白塞病(Behcet’s disease,BD)是一种全身性、慢性、血管炎症性疾病,主要临床表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害,也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾和附睾等器官,大部分患者预后良好,眼、中枢神经及大血管受累者预后不佳。本病在东亚、中东和地中海地区发病率较高,被称为“丝绸之路病”。我国发病率无确切资料,任何年龄均可患病,好发年龄为16~40岁。我国以女性居多,男性患者血管、神经系统及眼受累较女性多且病情重。一、临床表现本病全身各系统均可受累,但较少同时出现多种临床表现。有时患者需经历数年甚至更长时间才相继出现各种临床症状和体征。1.口腔溃疡:几乎所有患者均有复发性、疼痛性口腔溃疡(Aphthous ulceration,阿弗他溃疡),多数患者以此症为首发症状。溃疡可以发生在口腔的任何部位,多位于舌缘、颊、唇、软腭、咽、扁桃体等处。可为单发,也可成批出现,呈米粒或黄豆大小,圆形或椭圆形,边缘清楚,深浅不一,底部有黄色覆盖物,周围为一边缘清晰的红晕,约1~2周后自行消退而不留疤痕。重症者溃疡深大愈合慢,偶可遗有疤痕。复发性口腔溃疡是诊断本病的最基本必备症状。2.生殖器溃疡:约75%患者出现生殖器溃疡,病变与口腔溃疡基本相似。但出现次数少。溃疡深大,疼痛剧、愈合慢。受累部位为外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊和阴茎等处。阴道溃疡可无疼痛仅有分泌物增多。有患者可因溃疡深而致大出血或阴囊静脉壁坏死破裂出血。3.眼炎:约50%左右的患者受累,双眼均可累及。眼部病变可以在起病后数月甚至几年后出现,其表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、眼球痛、畏光流泪、异物感、飞蚊症和头痛等。通常表现为慢性、复发性、进行性病程。眼受累致盲率可达25%,是本病致残的主要原因。最常见和最严重的眼部病变为色素膜炎(uveitis)。前葡萄膜炎即虹膜睫状体炎,可伴有或不伴有前房积脓,而后葡萄膜炎和视网膜炎则是影响视力的主要原因。眼球其余各组织均可受累,出现角膜炎、疱疹性结膜炎、巩膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、视神经乳头炎、坏死性视网膜血管炎、眼底出血等。此外可有晶状体出血或萎缩、青光眼、视网膜脱落。单独视盘水肿提示脑静脉血栓,由白塞病所致的颅内血管病变可导致视野缺损。4.皮肤病变:皮损发生率高,可达80%~98%,表现多种多样,有结节性红斑、疱疹、丘疹、痤疮样皮疹,多形红斑、环形红斑、坏死性结核疹样损害、大疱性坏死性血管炎、Sweet病样皮损、脓皮病等。一个患者可有一种或一种以上的皮损。而特别有诊断价值的皮肤体征是结节红斑样皮损和对微小创伤(针刺)后的炎症反应。5.关节损害:25%~60%的患者有关节症状。表现为相对轻微的局限性、非对称性关节炎。主要累及膝关节和其他大关节。HLA-B27阳性患者可有骶髂关节受累,出现与强直性脊柱炎相似表现。6.神经系统损害:又称神经白塞病,发病率约为5%~50%。常于病后数月至数年出现,少数(5%)可为首发症状。临床表现依受累部位不同而各异。中枢神经系统受累较多见,可有头痛、头晕,Horner综合征、假性球麻痹、呼吸障碍、癫痫、共济失调、无菌性脑膜炎,视乳头水肿,偏瘫、失语、不同程度截瘫、尿失禁、双下肢无力,感觉障碍、意识障碍、精神异常等。周围神经受累较少见,表现为四肢麻木无力,周围型感觉障碍等。神经系统损害亦有发作与缓解交替的倾向,可同时有多部位受累,多数患者预后不佳,尤其脑干和脊髓病损是本病致残及死亡的主要原因之一。7.消化道损害:又称肠白塞病。发病率为10%~50%。从口腔到肛门的全消化道均可受累,溃疡可为单发或多发,深浅不一,可见于食道下端、胃部、回肠远端、回盲部、升结肠,但以回盲部多见。临床可表现为上腹饱胀、嗳气、吞咽困难、中下腹胀满、隐痛、阵发性绞痛、腹泻、黑便、便秘等。严重者可有溃疡穿孔,甚至可因大出血等并发症而死亡。肠白塞病应注意与炎性肠病及非甾类抗炎药所致粘膜病变相鉴别,右下腹疼痛应注意与阑尾炎相鉴别,临床上常常有术后伤口不愈合的病例。8.血管损害:本病的基本病变为血管炎,全身大小血管均可累及,约10%~20%患者合并大中血管炎,是致死致残的主要原因。动脉系统被累及时,动脉壁的弹力纤维破坏及动脉管壁内膜纤维增生,造成动脉狭窄、扩张或产生动脉瘤,临床出现相应表现,可有头晕、头痛、晕厥、无脉。主动脉弓及其分支上的动脉瘤有破裂的危险性。静脉系统受累较动脉系统多见。25%左右患者发生表浅或深部的迁移性血栓性静脉炎及静脉血栓形成,造成狭窄与栓塞。下腔静脉及下肢静脉受累较多,可出现Budd-Chiari综合征、腹水、下肢浮肿。上腔静脉梗阻可有颌面、颈部肿胀、上肢静脉压升高。9.肺部损害:肺部损害发生率较低,约5%~10%,但大多病情严重。肺血管受累时可有肺动脉瘤形成,瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘,致肺内出血;肺静脉血栓形成可致肺梗塞;肺泡毛细血管周围炎可使内皮增生纤维化影响换气功能。肺受累时患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等。大量咯血可致死亡。10.其他:肾脏损害较少见,可有间歇性或持续性蛋白尿或血尿,肾性高血压,肾病理检查可有IgA肾小球系膜增殖性病变或淀粉样变。心脏受累较少,可有心肌梗塞、瓣膜病变、传导系统受累、心包炎等。心腔内可有附壁血栓形成,少数患者心脏呈扩张样改变、缩窄性心包炎样表现,心脏病变与局部血管炎有关。附睾炎发生率约为4%~10%,较具特异性。急性起病,表现为单或双侧附睾肿大疼痛和压痛,1~2周可缓解,易复发。妊娠期可使多数患者病情加重,也有眼色素膜炎缓解的报道。可有胎儿宫内发育迟缓,产后病情大多加重。近10%的患者出现纤维肌痛综合征样表现,女性多见。二、诊断要点1.临床表现:病程中有医生观察和记录到的复发性口腔溃疡、眼炎、生殖器溃疡以及特征性皮肤损害,另外出现大血管或神经系统损害高度提示白塞病的诊断。2.实验室检查:本病无特异性实验室异常。活动期可有血沉增快、C-反应蛋白升高;部分患者冷球蛋白阳性,血小板凝集功能增强。HLA-B51阳性率57%~88%,与眼、消化道病变相关。3.针刺反应试验(Pathergy test):用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约0.5cm沿纵向稍作捻转后退出,24~48h后局部出现直径>2mm的毛囊炎样小红点或脓疱疹样改变为阳性。此试验特异性较高且与疾病活动性相关,阳性率约60%~78%。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等价值。4.特殊检查:神经白塞病常有脑脊液压力增高,白细胞数轻度升高。脑CT及磁共振(MRI)检查对脑、脑干及脊髓病变有一定帮助,急性期MRI的检查敏感性高达96.5%,可以发现在脑干、脑室旁白质和基底节处的增高信号。慢性期行MRI检查应注意与多发性硬化相鉴别。MRI可用于神经白塞病诊断及治疗效果随访观察。胃肠钡剂造影及内窥镜检查、血管造影、彩色多普勒有助诊断病变部位及范围。肺X线片可表现为单或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节状阴影,肺梗塞时可表现为肺门周围的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通气/灌注扫描等均有助于肺部病变诊断。