安徽医科大学第一附属医院感染病科科普号

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种原因不明的肝脏慢性炎症坏死性疾病，可由多种原因诱发或触发，药物是其中诱因之一。多次或长时间暴露于同一种药物，可触发自身免疫反应而引起肝细胞损伤，即为药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis, D-AIH) 。长期以来，AIH的发生被认为与遗传有关，药物的诱发作用一直未受到重视，故临床报道较少。1D-AIH的发病机制D-AIH的发病机制目前还不很清楚，与宿主遗传背景、药物诱导和环境因素作用等有关。AIH有很强的遗传易感性。机体免疫系统具有识别“自己”与“非己”抗原物质的能力。在正常情况下免疫系统对自身抗原不产生免疫应答，或只产生极微弱的免疫应答。这种免疫状况被称为“自身耐受”。但有些特定的遗传基因人群中，这种免疫耐受机制相对缺乏或消失，容易发生自身免疫性肝炎。对遗传性易感因素的探寻主要集中在免疫球蛋白超家族的基因上，包括位于MHC编码组织相容性白细胞抗原(histocompatibility leukocyte antigen, HLA)的基因。例如在6例他汀类药物诱发AIH中，有4例检测出HLA，均为DR3,4或7型，这些HLA类型均与AIH危险性增加相关。药物则起到触发或诱发的作用。在大多数情况下，药物分子量较小，因此只具有反应性而无抗原性，很少直接激发免疫应答。但在某些特异质个体中，药物在肝脏代谢时，其组成成分或者更经常的是药物代谢产物作为半抗原并与内源性蛋白质共价结合而形成具有免疫原性的药物-蛋白质加合物(bulky adducts)。这些具有免疫原性的加合物被转运到肝细胞膜后，形成具有抗原性的靶位，诱导B细胞产生针对药物-蛋白质加合物的抗体和针对未被修饰的内源性蛋白质的抗体，激发了对肝细胞的自身免疫反应。大多情况下，肝脏对药物抗原处于默认反应的免疫耐受状态，药物仅对某些耐受机制缺乏或消失的易感人群产生激发作用，诱导其发病。2 D-AIH的临床表现药物诱导的自身免疫性肝炎其临床表现与其他散发性自身免疫性肝炎的临床表现相似，常常在服药后隐匿发生，一般发生在用药2～24个月或更长，其发生与药物剂量无关，80%～90%的发病者为女性。临床表现包括：乏力、恶心、厌油腻、嗜睡、腹部不适、腹泻、黄疸和肝肿大等。常伴有发热、多发的对称性的关节疼痛、皮疹等肝外系统表现。部分患者停药后可缓解，但也有患者停药后病情仍进展，少数可进展为肝硬化，如果再次用药（或用同类药物）发病间隔明显缩短，可引起自身免疫性肝衰竭。血液生化检查均显示为ALT、AST升高，50%的患者出现黄疸，还可以有凝血机制障碍和血小板降低，胆管酶GGT、ALP升高。所有患者都伴有高丙种球蛋白血症，血清中可检测到自身抗体，如ANA、ASMA、抗双链DNA抗体、抗Ⅰ型肝肾微粒体抗体(LKM1)等，少数患者还可检测出抗甲状腺抗体、抗红细胞抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体或抗肝细胞溶质抗体。最常见的自身抗体是ANA、ASMA和LKM1，一般呈高滴度阳性，滴度在1:80以上，少数患者可同时检测到抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肝细胞溶质抗体阳性。血清IgG升高，约为正常高限1.5倍以上，高达18～25.2 mg/dl。检测HLA分型，均为HLA-DR3、DR4、DR7或B8型。肝组织学改变与AIH一致，表现为汇管区和小叶炎症，碎屑样坏死，桥样坏死，浆细胞和淋巴细胞浸润。相当一部分患者有程度不同的纤维化。药物诱导的自身免疫性肝炎常可见到汇管区嗜酸细胞浸润，但没有嗜酸细胞浸润并不能排除药物的作用。严重病例的病理改变可表现为重度桥状坏死，明显胆汁郁积，淋巴细胞浸润。3 D-AIH的诊断及鉴别诊断早期诊断D-AIH及与普通药物性肝损伤鉴别非常重要，因为恰当的免疫抑制剂通常能改善患者状况并且延缓、阻止肝功能失代偿或肝移植的到来。药物性肝损伤(Drug-induced liver injury,DILI)是指在药物使用过程中药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害及肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病,有时可出现自身抗体阳性。DILI的发病机制尚未完全阐明，目前考虑主要与药物代谢异常、免疫损伤、线粒体损伤以及遗传因素等有关。DILI多表现为急性药物性肝损伤，有少部分患者可能因为服用的药物种类、剂量或机体对药物的特异反应进展至肝衰竭及多种并发症，从而危及生命。国外学者将AIH和DILI的关系分为三类: 免疫介导的DILI, 药物介导的AIH和合并DILI的AIH, 其中免疫介导的DILI具有AIH的血清学和组织学表现，停药同时配合相关治疗后疾病缓解，但它不是真正意义上的AIH，属于DILI的范畴。药物诱导的自身免疫性肝炎是指由药物触发的由异常自身免疫反应介导的持续性肝实质慢性炎症性病变，以肝功能损伤伴血清自身抗体阳性和高γ球蛋白血症及对免疫抑制剂应答为特点，病理学特征为界面炎、汇管区淋巴细胞/浆细胞浸润以及肝细胞内玫瑰花结样结构排列。药物诱导的自身免疫性肝炎临床中应与药物性肝损伤进行鉴别。两者发病原因不同、临床表现不同、治疗原则不同、预后不同。①、发病原因不同：药物性肝损伤由应用损肝药物引起，而对药物诱导的自身免疫性肝炎患者来说，药物仅起到触发或诱发的作用，主要病因为自身免疫功能异常。②、临床表现不同：药物性肝损伤在药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复；有时临床表现在几天内消失。而药物诱导的自身免疫性肝炎患者除肝炎的症状外，还可有发热、皮疹、关节疼痛等肝外表现，血清中可检测到较高水平的丙种球蛋白和自身抗体。③、治疗原则不同：药物性肝损伤患者只需停用可疑药物，适当加用保肝治疗即可获痊愈，一般不会转为慢性肝炎，也无需免疫抑制剂治疗，药物诱导的自身免疫性肝炎常表现为慢性肝损伤，甚至发生失代偿肝病，免疫抑制剂治疗效果显着。④、预后不同：药物性肝损伤在药物治疗停止后肝脏异常消失，转氨酶在一周内下降＞50％以上，常常数周内可完全恢复。药物诱导的自身免疫性肝炎患者自身免疫机制一旦被激活，常常很难停止，停止用药后病情继续进展。4 D-AIH的治疗对于AST<正常上限的5倍，没有明显黄疸和并发症患者，可以立即停用可疑药物，并密切监测，若病情继续进展，应及时加用免疫抑制剂。可以单用肾上腺皮质激素，也可以小剂量肾上腺皮质激素和硫唑嘌呤联合治疗。单用肾上腺皮质激素治疗方案为开始口服强的松60 mg/d，一周后改40mg/d，再一周后改30 mg/d，两周后改为20 mg/d维持。联合治疗方案为开始口服强的松30mg/d，一周后改为20mg/d，再一周后改15 mg/d，两周后改为10mg/d维持；在用强的松治疗的同时甲硫唑嘌呤50 mg/d口服。一般主张采用激素和硫唑嘌呤的联合治疗，如果诊断正确，治疗后3～6个月转氨酶可降至正常，但肝组织的修复需要更长时间。大多数患者对治疗的反应比较好，不到10％患者发生肝功能失代偿或肝衰竭，其中部分人需要肝移植。

01、胆囊结石是怎么形成的？胆囊结石形成的原因尚不清楚。随着生活水平的提高，胆囊结石发病率呈不断升高趋势。胆囊结石患者通常伴有肥胖和高脂血症，其胆汁中的胆固醇含量通常较高。因此，胆囊结石的发生与胆汁中胆固醇过饱和有关。再加上胆囊收缩功能低下或慢性炎症等因素，易于在胆囊中形成结石。02、没有症状，为什么也会有胆囊结石？胆囊结石的症状通常是由结石在胆囊中移动或者梗阻引起的，很多胆囊结石患者可以没有症状。当胆石阻塞胆囊管开口、胆汁排不出去的时候，会出现胆囊肿大、剧烈腹痛等急性胆囊炎的症状。 胆囊结石疼痛多发生在右上腹部。有些患者常把肩背部不适或疼痛归咎为胆囊结石。其实，肩背部疼痛多是肌肉或脊椎的问题。如果疼痛发生在上腹部正中，应考虑是否为心脏或胃的毛病。如果疼痛发生在上腹部，向腰背部放射，还要考虑是否存在急性胰腺炎。03、胆囊结石大些好，还是小些好？应该说，胆囊结石“大有大的问题、小有小的问题”。较大的胆囊结石，通常不会引发急性疼痛，甚至可以没有任何症状，因为大的结石不容易卡住胆囊管，也不容易掉到胆总管里面，但大的结石引起胆囊癌的机会较多。较小的胆囊结石容易卡住胆囊管，引起急性胆囊炎；也比较容易掉入胆总管，引起胆管结石，或者胆源性胰腺炎。因此，小结石不一定是好事，大结石也不一定是坏事。 04、胆囊结石都需要手术吗？就目前医疗技术而言，胆囊结石一旦形成，除手术外，任何药物都无法使其完全消失。同时，胆囊结石还有可能向坏的方向发展，导致各种并发症。对有症状的胆囊结石患者而言，最有效的治疗方法是做胆囊切除手术。没有症状的患者，不一定要立即手术。但在一些特殊情况下，比如要到边远地区工作，医疗条件很差；或者要到国外工作、学习，医疗费用昂贵；或者计划要孩子，担心怀孕期间胆囊炎发作等，也应及时做胆囊切除手术。伴有糖尿病、心血管疾病，或年纪比较大的患者，应该在全身情况较好的时候争取手术治疗，以免随着年龄增大、病情加重，增加手术风险，甚至失去手术机会。05、胆囊息肉是什么？胆囊息肉实际上是胆囊壁上突出的组织，多数情况下是胆固醇结晶堆积而成。这些颗粒逐步增大，直至不能附着在胆囊壁上时，就会脱落形成结石。比较少见的是肿瘤性息肉，分良性和恶性。通常，比较小的息肉不需要治疗，也没有必要限制饮食。比较大的息肉（直径大于1厘米），或者位于胆囊底部的息肉，通常需要手术治疗。因为统计结果表明，较大的胆囊息肉，肿瘤性息肉的可能性较大。06、“保胆”比“切胆”要好吗？很多人惧怕胆囊切除手术，认为胆囊是人体的器官，切掉后就没有胆汁分泌了。实际上，胆囊只是储存胆汁的仓库，胆汁是肝脏产生的。如果胆囊里都是结石，储存胆汁的功能其实早已“名存实亡”，且还会导致胆囊炎急性发作、胆源性胰腺炎等并发症.胆囊结石的标准治疗方法是胆囊切除术，已有上百年历史。“保胆取石”（取出结石、保留胆囊）技术并不复杂，主要问题是手术后容易复发。由于复发的患者不在少数，故这种技术并没有得到医学界的广泛认可。当然，个别情况可考虑保胆治疗，如从事特殊职业，如飞行员等，或者患者很年轻，为单个孤立结石。

