深圳市萨米国际医疗中心肝病科科普号

肝硬化是一种常见的慢性、进行性、弥漫性肝病。肝脏在一种或多种致病因素的长期或反复作用下，肝细胞坏死、再生，纤维结缔组织增生，正常肝小叶结构破坏，假小叶形成，质地变硬。这种生理病理变化，临床上称之肝硬化。肝硬化好发于男性，多见于中年人。临床上呈慢性经过，表现为不同程度的肝功能损害和门脉高压症状。晚期常发生严重并发症。一，肝硬化的病因及临床表现。 肝硬化的病因，在欧美国家以酒精性肝硬化多见，在亚洲、非洲国家肝炎后肝硬化常见。我国的肝硬化70%有病毒性肝炎引起。其中大部分是乙肝.近年来，由于生活水平的提高，酒精性肝病增加很快。在酒精性肝病的基础上并发乙肝病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染会使病情加重更易形成肝硬化。其它病因有胆汁淤积，长期心衰，血管阻塞，中毒，寄生虫感染，代谢障碍，重度营养不良等。 肝硬化的临床表现一般分为代偿期和失代偿期两个阶段：因肝硬化起病缓慢，少数可十到数十年无症状。随后肝脏逐渐缩小，脾脏进行性增大。代偿期病人症状轻微或无症状，可在无意中或体检中发现脾肿大。代偿期患者症状主要为肝功能减退和门脉高压两大症候群。 1．肝功能减退症状：乏力、消瘦、纳差、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、黄疸、牙龈出血、鼻出血、踝部浮肿、面色灰暗、肝掌、蜘蛛痣。男性病人可有乳房发育、性功能减退；女性病人可有闭经、月经不调。2．门脉高压症状：脾脏肿大、腹壁静脉曲张、食管-胃底静脉曲张、直肠静脉曲张、门脉高压性胃病。曲张静脉破裂时可出现呕血及便血，特别是食管-胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化主要致死病因之一。二、主要并发症的预防和治疗 1. 上消化道出血 食管-胃底静脉曲张破裂出血，门脉高压性胃病肠病及消化性溃疡是肝硬化合并消化道出血的主要原因，最严重的为食管-胃底静脉曲张破裂出血。临床上表现为呕血、便血和休克。在未经治疗的肝硬化患者发生率约为20-40%。其中40-80%在第一次出血时死亡。幸存者再出血的危险性高达70%左右。还有60%的肝硬化患者消化道出血是门脉高压性胃病所致。出血原因不同，治疗措施也不尽相同。因此，即使诊断清楚上消化道出血是肝硬化所致，也有必要胃镜检查，以确诊出血的具体原因。出血的原因明确后，对患者生活的指导和再出血的预防都有重要意义。如重度食管静脉曲张可胃镜下食管静脉套扎，硬化，组织胶局部注射。同时伴有脾大，脾功能亢进（贫血，血小板、白细胞减少）者，可手术切脾，贲门周围血管离断。暂时不接受手术或内镜下治疗者，可以药物降低门脉压力，预防出血，常用的有：心得安，消心痛，心痛定，安体舒通等。急性出血时，可给予奥曲肽，生长抑素，垂体后叶素，特利加压素等。如为门脉高压性胃病或消化性溃疡出血，则在降门脉压的同时给予抑酸剂，胃黏膜保护剂等对症治疗。 2.肝性脑病：其发生原因是肝细胞功能衰竭，不能将有毒的代谢产物清除或门脉高压时，门脉中有毒的物质绕过肝脏，通过侧支血管直接进入体循环，到达脑部，引起意识改变为主的中枢神经代谢紊乱。诱发因素主要为上消化道出血、感染、电解质紊乱、高蛋白饮食、便秘等。可分为前驱期、昏迷前期、昏睡期及昏迷期。开始可仅表现为情绪低落、睡眠颠倒、行为异常、燥狂等。消除诱因，减少肠内毒物生成吸收，纠正氨基酸失衡是治疗原则。可常规口服乳果糖预防之。 3, 原发性肝癌：目前研究表明，肝硬化与肝细胞癌的发生存在比较密切的关系，大约60%的肝细胞癌患者同时存在肝硬化，各种肝硬化均可继发肝癌。其中，乙型肝炎肝肝硬化、丙型肝炎肝硬化并发肝癌的比率较高。最大程度，长期持续抑制病毒的复制可延缓或阻止肝病的进展，最终达到减少或阻止肝硬化、肝失代偿、肝癌的发生。因此，肝硬化病人除应根据病毒学检测情况进行长期有效的抗病毒治疗，还应定期检查肝功、肿瘤标志物如甲胎蛋白、B超以早期发现肝癌，及时手术，介入或肝移植治疗。 4, 其他并发症：如腹水、自发性腹膜炎、肝性胸水、肝炎相关性肾炎、肝肾综合症、肝肺综合症、肝源性糖尿病、肝性脊髓病、门静脉血栓形成、胆囊炎、胆结石等都有相应表现，可给予对症处理。三、肝硬化的预后 肝硬化的预后受多方面因素影响，如病因、病理类型、肝功能状态及并发症等。以下几点可供参考：1, 病因明确且祛除者，预后较好。如酒精性肝硬化严格戒酒后，可长期存活，或维持在代偿阶段。2,肝肿大者要比肝缩小者预后好。有人报告，能触及肝脏者三年存活率64%，不能触及肝脏者45%。可能与肝脏体积较大者有功能的肝细胞数较多有关。3, 腹水一旦形成，常提示预后差。特别是那些须大剂量利尿剂方可控制的腹水，预后更差。4, 黄疸急剧出现或重度者预后不良，轻微黄疸对预后无大影响。5, 食管-胃底静脉曲张程度越重，出血的几率越高。预后越差。6, 肝性脑病的出现提示预后不良，特别是无明显诱因者。四、患者的日常保健和节日注意事项： 1, 有可疑的肝硬化症状，如乏力、纳差、腹胀、黄疸、牙龈出血或发现脾肿大，应到正规医院消化科或肝病科就诊,做一次全面检查。如肝功能、血常规、病毒学指标、免疫功能测定、肝纤维化指标、腹部B超、CT、胃镜。近期国外有用仪器测定肝脏硬度来判定肝硬化者。肝硬化确诊后，亦需要定期复查肝功、B超、甲胎蛋白。可每4-6个月检查一次。抗病毒治疗时，还要根据病毒类型，用药情况，定期检测血常规、病毒载量。肝活检与腹腔镜检查是诊断肝硬化的金标准。2, 代偿期患者应减少活动，从事轻体力工作。失代偿期患者应以卧床休息为主。在远足旅游前，应慎重考虑自己身体的耐受情况，避免因舟车劳顿而病情加重，甚至出现出血等意外。3, 饮食应高热量、高蛋白质、多维生素、易消化。有肝性脑病前兆时，应限制蛋白质。有腹水时，应低盐或无盐饮食。4, 避免过于粗糙、坚硬的食物.重度食管-胃底静脉曲张者还要注意不要过饱、搬提重物、便秘、输液过快等能增加腹压、门脉压、食物反流的因素。5, 禁酒、禁用损害肝脏的药物。虽然戒酒不能使已形成的肝硬化逆转，但可延缓病情。节日的大量饮酒，更是可以诱发上消化道大出血及肝性脑病。解热镇痛药是出血的常见诱因。巴比妥类镇静催眠药有损于肝脏，应尽量避免应用。6, 目前认为肝炎后肝硬化抗病毒治疗可延缓阻止病情进展，甚至减少肝癌的发生，但需长期持续用药。心得安等降低门脉压预防再出血的药物也应长期持续应用，骤然停药可致反跳性大出血。

肝硬化是慢性肝病的晚期阶段，病人会出现各种并发症和肝脏功能的异常。那么，当病人病情相对稳定，出院回家调养康复时，应该如何自我管理呢？ 症状应如何监测 腹胀：腹胀是肝硬化病人的常见症状，也是腹水出现或增加的最突出症状。因此病人应该注意观察，如果腹胀明显加重，应该警惕是否腹水出现或增加，可以通过测体重或腹围进一步确认。 腹痛：腹痛是腹腔感染的突出症状。如果出现胀痛，应该警惕是否出现腹腔感染。一旦发生，要及时到医院就诊。此外，消化性溃疡、胰腺炎、胆囊炎均是肝硬化病人容易合并的疾病，这些都可以表现出腹痛，病人自己很难辨别。因此发生腹痛，尤其是持续不能缓解的腹痛时，要及时就医。 下肢浮肿：这是低蛋白血症的信号。如果出现双下肢凹陷性水肿，应到医院检查肝功能，看血清白蛋白是否下降，如果严重下降应及时补充。 发热：发热往往提示病人发生了细菌感染。肝硬化病人由于机体免疫力低下，容易发生感染，其中最常见的感染是自发性腹膜炎，也称为腹腔感染。腹腔感染如果不及时控制，则会进一步加重肝功能衰竭。发热是腹腔感染的信号之一，必要时应到医院就诊。 尿量：正常情况下，尿量与我们每日摄入的水量应该平衡，一般每日1500~2000ml。如果尿量明显减少，有可能出现腹水。另外，还要根据每日的尿量情况调整利尿剂的用量。 大便次数及颜色：正常人每天排便一次，大便性状不硬不稀。如果出现大便次数明显增加、质稀，要警惕是否出现腹水、腹腔感染、肠道菌群失调或感染性腹泻。正常大便为黄色，如果出现大便发黑或水冲后发红，要考虑存在消化道出血，应立刻到医院就诊。常用器具有哪些 温度计：肝硬化病人免疫力低下，容易出现感染，因此平常家中要备温度计，如果感到发冷，或身体不适，应注意测量体温。尿液量筒或带刻度的尿壶：必要时用来计量每日的尿量。 体重计：有腹水的病人在应用利尿药期间，要监测体重的变化，体重下降以每天0.5公斤为宜。简单药品需常备 肠道菌群调节剂：肝硬化患者常合并菌群失调，易出现腹痛、腹胀、腹泻症状。家里常备乳酶生、培菲康等药物，可以在出现这些问题时及时服用，且较安全，副作用小。 云南白药：这是一种口服止血药。消化道出血是肝硬化最严重的并发症之一，往往突然发生，且来势凶猛。一旦发生，患者应尽快到医院就诊或叫急救车。在到医院前，患者可自己服用云南白药，对止血有帮助，一般用凉开水冲服1g。 乳果糖制剂：肝性脑病也是肝硬化病人常见的并发症之一。轻者仅表现性格行为的改变或头晕、记忆力减退，严重者可出现神志不清。患者如果大便不通畅、进食较多含蛋白质的食物就容易诱发肝性脑病。乳果糖能够改善肠道内环境，减少血氨的吸收，促进有毒物质的排出，预防肝性脑病。