5.诊断标准:本病无特异性血清学及病理学特点,诊断主要根据临床症状,故应注意详尽的病史采集及典型的临床表现。目前较多采用国际白塞病研究组于1989年制定的诊断标准(见附表)。附表 白塞病国际诊断标准1. 反复口腔溃疡:1年内反复发作3次。由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡。2. 反复外阴溃疡:由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或疤痕。3. 眼病变:前和(或)后色素膜炎、裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或由眼科医生观察到视网膜血管炎。4. 皮肤病变:由医生观察到或患者诉说的结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱;或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节。5. 针刺试验阳性:试验后24~48h由医生看结果。有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者,可诊断为本病,但需除外其他疾病。其他与本病密切相关并有利于诊断的症状有:关节痛或关节炎、皮下栓塞性静脉炎、深部静脉栓塞、动脉栓塞和(或)动脉瘤、中枢神经病变、消化道溃疡、附睾炎和家族史。应用标准时注意:并非所有白塞病患者均能满足国际研究组的标准;对血管及神经系统病变的关注应成为进行疾病评价的一部分;患者的多种表现可以在几年内陆续出现,医生的记录应作为诊断依据。6.鉴别诊断:本病以某一系统症状为突出表现者易误诊为其他系统疾病。以关节症状为主要表现者,应注意与类风湿关节炎、赖特(Reiter)综合征、强直性脊柱炎相鉴别;皮肤粘膜损害应与多形红斑、结节红斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson综合征、寻常性痤疮、单纯疱疹感染、热带口疮(Sprue)、系统性红斑狼疮、周期性粒细胞减少、艾滋病(AIDS)相鉴别;胃肠道受累应与克罗恩病(Crohn病)和溃疡性结肠炎相鉴别。神经系统损害与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化、精神病相鉴别;附睾炎与附睾结核相鉴别。三、治疗方案及原则本病目前尚无公认的有效根治办法。多种药物均有效,但停药后大多易复发。治疗的目的在于控制现有症状,防治重要脏器损害,减缓疾病进展。1.一般治疗:急性活动期,应卧床休息。发作间歇期应注意预防复发。如控制口、咽部感染、避免进刺激性食物。伴感染者可行相应的治疗。2.局部治疗:口腔溃疡可局部用糖皮质激素膏、冰硼散、锡类散等,生殖器溃疡用1:5000高锰酸钾清洗后加用抗生素软膏;眼结、角膜炎可应用皮质激素眼膏或滴眼液,眼色素膜炎须用散瞳剂以防止炎症后粘连,重症眼炎者可在球结膜下注射肾上腺皮质激素。3.全身治疗:①非甾类抗炎药:具消炎镇痛作用。对缓解发热、皮肤结节红斑、生殖器溃疡疼痛及关节炎症状有一定疗效,常用药物有布洛芬0.4~0.6g,3/d;萘普生,0.2~0.4g,2/d;双氯芬酸钠,25mg,3/d等,或其他非甾类抗炎药和COX-2选择性抑制剂(见类风湿关节炎治疗)。②秋水仙碱:可抑制中性粒细胞趋化,对关节病变、结节红斑、口腔和生殖器溃疡、眼色素膜炎均有一定的治疗作用,常用剂量为0.5mg,2~3/d。应注意肝肾损害、粒细胞减少等不良反应。③沙利度胺(Thalidomide):用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡。宜从小剂量开始,逐渐增加至50mg,3/d。妊娠妇女禁用,以免引起胎儿畸形(详见强直性脊柱炎用药),另外有引起神经轴索变性的副作用。④糖皮质激素:对控制急性症状有效,常用量为泼尼松40~60mg/d。重症患者如严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑采用静脉应用大剂量甲基泼尼松龙冲击,1,000mg/d,3~5天为一疗程,与免疫抑制剂联合效果更好。常期应用糖皮质激素有不良反应(见系统性红斑狼疮用药)。⑤免疫抑制剂:重要脏器损害时应选用此类药。常与肾上腺皮质激素联用。此类药物副作用较大,用药时间应注意严密监测。苯丁酸氮芥(Chlorambucil,CB1348):用于治疗视网膜、中枢神经系统及血管病变。用法为2mg,3/d。持续使用数月直至病情控制至稳定,然后逐渐减量至小量维持。病情完全缓解半年后可考虑停药。但眼损害应考虑用药2~3年以上,以免复发。用药期间、应定期眼科就诊检查。副作用有继发感染,长期应用有可能停经或精子减少、无精。硫唑嘌呤(Azathioprine):效果较苯丁酸氮芥差。用量为2~2.5mg/(kg.d)。可抑制口腔、眼部病变和关节炎,但停药后容易复发。可与其他免疫抑制剂联用。应用期间应定期复查血常规和肝功能等。甲氨蝶呤(Methotrexate):每周7.5~15mg,口服或静注用药。用于治疗神经系统、皮肤黏膜等病变,可长期小剂量服用。不良反应有骨髓抑制、肝损害及消化道症状等。应定期检查血常规和肝功能等。环磷酰胺(Cyclophosphamide):在急性中枢神经系统损害或肺血管炎、眼炎时,与泼尼松联合使用,可口服或大剂量静脉冲击治疗(每次用量0.5~1.0/㎡体表面积,每3~4周一次)。使用时嘱患者大量饮水,以避免出血性膀胱炎的发生,此外可有消化道反应及白细胞减少等(见系统性红斑狼疮用药)。环孢素A(Cyclosporine A):对秋水仙碱或其他免疫抑制剂疗效不佳的眼白塞病效果较好。剂量为3~5mg/(kg.d)。应用时注意监测血压和肝肾功能,避免不良反应。柳氮磺吡啶:3~4g/d,可用于肠道白塞病或关节炎者,应注意药物的不良反应。⑥其他:α干扰素:治疗口腔损害、皮肤病及关节症状有一定疗效,也可用于眼部病变的急性期治疗。TNF单克隆抗体(Infliximab)用于治疗复发性色素膜炎已有报道,仍需临床进一步观察。雷公藤制剂对口腔溃疡、皮下结节、关节病、眼炎有肯定疗效。对肠道症状疗效较差。抗血小板药物(阿斯匹林、潘生丁)及抗纤维蛋白疗法(尿激酶、链激酶)亦可用于治疗血栓疾病,但不宜骤然停药,以免反跳。如患者有结核病或有结核病史,PPD皮试强阳性(5IU有水疱)时,可试行抗结核治疗(三联)至少三个月以上,并观察疗效。4.手术治疗重症肠白塞病并发肠穿孔时可行手术治疗,但肠白塞病术后复发率可高达50%。复发与手术方式及原发部位无关,故选择手术时应慎重。血管病变手术后也可于术后吻合处再次形成动脉瘤,故一般不主张手术治疗,采用介入治疗可减少手术并发症。眼失明伴持续疼痛者可手术摘除。手术后应继续应用免疫抑制剂治疗可减少复发。四、预后本病一般呈慢性,易治疗。缓解与复发可持续数周或数年,甚至长达数十年。在病程中可发生失明,腔静脉阻塞及瘫痪等。本病由于中枢神经系统、心血管系统、胃肠道受累偶有致死。