肝血管瘤多见于中年患者，多为单发，也可多发；左、右肝的发生率大致相等。血管瘤的病因学仍然不清楚，多次妊娠或使用孕激素期间的妇女发病率增高，提示孕激素可能与肝血管瘤的发生有某种联系。 一、肝血管瘤的症状常无明显的自觉症状，直径大于4cm 的病变中有40%的病例引起症状，而直径大于10cm 的病例中90%引起症状。压迫邻近器官时，可出现上腹部不适、腹胀、上腹隐痛、嗳气等症状。疼痛的原因可能包括梗死和坏死、相邻结构受压、肝包膜膨胀或血流速率过快。二、肝血管瘤的检查1．超声表现：显示肝内均质、强回声病变，边界大多清楚，或病变区内强回声伴不规则低回声，病变内可显示扩张的血窦。 2、CT表现：（1）平扫：肝内低密度区，轮廓清楚，密度均匀或病变区内有更低密度区，代表血栓机化或纤维分隔，少数可见到钙化。（2）增强扫描：①早期病变边缘显著强化呈结节状或岛屿状；密度与邻近腹主动脉相近，明显高于周围肝实质密度，持续时间超过2分钟。②随着时间延长，增强幅度向病变中央推近，而病变的低密度区相对变小。③延时扫描病变呈等密度或略高密度（平扫时病变内更低密度无变化）。增强扫描是诊断肝海绵状血管瘤的重要方法，具有特征性表现，诊断正确率可在90%以上。3、MRI：T1图像呈低信号强度，T2弛豫时间延长，表现为高信号强度组织。三、肝血管瘤的诊断1. 病史：常由于体检意外发现。2. 临床表现：本病的临床表现与肿瘤的大小和部位密切相关，瘤体小者（≤5cm）可无任何自觉症状，多在做B超或CT查体时发现；瘤体大者（>10cm）可压迫周围器官出现腹胀、腹痛、恶心、呕吐、食欲缺乏、肝区胀痛等不适。巨大血管瘤在查体时可有右上腹部包块、肝大等体征，包块表面光滑，质地中等，边界清楚，可有触痛，随呼吸上下移动。肝血管瘤有破裂引起腹腔内大出血的可能，但自发性破裂者极少，可能的诱因是经皮肝穿刺活检或腹部外伤后出现。体征腹部肿块与肝相连，表面光滑，质地柔软，有囊性感及不同程度的压痛感，有时可呈分叶状，但是血管瘤较小且位于肝脏内部时，常不可触及。有时血管瘤内可听见血管杂音。自发性破裂罕见，在巨大血管瘤病例中，可能会出现消耗性凝血病，病人出现弥散性血管内凝血和Kasabach-Merrit综合征（血管瘤伴血小板减少综合征）。3. 辅助检查：超声，CT，MRI能够做出可信的诊断。4. 实验室检查：肝脏血清学指标在没有肝脏基础性病变时常在正常范围，但肿瘤较大压迫引起梗阻性黄疸时可能会有肝酶水平升高，胆红素含量增加。5. 鉴别诊断：原发性肝癌，肝脓肿，肝局灶性结节增生四、肝血管瘤的治疗肝血管瘤生长缓慢，经长期随访仅有大约10%的血管瘤会进行性增大，其余无明显变化，并且不会恶变。因此，需要经手术治疗者仅为少数。对肝血管瘤治疗的原则：直径<5cm 者不处理，定期观察；直径≥10cm 主张手术切除；直径6-9cm 之间者依情而定；有以下情况者可考虑手术：年轻病人尤其是育龄期妇女，瘤体继续生长机会大者；肿瘤靠近大血管，继续生长估计会压迫或包绕大血管给手术增加难度者；病人症状较明显，尤其是精神负担重者；合并有其他上腹部良性疾病如胆囊结石等需手术可一并处理者；随访中发现瘤体进行性增大者。而有以下情况者，则不主张手术：年龄超过60岁以上的中老年病人；重要脏器有严重病变不能耐受手术者。五、肝血管瘤的预防肝血管瘤虽有先天性因素，但其增长却是后天因素促成的。所以预防就是要尽量避免引起瘤体增长的因素。如正确对待各种事情，解除忧虑、紧张情绪，避免情志内伤。饮食上应少食肥甘厚味及辛辣刺激之品，多吃新鲜蔬菜，不要喝酒，平时注意锻炼身体，如见腹内有积块、身体消瘦、倦怠乏力等症状应早期检查，及时治疗。六、肝血管瘤的并发症1、肝血管瘤破裂：可引起急腹症或内出血症状。2、血小板减少症和低纤维蛋白原血症：少数病人常因凝血机制障碍而引起此症。3、肝脏肿大：血管瘤长大时会引起肝脏肿大。

目前国际公认的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗药物包括两大类：干扰素和核苷（酸）类药物。两者各有优缺点，患者应参照何种原则予以选择需要正确对待！干扰素主要通过激发患者的免疫获得抗病毒疗效，因此疗效稳定，停药后不易复发，疗程一般为1年，不存在耐药问题。经干扰素治疗后e抗原的血清学转换率、表面抗原清除率明显升高，肝硬化、肝癌的发生率降低，预后得到改善。给予聚乙二醇干扰素α治疗1年，e抗原阳性患者停药1年后有43%能获得e抗原血清学转换，e抗原阴性患者约42%在停药后仍能维持乙型肝炎病毒DNA<10000< span="">拷贝/毫升（相当于2000IU/ml）。当中3%~8%的患者甚至能出现表面抗原的清除。核苷（酸）类药物的抗病毒活性较强，能很快抑制病毒复制，使绝大多数患者的乙型肝炎病毒DNA的复制水平明显下降，能较快改善病情。长期服用，可以延缓疾病进展、降低肝功能失代偿和肝癌发生率，肝硬化中晚期的患者经核苷（酸）类药物治疗后，可以改善肝功能，延长生存期。然而，服用核苷（酸）类药物e抗原的血清学转换率低于干扰素，即使治疗期间转氨酶已经正常、病毒也查不到了，但是停药后经长短不定的时间，仍极有可能出现复发。因此，核苷（酸）类需要较长期服药、维持疗效才有抗病毒效果，随意停药有较大的反弹风险；但较长时间治疗又会使耐药发生的可能性逐渐增加。每个患者的情况不同，要求不同，不能绝对说哪种药物最合适。选择药物时，往往需要考虑年龄、肝病的程度、过去的治疗、生育需求、今后的生活追求、工作条件和经济条件等。一般情况下，可以首先选择干扰素类，因为疗程短，疗效相对稳定。干扰素治疗e抗原阳性患者，如果治疗前乙型肝炎病毒DNA<2×108IU/ml，丙氨酸氨基转移酶水平较高（大于2-5倍正常上限值），乙型肝炎病毒基因型为A或B，肝穿刺活检提示肝脏炎症超过2级，则获得应答的几率会高一些。如果患者是年轻人或中年人，不大容易接受长期服药，尤其是还未生育孩子的男女青年，并且希望停药后获得稳定的疗效，那么用短期能停药的干扰素治疗会是更好的选择。需要注意的是，有以下情况者使用干扰素前请详细咨询医生：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒、未经控制的自身免疫疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病等。本文系郜玉峰医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

摆脱药罐子的困扰----实现安全停药——— 一位HBeAg阳性慢乙肝患者的临床治愈之路疾病： HBeAg阳性慢性乙型肝炎（乙肝大三阳）病情描述： 男性，36岁；大学老师。 1998年高考体检时发现HBsAg阳性，当时肝功能正常，此后多次复查肝功能正常，一直未治疗。 2006年6月16日，因临近博士毕业，思想压力加大和连续熬夜加班，出现上腹部不适、纳差及尿黄 10余天 而就诊。 经检查诊断为：HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 当时ALT: 225 U/L HBV DNA:4.52×106 copies/ml； HBsAg(+)、HBeAg(+)。 由于在外地学习原因，无法选择干扰素治疗，故选择口服拉米夫定治疗，病情很快也达到了控制。3个月后HBV DNA转阴，9个月后e抗原也转阴了，但e抗体一直未出现，继续原方案治疗。至2008年12月17日(二年半后)复查：肝功能正常，HBsAg(+)、HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBcAb(+)，HBV DNA :＜1000 copies/ml ，e抗原阴性，e抗体始终未出现，无法达到停药标准。治疗期望： 随着博士毕业，参加工作，有一定的经济基础，另一方面，面临结婚生子的需求，特别渴望停药，以摆脱天天服药和对长期服药是否会对下一代带来不利的影响的担忧。 2008年12月20日复查乙肝五项指标定量检测（同位素放免法）：HBsAg 207.6 IU/ml(+) , HBsAb 1.61mIU/ml(-), HBeAg 0.01 S/CO(-), HBeAb 0.47 S /CO (-)。后期的治疗过程： 患者年轻，服用拉米夫定取得一定的治疗效果，达到肝功能正常，HBV DNA阴性，HBeAg转阴，但HBsAg定量仍较高。患者追求更高的治疗目标----获得HBsAg的血清学转换，实现临床治愈，达到安全停药。针对患者需求，经过医患双方的充分沟通，检查排除干扰素的禁忌症后，于2008年12月20日，加用聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗，同时继续口服拉米夫定3个月后，停用拉米夫定，单用聚乙二醇干扰素α-2a。定期复查乙肝五项指标定量，HBsAg定量持续下降；治疗1年（标准疗程，即48周）后，HBsAg虽未完全清除，但已显著降低。 考虑到患者治愈期望强烈，且治疗中HBsAg定量持续下降，根据国内外的研究报道，给予延长聚乙二醇干扰素ɑ-2a的治疗方案，以实现HBsAg清除及表面抗体转阳的目的。 在延长治疗过程中，患者HBsAg继续下降，治疗至18个月时HBsAg已完全转阴，21个月时出现HBsAb阳性，但由于HBsAb滴度较低---27.28 mIU/mL（雅培法），为巩固疗效，防止复发，继续使用聚乙二醇干扰素ɑ-2a，同时加用乙肝疫苗20ug/月，肌肉注射，共3个月, 此时（2011年3月）HBsAb滴度已达到了165.74mIU/mL，而停止治疗。停药后的随访： 停药3个月时复查，HBsAb滴度继续上升到386.33 mIU/mL。停药后1年及3年（2014年3月）随访，各指标正常， HBsAb始终维持高滴度阳性。2012年至2013年，患者带着健康的身体和快乐的心情顺利出国工作2年，完全恢复正常人的生活和工作，实现了临床治愈的目标。患者的心声：“我终于可以摆脱药罐子的束缚了”。分析与评价： 该患者初始治疗时为干扰素优选患者，也就是HBeAg阳性，高ALT，低HBV DNA的患者，且年龄小、机体免疫反应较强，应当首选干扰素治疗，以达到临床治愈或停药不复发的目的。 但当时因客观原因未能选择干扰素治疗，在口服核苷类抗病毒药治疗取得一定疗效（HBeAg阴转）的情况下，改用干扰素治疗并最终获得HBsA b的阳性，实现临床治愈，值得我们进一步关注。 在干扰素治疗期间，HBsAg定量的动态观察有助于判断疗效，治疗期间HBsAg定量下降比较明显的患者，有望获得好的疗效，更要积极坚持治疗。选择核苷类药物还是干扰素，因人而异。应充分了解患者的需求和治疗目标，选择合适的治疗方案和治疗时机。吴阶平医学基金会《中国慢乙肝患者临床治疗需求调研》显示：超过90%的患者渴望通过有限疗程获得安全停药机会，63%的患者希望通过1-2年疗程就安全停药 。对于已经服用核苷类药物同时渴望安全停药的患者，如果没有干扰素的禁忌症，可以考虑改用或者加用干扰素治疗，以达到安全停药甚至是完全治愈的目标。 安徽医科大学第一附属医院 感染病科 尹华发 2014.4.28

肝纤维化是指在各种慢性肝病时，肝细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激，导致机体发生修复反应，大量纤维增生同时伴有纤维降解相对或绝对不足，细胞外基质在肝内大量沉积。肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，大量临床研究表明，因为体内存在纤维降解机制，肝纤维化是可以减轻或逆转，甚至早期肝硬化也可能逆转，但发展至中晚期肝硬化则再不可逆。如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化，就能在很大程度上改善慢性肝病患者的预后。因此，肝纤维化的早期诊断，对判断慢性肝病的疾病进展、临床结局、选择抗肝纤维化治疗药物及其疗效考核具有重要的临床意义。长期以来，肝纤维化的诊断依赖于肝活检病理诊断，这种创伤性检查具有许多明显不足，如具有创伤性、难以反复活检、有一定的并发症（1/3的患者有疼痛；0.3％的患者出现严重并发症，包括出血，气胸，结肠和胆囊穿孔等；还有0.03％的死亡率[1]）、病变在肝脏内不均匀、存在观察者自身和观察者之间的差异（半定量分期系统可误差1-2期）、标本长度不够（长度<20mm和<10个汇管区）等易出现低估以及标本破碎及肝包膜下纤维化可造成假象[1、2]。因此临床上迫切需要寻找简单、易推广的非创伤性诊断方法来诊断和评估肝纤维化。多年来，人们一直在试图寻找无创的血清学指标来评估慢性肝病的肝纤维化，包括常规生化、纤维化、细胞因子、免疫功能等，但迄今为止，还没有任何单项指标能足够敏感、准确地反应肝纤维化程度。近十多年来，国外建立了多个以综合多项临床、生化指标及影像学为基础的肝纤维化非创伤性诊断预测模型。本文主要对目前国外主要的肝纤维化非创伤性诊断模型及其临床应用作一综述。