具有显著优势。对于基线伴CNS转移或转移灶未经治疗的患者，奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%，中位PFS（15.2个月vs.9.6个月），并能减少新发CNS病灶的发生。从过去临床试验及临床应用来看，奥西替尼确实有一定的优势，但仍有一些病人存在原发耐药，或者使用几个月后就出现继发耐药，那么能不能用靶靶联合的模式来提高疗效及总生存时间呢？2022年06月初，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会即将召开。我国AUTOMAN研究结果将会在该次大会更新，初步证实靶靶联合，奥希替尼+安罗替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。AUTOMAN是一项Ib/IIa期开放标签研究，纳入EGFR敏感突变阳性的晚期或转移性肺腺癌初治患者，并允许稳定的CNS转移患者入组。患者接受奥希替尼（80mg）联合安罗替尼（8mg、10mg或12mg）治疗。实验结果显示，在23例疗效可评估的患者中，总体ORR为65.2%，DCR为95.7%，中位缓解深度为-40.7%。安全性方面，主要不良反应包括血小板减少，促甲状腺素增加和腹泻。​安罗替尼作为⼀种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用机制是抗血管生成，目前在国内已经获批用于晚期NSCLC的后线治疗。奥西替尼联合安罗替尼的靶靶联合方案，与一代厄洛替尼联合抗血管生成靶向药贝伐珠单抗有异曲同工之处。在NEJ026III期临床试验中，与厄洛替尼单药相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变患者延长了中位无进展生存期（PFS），为16.9vs13.3个月。2021年厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变非小细胞肺癌在NCCN指南中推荐级别提高到I级。而中国历时6年的CTONG1509研究，也获得了同样好的效果，PFS17.9vs11.2个月，降低了45%的疾病进展风险，而且21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗表现出了更好的获益。从上述两种组合来看，针对敏感基因突变靶点的靶向药与针对抗肿瘤血管的靶向药联合获益更多，起到了1+1＞2的效果。在不良反应可以耐受的情况下，可以优先考虑。 

陈先生今年50岁，年轻时吃喝玩乐过得好不潇洒，一不小心错过了适婚年龄，孤身一人过了几十年。今年三月份开始出现不明原因的痰中带血，一直未引起重视。痰血越来越多，令他慌了神。后来他哥哥带他到医院做了检查，发现右肺门旁肿块，靠近大血管。气管镜检查活检诊断为肺鳞癌，因为无法直接手术，经过多学科讨论后建议先化疗联合免疫治疗，后续复查再决定是否转化成可手术病例。患者经过3周期的新辅助治疗后，评估仍然不能手术。其后做了局部放疗，继续化疗联合免疫治疗。因为一直都是哥哥负担医药费，经济负担较重，哥哥一再追问，这个免疫治疗到底要做到什么时候。近几年，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的新型免疫治疗在临床上得到广泛应用，部分病人取得良好疗效。尤其是晚期肺鳞癌，指南建议，无论PD-L1表达如何，化疗联合免疫治疗均作为一线方案推荐。那么对于不同时期的肺癌，PD1/PDL1抑制剂到底要用多久？需要像靶向药一样一直用到耐药为止吗？实际上，关于免疫治疗的使用时长，目前在业内并无明确的共识，更多的来源于临床经验的总结以及既往临床试验中的设计年限。1.早中期非小细胞肺癌患者的术前新辅助治疗推荐在2~4周期ICIs联合化疗后，接受手术；术后给予1年的ICIs辅助治疗。这个用药时间是基于纳武利尤单抗（O药）CheckMate-816的三期临床研究。三百多例实验组患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360mg）同日联合含铂双药化疗（每3周一个疗程，共3个疗程）。基于这个试验的阳性结果，今年3月，FDA批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌成人患者新辅助治疗。2.早中期患者的术后辅助治疗免疫治疗通常选择1年。这个时间是基于阿替利珠单抗的Ⅲ期临床IMpower010研究，在该研究中，1005例ⅠB(肿瘤≥4cm)~ⅢA期NSCLC患者随机分组接受阿替利珠单抗(1200mgq21，共16个周期)或最佳支持治疗，结果显示化疗后免疫治疗维持1年可以获得无病生存期延长。3.局部晚期肿瘤患者的免疫巩固治疗对接受同步放化疗后达到稳定（SD）以上疗效得局部晚期NSCLC患者，使用ICIs巩固治疗1年。这个时间是基于著名的PACIFIC（太平洋）III期临床试验，该研究入组713例，以2：1的比例随机将患者分配至度伐利尤单抗巩固治疗组(n=476，静脉注射10mg/kg)或安慰剂对照组(n=237)，放化疗后每2周为1周期，最长治疗12个月。免疫巩固治疗同样获得了好的疗效。​4.转移性晚期肺癌对于接受ICIs治疗的晚期肺癌患者，如果疗效达到完全缓解（CR）且经历至少半年的免疫治疗，在患者同意下，可以停药；如果疗效达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），在经历2年的免疫治疗后，可以考虑停药。还有一点需要强调，任何时期的肺癌患者，如果出现不能耐受。或者较严重免疫相关不良反应，必须及时停止免疫治疗。如果ICIs停药（包括正常停药和因为其他原因停药）后仍有持久反应，在复发或进展时充分评估后可以考虑重启ICIs治疗。