1、 强直性脊柱炎患者为什么要进行功能锻炼呢? 答:功能锻炼对于强直性脊柱炎患者的关节功能恢复及防止强直有重要作用。这一点是药物治疗所不能代替的。许多强直性脊柱炎患者虽经过正规的药物治疗后,疼痛明显缓解甚至消失,但因为不注意功能锻炼,致使脊柱强直、肌肉僵硬,严重影响了患者的日常生活。教训是深刻的。因此,功能锻炼在强直性脊柱炎治疗中十分重要,应尽早根据病情选择适当的功能锻炼方式。 2、 强直性脊柱炎患者应在哪些方面加强锻炼呢? 答:众所周知,运动对于强直性脊柱炎患者尤为重要。那么,针对强直性脊柱炎的特点,我们应该在哪些方面加强活动锻炼呢?我们总结应主要从四个方面入手:第一,维持脊柱生理曲度,防止畸形;第二,维持良好的胸阔活动度,避免影响呼吸功能;第三,加强肌肉锻炼,防止或减轻肢体因废用而致萎缩;第四,维持骨密度和强度,防止骨质疏松等并发症。 3、强直性脊柱炎患者锻炼时要注意什么? 答:强直性脊柱炎患者在进行关节功能锻炼时,活动量要适宜,从少到多,渐渐增加,适可而止。不可操之过急,它的成效需在坚持一定的时间之后才能显现出来。活动前尽量不加量服用止痛药,以免活动过量过大损伤关节。功能锻炼的基本原则是循序渐进,根据病情而定,以锻炼后疼痛持续时间不超过2小时为宜。勿过度疲劳,防止意外,持之以恒。 4、强直性脊柱炎患者如何防止脊柱驼背畸形? 答:1)维持胸廓活动度的运动,如:每日做深呼吸、扩胸运动。 2)保持脊柱灵活性的运动,如:腰、颈部的各方面的运动、转动等。 3) 每天早、中、晚俯卧20分钟,这样有助于阻止背和髋部变弯曲。 4)坐卧、站立时脊柱尽可能保持挺直,正确姿势对防止脊柱弯曲非常重要,如坐垂直的硬靠背椅,卧硬板床,站立时要挺胸,不要弯腰屈背。 5、强直性脊柱炎患者如何进行呼吸锻炼? 答:我们可以采取以下方法来保证胸阔正常的活动度,维持正常的呼吸功能。 1)姿势:首先应放松。平躺、曲膝、双足呈水平支撑于床面,双手抱紧放于头后或双手放于身体两侧。 2)动作:用鼻子尽量吸气,使胸阔隆起,再用嘴呼出,直到把所有气吐净,然后放松。再呼气,重复上述动作10次,每日3次。 6、强直性脊柱炎患者如何进行颈部活动? 答:强直性脊柱炎是一种以中轴关节慢性炎症为主的全身性疾病,常造成颈椎病变而致活动受限。进行康复功能锻炼有助于关节活动的灵活性。方法是:站立姿势,双足分开与肩同宽,双手叉腰进行深呼吸并做以下动作。 1)前屈后伸:在练习时配合深呼吸,吸气时颈部尽量前屈使下颌接近胸骨柄上缘,呼气时颈部后伸至最大限度,反复7-8次。 2)左右侧屈:吸气时头向左侧,呼气时头部还原正中位;吸气时头向右屈,呼气时还原。左右交替,反复7-8次。 7、强直性脊柱炎患者最简单易行的锻炼方法? 答:强直性脊柱炎患者可能由于各种条件限制无法进行活动,但是由于功能锻炼的必要性,我们向病友们介绍一个最简单易行的方法,所需要的道具就是一面墙。首先,我们背靠墙站好,肩膀、臀部靠墙,脚跟尽量靠墙。下巴靠近胸口,后脑勺靠向墙。肩部放松。向上、向前抬手臂,但肘部不要弯曲。尽量向上伸展,但不要抬脚跟。使上臂靠近耳朵,大拇指朝向墙壁。尽量坚持之后放松,每日重复数次,可有效改善脊柱功能状态。
凡同时符合以下内容中a、b以及c、d、e三项中任一项者,可诊断为活动性类风湿关节炎(RA)。a.关节肿胀≥6个;b.关节压痛≥6个;c.晨僵持续时间≥45分钟;d.血沉(魏氏法)≥28mm/h;e.C反应蛋白(CRP)≥20μg/mL。
二者均是全身性的关节病变,但骨关节炎发病年龄常>50岁,起病缓慢,往往活动后病情加重,晨僵时间短,主要为负重关节受累,手关节受累主要为远端指间关节,关节肿胀少见,关节外表现少见,一般不伴有全身症状。化验ESR增快但不如类风湿关节炎明显,RF阴性。X线表现以增生为主,经过休息及非甾类消炎药治疗后症状可缓解。其病理变化主要为关节软骨的变性及软骨下骨质的增生。类风湿关节炎发病年龄较小,以25~45岁居多,起病可急可缓,往往休息后症状加重,主要表现为多关节、小关节、对称性关节的受累,关节肿胀多见,关节外表现多见,常伴有全身症状,化验ESR增快、RF常阳性且滴度高,X线表现以关节破坏为主,单用非甾类抗炎药不能控制病变发展,需要加用慢作用抗风湿药。病理变化主要为滑膜炎及类风湿血管炎。应注意的是类风湿关节炎与骨性关节炎可同时存在。
骨关节炎过去曾称为增生的关节炎、退行性关节炎、肥大性关节炎及骨关节病等,现统一称为骨关节炎(OA)。骨关节炎是以关节劳损、遗传、免疫、内分泌、职业、外伤、性别及肥胖等多种因素所致的关节软骨的变性及破坏,关节边缘及软骨下的骨质过度增生为特点的常见风湿病。表现为关节的疼痛、僵硬、畸形及功能障碍。骨质增生是指关节边缘及关节软骨下的骨质反应性的增生形成骨赘。
益赛普(Etanercept)是全人源化重组II型TNF受体(TNFR2)与抗体Fc所形成的融合蛋白,由上海中信国健药业有限公司研发和生产,于2006年在国内上市,它特异性抑制重要的炎症介质-肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。1998年,美国FDA批准Etanercept用于治疗类风湿关节炎,并在随后几年内,批准用于治疗强直性脊柱炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病和银屑病关节炎。 我国食品药品监督管理局(SFDA)批准益赛普用于治疗的风湿性疾病包括类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)以及银屑病(PS)。益赛普的成人推荐剂量与用法是,25 mg/次,皮下注射,每周2次。 与传统DMARDs相比,益赛普治疗RA的疗效特点是起效快,往往几天到2周,就可以显著改善关节炎炎症症状(如晨僵、肿胀、疼痛、压痛等),并提高患者生活质量。益赛普另一优于传统DMARDs的重要特性是它与甲氨喋呤(MTX)联用时可以显著抑制RA骨破坏。众所周知,RA骨质破坏最终会造成关节畸形、残疾,使病人丧失劳动能力,严重影响生活质量,而RA治疗的最终目标就是要延缓或抑制骨质破坏进程,最大限度保证关节功能,提高患者的生活质量。从这点看,益赛普联合MTX能阻止骨破坏进程具有突破性进展。益赛普对RA的骨保护还有一个有趣的现象,即有时临床炎症仍在持续,但影像学进展已停滞,即所谓“炎症与骨保护分离”。益赛普可以维持长病程RA患者的长期低活动度以及长期骨保护,国外报道疗效维持最长者已达10年。 在治疗AS时,益赛普等TNF拮抗剂改善晨僵、腰背痛等症状的速度更快,两三天内即可见效。所以,国外AS治疗指南建议,抗TNF药物可以优先于传统DMARD治疗纯粹中轴受累的AS。除了显著改善脊柱炎症,MRI和CT检查还证实,益赛普对于AS骶髂关节炎和髋关节炎也有显著疗效。国外报道益赛普可以 维持AS长期疗效,报道最长者已达4年。 益赛普治疗中、重度寻常型银屑病的临床疗效显著。此外,国外研究表明,益赛普联用MTX可以长期抑制关节炎型银屑病的骨破坏,报道最长疗效达2年。 美国FDA批准Etanercept用于治疗幼年型类风湿关节炎(JRA)。国外报道Etanercept治疗JRA起效快,疗效维持最长达4年多。而且研究发现,在JRA治疗时,患者因为药物原因引起的寄发感染等副反应明显低于成人RA患者,显示了益赛普在儿童中良好的安全性。 益赛普还可以用于治疗适应症之外的一些风湿性疾病,包括反应性和未分化关节炎、成人Still病(ASD)、皮肌炎和多发性肌炎、白塞氏病、硬皮病相关关节病等。 益赛普总体耐受性和总体安全性良好。结核病等机会感染发生率未较传统DMARD升高。益赛普还可用于肝功能正常且肝炎病毒(HBV、HCV)病毒负荷正常的患者。益赛普治疗过程中,应密切检测结核、肝炎病毒负荷等。