广西医科大学第五附属医院感染病科蒋忠胜1、 FribroTest2001年法国的MULTIVIRC研究小组通过对339例慢性丙型肝炎患者的研究，建立了一个以5项血清生化指标[α2-巨球蛋白（α2-MG）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、载脂蛋白A1（apoA1）、肝结合珠蛋白]为基础的肝纤维化诊断模型（FribroTest）[1]，FribroTest（FT）对显著的肝纤维化（Metavir病理分期：F2-F4）的诊断价值明显优于其他传统的血清学指标，其ROC曲线下面积（AUC）0.84。当FT积分为0~0.1时，阴性预测值（NPV）为100%，当FT积分为0.6~1.0时，阳性预测值（PPV）超过90%。Gilles Morali等研究观察325例丙肝病人，发现F0有27%，F1有19%，F2有20%， F3有 17%，F4有17%，ROC曲线显示对显著的肝纤维化（Metavir病理分期：F2-F4）的诊断价值的AUC达到0.85，他们认为FribroTest对评估丙肝肝纤维化是个简单、有效的模型[3]。意大利学者Giada Sebastiani等把FribroTest模型用于慢性乙肝110例，发现FribroTest预测显著纤维化（Metavir病理分期：F≥2 ）的AUC达到0.85，NPV 90%，PPV87%，预测肝硬化 (Metavir病理分期：F4) 的AUC为0.76 。他们的结论是FribroTest可以减少50%-80%的肝活检的可能[4]。 Thierry Poynard等对16个公开发表（包括1520例病人）的有关FribroTest的论文进行了Meta分析，他们推荐在评估慢性丙肝肝纤维化时FribroTest可以代替肝活检，在临床工作中，肝活检应为第二选择，只用于其生化指标评估有高度错误危险的病人[5]。但FribroTest也有其不足，表现在其公开的研究资料中部分肝活检的标本长度达不到标准；参数对肝脏的非特异性，结合珠蛋白是溶血的指标，不适合用于抗病毒治疗的病人或Gilbert综合征[2]；大约50%的患者积分值在0.2-0.8的中间区域，对这部分患者的预测准确性很低；还有由于FT是针对显著纤维化设计的模型，对轻微的肝纤维化（F0-F1）的NPV较低；还有α2-MG和肝结合珠蛋白这二项指标在一般临床工作中不常检测，限制了它的临床使用。2、 FibroSpectⅡ2002年美国的Patel等提出的FibroSpectⅡ的诊断模型，它包括透明质酸（HA），基质金属蛋白酶组织抑制物-1（TIMP1）和α2-MG等3项指标，它的参考标准是Metavir病理分期（F0-F4）。建模组有294例慢性丙肝，后又在402例慢性丙肝患者中验证其诊断准确性，诊断中度、重度肝纤维化(Metavir病理分期 F2一F4)的AUROC=0.831，当临界值>0.36时，其敏感性和特异性，在建模组为0.826和0.662，在验证组为0.769和0.732。Ned Snyder等研究了93例慢性丙肝，发现FibroSpectⅡ的AUC为0.879, FibroSpectⅡ≤25分可诊断轻度纤维化(F0-F1), FibroSpectⅡ≥85分可诊断为中重度纤维化(F2-F3-F4),其NPV和PPV均达到100%[6]。3 、Fibrometer法国的Paul Calès针对不同病因提出了不同的模型，一个是病毒性肝炎模型，包括了血小板(PLT)、凝血酶原活动度（PTA）、谷草转氨酶(AST)、α2-MG、HA和血清肌酐（Urea）等6个参数，其公式：-0.007PLT(g/L) - 0.049PTA(%) + 0.012AST(U/L) + 0.005α2MG(mg/dl) + 0.021HA(ug/L) - 0.270Urea (mmol/L) + 0.027Year + 3.718，其诊断中重度纤维化(F2-F3-F4)的AUC可达到0.883±0.019[7]。另一个是酒精性肝病模型，包括凝血酶原活动度（PTA）、α2MG、HA和年龄等4个参数，其公式为：-0.169PTA(%) + 0.015α2MG (mg/dl) + 0.032 HA (ug/L )-0.140 Year + 16.541，其诊断中重度纤维化(F2-F3-F4)的AUC可达到0.962±0.018 [7]。4、 Forns Index 2002年西班牙Forns等通过对476例慢性丙肝患者的研究，构建了一个包括年龄、GGT、胆固醇(Ch)和PLT等4个指标的诊断指数（Forns Index），并对预测有无显著的肝纤维化（Scheuer病理分期：S0-1 和S2-4）确定了2个临界值：4.2和 6.9。Forns Index = 7.811- 3.131×Ln(PLT)+0.781×Ln(GGT)+3.467×Ln(age)-0.014×(Ch) Forns Index<4.2 表示无肝纤维化[以低界值(<4.2)诊断的NPV为96%，敏感度(SN)94%，特异度（SP）51%]，Forns Index>6.9表示有显著肝纤维化[以高界值(>6.9)诊断的PPV为66% SN30% SP 95%]，AUC0.81，以这二个切断值为界，其准确度达到51%，可以减少40%的病人免去肝活检的必要。其不足是其入选标准时排除了65岁以上的老年人、妊娠妇女、长期饮酒者，还有丙肝不同的基因型其胆固醇水平不一样[2、8、、9]。Forns Index对轻微肝纤维化有良好的预测能力，但对显著的肝纤维化的阳性诊断率不高，这可能与入选者中只有1/4的显著肝纤维化病例有关。Thabut等用249例丙肝病人比较了Forns Index和FribroTest，发现Forns Index的AUC（0.78）小于FribroTest(AUC 0.84)[10] 。5、 APRI 2003年美国的Wai等提出了一个肝纤维化无创诊断指数APRI—[APRI=AST（/ULN）/PLT（109/L）×100] [11]，其预测肝纤维化（Ishak病理分期：F0-2 ）和肝硬化（Ishak病理分期：F5-6）的AUC分别是0.89和0.94。通过其设定的2个临界点可以使51%的肝纤维化患者和81%的肝硬化患者得到准确诊断。Carlo Fabris的研究认为对于非酒精性肝病的显著肝纤维化(Ishak病理分期：F>2)的预测，APRI>0.4 时，其SN为100%，APRI≤0.4 时，其NPV也在达到100%。APRI≤0.5 表示无肝纤维化，＞1.5表示有肝纤维化；＜1表示无肝硬化，＞2表示有肝硬化。其价值优于AST/ALT比例，年龄/血小板指数，Forns Index和Bonacini's discriminant score[9]。Leonardo等研究了203例慢性丙肝病人，其APRI的AUC为0.81，发现APRI<0.4时预测F0-F1的NPV为93%，APRI≥0.95时预测F2、F3和F4的PPV为66%，利用这二个诊断值可以使52%的病人避免肝活检[12]。APRI的优势是指标极其简单，仅含2项临床常用的指标，易于临床应用。由于AST既反应肝纤维化程度，又反应肝脏的炎症，PLT计数在轻微肝纤维化和显著纤维化之间有较大的重叠，而且未纳入其他重要的临床因素（如年龄等），所以APRI的诊断价值有限。6、 FPI（Fibrosis Probability Index）即Sydney index 2004年澳大利亚的Sud A等发表了基于对302例慢性丙肝患者的研究结果，提出了由年龄、AST、Ch、胰导素抵抗（内稳态模型）、既往饮酒史等5项临床和生化综合防治指标组成的预测模型—纤维化概率指数 FPI= y/(1 + y)， 其中y=exp [-10.929 + (1.827×LnAST) + (0.081×Age)+ (0.768×past alcohol use graded as 0-2) +(0.385×HOMA-IR)-(0.447×Ch（mmol/L）)]， 其中HOMA-IR=( 胰岛素(mu/ml)×血糖 (mmol/L)/22.5。其对大多数丙肝患者能较可靠地预测显著肝纤维化的发生（AUC为0.77~0.84）。以FPI≤0.2为诊断界点表示没有明显的纤维化，其SN达到96%，NPV为93%；以FPI≥0.8为诊断明显肝纤维化，其SP达到94%，PPV为87%。该模型的新意在于将丙肝患者常见的胰导素抵抗和既往饮酒史包括进去，但这个模型的准确率只有48%[13]。M. Romera等用131例丙肝病人比较了Sydney index、Forn，s index和APRI等3个模型，预测明显肝纤维化（≥F2）的AUC 分别是0.80、 0.71和 0.70， NPV分别是74%、72%和67%；预测重度纤维化(≥F3)的AUC分别是0.88、0.83和0.82 ，他们的结论是Sydney index优于其他二个模型[14]。7、PGA指数PGA指数包括apoA 1 、GGT、 PT三个常用指标，主要用于酒精性肝病，PGA的评分见表1[15]。Jiang, J J等用PGA指数研究了61例酒精性肝病，发现PGA指数≧6分时诊断酒精性肝硬化的SN为85%，SP为74%，但在轻、中度酒精性肝炎和脂肪肝中PGA指数无差别，对于非酒精性肝硬化不能很好区分，也不适合于已戒酒的病人[16]。表1：PGA的评分表评分P(INR)G(GGT)IU/mlA(apoA1)g/L0<1.25<20≥20011.25-1.4120-49175-19921.42-1.6550-99150-17431.66-1.99100-199125-1494≥2.0≥200<1258、 Bonacini's Cirrhosis discriminant score（CDS）:Bonacini曾研究了PLT，ALT/AST比值和INR （凝血酶原时间的国际标准化比值）这三个实验室参数组成的CDS评分（计分表见表2），范围为0～11分。评分在纤维化小于等于2期(4.3 ± 2.0)显著低于纤维化3或4期(7.9 ± 1.4) (P < 0.0001)。CDS评分和组织学纤维化程度正相关(r = 0.64，P< 0.0001)。以CDS评分大于等于8作为界定值，对高度纤维化的SN为46％，SP为98％；对于CDS≤7分的患者仍需要进行组织学检查，临床意义有限[17、18] 。表2：CDS的计分表0123456INR<1.11.1-1.4>1.4ALT/AST>1.71.2-1.70.6-1.19<0.6PLT(103/mm3)>340280-340220-279160-219100-15940-99<409、 韩国模型-ASPRI韩国Beom Kyung Kim等2007年提出了1个针对慢性乙型肝炎的肝纤维化模型(ASPRI)包括年龄、脾脏的宽径大小和血小板计数等3个参数。他们比较了AAR、API、APRI、SPRI、ASPRI等5个模型，发现这5个模型与显著的肝纤维化（≥F2）有很好的相关性（P<0.001），其中以ASPRI的AUC最高(达到0.893)，以ASPRI>12时诊断肝硬化的PPV96.3%，ASPRI<5分时肝硬化的NPV为100%。他们的结论是ASPRI能准确预测肝硬化，可以减少慢性乙型肝炎肝活检的可能性[11 15]。10、API API模型只包括年龄和血小板2个指标，其计分范围为0—10分（见表3），Age/ PLT ≤2 表示无肝纤维化，＞7表示有肝纤维化[8、15]。 Carolin Lackner等观察了211例慢性丙肝的CDS、API和APRI等4个模型，结果显示预测显著肝纤维化（Ishak 纤维分期：F3-F6）的AUC分别是0.7、0.74和 0.8，预测重度纤维化（Ishak 纤维分期：F5-F6）的AUC分别是0.9、0.91和 0.9。