乙肝疫苗到底该怎么打，大家都听说过0-1-6方案，那么如果母亲患有乙肝，小孩的乙肝疫苗该怎么打呢？一、新生儿如何进行乙肝的免疫注射？因为中国乙肝发病率较高，所以新生儿无论母亲乙肝表面抗原是否阳性，均应该全程接种３针（0-1-6方案）重组酵母乙肝疫苗10微克。对于乙肝表面抗原阳性母亲所生新生儿应该在出生12小时内，在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射乙肝免疫球蛋白100国际单位，同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射乙肝疫苗，并在婴儿１月龄和６月龄时分别注射第2和第3针乙肝疫苗各10微克。若第２针乙肝疫苗由于其他原因打迟了，但又在３月内，应尽快接种第２针疫苗，第３针仍在小孩６月龄时注射。如果第２针疫苗与第一针间隔超过３个月，应尽快接种第２针疫苗，至少间隔２个月再注射第３针疫苗。二、怎样确定小孩是否感染了乙肝病毒？对完成全程乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗免疫注射的婴幼儿，应该在接种第３针乙肝疫苗后1个月，检查乙肝病毒血清学标志物，评价阻断是否成功。出生时外周血乙肝表面抗原阳性并不能作为新生儿感染乙肝病毒的指标，只有在7月龄后乙肝表面抗原阳性的婴幼儿同时伴有HBeAg、抗-HBc、HBV DNA阳性，才能确认感染乙肝病毒。三、出生时低体重和早产儿怎么进行乙肝疫苗接种？母亲乙肝表面抗原阳性，新生儿应在出生12小时内在不同部位接种乙肝免疫球蛋白100国际单位和重组酵母乙肝疫苗10微克，并于１、２和７月龄各注射１针重组酵母乙肝疫苗10微克。低体重和早产不影响乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的接种，只是乙肝疫苗需要接种４针。如母亲乙肝表面抗原情况不详，则按母亲乙肝表面抗原阳性处理，即于出生12小时内接种乙肝免疫球蛋白100国际单位＋重组酵母乙肝疫苗10微克，同时尽快检测母亲乙肝表面抗原，并于１、２和７月龄各注射１针10微克的乙肝疫苗。如母亲乙肝表面抗原阴性，出生时接种第１针疫苗后，１月龄时接种第２针10微克的乙肝疫苗，并在２和７月龄各注射１针重组酵母10微克的乙肝疫苗。四、如何评价婴儿乙肝免疫接种的效果？（1）免疫接种成功：婴儿完成乙肝全程免疫接种１个月后随访，如果乙肝表面抗原阴性，同时乙肝表面抗体阳性表明免疫接种成功；（2）发生母婴传播：婴儿完成乙肝全程免疫接种１个月后随访，乙肝表面抗原阳性，伴或不伴乙肝ｅ抗原阳性，且HBV DNA阳性，即为阻断失败，婴儿感染HBV，以后按慢性HBV感染者进行随访。（3）免疫接种无应答：婴儿完成乙肝全程免疫接种１个月后随访，乙肝表面抗原和乙肝表面抗体均为阴性，无论乙肝ｅ抗体及乙肝ｃ抗体阳性与否，建议检查HBV DNA，如果HBV DNA为阴性，则使用重组酵母乙肝疫苗，重复0-1-6程序，完成补种后１个月，再检测乙肝两对半，了解免疫应答和乙肝病毒感染情况。参考文献：中华医学会肝病学分会《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》2018版本文系张全会医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

12月10日，中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会和中国肝炎防治基金会联合发布了2010年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》，对2005年国内首个《慢性乙肝防治指南》进行全面更新。 新版指南补充了我国自主研究的乙肝流行病学数据：我国现有的慢性乙肝病毒感染者约9300万人，其中慢性乙肝患者约2000万人。新版指南继续强调抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，只要有适应症且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗，并补充了我国新增的已经批准用于治疗慢性乙肝的抗病毒药物。 中国工程院院士庄辉指出，由于乙肝抗病毒治疗药物有限、治疗不够规范、患者依从性差、医保覆盖率低、患者平均收入低（80%的月收入在3000元以下）等原因，使得国内患者长期抗病毒治疗比例很低，仅为24%。因此，新版指南首次纳入优化治疗策略，强调根据适应症优选病人、根据治疗监测结果调整方案、根据耐药情况及时联合用药等，这对提高病人的依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和降低医疗费用很重要。中国《慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版经过长达两年时间的反复修改，2010年12月10日在北京人民大会堂正式发布。慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病分会2010年12月10日为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9]；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、 流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射***等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10％发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22]，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1~3%／年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与／或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5％）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] 。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射***者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫[43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护（Standard Precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三)意外暴露后HBV预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理： 1．血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20?g)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 ?g)。