骨性关节炎多为非炎性滑液,常很清晰,为透明草黄色,很黏稠,黏蛋白凝集良好。类风湿性关节炎常为炎性滑液,较混浊,呈黄色或灰黄色,偶尔为绿色,稍有黏性,黏蛋白试验显示云雾状,但早期类风湿关节炎可呈非炎性滑液。类风湿关节炎的关节液特点是:受累关节腔的滑液量增多,若加入数滴稀醋酸作凝固试验,就会发现凝块疏散,称为粘蛋白试验阳性。细胞学检查,白细胞记数(2.0-60)X109/L,中性粒细胞明显增多约占50~70%。中性粒细胞在吞噬RF-CIC及补体后,变成具有特征性的类风湿细胞。滑液糖含量减低,比血糖低,<3.9mmol/L;此外还有滑液中RF阳性,免疫复合物滴度升高,补体水平降低等。
摘自《医学参考报.风湿免疫频道》2009年1月15日A3版(有修改)主编:栗占国;执行主编:赵东宝;报道:代琛贤1. 用甲氨蝶呤前应做如下准备:评估甲氨蝶呤不良反应的危险因素(如饮酒等);患者教育;检测血常规、肝肾功能、白蛋白、艾滋病抗体、乙肝标志物、丙肝抗体、血糖、血脂及妊娠试验;胸片(用药前和用药后数年内)等。中山大学附属第三医院风湿免疫黄建林2. 甲氨蝶呤首次口服剂量常为5mg-7.5mg,每周1次,如疗效好且可耐受,可每2-4周增加2.5mg,最大剂量15-20mg,每周1次。如疗效较差或不能耐受,可考虑静脉用药。3. 联合至少每周5 mg叶酸口服,在用甲氨蝶呤后第3天服用,既能减少甲氨蝶呤副作用,又能保持甲氨蝶呤疗效。4. 开始用甲氨蝶呤时或其剂量增加时,需每1个月到1个半月检测1次肝肾功能和血象。用药剂量稳定及各项指标稳定后,可延长检测间隔到每1-3个月1次。每次就诊时需了解有无甲氨蝶呤的不良反应,并评估有无不良反应的危险因素。5. 当转氨酶水平增高到正常上限的3倍以上,需立即停药,待转氨酶水平恢复正常后,重新开始使用小剂量甲氨蝶呤治疗。但如果转氨酶水平持续高于正常上限的3倍以上,需调整甲氨蝶呤用量。如果停用甲氨蝶呤后,转氨酶水平仍持续高于正常上限的3倍以上,需寻找其他原因。6. 如使用甲氨蝶呤未出现任何不良反应,则可长期使用。7. 无病情改善药物应用史的患者,单用甲氨蝶呤具有更好的疗效/风险比。当甲氨蝶呤单一治疗难以控制病情时,可与其他病情改善药物联合治疗。8. 甲氨蝶呤有助于减少激素剂量,还可用于风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎的治疗。另外,它还可用于系统性红斑狼疮和皮肌炎(含幼年)的治疗。9. 对于需手术的类风湿关节炎患者,手术前可不停用甲氨蝶呤。10. 妊娠前3个月,男女双方均需停用甲氨蝶呤,妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。
高尿酸合并心血管高风险患者诊断和治疗的专家共识: 2021 更新重新回顾 2018 年专家共识的基本概念概述,重点以更多最新进展替换。 定义和流行病学:持续增高的幅度和高尿酸血症的重要性 尿酸(uric acid, UA)是嘌呤代谢的终末产物,作为成百上千万年以来基因突变的结果, 它的血浓度在人类、类人猿和达尔马西亚狗中能够增高,有助于人类从低级物种进化。在基 因控制下,血清尿酸水平的升高最终来自三种不同的机制,包括尿酸产生,肾脏排泄和肠道 吸收。在生理条件下,体内尿酸合成和排泄处于平衡状态。一旦平衡被打乱,导致高尿酸血 症(HU)。通常,男性尿酸水平大于 7mg/dl(420umol/L),女性大于 6mg/dl(360umol/L), 就被认为是高尿酸血症。 第一版共识之后发表的最新科学数据显示平均血清尿酸(sUA)持续增高造成人群中共 病的流行,随着年龄增长,高尿酸血症普遍增加。由于雌激素对肾脏排泄尿酸盐的正向作用, 男性发生率高于绝经前女性【4】 。美国健康和营养检查调查(NHANES2007-2016)评估,高尿 酸血症发病率在男性为 20.2%(2.28 千万),女性 20%(2.44 千万)。简而言之,每 5 个男 性和 5 个女性中各有一个患高尿酸血症。sUA>6.0mg/dl 占总人口的 32.3%(7.58 千万),其 中男性占 49.5%(5.58 千万),女性占 16.4%(2 千万)。总人口平均 sUA 水平为 5.39mg/dl (95%可信区间,CI 5.34-5.45),男性和女性平均 sUA 分别为 6.04mg/dl 和 4.79mg/dl。而且, 高尿酸血症的患病率在 2007 年到 2016 年间保持稳定(p>0.05)【5】 。值得注意的是,高尿 酸血症的患病率伴随增龄而增加,在 80 岁及以上人群中达到最高,为 27.8%(310 万)。在 65 岁及以上患者中,为 27.2%(1.26 千万)【5】 。爱尔兰健康系统最近发表的数据指出,从 2006 年到 2014 年,高尿酸血症的患病率在男性从 19.7%上升到 25%,在女性,从 20.5%上 升至 24.1%(P0.001)。而且,从 2004 年到 2014 年,特定年龄患病率在各组均有增加,增 加的程度在各年龄组别相似。 随着肾功能的日益恶化,高尿酸血症的患病率显著增加,肾小球滤过率 (eGFR)>90ml/min 的患者为 12.2%,而 eGFR15ml/min 的患者则达到 63.9%【6】。 被其他国家接纳的西方生活方式、移民到西方国家而产生文化和社会经济背景的变化, 以及从农村到城市的移动,影响血清尿酸水平【7、8】。 高尿酸血症在心血管疾病中的病理生理学效应:哪种因素更多些?产生过多或排泄减少? 首先和最重要的,sUA 水平的增高源自富含嘌呤/果糖的饮食、遗传或环境因素、代谢 失调和一下之一:1)内源性生成过多(如富含嘌呤的饮食,受酚基焦磷酸合成酶影响的嘌 呤代谢或受次黄嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖转移酶影响的嘌呤挽救途径的错误),细胞分解或过 度的嘌呤转化:淋巴组织增生性疾病,骨髓增殖性疾病,真性红细胞增多症,Paget 病【9】, 银屑病,肿瘤分解,溶血,横纹肌溶解和锻炼【10】 或者,在大多数病例中,由于 2)排泄减 少(由急性或慢性肾脏病引起,酸中毒,乳酸中毒,酮症酸中毒,血容量不足,药物/毒物: 利尿剂,烟酸,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,环孢菌素,铍,水杨酸类药物,铅,酒精;结节病, 甲状旁腺功能亢进,甲状腺功能减退,Bartter 综合征,Down 综合征【11-13】) 。 应该强调的是,尿酸生成过多(ROS 形成伴随次黄嘌呤氧化酶活性增加)还是排泄受限, 1二者究竟谁对心血管不良影响更为重要,现有知识存在局限,这会成为心血管和高尿酸血症 领域最热门的话题之一。然而,损害的氧化应激机制在前一版本中被广泛描述,似乎更为一 致。 遗传:针对个体化诊断和治疗策略的可能性? 增多的证据显示遗传和环境因素在高尿酸血症的发展中扮演关键角色。高尿酸血症的病 理生理方面,它能够被分为生成增多(肝脏),排泄减少(肠、肾)。全基因组关联研究发 现,高尿酸血症的遗传基础是由含有尿酸转运蛋白和参与尿酸排泄相互作用的蛋白位点主导 的;其中包括 SLC2A9(GLUT9),ABCG2,SLC22A11,SLC17A1-SLC17A4 和 PDZK1;和代谢通 路相关蛋白(如 GCKR,A1CF,IGF1R【15】 )。其中,GLUT9 和 ABCG2 被认为是最有意义的。 确实,SLC2A9(GLUT9)在尿酸盐转运和再摄取中发挥关键作用。GLUT-9 编码的蛋白质对尿 酸盐排泄进入尿液和从血中的再吸收十分有用。GLUT9 不同的变异也影响尿酸的排泄和从血 中再吸收【17】 。系统地分析 GLUT9 的变构体,证实其在高尿酸血症治疗中的重要作用。而且, ABCG2 基因(BCRP)参加肠道排泄和尿酸在近曲小管上皮细胞的转运【18】。ABCG2 的突变妨 碍了 sUA 的调节,导致高尿酸血症。值得注意的是,在血色病患者,铁离子/亚铁血红素的 超载提高次黄嘌呤氧化酶的活性,通过 p53,引起 ABCG2 表达下调。