他们的结论是简单的肝纤维化模型只能减少部分慢性丙肝的肝活检的机会[18]。表3：API 的计分表模型参数012345APIAge<3030-3940-4950-5960-69≥70PLT（109/L）≥225200-224175-199150-174125-149<12511、Hepascore 模型Hepascore包括年龄、性别、α2-巨球蛋白（α2-MG）、透明质酸（HA）和GGT等5个参数，Hepascore = y/(1 + y) y = exp [—4.185818 —0.0249×age + 0.7464×1（男性）或0（女性）+ 1.0039×α2-MG + 0.0302×HA + 0.0691×TB —0.0012× GGT][13]。 Philippe Halfon用356例慢性丙肝病人比较了FibroTest 、APR、 Fibrometer和 Hepascore等4个模型，发现其诊断≥F2的AUC分别是0.79、0.76、0.78和0.76，其诊断≥F3的AUC分别是0.81、0.81、0.85和 0.81，其诊断≥F4的AUC分别是0.86 、0.94 、0.92和0.89[19]。12 、MP3模型 MP3模型包括了Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PIIINP）和基质金属蛋白酶-1（MMP1）二个参数，其公式为： MP3 = 0.5903×Log PIIINP (ng/ml)—0.1749×Log MMP1 (ng/ml)。 Vincent Leroy等对180例慢性丙肝病人比较了MP3、APRI、Forn,s score、 Fribrotest 、Hepascore 和Fribrometer等6个模型的预测能力，预测≥F2 （Metavir病理分期）的AUC分别是0.84、0.81、0.78、0.84、0.79和0.86；预测≥F3（Metavir病理分期）的AUC分别是0.88、0.82、0.78、0.87、0.85和0.91。他们的结论是目前的无创模型能减少大约三分之一的丙肝患者的肝活检，特别在联合应用时[13]。 13、欧洲肝纤维化模型2004年欧洲肝纤维化协作组报道了有1021名多种类型慢性肝病患者参加的国际多中心的研究结果，提出了由年龄、HA、PⅢP和TIMP-1组成的欧洲肝纤维化模型，其诊断肝纤维化的SN达到90%，对无肝纤维化患者的NPV达到92%。该模型的优势是对酒精性肝病和非酒精性脂肪肝的预测准确性较高（AUC分别是0.84和0.944）[20]。14、AAR指数（AST/ALT）AAR指数最初用于诊断酒精性肝硬化，对于慢性丙肝AAR指数≧1诊断肝硬化的阳性预测值为64-90%，但其不能准确区分肝纤维程度[2]。以上这些通过数学演算而构建的综合模型，尽管具体指标和公式不尽相同，但共同特点是ROC曲线下面积（AUC）>0.8，所检测的指标易从临床实践中获取，先后经临床病理验证，有一致性较高的诊断准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值，对判断有（纤维化分期为2-4期）或无明显（纤维化分期为0-1期）纤维化具有较可靠的参考价值。对肝纤维化程度的两极（即S0-1和S4期）的判别作用较好，但对中等程度的肝纤维化（S2 和S3期）的判别作用不佳，因此目前尚无法满足临床全面评估肝纤维化状况的需要，其作用可能在于通过模型鉴别出部分无显著肝纤维化者从而避免不必要的肝穿，另一方面，由于建立综合模型使有潜在价值的血清学指标的鉴别能力均得到提高，由于血清学指标具有安全、快速、可重复的优点，因此，可望利用模型在动态监测慢性肝病肝纤维化的进展，尤其是在随访疗效方面发挥替代肝穿的作用。由于这些预测模型大多数来自欧美国家的研究，其主要以慢性丙肝和/或酒精性肝病为研究对象，这与我国以慢性乙肝为主的现状之间存在明显的差异；不同病因由肝纤维化发展到肝硬化的病理生理过程基本相似，但其炎症活动程度、坏死和凋亡区阈、肝纤维化进展的速度、肝纤维化的均质性不同[2]；乙肝和丙肝的病因、发病机理及预后也有很大的差别。这些建立在慢性丙肝和/或酒精性肝病基础上的国外模型能否适用于我国的慢性肝病患者有待于进一步验证，建立一个以我国慢性肝病人群为病源基础的非创伤性肝纤维化诊断模型十分必要。

(一)发病原因目前多数人认为由于遗传性或获得性的肝细胞中微粒体器中胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力不足影响非结合胆红素在肝细胞内结合反应的正常进行，以致使肝细胞对胆红素的摄取也受到障碍，因而造成肝细胞对非结合型胆红素的摄取和结合功能的双缺陷。(二)发病机制在所有病人肝穿刺活体组织标本中，证实肝脏的胆红素葡萄糖醛酸转移酶的活力值明显减低，提示肝脏从血浆中清除间接胆红素的能力降低，但血浆非结合胆红素的浓度与该酶活力降低的程度无明显关系，这可能由于部分Gilbert综合征病人也同时存在着缓和的代偿性溶血情况所致;从胆红素转运动力学研究提示，非结合高胆红素血症的原因不是由于生成过多，而是由于转运缺陷，另一方面通过部分病人伴有BSP转运异常，也提示本综合征有部分病人具有转运功能缺陷，由于游离胆红素进入肝细胞后，被肝细胞浆内的两种低分子可溶性“受体蛋白”(Y，Z蛋白接受)带到滑面内质网，在酶的作用下进行结合，若Y，Z蛋白量不足或接受功能差时，则造成运输障碍也会影响肝细胞对非结合胆红素的摄取与结合，根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为两型，其发病机制可能有所不同。1.轻型 较重型多见，血清胆红素低于85.5μmol/L，粪内尿胆原正常，其发病机制可能为肝细胞摄取及转运非结合胆红素的过程有缺陷，如肝细胞浆内可溶性蛋白受体不足或其接受功能不良，造成肝细胞内非结合型胆红素的转运障碍，而影响了肝细胞对非结合型胆红素的摄取不良，但也可能有一部分轻症病人与重症病人的发病机制相同，是属于同一类型的，即由于葡萄糖醛酸转移酶活力减低不明显所致，但由于缺乏敏感检测技术，而与测不出极轻度酶活力的降低有关。2.重型 血清胆红素大于85.5μmol/L(5mg/dl)，常在新生儿期即出现黄疸，由于同时伴有肝细胞中微粒体内葡萄糖醛酸转移酶活力不足，而致肝细胞结合功能不良，造成非结合胆红素增高血症的黄疸。先天性非溶血性黄疸 症状主要表现为自幼年起的慢性间歇性黄疸，可呈隐性;黄疸可以持续存在达老年，但是往往随着年龄的增长而逐渐减退，血清胆红素低于102.6μmol/L，一般小于51.3μmol/L，有昼夜或季节性波动，约1/3病例在常规检查时正常，可因疲劳，情绪波动，饥饿，感染，发热，手术，酗酒，妊娠诱发或加重黄疸。病人一般情况尚可，多无明显自觉症状;部分病人可伴有易疲劳，肝区不适，消化不良等，有时Gilbert综合征患者也可伴有轻度溶血性贫血。除偶见显性黄疸外，无异常体征，肝脾常不肿大。根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为轻型和重型，轻型较重型多见，血清胆红素低于85.5μmol/L;重型的血清胆红素大于85.5μmol/L，常在新生儿期即出现黄疸。由于本病可与一些具有临床后果的疾病相混淆，而导致处理错误，因而临床确诊较为重要，下列几点高度提示Gilbert综合征：1.慢性间歇性或波动性轻度黄疸，有发作诱因，可有家族史，一般状况良好，无明显症状。2.体格检查除轻度黄疸外，无其他异常体征，肝脾多不大。3.一般肝功能(ALT，AST，AKP，胆汁酸)正常，仅有血浆非结合胆红素增高水平的波动性升高。4.无溶血性，肝细胞性，阻塞性黄疸证据。5.肝组织病理学检查正常。如在12～18个月内经2～3次随访，无其他实验室异常发现，即可诊断为Gilbert综合征，检测UGT1启动子内TATAA序列或基因有无突变有助于诊断。大多数病例的黄疸轻微，血清总胆红素在22.1～51.3μmol/L,少数至85～102μmol/L或更高，主要为血中非结合胆红素升高，血清胆酸正常，其他肝功能试验正常(如ALT，AST和γ-GT)，无溶血证据，红细胞脆性试验正常，尿胆红素阴性，粪中尿胆原量正常，尿中尿胆原量不增加。1.胆囊显影良好，胆囊造影可无异常。2.苯巴比妥试验 苯巴比妥能够诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶的活性，促进非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆非结合胆红素的浓度，口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg;服完药物后测定血浆胆红素的浓度，多数病人黄疸改善，血清间接胆红素明显下降，甚至可达正常;如系UGT1的完全缺如所引起的黄疸则无效。3.低热量饮食试验 2～3天内每天给予1674kJ(400kcal)饮食，若血浆间接胆红素值增加大于100%，或增加25.65μmol/L，有诊断意义，恢复正常饮食后12～24h，降至基础水平，低热量饮食试验对本病的敏感性约80%，特异性几达100%，饥饿引起Gilbert综合征患者血清胆红素升高机制可能是多因素的，与饥饿引起的下列改变有关：肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低;血红素分解代谢增加;脂肪组织内脂解，游离脂肪酸增加，引起胆红素游离和释放入循环;肠蠕动减弱，胆红素肠肝循环增加。4.给Gilbert综合征病人示踪剂量的放射性核素标记的间接胆红素，并测定24h后在血浆中存留的百分数，Gilbert综合征病人的数值比正常人增高。5.肝活检查无明显改变，偶可见少量脂肪性变，偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着，肝穿刺取活体组织做胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力测定，其活力较正常人明显减低，电子显微镜检查，可见到肝细胞内的粗面内质网及其上的蛋白微粒均显著减少，滑面内质网则增加肥大。(一)治疗一般不需要特殊治疗，但是应注意避免导致黄疸加重的诱因。苯巴比妥和其他能诱导UGT1活性药物：给本病患者口服苯巴比妥，格鲁米特(导眠能)，氯贝丁酯(祛脂乙酯)，1周后，血清间接胆红素会降至正常，其机制可能为胆红素廓清加速(由于酶诱导)和胆红素转换率减低，但仅有暂时性效果，苯巴比妥30mg，3次/d，可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸转移酶的活力，而促进肝细胞的结合功能，以降低高非结合胆红素血症。原卟啉锡(Tin-protoporphyrin)能竞争性抑制血红素加氧酶，减少胆红素生成，但其对本病的价值，尚待证明。(二)预后Gilbert综合征系一良性疾病，良性经过，预后良好。