(四) 对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》"患者的随访"。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》"临床诊断")， 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。（二）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1．代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2．失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。（三）携带者1．慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。2．非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI）< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查（一）生物化学检查1．血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。2．血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限（ULN），可 ≥ 10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3．血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4．凝血酶原时间（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义相同。5．胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6．甲胎蛋白（AFP） AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。（二）HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换； HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。（三）HBV DNA、基因型和变异检测1．HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU相当于5.6拷贝[46]。2．HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有：（1）基因型特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；（3）线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定（hepatic elastography）的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化／早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G1~4）、纤维化程度的分期（S1~4）[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59]（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素?治疗我国已批准普通干扰素?（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素?（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为，普通IFN-? 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34]（Ⅱ）。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a（PegIFN-a2a）治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37]；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b（PegIFN-a2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA <2?104拷贝/mL（相当于2000 IU/mL）的患者为43%[38]，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3％，停药随访至3年时增加至8％[54]。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA< 2?108 拷贝／ml；[< 4?107 IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播； 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出[50-52, 54]（II）。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明，在PEG IFN-a2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病； 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1．流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-?，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2．一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和（或）血小板 < 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3．精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-?，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4．自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5．其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ? 109/L和（或）血小板计数 <50 ? 109/L，总胆红素?51 ?mol/L（特别是以间接胆红素为主者。）十二、核苷（酸）类似物治疗（一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。1. 拉米夫定（lamivudine， LAM）国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％[60]；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期[67-69]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%[77-79]。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）[87]。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％[90]。