这就引起尿酸肠道排泄 的减少,随后在组织和血浆中堆积,引起遗传性血色素沉积相关的关节炎【19】。 在其他方面,我们应该认识有机阴离子转运蛋白 10(OAT10,SLC22A13),在尿酸盐从 尿液转运到血液中扮演了关键部分;乳酸脱氢酶 D(LDHD),降低尿酸的排泄【20】 ;次黄嘌 呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HGPRT),由 HPRT1 突变产生的缺陷导致血液中尿酸水平的升 高,和 Kelley-Seegmiller 综合征,Lesch-Nyhan 综合征【21】 相关;线粒体丝氨酸-tRNA 合成酶 前体,是经典的 II tRNA 合成酶家族的成员,涉及到丝氨酸与 tRNA 的连接,并参与线粒体中 硒-半胱氨酸- tRNA 的生物合成【22】 ;次黄嘌呤脱氢酶(XDH),影响次黄嘌呤氧化成黄嘌呤, 以及黄嘌呤氧化为尿酸【23】 ,因此黄嘌呤氧化还原酶水平降低。Drabkin 等人【20】 证实 LDHD 中编码 D 乳酸脱氢酶的催化作用位点发生突变,引起原本在血液中极小量的 D-乳酸水平增 高,导致高尿酸血症。随后,肾脏过量分泌 D 乳酸盐,交换高尿酸血症中再吸收的尿酸。与 人类表型一致、首次进行实验的大鼠注射 D 乳酸盐会导致高尿酸血症。 这些进展为患者的个体化治疗提供了轮廓清晰的路径,遗传数据能够为高尿酸血症患者 的预后提供有用信息,帮助临床医生选择降低尿酸的治疗剂量,提供改变生活方式的正确建 议。 最新研究把高尿酸血症和心血管疾病联系在一起 高尿酸血症和缺血性心脏病 我们期待 ALL-HEART 研究的结果,这是一个多中心、对照、前瞻性、随机实验,测试别 嘌呤醇(最大每天 600mg)和不进行治疗的冠心病患者心血管(非致命性心肌梗死,非致命 性中风或心血管死亡)的结局。次级目标是确定在日常治疗中加入别嘌呤醇的成本效益,确 定别嘌呤醇是否能改善生活质量、它的安全性和缺血性心脏病患者(无通风史)对它的耐受 性。主要入选标准是 60 岁及以上缺血性心脏病患者。主要的排除标准是既往痛风史, eGFR30ml/min,中-重度心衰,严重肝病【24】。 高尿酸血症和高血压 大量证据广泛证实,在高血压相对风险的增高和高水平 sUA 之间的相关性独立于传统 的危险因子【25-33】。一项包括 18 项研究的 Meta 分析证实,血清尿酸每增加 1%,新发高血 压增加 13%【25】。PAMELA 研究证实,血清尿酸增加 1mg/dl,新发家庭和动态血压增高的风 2险显著增加(OR1.34,95% CI 1.06-1.7,p=0.015;OR 1.29,95% CI 1.05-1.57,P=0.014,分别) 【26】。最后,Saku 研究证实,高尿酸血症预测高血压进展的风险独立于饮酒状态【34】。 高尿酸血症和中风 血清尿酸对中风的病理生理学有很大的影响【35】。Kim【36】 等人在他们未校正的 Meta 分 析研究评估中报道,高尿酸血症和中风的发生和死亡均显著相关(相对风险 RR1.41,1.36)。 Zhong 等人【37】的 Meta 分析得出相似的结果,升高的血清尿酸水平和男性(RR1.10,sUA 每 升高 1mg/dl)及女性(RR1.11[1.09-1.13])的中风风险均显著相关。迄今为止最新研究,CIRCS 研究者提出 sUA 水平提高是女性中风独立的预测因子,但男性不是。在女性呈正相关主要归 因于缺血性卒中,而且在不使用抗高血压药物的人群中更为明显【38】。 高尿酸血症和代谢综合征 正如以上提到,一些研究证明血清尿酸水平和代谢综合征相关,高 BMI,腰围,高空腹 血糖水平和血脂异常【39】。Shirasawa 等人【40】 分析来自 96863 例参与者的数据,证实经校正, 高尿酸血症在肥胖(中心肥胖)人群较正常体重人群明显增加,无论性别(男性:OR 2.12, 95% CI 2.03-2.21;女性:OR 3.54,95% CI 3.21-3.90),在体重正常但有中心性肥胖的人群和体 重正常相比,有统计学意义的增高(男性:OR 1.44,95% CI 1.36-1.52;女性:OR 1.41,95% CI 1.27-1.57)。他们得出结论,体重正常但有中心性肥胖的日本中年人,应该采用 BMI 和腰围 比相结合的方法进行筛选,并接受如何预防高尿酸血症的教育【40】。 高尿酸血症和心房颤动 目前,血清尿酸和房颤风险的证据主要来自基于房颤横断面研究,受到仅有 1 次血清尿 酸测量的限制。然而,一项 123238 例大规模前瞻性队列研究,从 2006 到 2012 年,随着时 间的推移,累积平均值的增加和血清尿酸水平的升高都与房颤发生风险的增加有关(校正风 险比 HR 1.91,95% CI 1.32-2.76,p=0.001)。sUA 和超敏 CRP 均升高,则和房颤发生风险增 高显著相关(校正 HR 2.63,95% CI 1.63-4.23)。Li 等人【41】 提供了相对常见的可治疗的代谢 改变(高血清尿酸)和常见的发病率和死亡率很高的心律失常(房颤)之间的相关性的证据。 而且,Hong 等人【42】 证实经过校正潜在混杂因子后,血清尿酸和房颤之间显著相关(p=0.001)。 高尿酸血症和肝病 高尿酸血症和肝病之间的关系未被清晰描述。毫无疑问,血清尿酸水平增高是富含嘌呤 和果糖饮食的结果,遗传和环境因素,代谢紊乱和内源性生成过多,或在大多数病例,尿酸 排泄受损【43-46】 。尿酸合成主要受磷酸核糖焦磷酸合成酶和嘌呤通路的影响【46】 。一些已发表 论文指出非酒精性脂肪性肝病和增高的血清尿酸水平相关,是代谢综合征的一部分,属于慢 性肝病。在实验研究中,在培养的肝细胞(HepG2 细胞)和高尿酸血症大鼠肝脏中,尿酸刺 激醛糖还原酶的表达,通过尿酸诱导氧化应激和核转化因子活化 T5 细胞(NFAT5)的刺激, 内源性果糖产生甘油三酯堆积。尿酸具有潜在的提高血糖水平,刺激甘油三酯在肝脏的堆积。 高尿酸血症大鼠展示出肝醛糖还原酶表达增高,内源性果糖堆积,脂肪堆积,经过别嘌呤醇 的共同处理后,均显著降低。这样,高尿酸血症与高甘油三酯血症的发生及非酒精性脂肪性 肝病相关,随后诱导非酒精性脂肪性肝炎的进展【47,48】。 Jang 等人【49】 招募 373 例切片证实的慢性肝炎 C(CHC)患者,以干扰素为基础的抗病 毒治疗,研究尿酸水平和疾病进展的关系。在这项研究中,高尿酸血症被定义为男性尿酸水 平大于 7mg/dl,女性大于 6mg/dl。CHC 患者中 15.8%发生高尿酸血症,但是尿酸水平和以年 龄和性别配对的健康对照组并无差异(5.54+1.20mg/dl vs 5.45+1.45mg/dl,p=0.3)。Logistic 3回归分析显示和高尿酸血症相关的因子在男性包括 BMI(OR/CI 1.12/1.05-1.30,P=0.006)和增 高的纤维化指标(F3-4)(OR/CI 0.27/0.09-0.83,P=0.02),而在女性,则包括 eGFR(OR/CI 0.97/0.95-0.99,P=0.02)和糖尿病(OR/CI 3.03/1.11-8.25,P=0.03)。在男性,随着纤维化进展, 血清尿酸水平呈显著下降趋势(6.21 ± 1.03 mg/dL, 5.82 ± 1.16 mg/dL, and 5.44 ± 1.28 mg/dL in stages F0–, F3 and F4, respectively, trend p = 0.01),表明高尿酸血症和男性慢性丙肝的肝脏病 变严重程度负相关【49】。