《中华传染病杂志》发布2007年《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》 [1] （《专家建议》）以来，编辑部收到包括来自基层在内各级临床医生的多方面反馈信息，其中大多数认为通过学习和应用《专家建议》加深了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识，为科学、合理应用干扰素起了积极指导和帮助作用，并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。为此，《中华传染病杂志》总编翁心华教授和编辑部于2009年10月6日召集全国有关专家在云南腾冲举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素α（干扰素，下同）治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展，复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南[2，3]，对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交到更大范围的专家研讨会审议和修改，最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。 一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题 1. 对干扰素作用的基本认识 慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染乙型肝炎病毒后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对乙型肝炎病毒免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎症坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝癌。目前对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应、提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。 干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史，干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程，积累了丰富的经验。以往研究已经证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清转换率较高，停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后，减少肝硬化和肝癌发生率，提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足，如设计不够严谨、检测方法不够敏感，病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清转换率[4]。聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率，接受聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg消失或血清转换[5、6]。另一项欧洲的研究中，266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素α-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示二组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg阴转率相同，HBsAg阴转率7%比7%，患者的持久应答率相等[7]。这些研究结果提示，聚乙二醇干扰素（包括普通干扰素）对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBVDNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷（酸）类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，二种治疗方法具有互补性，如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法可仍然有效。因此，对于优先选择干扰素（包括聚乙二醇干扰素）治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷（酸）类似物治疗并不会影响后续治疗的疗效。有的患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷（酸）类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择，见建议1。2.干扰素应用中的个体化治疗问题 我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[8]。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理、以及干扰素使用的禁忌证等，是指导临床医生合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同，如感染途径、性别年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等，患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此，在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对于取得更好疗效非常重要，尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比，患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂，根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或疗程的需要不同，更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。关于干扰素的个体化治疗，见建议2。3. 治疗对象选择关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证，已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南明确推荐聚乙二醇干扰素α-2a作为优先选择的药物之一。一般认为，相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应当优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时，ALT>5×ULN患者的HBeAg血清转换率达41%、HBV DNA≤9.07 Log10拷贝/ml患者达53%。HBeAg血清转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清转换者达86%、HBV DNA<105拷贝/ml的患者达80%[9]。聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年，HBsAg消失者达8%[10]。HBeAg血清转换、HBsAg消失或血清转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点，是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应当是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象，见建议3。4.治疗时机把握已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎症坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平（如2×ULN，甚至5×ULN以上）、血清HBV DNA较低水平（如106拷贝/ml以下）、较明显的肝细胞炎症坏死（如G2以上）的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高2~10×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。换句话说，ALT水平正常或轻度升高（＜2×ULN）患者经干扰素治疗的应答率较低；ALT明显升高（＞10×ULN）患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题，也是指南中没有重点涉及到的问题。关于ALT 1~2×ULN或ALT>10×ULN患者的干扰素治疗问题，见建议4。5. 基本剂量和疗程及个体化调整 我国《指南》和国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180μg，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者在基本情况、药物反应和耐受性不一定相同，针对不同患者具体情况个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况，特别是根据全身不良反应或外周血白细胞总数和中性粒细胞计数、血小板计数下降情况短时间下调剂量，或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调到常规剂量或从小剂量开始恢复用药。干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素α-2a的推荐疗程是1年，这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或不出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时，应当全面综合评价，包括治疗时间是否够、是否曾做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程的个体化调整，见建议5。6. 治疗过程中的监测、随访和处理慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况，值得引起关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时、正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。在实施干扰素治疗之前，应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估，要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应当进行包括不良反应和疗效指标的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间，最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA或HBeAg定量或半定量检测，应特别关注动态变化。