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高[91]，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定（telbivudine，LdT）一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95]， HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT?2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。5. 替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA＜400 拷贝/mL者分别为76％和13％，ALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA＜400 拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA＜400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异[100]。（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: （2）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: （1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-? 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN-? 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2．聚乙二醇IFN-a 2a 180 ?g，每周1次，皮下注射，疗程1年 。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3．聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4． 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药[84](II)，但延长疗程可减少复发。5．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。6．恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。1．普通IFN-? 剂量用法同前，疗程至少1年 。2．聚乙二醇IFN-a2a 180?g，剂量用法同前，疗程至少1年 。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3．拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药[76]（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（Ⅰ）。（二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度＜2 log10，应改变治疗方案继续治疗（Ⅲ）。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：（1）对于基线HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月（Ⅲ）；（2）基线HBV DNA水平较高（＞2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）。（5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。（四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。（五）HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者，应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD 4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（Ⅱ-3）。（六）乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗[106]（III）。（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）初步研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。（八）肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）（九）妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I）。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。（十）儿童患者对于12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-? 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 ，或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2，II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应 用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗有研究表明，经IFN-?或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。十九、患者随访治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110]证据等级 定 义 Ⅰ 随机对照临床试验Ⅱ-1 有对照但非随机临床试验Ⅱ-2 队列研究或病例对照研究Ⅱ-3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验Ⅲ 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31]1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限（完全病毒学应答，complete virologic response)，或较基线下降≥2 log IU/mL（部分病毒学应答，partial virologic response)。2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下，用核苷（酸）类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL 6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后，表现为ALT或/和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，伴有ALT和AST升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药（Drug resistance）在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变， 称为基因型耐药（Genotypic resistance）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（Phenotypic resistance）。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（Cross resistance）。