Petta 等人【50】 并不同意以上意见,在一项包含 496 例切片证实慢性 丙肝患者并以聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的研究中,尿酸水平和炎症活性、纤维化无相 关性,和持续的病毒反应也不相关。然而,高尿酸血症和脂肪变性的严重程度相关(OR 3.176, 95% CI 1.828–5.517, p <0.001),能够成为慢性丙肝患者潜在的治疗靶点【50】 。而且,Jang 等 人【51】在 213 例患者中,高尿酸血症定义为尿酸水平男性大于 7mg/dl,女性大于 6mg/dl,血 清尿酸水平在丙肝病毒使用直接抗病毒药物被清除后显著下降。这种改善仅在纤维化 4 级 的患者中观察到,FIB-4 < 6.5(37.1% vs. 25.7%,p = 0.001)。多变量分析显示,和血清尿酸 水平显著降低相关的因素有 FIB-4< 6.5 (OR/95% CI 3.22/1.04–9.95, p = 0.04)和 eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 (OR/95% CI4.34/1.94–9.73, p < 0.001 [51]。 高尿酸血症和 COPD 对慢性阻塞性肺病(COPD)预后识别的生物标志物可以帮助改进高危患者的治疗。在 单变量分析中,高尿酸血症和 COPD 患者的高死亡风险相关(HR 2.29, 95% CI 1.07–4.88, p = 0.032),进一步分析证实高尿酸血症独立于 COPD 患者高死亡风险(HR 2.29, 95% CI 1.07– 4.88, p = 0.032)【52】 。而且,最近发表,血清尿酸能激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体家 族热蛋白结构域 3 (NLRP3)炎性小体,引起 IL-1β的释放。COPD 患者,尿酸肌酐比(UCR) 和白细胞、CRP、IL-1β正相关。吸烟的 COPD 患者 UA 和 UCR 数值更低。标准的 COPD 治疗 不影响 UA 和 UCR,伴 CVD 的患者 UA 水平而不是 UCR 水平更高,包括 IL-1β的 UA 和 UCR 多参数模型能够分别正确地把 86%和 90%的患者分类【53】。 当前尿酸阈值预测心血管事件:包括改进心血管风险评估 正如以往文献描述【1】,sUA 被认为是心血管失调如高血压【54】、代谢综合征【55、56】、冠 心病【57】 、糖尿病【58】 、脑血管病【59、60】 、慢性肾脏病【61】 和其他心血管疾病【62、63】 发生进展 的众多变量中的一个独立因素,相反地,这些并发症增高了高尿酸血症的发生率【64】 。那些 来自代谢综合征(非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝炎)的类型和可能影响心血管系 统失调的临床过程(COPD【65】或男性哮喘【66】),都是值得注意的情况。 迄今为止我们了解到,在一些研究中发现,sUA 水平和 CVD 之间稳定的联系不仅存在于 高尿酸血症患者,也存在正常高值>5.2-5.5mg/dl【67-69】 的患者。此外,这种关系即涉及临床 表现,也涉及亚临床表现【64】 ,在肾功能失调的患者更为显著。 值得注意,sUA 和心血管风险工作组在意大利高血压学会设计的 URRAH(尿酸对心脏健 康的益处)研究,22714 名患者,旨在评估尿酸水平超过一般人群的水平,CVD 独立风险将 显著增高【70】。Virdis 等人证实 UA 阈值 4.7mg/dl(95%CI 1.21-1.93mg/dl)将增加全因死亡, 5.6mg/dl(95%CI4.99-6.21mg/dl)增加心血管死亡,都显著低于临床诊断标准引用的水平【71】。 考虑患者的性别,sUA 在全因死亡的阈值是男性 5.4mg/dl(95%CI 4.80-6.57),女性 4.7mg/dl (95%CI 4.40-5.10)。对于临床实践更重要的是新 sUA 阈值考虑到有意义的重新分类和改进, 心脏风险评分表对全因死亡和心血管死亡给出各自的分值是 0.26 和 0.27。 总之,大样本量的研究经过充分验证,显著改善了指南推荐心脏评分的危险分层。进一 步分析了不包含在心脏评分中的因素,如红细胞比容,利尿剂,饮酒量,BMI,eGFR,均无 显著影响结果【71】。Virdis 等人报告,在观察性研究所招募的不同人群中,sUA 水平在 4.5- 45.5mg/dl 间,极大可能显示主要心血管事件相对风险增加【72-75】 。以往报告的小样本调查在 以下情况给出了部分确证的结果:和 Framinghan 危险评分相比【72】、在晚年生活【73】 、因急 性冠脉综合征经过 PCI 治疗患者【74】 、高血压患者。NHANESIII 中存在矛盾的结果【75】 。和痛 风相比,sUA 对 CVD 作用的阈值门槛更低,可以用氧化应激的产生和黄嘌呤氧化酶作用下生 成的血清尿酸盐相关产物来解释,并且在很大程度上独立于血尿酸沉积所致的炎症。 大量证据证实,高尿酸血症导致心血管、糖尿病、脂质代谢和肾脏疾病的恶化【76-78】; 因此,结论支持增高的血清尿酸水平和增高的心血管风险相关【79、80】 ,进一步强调重新定义 阈值水平,对于识别高尿酸血症患者合并 CVD 风险的的重要性。 URRAH 研究者们确定了 sUA 在预测致命性心力衰竭和心衰发病中的预后临界值;sUA 超 过 5.34mg/dl(CI 4.37-5.6,敏感性 52.32,特异性 63.96,p0.0001)对所有心衰单变量预后 临界值,然而 sUA 超过 4.89mg/dl(CI 4.78-5.78,敏感性 68.29,特异性 49.11,p0.0001) 是针对致命性心衰的预后临界值【81】。Huang【82】 等人进一步分析十项研究,共包括 12854 名 急性心衰患者,证实合并最高的 sUA 水平的急性心衰患者经过潜在变量校正后,具有增高的 全因死亡风险(RR1.43,95%CI1.31-1.56)和死亡及再入院的联合终点(RR1.68,95%CI1.33- 2.13)。因此,sUA 水平每升高 1mg/dl,显著增加全因死亡和死亡及再入院联合终点分别是 11%和 12%【82】。URRAH 的研究者们也用多变量 Cox 回归分析校正了这些混杂因子,如年龄, 高血压,糖尿病,CKD,吸引,饮酒,BMI,红细胞比容,LDL-C,利尿剂使用,确定在所有 数据中 sUA 和致命心梗独立相关(HR1.381,95%CI1.096-1.758,p=0.006),特别在女性(HR 1.514,95% CI 1.105–2.075, p < 0.01),但是男性无相关性【83】。 高尿酸血症和心血管事件:高血清尿酸水平及其对心血管结局的影响 正如我们早期提到的一些研究证实 sUA 和心血管病死亡率相关【26、84】。Rabimi-Sakak 等 人【85】 进行的一项 Meta 分析,包括 44 项发表在 2000-2018 年间的剂量依赖性的前瞻性队列 研究,以确定 sUA 和 CVD 死亡率之间的相关性。汇集的结果证实 sUA 水平和 CVD 死亡风险 之间显著正相关(HR 1.45,95% CI 1.33–1.58,I2= 79%)。亚组分析得出这种相关性在女性 强于男性。也有 sUA 水平和 CVD 死亡风险显著非线性相关的研究(r = 0.0709, p = 0.001) 【85】。在一项横断面研究中,Lee 等人【86】调查韩国成人(8781 名来自 2016-2017 年第七次 韩国国家健康和营养检查调查中的第一年和第二年参与者)中 sUA 和 CVD 风险的关系。