ALT水平明显升高时应密切观察，基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高，应当正确认识，要结合HBV DNA水平的变化来分析，要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的ALT升高不宜轻易单纯“降酶”治疗，以免影响观察疗效。一般来说，发生应答的患者最先出现HBV DNA下降，同时伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标，应当密切监测，明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同，早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月，甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应当在继续治疗的过程中更加密切观察，关注HBV DNA的动态变化，关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降，继续治疗时又再次上升1个Log以上，应及时复查，排除检测误差者可能提示治疗失败，应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者，应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中的监测、随访和处理，见建议6。7. 疗效预测指标及时间节点 目前已经公认，慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗，但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此，在尽可能短的有限时间内预测长期治疗的疗效至关重要，是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素（聚乙二醇干扰素）和核苷（酸）类似物，预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、HBsAg定量变化。预测时间节点主要是治疗后3~6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷（酸）类似物的耐药发生率。有研究结果表明，治疗早期的HBV DNA下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用，预测时间节点以治疗后6个月较适合，但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期HBeAg或HBsAg定量变化与治疗结束后持续应答的关系，引起关注。但总体上来说，慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的预测准确性高，特别是对于持续应答率的阳性预测率不够高；在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早，在进行疗效预测时应当重视HBeAg或HBsAg定量或半定量变化，并结合其他指标进行综合判断。关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测，见建议7。8.HBeAg或HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题抗病毒治疗过程中HBeAg或HBsAg水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道，聚乙二醇干扰素α-2a治疗271例HBeAg阳性患者48周，同时连续检测HBeAg滴度（Paul Ehrlich Institute Units [PEIU]/ml），结果显示12周或24周的HBeAg滴度变化结果可预测治疗结束后24周的持续HBeAg血清转换发生率[11]。HBeAg滴度持续下降患者的持续HBeAg血清转换发生率较高。治疗24周时患者的HBeAg滴度如仍≥100PEIU/ml，持续HBeAg血清转换率仅4%，24周阴性预测值为96%，超过了同期HBV DNA水平大于9 log10的阴性预测值（86%）。治疗24周时患者的HBeAg滴度≤10 PEIU/ml，有52%可获得持续HBeAg血清转换。2009年EASL年会报道的另一项研究结果提示，聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者过程中，HBsAg定量变化也和治疗结束后的持续HBeAg血清转换率及HBsAg消失发生率有关[12]。治疗24周时HBsAg1500IU/ml的患者在结束治疗后随访1年的持续HBeAg血清转换率51%，HBsAg消失率12%。HBeAg阴性患者在抗病毒治疗过程中血清HBsAg定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为，HBeAg阴性患者预测HBsAg消失更有临床价值，尽管HBeAg阴性患者的治疗终点尚未确定，但有认为是HBsAg消失。有几项临床试验中观察了血清HBsAg定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素α-2a治疗48例HBeAg阴性患者，仅在持续病毒学应答（SVR）患者中见到有HBsAg定量下降[13]。治疗12周、24周、48周患者HBsAg定量分别下降0.8±0.5、1.5±0.6、2.1±1.2 log10 IU/mL。治疗12周和24周时血清HBsAg定量分别下降0.5和1 log10IU/mL的患者有较高的SVR预测率。12周阴性预测率90%、阳性预测率89%，24周阴性预测率97%、阳性预测率92%。另一项对386例HBeAg阴性患者研究中[14]，于治疗前、治疗结束（48周）、随访6个月（72周）分别定量检测血清HBsAg定量。聚乙二醇干扰素α-2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量明显下降，治疗结束时分别下降0.71和0.67 log10 IU/mL，此时的HBsAg水平对治疗结束后6个月的HBV DNA小于400拷贝/ml有预测作用。治疗结束时HBsAg定量小于10 IU/ml或治疗期间HBsAg定量下降大于1 log10 IU/ml，与治疗后随访3年的持久HBsAg消失显著相关。但治疗结束时HBV DNA水平不是预测持续应答的指标。以上研究结果提示，根据不同患者在治疗过程中的HBeAg滴度或HBsAg水平变化可以预测持续应答率发生情况，并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来达到提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者根据治疗期间HBeAg滴度或HBsAg水平变化来调整治疗方案或疗程见建议8。9. 根据治疗应答指导治疗（RGT）及联合治疗问题根据治疗应答指导治疗（RGT）是当前备受关注的热点话题，是实施优化治疗的措施之一。根据RGT原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比，在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出，对于获得完全早期病毒学应答（complete EVR）的患者治疗48周，获得部分早期病毒学应答（partial EVR）的患者延长治疗至72周，无早期病毒学应答（no EVR）的患者停药，改用其他治疗方法。这实质上是根据RGT调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答，并根据早期治疗应答调整治疗方案实际上也是运用RGT的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是RGT的概念。对未获得早期完全应答患者调整的治疗方法可联合用药治疗。干扰素联合核苷（酸）类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为二者联合应当具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用，但并没有在临床研究中得到广泛证实，也没有研究证实二者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因，其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示，聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者52周，治疗结束时的HBeAg血清转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此，当干扰素治疗一段时间，如24周仍无明显的HBeAg或HBsAg水平下降或仍无明显病毒学应答，在考虑调整治疗方案时联合核苷（酸）类似物就成为首先考虑的选择。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究，如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者，未证实能提高持续应答率；聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中断研究；聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示，可能降低肝细胞内cccDNA水平，提高HBsAg消失率，对实现较高治疗目标带来希望。因此，根据RGT的原则，当干扰素治疗12周至24周，仍未获得病毒学应答或血清学指标应答，可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷（酸）类似物治疗。关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗，见建议9。10. 主要不良反应及认识、预防和处理干扰素的不良反应较常见，发生率较高。有的患者不良反应较严重，是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医生和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理，我国《指南》中有明确阐述，对临床有重要的指导和参考作用。临床医生在实践中中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血象改变。关于流感样症状，诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应，医生和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理，很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少现象，临床医生则更多关注和担忧，是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种外周血象改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关，应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或血小板的下降幅度和速度，对于血小板下降速度较快的患者应当关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍，并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高，但可能引起较严重后果，应密切关注，谨慎处理。