我国的《慢性乙肝防治指南》指出．应用核苷{酸)类似物抗病毒治疗时，e抗原阳性患者至少服用2年时问、e抗原阴性患者至少服用2年半时间并达到停药标准才可停药。 慢性乙肝是一种持续进展、易复发的疾病。若在治疗过程中．对病情不管不顾、不闻不问．不去医院复查的话，很难达到治疗目的。因此，对于慢性乙肝的治疗，坚持治疗和定期复查都非常重要，两者缺一不可。据调查显示．在乙肝的治疗过程中，近三分之二的患者曾自行停药。随意停药会对乙肝治疗造成的后果 第一，病情加重 肝脏炎症加重肝功能又不好了，甚至出现病情恶化，肝功能衰竭，肝硬化和肝癌进展也会加快。 第二，治疗目标无法实现 乙肝病毒DNA和e抗原持续阳性，ALT降不下来，导致无法停药；肝硬化、肝癌等并发症的风险大大增加，患者存活时间缩短。 第三，容易产生抗药性 乙肝病毒在体内是不断发展变化的。随意停药，乙肝病毒将得不到有效抑制，易产生抗药性，使药物疗效降低或失去作用。而增加或换用其他药物又将增加治疗的费用和乙肝病毒的耐药性，导致治疗难度加大。 因此．在慢性乙肝治疗过程中，坚持服用药物，对早日实现治疗目标至关重要。除了坚持治疗外．定期复查也至关重要。定期复查的意义 第一，及早发现病情变化，调整治疗方案 在慢性乙肝的治疗过程中，我们需要通过检查相关指标了解病情是否得到了控制．是好转了还是恶化了。姐果不检查，即使病情恶化了，病人或医生也未必知道，因为症状可能不明显。 第二，评怙应笞，预测疗效 通过乙肝两对半、乙肝病毒DNA等指标的变化，预测药物随后一个时期如3个月或半年后的疗效将怎样．以及大约什么时候可以停药。 第三，保障良好的用药安全性 药物在使用过程中．会出现不良反应，这是大家都知道的问题。但是如何应对药物不良反应，在治疗慢性乙肝的同时，保障自身的安全性呢？患者除了按医生要求或说明书服用药物外，还应定期复查，并和医生保持良好的沟通，听从医生的指导也非常重要。患者停药后，定期复查的意义 观察病情是否出现反弹，如果有反弹迹象．要考虑及早恢复治疗．这样才能使慢性乙肝病情得到控制．早日实现停药。 因此．无论是治疗阶段还是停药后．都应定期复查。那么，慢性乙肝患者在治疗阶段和停药后．谈如何定期复查昵？ 抗病毒冶疗期 乙肝两对半、乙肝病毒DNA，每3个月检查1次；肝功能在开始治疗后每月1次．连续3次；以后随病情改善可每3月1次。 停药后 乙肝两对半、乙肝肝病毒DNA、肝功能在半年内至少每2个月检测1次．以后每3到6个月复查1次．至少随防24个月，随访中如有病情变化．应缩短随访问隔。 综上所述，对于慢性乙肝的治疗，坚持服用药物是防止病情复发、降低乙肝病毒耐药性、早实现治疗目标的一种有效途径。而定期复查则对治疗方案的及时调整、患者的尽早康复、疗效的早期预测和患者用药安全的保障，具有指导意义。

脂肪肝是不良生活方式引发的后天性疾病，是可以预防的。要从现在做起，从日常生活做起，养成良好的生活习惯，了解一些自我保肝的科普知识。“合理膳食，控制体重，适量运动，慎用药物。”这十六字要诀做到了，不仅可以拒绝脂肪肝，还可以将肥胖症、高血压、高血糖等拒之门外。 1、食欲不振食 欲不振是脂肪肝常见的症状之一，如果长时间食欲不振，除了怀疑胃炎以及其他疾病，也应考虑到脂肪肝的可能。 2、恶心、呕吐、腹胀 轻度脂肪肝若伴有肝功能损害，可伴有恶心欲呕、厌油、上腹饱胀等不适。恶心的症状常常单独出现。 3、疲倦乏力 中度以上脂肪肝可以有倦怠、易疲劳的表现。 4、蜘蛛痣 蜘蛛痣是皮肤小动脉末端分支性扩张所形成的血管痣，形似蜘蛛，故称蜘蛛痣，经常出现在面、颈、手背、上臂、前胸和肩膀等部位。直径可从针头大到数厘米以上。检查时用指尖或棉签压迫痣的中心，其呈辐射状的“小血管网”即可褪色，去除压力后又会出现。最常见于急慢性肝炎或肝硬化患者，但在一些脂肪肝患者身上也可以看到。 5、维生素缺乏症 脂肪肝时由于脂肪堆积合并饮食中维生素缺乏，那么人就易出现多种维生素缺乏症。临床可见周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤淤斑、角化过度等。少数人也可有消化道出血、牙龈出血、鼻衄等。 6、内分泌失调 重度脂肪肝人群中偶尔会有男性乳房发育、睾丸萎缩、勃起功能障碍，女性月经过多、闭经，病人体重减轻或增加等表现。7、黄疸 黄疸是由于体内胆红素代谢障碍，致血液中胆红素浓度增高，渗入组织，将巩膜、黏膜和皮肤染成黄色所致。脂肪肝时黄疸类型常为肝细胞性，该型黄疸常伴有乏力、倦怠、食欲不振等症状。少数脂肪肝病人会出现轻度黄疸，在肝内脂肪被清除后黄疸即消退。

在我国，肝癌多发生于肝炎肝硬化的基础之上。多次反复的肝炎发作使肝细胞的遗传物质 —— 基因逐渐变异，演变为肝癌。这种演变过程一般为肝硬化再生结节 —— 低度非典型结节 —— 高度非典型结节 —— 非典型结节伴微灶性肝细胞肝癌 —— 小肝癌 —— 大肝癌在这一过程中，结节的肝动脉血液供应逐渐增多，门静脉供血逐渐减少。多期CT扫描就是根据这一原理来发现早期肝癌的。早期肝癌是指肝脏内只有一个癌灶，其最大直径不超过3公分，或同一肝叶内有两个癌灶，其直径之和不超过3公分。现在CT检查发现直径2公分的癌灶是不困难的。因此，肝硬化患者出现不典型结节要进行严密观察，定期检查甲胎蛋白，行B超检查，观察结节有无增大，性质有无变化，必要时进行CT、MRI、和DSA检查。只要用心留意，早期肝癌是不难发现的。 早期肝癌的治疗方法主要是介入和手术。手术切除主要针对一般情况良好，肝功能尚好的患者，在手术切除前，要进行DSA检查，一方面明确癌肿的位置和数目，为手术方案的制订提供依据。另一方面也可以进行适当介入治疗，减少术中的播放。介入治疗主要针对一般情况和肝功能较差的患者，在介入栓塞的基础上，可进行无水酒精注射，微波、射频等多种手段联合治疗。只要方式选择得当，积极应对，早期肝癌不是不可以治愈的。

到了夏季，人体的免疫机能就处于一种比较“衰弱”的状态，这与气温高、食欲下降、营养物质摄取不足等有关。肝病患者夏季保肝、护肝、养肝应注意以下几个方面： 1.避免过度劳累，保持充足的睡眠。劳累会破坏机体免疫平衡，加重肝脏的负担，容易引致慢性肝炎的复发。 2. 注意饮食平衡：肝炎患者夏季不应暴饮暴食，饮食应以清淡、营养丰富的食物为主，多吃新鲜消化的食物，避免多吃油腻、油炸、辛辣食物。保证三餐的营养搭配。可适当选吃“食性寒凉”的食品，如黄瓜、冬瓜、苦瓜、豆芽、西瓜等。3. 切忌饮酒，多饮酒会伤肝，包括啤酒。 4. 夏日湿热高温，蚊蝇滋生，病毒细菌易随不洁食物进入人体，导致感染发生。肝病患者应防止病从口入。夏季要少吃生食，忌生吃蔬菜、鱼或海鲜，以免让肝炎病毒有可乘之机，导致肝炎的发生。 5.要注意个人卫生，饭前便后要洗手，不喝生水。

2009美国肝病学会肝硬化腹水治疗指南（摘要）在所有的腹水患者中，约有85%为肝硬化所致。腹水是肝硬化三大主要并发症中最常见的一种。大约有50%的代偿期肝硬化患者10年之内会发生腹水,而腹水的发生是肝脏疾病进程中一个重要的里程碑，因为有腹水者病死率明显升高。通过腹腔穿刺对腹水液进行分析检查是诊断腹水病因的最快速、最有效的方法。 SAAG[血清腹水白蛋白梯度（g/dl）]＝血清白蛋白（g/dl）－腹水白蛋白（g/dl），是鉴别门脉高压性腹水与非门脉高压性腹水的最有效的化验检查，其准确率高达97%。SAAG大于或等于1.1g/dl，则为门脉高压性腹水; 反之，为非门脉高压性腹水。如果患者存在门脉高压，同时还有其他导致腹水的原因，其SAAG仍大于或等于1.1g/dl。 对怀疑有腹水感染的患者，需行腹水培养、腹水革兰染色等相关检查。行腹水培养时应在患者床旁抽取腹水液，立即注入血培养瓶进行培养，这样可以大大提高腹水培养的阳性率。 以下介绍美国肝病学会关于肝硬化腹水的治疗指南的主要内容: 腹腔穿刺的指征: 1. 有临床明显的新出现腹水的住院和门诊患者应该接受腹腔穿刺术并留取腹水液。 2. 因为出血的可能性很小，所以不推荐在腹穿之前预防性应用新鲜冰冻血浆或血小板。 3. 初步的腹水实验室检查应包括腹水细胞计数和分类、腹水总蛋白和SAAG。 4. 如果怀疑腹水有感染，应在床旁用血培养瓶进行腹水培养。 5. 为证实所怀疑的可能疾病，可进行其他检查。 