sUA 和 10 年 CVD 风险评分显著相关,在校正了体力活动、BMI、血肌酐和饮酒后,所有性别(p < 0.001);sUA 在 6.9mg/dl 时,CVD 风险最低【86】。 高尿酸血症的治疗和心血管结局:别嘌呤醇仍是一线降尿酸治疗 系统性综述了 24 项指南文献后,其中 19 项提供了 sUA 长期控制的靶目标值,大多数 建议为 6.0 mg/dL (or 360 μmol/L),除了南非的指南,建议 5.0 mg/dL(300 μmol/L)【87】。 2019 年波兰高血压指南也推荐 sUA 长期控制目标为 5.0 mg/dL【88】。不同临床试验对高尿酸 血症的定义差异很大,使得流行病学报告有些不一致,难以进行比较。 黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI),尤其是别嘌呤醇,依然是几乎所有指南的一线推荐。在 FAST(痛风患者非布司他和别嘌呤醇长期心血管安全性的比较:多中心、前瞻性、随机、开 放、非劣效性研究)实验发表之后,非布司他被推荐使用【89、90】,FAST 研究报告了和 CARES (痛风合并心血管发病的患者使用非布司他和别嘌呤醇的心血管安全性)研究相异的结果 【91】。 非布司他:尚需进一步的临床试验? 非布司他,一种非嘌呤类的 XOI,推荐用于难治性或不耐受别嘌呤醇的患者,在 CKD1- 53 期的患者不需要调整剂量。非布司他强效地抑制黄嘌呤氧化酶,和通常剂量的别嘌呤醇相 比,具更大的降尿酸活性【92】 。然而,一项主要基于大样本的随机研究,设计比较非布司他 和别嘌呤醇安全性,初步结果认为非布司他的心血管事件小幅增高【93】。之前的研究发现, 不推荐非布司他用于治疗具高心血管风险的患者。另一项以安全性为导向的随机对照试验报 道了 32 个月的随访结果(n=6190),比较非布司他和别嘌呤醇的效果,证实二组在心血管 初级终点相当,非布司他组在全因死亡及心血管死亡的次级终点较别嘌呤醇组比率增高(任 何原因的死亡 HR1.22, 95% CI 1.01–1.47;心因性死亡 HR 1.34, 95% CI 1.03–1.73)【91】。 同时,一项包含 35 项研究的 Meta 分析并未显示非布司他和别嘌呤醇在心血管事件的显著 差异((RR 1.69,5% CI 0.54–5.34, p = 0.37)【94】。在 FREED 研究中,超过 1000 例高尿酸 血症的老年患者,观察到和非非布司他组相比,非布司他组混杂了全因死亡,脑血管疾病, 非致命性冠心病,心衰需要住院,需要治疗的动脉硬化性疾病,肾损害和房颤,降低了 25% 相对风险。单独试验非布司他,和对照组相比,心血管临床结果没有差异。 相反,欧洲医药管理局(EMA)在 Lancet 上发表的非布司他和别嘌呤醇合理化试验(FAST), 并不支持非布司他增加心血管风险的发现,即使和 CARES 研究相比使用了更高的剂量(EMA 批准)【90】。6128 名患者(之前已患 CVD),主要终点事件发生(需要住院的非致命性心梗 或生物标志物阳性的急性冠脉综合征,非致命性卒中,心血管死亡),在治疗上,非布司他 (172 例患者,每 100 例患者每年 1.72 例)非劣效于别嘌呤醇(241 例患者,每 100 例患者 每年 2.05 例);校正 HR0.85(95% CI 0.70–1.03, p < 0.0001)【90】 。编辑评论中,Bardin 和 Richette【89】 强调在 CARES 研究中的患者较 FASTS 研究中的患者痛风更加严重,CARES 研究中 的患者均有 CVD 病史,而 FAST 研究 6128 例患者中 2046 例患者(33.4%)有心血管病史。 在 FAST 亚组中并未观察到更多的死亡。样本量还不足以充分评估合并严重 CVD 的患者使用 非布司他的风险【89】 ,因此,需要进一步的临床试验阐明这一问题,提供更清晰的证据以使 食品药品管理局撤销针对这一问题的警告。 尿酸和 COVID-19 关于 sUA 和 COVID-19 之间的关系并无很多研究,然而,值得注意的是,日本研究法匹 拉韦,一种嘌呤核酸类似物和抗病毒药,用以治疗 COVID-19,频繁发生副作用【95】 。法匹拉 韦温和地抑制有机阴离子转运子 1 和 3(OAT1 和 OAT3)发挥作用, OAT1 和 OAT3 在肾脏 排泄尿酸发挥作用,并且通过尿酸盐转运子 1(URAT1)影响尿酸在肾小管近段的再摄取。 中断使用法匹拉韦后发现提高的尿酸水平回复正常,并不推荐长期使用法匹拉韦治疗病毒感 染【96、97】 。在日本,一项针对入院 COVID-19 患者,早期和后期使用法匹拉韦治疗的前瞻性、 随机、开放研究,84.1%发生短暂的高尿酸血症【98】。 治疗策略:更新的 5 步推荐用于治疗高尿酸患者(图 1) 步骤 1:评估血清尿酸水平 欧洲心血管学会和欧洲高血压学会的专家均推荐将血清尿酸浓度的测量作为心血管和 高血压患者筛选的一部分【99】。 我们的推荐依旧不变:血清尿酸理想目标值为 6mg/dL(360μmol/L),应该规律监测血 清尿酸水平并保持在 6mg/dl 以下。尽管还缺少随机对照试验,患者如果合并以下 2 项心血 管风险:高血压、糖尿病、脂代谢失调、靶器官损害或以往发生过心血管事件,血清尿酸水 平应在 5mg/dl 以下。 步骤 2:检查并发症,积极治疗,停止使用影响血清尿酸的药物 对高尿酸血症患者应明确和实施恰当的策略,考虑更加严格地控制共存的危险因素,使 用不直接影响尿酸的药物。有效地管理能影响尿酸水平的伴随疾病,如高血压、2 型糖尿病、 6代谢综合征、CKD 和 CVD【56、61-64】 ,在临床情况下,如果潜在的益处超过潜在的危害,就应 该考虑可行的改变,特别是: 利尿剂—其中氢氯噻嗪,如果可能,改为其他抗高血压药物; ARBs—氯沙坦是唯一能降低尿酸的抗高血压药物【100】 ,并不推荐其他 ARBs 转为氯沙坦; 小剂量阿司匹林—如有可能停止使用小剂量阿司匹林作为心血管疾病的一级预防或者 改为其他,不推荐停用小剂量阿司匹林进行心血管疾病的二级预防。 降胆固醇药物—不推荐将降胆固醇药物改为非诺贝特。 建立多学科团队以进行最优诊断和治疗策略,对高尿酸血症的重要性进行恰当的评估是 必需的。必须改进对临床实践指南的依从性,提高对高尿酸血症及其相关共病的认识,鼓励 更加频繁和具体的监测。 步骤 3:推荐生活方式的改变 其中,最有意义的生活方式的改变是: 限制嘌呤的摄入,包括红肉和海鲜; 限制高果糖谷物糖浆的摄入。 基于第三次健康和营养调查,血清尿酸水平伴随着含糖软饮料摄入增加而升高。调整共 变量后,血清尿酸水平和含糖软饮料消费类别相关性(< 0.5,0.5–0.9,1–3.9,and ≥ 4 份/天)高于未摄入者(分别为 0.08,0.15,0.33 和 0.42 mg/dL)(95% CI 0.11–0.73,p < 0.001)【101】。 限制饮酒。限酒或者戒酒和对照组相比能降低血清尿酸水平达 1.6mg/dl【102】。 减重和规律的体育活动,针对超重或肥胖患者【103、104】。 增加咖啡,奶制品,樱桃【100、105】 和抗坏血酸【106】。 步骤 4:使用黄嘌呤氧化酶抑制剂作为治疗,滴定剂量至血清尿酸水平达标 正如以往所提到,别嘌呤醇,XOI,在大多数指南中推荐作为一线治疗。根据别嘌呤醇 产品特点的概述,建议初始别嘌呤醇的剂量为轻症为每日100-200mg,中度为每日300-600mg, 重症为每日 700-900mg,剂量应该滴定到预期要达到的血尿酸目标值【107】。 