如精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等，有关处理原则，我国《指南》中有明确阐述，临床医生应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施，对于意外发生、又不愿终止妊娠的患者，妊娠期间应当停用干扰素，可改用拉米夫定继续抗病毒治疗[15]。关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，见建议10。二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医生防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范，《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则，是对《指南》的细化和补充，目的是为了提高临床医生的可操作性。具体建议如下：建议1：对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗，对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。建议2：在使用干扰素治疗时应当实施个体化治疗方案，根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等，在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程，必要时可根据患者早期应答考虑是否改变治疗方案。建议3：在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）等，应优先推荐干扰素治疗，对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。建议4：关于ALT 1-2×ULN或ALT>10×ULN患者考虑干扰素治疗时，建议：⑴对于反复出现轻度ALT水平升高（1-2×ULN）或ALT正常的患者，如果患者年龄较大（40岁以上）、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗(包括干扰素)；⑵对于ALT水平明显升高（>10×ULN）应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，或已下降到10倍正常值上限以下，不伴有明显胆红素升高则可启动干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始；⑶对于ALT水平明显升高（>10×ULN）的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案。建议5：关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程及个体化调整， 建议：⑴治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应当下调剂量至135μg继续治疗，并加强监测；如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用1次，1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或血小板计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，或重组血小板生成因子等对症治疗。⑵对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，至少维持巩固治疗6个月，必要时可适当延长疗程；对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应当继续治疗，直至达到完全应答，并至少维持巩固治疗6个月。⑶对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应当加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降，且配合良好的患者，可以继续观察治疗1-3个月，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。建议6：关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中的监测、随访和处理，建议：⑴治疗前作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBeAg/HBsAg定量或半定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规等，应当进行肝脏超声或CT检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体（TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb）等指标。⑵开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议10中不良反应的认识和处理）。指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。⑶治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBV DNA，明显下降后或复常后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg/抗-HBe的定量或半定量变化，必要时还可检测HBsAg/抗HBs的定量变化。⑶对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。建议7：在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时，建议：⑴不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。⑵在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时，观察时间不宜过短，应当在6个月甚至更长治疗时间后。⑶可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化，结合HBV DNA变化，进行综合判断。建议8：聚乙二醇干扰素治疗中，⑴HBeAg阳性患者24周时，如HBeAg滴度下降至≤10PEIU/ml，继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清转换，但H BeAg滴度仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg滴度下降至10- 100 PEIU/ml，可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg滴度≥100 PEIU/ml，且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。⑵HBeAg阳性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500 IU/ml，继续治疗至48周。对其中治疗48周仍未发生HBeAg血清转换的患者看继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500- 20000 IU/ml，可继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量≥20000 IU/ml，且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。⑶HBeAg阴性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降＞1 log10 IU/ml，继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍＞10 IU/ml、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如治疗24周患者HBsAg滴度下降＜1 log10 IU/ml，建议联合或改用核苷（酸）类似物治疗。建议9：关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗，⑴HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBeAg滴度≥100 PEIU/ml或HBsAg定量≥20000 IU/ml，且HBV DNA≥5.0 log10拷贝/ml，建议联合核苷（酸）类似物治疗。⑵HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBsAg定量下降≤1 log10 IU/mll，建议联合核苷（酸）类似物治疗。⑶经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷（酸）类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周；如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷（酸）类似物长期治疗。建议10：关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，⑴应密切监测外周血象变化，对明显异常患者按建议5.⑴中的方法处理。⑵要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者，可适当对症处理；对症状明显患者应会同精神科医生共同诊治；对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。⑶应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标（TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb）及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般来说，对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应会同相关专科医生共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。