肝硬化腹水的治疗： 有效的治疗依赖于针对腹水病因的治疗。酒精引起的肝损伤是所有导致门脉高压的肝疾病中最易逆转的。对这类患者最重要的治疗是戒酒。戒酒后几个月就可以看到酒精性肝病的明显改善，在有腹水的患者，腹水可以明显消退或对药物反应更敏感。非酒精性肝病不易逆转。当有腹水出现时，这类患者最好列入等待肝移植的名单中，而不是仅依靠药物治疗。 对肝硬化腹水的治疗主要包括限制钠盐摄入[不超过88 mmol/天 （2000 mg/天）]和口服利尿剂。肝硬化腹水的治疗，除非出现严重的低纳血症，不必限制水的入量。在肝硬化患者中，慢性低钠血症很常见，但患者很少因此而死亡。而过快纠正低钠血症会导致出现更严重的并发症，因此，只有当血钠<120～125mmol/L时，才需要补充高张钠。口服利尿剂一般选用螺内酯和呋噻米同时服用，初始剂量为口服螺内酯100mg和呋噻米40mg，每日早晨顿服。每3～5天可同时调整两种利尿药的剂量（保持螺内酯和呋噻米100mg：40mg的比例），最大剂量为螺内酯400mg/天，呋噻米160mg/天。单次大量放腹水，随后给予限钠和利尿剂治疗是缓解张力性腹水的最好方法。单次放腹水5L是安全的，并不需要在放腹水后补充胶体液。如放腹水量大于5L，在放腹水后应输注白蛋白（每放腹水1L，补白蛋白8g）。如患者对利尿剂敏感，应在一次放腹水后继用利尿剂和限钠。多次反复放腹水不作为一线治疗。当病人出现严重低钾血症，可以暂时停用呋噻米。对于大量腹水的病人不要求限制尿量，但在治疗后期比较理想的利尿剂剂量是体重每天减少0.5公斤。 6. 如果考虑腹水患者的肝损害与酒精性损伤有关，应戒酒。 7. 肝硬化腹水患者的一线治疗包括限钠[不超过88 mmol/天 （2000 mg/天）]和利尿（口服螺内酯和呋噻米）。 8. 除非血钠低于120～125 mmol/L，限水并不是必须的。 9. 对腹水张力很大的患者，可先进行治疗性腹腔穿刺术，随后限钠和口服利尿药。 10. 对利尿剂敏感的患者应采用限钠和口服利尿药治疗，而不是系列穿刺放腹水治疗。 11. 有腹水的肝硬化患者可考虑行肝移植治疗。 顽固性腹水（Refractory Ascites）的治疗： 顽固性腹水的定义：对限制钠的摄入和大剂量的利尿剂（螺内酯400 mg/天，呋噻米 160 mg/天）无效的腹水，或者治疗性腹穿放腹水后很快复发。肝硬化病人应该慎用前列腺素拮抗剂（非甾体类止痛药物）。环氧化酶-2拮抗剂对肾脏和胃肠道的毒性小于环氧化酶-1拮抗剂。 利尿治疗失败表现为：(1)尽管应用利尿剂但体重降低很少或无降低，同时尿钠的排出低于78 mmol/天，或（2）利尿剂导致有临床意义的并发症，如脑病、血清肌酐大于2.0 mg/dl、血钠低于120 mmol/L或血清钾大于6.0 mmol/L。 顽固性腹水的治疗包括：多次反复治疗性腹穿放液、肝移植、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）和腹腔静脉分流术。顽固性腹水患者的死亡率很高，6个月的死亡率达50%，而1年的死亡率可达75%。治疗顽固性腹水的最有效的方法是肝移植。TIPS对治疗顽固性腹水有效。一项大样本、多中心、随机临床试验比较了TIPS与系列大量放腹水治疗难治性腹水的疗效，结果表明，TIPS控制腹水的疗效比系列放腹水疗效好，但对降低病死率没有明显的优势，且在治疗后似乎更易出现较为严重的肝性脑病。 12. 对顽固性腹水的患者可行系列性、治疗性腹腔穿刺术。 13. 一次抽腹水如小于4～5L，在腹穿后可不必输注白蛋白。如果大量放腹水，可每放1 L腹水输注8～10g白蛋白。 14. 有难治性腹水的患者要尽快转诊进行肝移植治疗。 15. 与已发表的随机临床试验中的入选标准相符合的患者可考虑行TIPS治疗。16. 不能行穿刺、肝移植或TIPS的患者可考虑腹腔静脉分流术。 肝肾综合征（Hepatorenal Syndrome）: 肝肾综合征（HRS）是严重肝功能障碍引起的功能性肾衰竭，多见于慢性肝病肝功能衰竭及门脉高压的患者，也可见于暴发性肝衰竭，可有肾功能受损、动脉系统及内源性血管活性系统异常，其发病机制主要是全身动脉扩张和肾脏血管收缩。肝肾综合征预后很差，发病10周的患者生存率仅有不到10%。治疗主要包括药物治疗（血管活性药物如多巴胺）、血液透析和人工肝治疗、TIPS和肝移植。肝肾综合征的患者应及时行肝移植手术。肝肾综合征的分型为：（1）HRS I型：指的是肝硬化患者突发急性进展的肾功能衰竭，在2周内血清肌酐倍增达到2.5mg/dl以上，或肌酐清除率倍减达到20 ml/min以下；（2）HSR II型：进展较慢，达不到上述I型标准者。 17. 可应用白蛋白和血管活性药物如奥曲肽和米多君（midodrine）联合治疗I型肝肾综合征。 18. 有肝硬化、腹水和I型肝肾综合征的患者应尽快转诊行肝移植治疗。 自发性细菌性腹膜炎（Spontaneous Bacterial Peritonitis）： 自发性细菌性腹膜炎（SBP）的诊断： 腹水培养阳性并且腹水中嗜中性粒细胞计数升高（如> 250 /mm3）,没有腹内的、可手术治疗的感染来源。 95%自发性细菌性腹膜炎由大肠杆菌（Escherichia coli）, 克雷白肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae）以及肺炎球菌（ pneumococci）等三种细菌引起，因此，经验治疗的抗生素谱要包括这三种常见的致病菌。经验治疗首选三代头孢菌素，如头孢噻肟，2g，每8小时，静脉滴注。在使用抗生素的同时合并应用静脉白蛋白输注。 19. 有腹水的住院患者都要行腹腔穿刺术检查。有提示腹水感染的症状、体征和化验室检查异常（如：腹痛或肌紧张、发热、肝性脑病、肾衰、酸中毒或外周白细胞增多）的患者应重复进行腹腔穿刺检查（不管是否为住院患者）。 20. 腹水中性粒细胞（PMN）计数≥250/mm3（0.25×109/L）的患者应接受经验性抗感染治疗，如静脉注射头孢噻肟2g，每8小时。 21. 腹水PMN计数<250/mm3（0.25×109/L），但有感染的症状或体征（如体温大于100°F或腹痛、肌紧张）的患者，也要接受经验性抗感染治疗，如静脉注射头孢噻肟2 g，每8小时，同时等待培养的结果。 22. 如果肝硬化患者的腹水PMN计数≥250/mm3（0.25×109/L），还要行腹水总蛋白、LDH、糖和革兰染色检查，以鉴别SBP和继发腹膜感染。 23. 在没有呕吐、休克、2级及以上肝性脑病或血肌酐大于3 mg/dl的住院患者，口服左氧氟沙星（400 mg，每天2次）可替代静脉注射三代头孢，如头孢噻肟。 24. 对腹水PMN计数≥250/mm3（0.25×109/L），并有临床症状提示为SBP的患者，可在诊断后6小时内应用白蛋白1.5 g/kg，并在第3天予白蛋白1.0 g/kg。 预防自发性细菌性腹膜炎： SBP的危险因素包括腹水蛋白浓度小于1.0g/dl、静脉曲张出血及以前出现过SBP。对这类患者应预防应用抗生素。 25. 对有肝硬化和胃肠道出血的住院患者短期（7天）应用喹诺酮类，有助于预防感染；当患者有活动性出血的时候，可静脉应用喹诺酮类抗感染治疗。 26. 一次SBP发作后存活下来的患者应接受每天喹诺酮类的长期预防性治疗，因为这是经大量数据证实的在非住院患者中有效的预防方法。 27. 在有肝硬化和腹水但没有胃肠道出血的患者，当腹水总蛋白≤1g/dl或血清胆红素>2.5 mg/dl的时候，不论是短期（只对住院患者）还是长期每天应用喹诺酮类都是合理的。