重要的是,由于肾脏的排泄,CKD 患者,肾功能损害可能导致药物储留或它的代谢产 物(羟嘌呤醇)血浆半衰期的延长。因此,重度 CKD,每日用量低于 100mg 或间隔更长的时 间使用 100mg 的单一剂量。在特别情况和合适的设备存在,应该调整剂量到维持血浆羟嘌 呤醇水平在 100umol/L(15.2mg/L)以下。若别嘌呤醇用于透析患者,应该在透析后立刻处 方 300-400mg 的剂量,而其他时间不需要额外的剂量【107】。 步骤 5:血清尿酸水平达标后不能停止治疗,每年 2 次持续监测血清尿酸水平,特殊病 例,考虑联合治疗 只有 2/5 的高尿酸血症患者通过治疗血清尿酸水平达标【108】。假如血清尿酸无法达标, 对这类病例,应该在密切监测下将别嘌呤醇的剂量加大到 900mg,或者改为苯溴马隆,或者 联用苯溴马隆和别嘌呤醇,除 eGFR< 30 mL/min 的患者【109】 。然而,应该小心地加大剂量以 达到理想的治疗目标,主要由于别嘌呤醇过敏综合征和严重的皮肤变态反应,通常发生在治 疗 8 周之后【110-112】 。已知能够导致这种综合征的因素包括初始剂量过大,CKD、合并使用利 尿剂、存在 HLA-B*5801【113-114】。 尽管大剂量别嘌呤醇(≥ 300 mg/dL)和全因死亡减少相关【7、115】 ,一个理想的剂量似 乎是将来研究设计的主要因素。 雷西奈德是一种口服的 URAT1 和 OAT4 肾转运子选择性抑制剂,能够提高肾脏对尿酸的 排泄和通过抑制尿酸重吸收以降低血清尿酸水平。推荐对于治疗不达标患者每日 200mg 联 用 XOIs。加用雷西奈德能够提高 XOIs 的有效性(和单一治疗相比),有利于避免最大剂量 地使用 XOIs【116】 。在 CLEAR 研究中,雷西奈德 200mg 和 400mg 联用别嘌呤醇,和单用别嘌 7呤醇相比,能够显著地提高血尿酸达标的比例(54.2%,59.2%,和 27.9%,分别,p < 0.0001) 【117】。雷西奈德的审批基于三个关键阶段研究数据(CLEAR1,CLEAR2 和 CRYSTAL),评估 200mg 和 400mg 剂量。雷西奈德 200mg 联用别嘌呤醇组(CLEAR1 和 CLEAR2 试验)或雷西 奈德 200mg 联用非布司他组(CRYSTAL 研究)和只用 XOI 组患者相比,前两组血清尿酸水平 达标患者显著增多,雷西奈德 200mg 联用 XOI 与单用别嘌呤醇或非布司他安全性相当。总 之,雷西奈德联用别嘌呤醇,是治疗痛风伴高尿酸血症成人单用别嘌呤醇血清尿酸不达标者 的新选择【118、119】 。一旦血尿酸水平持续达标,ULT 的剂量应该无限期地维持,并持续监测 sUA 水平,每年两次【117、120】。 仍存在许多未解之谜:需要进一步研究的领域 首要的是,仍需重新考虑尿酸的治疗目标值,特别是来自 URRAH 研究的数据确认了心 血管的新阈值,改进了评估全面心血管风险的演算法。对于无症状高尿酸血症治疗的进一步 数据支持有清晰的需求,尽管大量证据显示 ULT 对心血管结局的有益作用。 最相关的建议:给临床从业人员的重要信息 总之,我们总结的意见,应该有助于临床医生治疗高尿酸血症和心血管高危患者: 1/5 的患者存在高尿酸血症,高尿酸血症的患者持续增高; 应有效地告知所有高尿酸血症患者影响高尿酸血症的环境和药理学因素、共病和心血管 危险因素,建议他们立即进行必需的生活方式和饮食调整,如果必要的话减重,严格依照指 南的治疗建议。 所有专业的医患(特别是基层医生,心血管专业医生和肺病学家)均应力图达到和保持 血尿酸水平终身低于 6mg/dl,对于心血管高风险患者,目标值应为 5mg/dl。 正如之前所提及,别嘌呤醇,一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,作为指南推荐的一线降尿酸治 疗。根据别嘌呤醇的产品特点,推荐初始剂量轻症为 100-200mg/日,中症 300-600mg/日, 重症 700-900mg/日。 黄嘌呤氧化酶的剂量应该滴定到血清尿酸水平达标,此后每年监测 2 次以建立校正的 血清尿酸水平。 如果血尿酸水平无法达标,考虑联用别嘌呤醇+雷西奈德。 8声明:本篇翻译版权归临床指南 APP 所有 http://guide.medlive.cn/打开网址查阅更多指南 参考文献 1. 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骨关节炎(osteoarthritis,OA)是常见的关节疾病。疼痛是OA患者就医的首要主诉,因此有必要对OA的疼痛管理进行规范。《中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南(2020年版)》最终形成14条推荐意见,涉及OA疼痛管理的非药物治疗(运动治疗、健康教育、体重管理等)和药物治疗(外用及口服非甾体抗炎药(NSAIDs)、度洛西汀、关节腔药物注射等)多方面干预措施。● 主要推荐意见 ●(一)对OA疼痛患者开展健康教育,内容包括疼痛相关医学知识与患者自我管理等(推荐等级:强推荐;证据等级:C)。(二)对肥胖的OA疼痛患者控制体重,包括饮食管理、调整生活方式等(推荐等级:强推荐;证据等级:A)。(三)运动治疗可以有效缓解OA疼痛、改善关节功能,包括有氧运动、肌力训练及关节活动训练等(推荐等级:强推荐;证据等级:A)。(四)物理治疗可有效缓解膝关节OA疼痛症状,包括脉冲超声疗法和干扰电流电刺激疗法等(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(五)外用NSAIDs可作为膝关节OA疼痛的首选治疗药物,尤其适用于合并胃肠疾病、心血管疾病或身体虚弱的患者(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(六)OA疼痛症状持续存在或中重度疼痛患者可以口服NSAIDs,包括非选择性NSAIDs和选择性环氧化酶-2抑制剂,但需警惕胃肠道和心血管不良事件(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(七)不推荐阿片类药物(含曲马多)作为缓解OA患者疼痛的一线药物(推荐等级:不推荐;证据等级:B)。(八)长期、慢性、顽固性全身广泛性疼痛或伴有抑郁的OA疼痛患者可以使用度洛西汀(推荐等级:弱推荐;证据等级:B)。(九)重度疼痛或经治疗后疼痛无缓解甚至持续加重的OA患者,可以关节腔内注射糖皮质激素以短期缓解疼痛,但不宜多次注射(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(十)轻中度疼痛或经治疗无缓解甚至持续加重的OA患者,可以关节腔内注射透明质酸(推荐等级:强推荐;证据等级:B)。(十一)需要长期给药的OA慢性疼痛患者可以口服双醋瑞因镇痛(推荐等级:强推荐;证据等级:C)。(十二)不推荐氨基葡萄糖或硫酸软骨素用于OA患者镇痛(推荐等级:不推荐;证据等级:C)。(十三)可以合理应用针灸和中药等干预控制OA疼痛(推荐等级:弱推荐;证据等级:D)。(十四)因持续性疼痛或多关节疼痛而长期服药的OA患者,尤其是伴有心血管或胃肠道疾病时,需要监测治疗的有效性和患者的安全性(推荐等级:强推荐;证据等级:D)。以上内容摘自:中华医学会骨科学分会关节外科学组.中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南(2020年版).中华骨科杂志.2020,40(8):469-476.来源:医脉通临床指南