1、 前言对乙肝病毒感染的自然史的认识和对其有效可能的治疗已经取得了一些进展，自2002年关于慢性乙型肝炎的欧洲国际共识研讨会之后，已有数种新型的有效地抗病毒制剂被评估和批准用于慢性乙型肝炎的治疗。本欧洲肝病学会临床实践指南的目的是对优化慢性乙型肝炎管理的推荐意见进行更新。本指南不涉及预防和疫苗接种。对治疗的明确论述尚存在一些困难，因而仍存在一些不确定的地方。在目前，临床医师、患者以及公共卫生当局还必须继续在不太成熟的证据的基础上作出选择。2. 背景2.1 流行病学和公共卫生负担大约占世界人口的1/3的人们存在既往或现在感染HBV的血清学证据，3.5亿人为慢性感染者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是不同的和可变的，从低水平病毒血症的非活动状态到进展性肝炎，后者可以进展到肝硬化和肝癌。乙肝病毒相关的末期肝病或肝癌每年死亡人数超过100万，而且目前有5-10%的患者接受肝移植。宿主和病毒因素以及与其它病毒尤其是HCV、HDV及HIV共同感染、以及其他病理状态如酒精滥用、超重等都能影响HBV感染的自然史以及抗病毒治疗的有效性。慢性乙型肝炎可以表现为e+慢乙肝或e-慢乙肝，e+慢乙肝系所谓的野株型HBV感染所致，典型表现在HBV慢性感染的早期。e-慢乙肝主要系由于自然发生的HBV前C/C基因启动子的核苷酸变异的病毒复制所致，多表现为HBV慢性感染的后期。在过去十年内，随着HBV感染的人口老化，e-慢乙肝的流行率明显增高，而且在许多地区包括欧洲，已成为慢乙肝的主要类型。慢性乙型肝炎的发病率和死亡率与持续的病毒复制和向肝硬化和肝癌的进展有关。慢性乙型肝炎患者的纵向研究表明，诊断慢乙肝后肝硬化5年累计发生率在8-20%不等。肝功能失代偿5年累计发生率大约是20%，而代偿期肝硬化患者5年生存的可能性是80-86%，失代偿期肝硬化患者预后较差，5年生存的可能性仅有14-35%。全球原发性肝癌升高，多数是因为HBV和HCV的感染，目前仍然占最常见肿瘤的第五位，占所有癌症患者的5%。慢性乙型肝炎患者中HBV相关性HCC的年发病率较高，肝硬化一旦诊断，HCC的年发病率可以高达2%-5%。然而HBV相关的HCC的发生率因地而异，而且与基础的肝病阶段相关。人口迁移和移民正改变着该病在欧洲少数几个地方流行率较低国家的流行情况和发病率。为降低这种疾病的全球负担，基本的医疗保健资源是必须的。2.2 自然史慢性乙型肝炎是一个动态过程，其自然史可被概括的分为五个阶段，但这却并非必然连续的。（1）“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（以血清HBV DNA反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或没有肝脏坏死炎症以及没有或仅有缓慢的肝纤维化。在此阶段，HBeAg自发的阴转的几率较小。在围产期或生命早期感染的个体此期较常见而且时间更长一些。由于病毒水平较高，这些病人具有高度传染性。（2）免疫活动期的特征是HBeAg阳性、低水平病毒复制（以血清HBV DNA低水平为表现）、转氨酶水平升高或波动、中重度的肝脏坏死炎症活动以及与前期对比更为快速进展的肝纤维化，盖起可以持续数周到数年，另外，此期HBeAg自发性阴转率增高，此期可发生于免疫耐受期之后的数年，多在被感染的个体进入成年期后发生。（3）“非活动的HBV携带状态”发生于HBeAg向抗-HBe之后，其特征为极低或检测不到的血清HBV DNA水平、转氨酶正常，作为对免疫控制的结果，这种状态标志着良好的远期结果，绝大部分患者发生肝硬化、HCC的风险均较低。在持续数年的HBV DNA检测不到的情况下，可以出现自发的HBsAg阴转或出现HBsAb血清学转化，其发生率为1-3%。（4）HBeAg阴性CHB发生于免疫活动期的HBeAg血清学转化之后，代表CHB自然史的后期。其特征是表现为周期性的再活动，HBV DNA和转氨酶水平波动和肝炎活动。此类患者HBeAg阴性，在前C/C区启动子区域的核苷酸置换而导致HBV变异，不能表达或仅表达低水平的HBeAg。HBeAg阴性的CHB发生病情长久的自发缓解的几率较低。对真正的非活动的HBV携带者与HBeAg阴性的CHB处于自发缓解期的患者进行鉴别非常重要，但有时也很困难，前类患者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为进展期的肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症（如失代偿期肝硬化和HCC）的风险较高。对患者进行详细的评估是十分必要的，每3个月检查一次ALT和HBV DNA水平，至少随访1年，可以观察活动期的HBeAg阴性的CHB活动波动性。(5) 在HBsAg消失后的HBsAg阴性期，肝脏内可以检测到HBV DNA，提示低水平的HBV复制持续存在。一般情况下，血清中检测不到HＢVDNA，而可以检测到抗HBc伴或不伴抗HBs。HBsAg的消失与预后结果的改善及发生肝硬化、肝功能失代偿及HCC的风险降低有关。隐匿性HBV感染（肝内检测到低水平的HBV DNA，血中HBV DNA2000IU/ml或两者均升高的患者进行肝脏或组织检查以确定坏死炎症和肝纤维化程度，因为肝脏组织形态学可以帮助决定是否开始治疗（A1）。活组织检查对排查肝病的其他原因如脂肪肝或脂肪型肝炎也有帮助。尽管肝组织活检是一种侵入性操作，但发生严重并发症的非常低（1/4000-10000）。足够大的活组织标本对精确判断肝脏损伤和纤维化的程度至关重要（A1）。对于有肝硬化临床证据或者不管肝脏炎症分级及肝纤维化分期治疗指证明确的患者常规进行肝组织活检是没有必要的（A1）。目前越来越多的兴趣集中在非侵入性方法上，包括血清标志物和瞬时弹性图对评估肝纤维化是一个补充或者可以替代肝活检。4.2 治疗的目标乙型肝炎的治疗目标是改善生活质量，预防向肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌以及死亡的发生，从而达到改善生存率的目的。通过持续的抑制病毒，这个目标是可以达到的，随之相伴的是慢性肝炎的组织活动的减轻、肝硬化风险降低、无肝硬化或至少在有肝硬化的患者中发生肝癌的几率减少（B1）。然而由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在，HBV感染不能被完全清除。4.3 治疗终点治疗必须将HBV DNA降到尽可能低的水平，理想的水平是降到适时PCR检测线（10-15IU/ml）之下以保证病毒抑制到一定程度，进而达到生化学恢复、组织学改善、防止并发症的发生。α—干扰素或核苷类似物治疗所致HBDNA降低到一定的水平往往与病情的缓解有关。为降低核苷类似物的耐药风险，持续的将HBV DNA抑制到检测水平以下是必要的，这样做同时也提高了HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的几率以及在HBeAg阳性或阴性的CHB患者的HBsAg中、远期阴转的可能性。倘若没有适时PCR，HBV DNA的检测尽可能使用最敏感的方法。（1） 在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者，理想的治疗终点是持续的HBsAg阴转或向抗-HBs血清学转化，这与慢性乙型肝炎的活动完全彻底的缓解和远期预后的改善密切相关。（2） 对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，持久的HBe血清学转换是一个满意的治疗终点，因为这种转化与远期预后的改善有关。(A1)（3） 对于不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎以及HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，在核苷类药物治疗期间，或在干扰素治疗后保持持续的测不到的HBV DNA水平是比较理想的治疗终点（A1）。4.4．应答的定义 两类不同的药物可用于CHB的治疗：α-干扰素和核苷/核苷酸类似物（在本文中被统称为NUCs），对抗病毒治疗应答反应的定义因治疗的不同而异。(1) α-干扰素治疗：l 原发不应答：定义为治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml。l 病毒学应答：定义为治疗24周HBV DNA水平降低到2000IU/ml以下。l 血清学应答：定义为在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者出现HBe血清学转换。（2）NUC治疗:l 原发无应答：定义为治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml。l 病毒学应答：定义为治疗48周HBV DNA下降到用实时PCR法测不到水平。l 部分病毒学应答：定义为HBV DNA下降超过1log10 IU/ml，但用实时PCR法仍能测得到。部分病毒学应答评估时间对于中等强度抗HBV药物或低耐药屏障药物（拉米夫定和替比夫定）应该是24周，对于强效抗病毒作用的药物、高耐药基因屏障药物或耐药发生较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦酯及替诺福韦）应该是48周。l 病毒学突破：定义为治疗过程中HBV DNA从最低水平升高超过1log10 IU/ml。通常发生于以ALT水平升高为特征的生化学突破。NUC治疗过过程中病毒学突破的主要原因是对治疗的依从性差以及选择性的HBV耐药变异的发生（A1）。l HBV对NUCs抵抗性的特征HBV变异，氨基酸替换而降低了HBV对服用的NUCs敏感性。耐药性的发生可以导致原发治疗失败或在治疗过程中发生病毒学突破。4.5. 当前治疗的结果目前已有7种药物可以用于慢性乙型肝炎的治疗，包括普通干扰素、Peg-干扰素以及核苷（酸）类似物。用于治疗慢性乙型肝炎的NUCs可以分为三类：L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)，脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）以及无环核苷磷酸盐化合物（阿德福韦和替诺福韦）。欧洲已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦用于慢性乙型肝炎的治疗，替诺福韦和恩曲他滨的复合制剂已被批准用于HIV感染的治疗。这些药物的疗效已通过1年（替比夫定是2年）的随机对照试验进行评估，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦亚组患者长期结果（5年）已有结果。图1和图2显示不同试验中这些药物的应答率，这些实验用的HBV DNA检测方法不一样，所有药物试验均是非头对头对照。 图1 在随机临床试验中，HBeAg阳性慢性乙型肝炎使用PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及泰诺福韦治疗1年时HBeAg血清学转换率、HBVDNA阴转率、ALT复常率。这些试验使用的HBVDNA检测方法不同，所有药物试验均非头对头对照，因此所有数值仅是代表性的，考虑比较时应慎重。图1 在随机临床试验中，HBeAg阴性慢性乙型肝炎使用PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及泰诺福韦治疗1年时 HBVDNA阴转率、ALT复常率。这些试验使用的HBVDNA检测方法不同，所有药物试验均非头对头对照，因此所有数值仅是代表性的，考虑比较时应慎重。（1） 在HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人中，1年的病毒学应答率（HBV DNA测不到，确定方法在不同的饲养所采取的方法不同，也于现行的指南不同）在PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为25%, 36–40%, 21%,67%,60%和74%（图1）。HBe血清转换率在普通干扰素和Peg-干扰素治疗大约是30%，而核苷类药物治疗者大约为20%，HBe血清转换率随核苷类药物治疗的延长而提高，但会受到耐药发生的影响（B1）。治疗1年时HBsAg阴转率Peg-干扰素为3-4%、拉米夫定1%、阿德福韦酯0%、恩替卡韦2%、替比夫定0%、替诺福韦3%。（2） 在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中，1年的病毒学应答率（HBV DNA测不到，确定方法在不同的饲养所采取的方法不同，也于现行的指南不同）在PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为67%, 72%, 51%,90%,88%和91%（图2）。治疗1年时HBsAg阴转率Peg-干扰素为3%，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦均为0%。4.6. 治疗的适应证 对于HBeAg阳性或阴性的CHB，治疗的适应证是一样的，这主要基于以下三个条件的综合：l 血清HBV DNA的水平l 血清转氨酶的水平l 组织学的分级与分期当患者的HBV DNA水平超过2000IU/ml（即大约1000copies/ml）和/或血清ALT水平超过正常上限（ULN），以及肝脏活组织检查（或者当在HBV感染者中被验证的非侵入性指标）显示中、重度炎症坏死活动和/或用标准评分系统（例如METAVIR评分活动A2或纤维化F2）至少是证实的肝纤维化（A1）。治疗适应症还应考虑患者的年龄、健康状况以及在各自国家抗病毒药物的可获得性。下述特别亚组患者需要考虑：l 免疫耐受期患者：大多数患者年龄在30岁以下，持续正常的ALT水平和高HBV DNA水平（通常超过107IU/ml），没有任何可查觉得肝病和肝癌或肝硬化的家族史，这样的患者不需要立即的肝活组织学检查或治疗，追踪随访是必要的（B1）。l 轻型的CHB患者：患者ALT轻度升高（或精神的病患者（A1）。恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，并具有较高的耐药基因屏障。因此可以将它们放心的作为单药治疗的一线用药（A1）。长程治疗中如出现较高的耐药率将会降低恩替卡韦和替诺福韦单药治疗的作用。阿德福韦酯比替诺福韦更贵、疗效更差，并能引起较高的耐药率（A1）。替比夫定是较强的HBV抑制剂，但因其耐药基因屏障低，在基线高水平病毒复制的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中具有高的耐药发生率（A1）。拉米夫定是一个价格便宜的制剂，但单药治疗可以产生很高的耐药变异率（A1）。对个体病人来说，存在几种治疗的选择，但做出合理的一线选择和二线选择有时是困难的。对HBeAg阳性或阴性的CHB患者来说有两种不同的治疗策略：使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程治疗和核苷类药物的长疗程治疗。（1） 使用Peg-干扰素α或核苷类药物的有限疗程治疗。这种策略试图在脱离治疗后取得持续的病毒学应答（A1）。l 使用Peg-干扰素α的有限疗程治疗：对HBeAg阳性的患者主要推荐使用Peg-干扰素α48周治疗以取得最好的HBe血清学转换机会，这种方案也被应用于HBeAg阴性的CHB患者，以获得在脱离治疗之后得到最好的持续的病毒学应答的机会。在这两类患者中，有些患者基线水平高水平ALT（>3ULN）和基线HBV DNA小于2×106IU/ml（大约107copies/ml）或6.3log10IU/ml。关于Peg-干扰素和核苷类药物的优势、不良事件和用药的方便性（表2）全部信息都应该提供给患者以使其能够参与作出决定（B2）。Peg-干扰素α和拉米夫定联合治疗显示出较高的治疗时的病毒学应答率但没有发现更高的持续的病毒学应答率。关于Peg-干扰素α与其他核苷类药物联合治疗的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推荐这种联合治疗。l 用核苷类药物治疗的有限疗程治疗在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以取得的，然而治疗之前对具体疗程是不能预测的，因为这取决于HBe血清学转换。在基线高水平ALT（>3ULN）和基线HBV DNA小于2×106IU/ml（大约107copies/ml）或6.3log10IU/ml的患者中HBe血清学转换是很常见的（A1）。尝试有限疗程治疗时应该选用强效和高基因屏障制剂以快速将病毒水平降至检测水平之下并避免因HBV耐药而导致的病毒反跳（A1）。替比夫定应该应用于那些具有较好应答预测因素的患者（基线HBV DNA