参加研讨会和审稿专家（按姓氏笔画为序）：参考文献1. 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议组.干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华传染病杂志，2007，25：577-5832.European Association for the Study of the Liver. 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一)常规治疗结核性胸膜炎患者机体多处于高度敏感状态，常有其他潜在的或可见的结核病变存在，应积极治疗。如延误或处理不当，不仅会转变为结核性脓胸或遗留胸膜肥厚粘连，影响肺功能，数年之后还可能发生肺内以及肺外结核。对病原不明的渗出性胸膜炎，绝大多数是结核性的，应按活动性结核病进行治疗。治疗原则为合理有效的化疗，及早胸穿抽液以及适当应用糖皮质激素。⒈抗结核药物治疗：当前国内外学者都提倡短程化疗，具有疗程短、疗效高，药物不良反应少，便于督导等优点。以异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）为主要短程化疗方案，6个月疗程的短化已被普遍公认的标准疗程。结核性胸膜炎的抗结核化疗原则、方案与活动性肺结核治疗相同。应用2S（或E）HRZ/4HR、2S（或E）HRZ/4H3R3、9HRE方案治疗。绝大部分患者均能取得满意疗效，且能减少发生肺内、外结核病。复治病人可选用敏感药物或二线药物治疗，疗程以8～10个月为宜。化疗期应注意肝功能变化。⒉胸腔穿刺抽液：胸腔积液压迫胸腔，加重局部淋巴及血液循环障碍，影响渗液的吸收。另外还可刺激胸膜形成肥厚粘连，尤其对渗出的大量纤维蛋白吸收很慢，必然沉积在胸膜形成纤维苔，更加促进胸膜肥厚。因此，及早清除积液，可解除肺及心、血管压迫，改善呼吸，减轻毒性症状。更重要的是防止纤维蛋白沉着和胸膜肥厚，免使肺功能遭受损害，同时大量纤维蛋白排出，降低胸水渗透压，减少渗出，抽液后胸膜上淋巴及血液循环改善又促进了胸水吸收。国内外学者大量研究资料表明积极抽胸水能降低胸膜肥厚发生率。本病经确诊，即应在加强化疗的同时，积极抽出胸腔积液。激素临床应用后，胸液吸收快，胸膜增厚减少，少量积液一般不需抽液，或只做诊断性穿刺。但有中量以上积液应及早抽液，每周2～3次，直至胸液完全吸收。多数病例抽液3～5次可使积液消失，体温下降，毒性症状减轻，且能使被压迫的肺迅速扩张。每次抽液量一般不宜超过1000ml，过快、过多抽液使胸腔压力骤降，可发生纵隔突然摆动，导致急性循环衰竭、休克，以及压缩肺突然张开，损伤肺毛细血管，通透性增加，造成“复张后肺水肿”。胸穿抽液偶尔并发“胸膜反应”，患者表现头晕、出汗、面色苍白、心悸脉细、四肢发凉、血压降低，应立即停止抽液，让病人平卧，多能自行缓解。必要时皮下注射0.1%的肾上腺素0.5ml，呼吸兴奋剂，吸氧等措施，密切观察神志，血压变化，注意防止休克发生。要严格遵守操作规程和无菌观念，一般不会引起感染。⒊胸腔内注药⑴段慧萍报道胸腔内注入尿激酶治疗结核性渗出性胸膜炎。方法：抽毕胸液，胸腔内同时注入生理盐水10ml+尿激酶1万u～2万u+异烟肼0.2+地塞米松5mg，每周1～2次，治疗时间为1个月。胸液中的纤维蛋白可以使积液粘稠化，产生蛋白凝块，积液呈多房小腔分隔改变，还可使胸膜腔脏、壁两层纤维化，逐渐肥厚，影响肺功能。尿激酶属第一代溶栓剂，可直接促使无活性的纤溶酶原变为有活性的纤溶酶，促使纤维蛋白水解。胸腔注入尿激酶可以把胸腔中的纤溶酶原激活成纤溶酶，溶解腔内的纤维蛋白，降低胸液的粘稠性，清除胸膜的粘连和间隔形成，增加胸膜腔引流量，使肺得以复张。国外研究证实，在非恶性胸腔积液中，胸腔注入尿激酶可以明显增加胸液量，正常对照组胸膜腔中无积液产生。此外，国外研究者对注入尿激酶后抽出的胸膜腔积液进行生化分析，结果显示其内有高含量的纤维蛋白降解产物和高水平的纤溶酶活力，说明胸腔中确实发生了纤溶活动。⑵盛兴波等报道《654-2胸腔注射治疗结核性渗出性胸膜炎144例》。方法：抽毕胸水，胸腔内注入654-2，20～30mg，每周用药3次。本组结果显示，胸腔注射654-2能明显加快结核渗出性胸膜炎胸腔积液的吸收，且能促进发热、气急等症状的消失。其作用机理主要为：①654-2可改善胸膜病灶区的微循环，促进抗结核药物在局部的吸收，并加速胸腔积液的吸收，打断炎性渗出的发展环节。②患者对结核杆菌存在变态反应，654-2可通过对抗乙酰胆碱而起免疫调节作用，阻断了胸膜炎病理过程的发展。⑶王虹蛟等《大剂量白介素-2胸腔注射治疗结核性渗出性胸膜炎》临床观察。方法：抽毕胸水，胸腔内注入白介素-2 100万单位，隔日1次。白细胞介素-2（IL-2）是在植物血凝素刺激的淋巴细胞培养物上清液中存在的一种因子，由辅助性T淋巴细胞产生，能维持激活后T细胞在体外长期生长。IL-2具有多种生物活性，促进T、B淋巴细胞的分化增殖，是B细胞生长成熟的必需因子，在整个免疫系统的分子调节中起重要作用。它能促进天然杀伤细胞的活性，促进抗体形成，促进干扰素的产生和释放。另外，IL-2由T辅助细胞产生具有类似激素作用的细胞生长因子，可提高患者的细胞免疫功能和抗感染能力。结核病的免疫主要为淋巴细胞的致敏和巨噬细胞的吞噬作用。当致敏T细胞再次接触结核杆菌时，释放淋巴因子，使巨噬细胞吞噬并杀灭结核杆菌。结核性渗出性胸膜炎患者免疫功能低下，致敏的T细胞数减少或其释放的淋巴因子数量下降，体内IL-2活性降低，分支杆菌有抑制淋巴细胞产生IL-2的作用，使IL-2减少。结核性渗液如果不能及时吸收，形成纤维素苔，成为发生胸膜肥厚和包裹性积液的主要因素。本研究使用大剂量IL-2胸腔内注射治疗急性结核性渗出性胸膜炎，取得了很好的疗效，治疗组平均抽液次数及平均胸水消失天数均明显少于对照组（P

结核性腹膜炎（Tuberculous peritonitis）是由结核杆菌引起的慢性弥漫性腹膜感染。以儿童、青壮年多见。女略多于男，为1.2~2.0：1。临床表现主要为倦怠、发热、腹痛与腹胀等，可引起肠梗阻、肠穿孔和形成瘘管等并发症。 一、病理： 本病的病理特点可为三型，即渗出型、粘连型及干酪型。以粘连型为最多见，渗出型次之，干酪型最少。在疾病的发展过程中，可由一个类型转变为另一类型，或二、三种类型同时存在。 一、渗出型 又称腹水型。腹膜的脏层与壁层有不同程度的充血、水肿及大量纤维渗出物。整个腹膜包括大网膜、肠系膜，可见天数黄白色或灰白色的细小结核结节，并可互相融合呈块状。积聚在腹腔的浆液渗出液可形成腹水，一般为草黄色，有时为血性。 二、粘连型 腹膜有大量纤维增生，明显增厚，并和附近脏器形成广泛粘连，致使肠曲受压而引起梗阻。大网膜也因纤维化而增厚变硬，并卷缩成团块，严重病例，腹腔可完全闭塞。本型可由渗出型病变腹水吸收后形成，也可在开始时即为粘连型。 三、干酪型 此型以干酪坏死性病变为主。肠曲、大网膜、肠系膜或腹腔内其它脏器，相互间粘连并分隔成许多小房，房内渗出液多系混浊脓性，干酪样坏死的肠系膜淋巴结常参杂其中，形成结核性脓肿。久之，脓肿可向肠壁、阴道或腹壁溃破，形成内瘘或外瘘。本型病变最为严重，多由另外两型转变而来。二、临床表现 结核性腹膜炎的临床表现随原发病灶、感染途径、病理类型及机体反应性的不同而异，本病的起病缓急不一。多数起病较缓，但急性发病者亦为数不鲜。起病时，主要症状为倦怠，发热、腹胀和腹痛，亦有畏寒、高热骤然起病者。轻型病例开始呈隐袭状态。结核性腹膜炎一、全身表现 发热与盗汗最为常见，约占67－95％，热型以低热与中等热居多，约三分之一患者呈驰张热，渗出型、干酪型病例或合并有严重的腹外结核的患者可呈稽留热，盗汗严重，后期有贫血、消瘦、浮肿、舌炎、口角炎及维生素A缺乏症等营养不良的表现。在育龄妇女中，停经不育者较常见。 二、腹痛 约有三分之二的患者可出现不同程度的腹痛，多为持续性隐痛或钝痛，疼痛多位于脐周、下腹、有时在全腹部。当患者出现急腹症时，应考虑是否因肠系膜淋巴结或腹腔其它结核干酪样坏死病灶溃破后，引起的急性腹膜炎，也可由肠结核急性肠穿孔等原因所致。 三、腹胀与腹水 多数患者有腹胀感，可因结核病中毒症状或腹膜炎伴有的肠功能紊乱引起。约有三分之一患者可出现腹水，以小量、中等量为多见。腹水量超出1000ml时可发现移动性浊音。少量腹水需借助B超检查。 四、腹壁柔韧感 柔韧感是由于腹膜受到轻度刺激或慢性炎症所造成的，可见于本病的各型，但一般认为是粘连型结核性腹膜炎的临床特征。绝大多数患者均有不同程度的压痛，一般较轻微，少数压痛明显并有反跳痛，后者多见于干酪型。 五、腹部肿块 粘连型及干酪型患者的腹部常可触及肿块，多位于中下腹部。肿块多由增厚的大网膜、肿大的肠系膜淋巴结、粘连成团的肠曲或干酪样坏死脓性物积聚而成，其大小不一，边缘不齐，有时呈横形块状物或有结节感，多有轻微触痛。 六、其它 部分患者可出现腹泻，通常是由于腹膜炎症刺激所致，也可因肠曲间瘘管形成所引起。一般每日3－4次。粘连型患者，便秘较为常见，有时腹泻与便秘交替出现。肝肿大并不少见，可由营养不良所致脂肪肝或肝结核引起。如并发肠梗阻时，可见蠕动波，肠鸣音亢强。三、辅助检查一、血象 、红细胞沉降率和结核菌素试验 部分患者有轻度至中度贫血，后者多见于病程较长而病变活动的患者，特别是干酪型或有并发症者。白细胞计数多正常或稍偏高，少数偏低。腹腔结核病灶急性扩散者或干酪型患者的白细胞计数可增高，红细胞沉降率可作为病变活动的简易指标，在本病活动期一般增快，病变趋于静止时逐渐正常。结核菌素试验呈强阳性者对诊断本病有帮助，但在粟粒型结核或重症病人反而可呈阴性。 结核性腹膜炎二、腹水检查 腹水为草黄色渗出液，静置后自然凝固，少数呈血性。偶见乳糜性，比重一般超过1.016 ，蛋白含量在30g/L，白细胞计数超出5×108／L（500／ul），以淋巴细胞为主。但有时因低蛋白血症，腹水性质可接近漏出液，必须结合全面进行分析。近年主张对感染性腹水的判断应增加实验诊断指标，腹水葡萄糖＜3.4mmol/L,pH＜7.35时，指示细菌感染，特别是腹水腺苷脱氨酶活性增高时，提示结核性腹膜炎。本病腹水的一般细菌培养阴性，浓缩找到结核杆菌的阳性机会很少，结核菌培养的阳性率也低，但腹水动物接种阳性率可达50％以上。 三、胃肠X线检查 钡餐检查如发现肠粘连、肠结核、肠瘘、肠腔外肿块等现象，对本病诊断有辅助价值。腹部平片有时可见到钙化影，多系肠系膜淋巴结钙化。 四、腹腔镜检查 有腹膜广泛粘连者禁忌检查。一般适用于有游离腹水的患者，可窥见腹膜、网膜、内脏表面有散在或集聚的灰白色结节，浆膜失去正常光泽，混浊粗糙，活组织检查有确诊价值。四、诊断 典型病例诊断一般无困难，主要依据有： 一、青壮年患者有原因不明的发热、持续两周以上，伴有盗汗，经一般抗生素治疗无效者； 二、有结核密切接触史或本人有肺结核其它肠外结核者； 结核性腹膜炎三、腹壁柔韧感，有腹水或可触及肿块者； 四、血沉增速，腹水为渗出液； 五、X线胃肠钡餐检查发现肠粘连等征象。鉴别诊断由于本病的临床表现常不典型，往往给诊断带来困难，误诊率较高，国内报告达14％，约有四分之一病人经剖腹探查、腹腔镜检查或尸检才确诊，因此应认真进行鉴别诊断。 一、与有腹水的疾病鉴别 ①肝硬化失代偿，患者有肝功异常、门脉高压、脾功亢进、肝病面容及蜘蛛痣等表现。腹水为漏出液。典型病例不难鉴别，但需注意肝硬化腹水的病人有时可合并结核性腹膜炎；②癌性腹水多为血性腹水，反复腹水检查可找到瘤细胞；③其它缩窄性心包炎、肝静脉阻塞综合征均可产生腹水，但二者均有相应的心包和肝脏体征，腹水顽固难消。 腹膜二、与发热为主要表现的疾病鉴别 结核性腹膜炎有稽留热时需与伤寒鉴别。伤寒常有表情淡漠、相对缓脉、血清widal及反应及血培养阳性。 三、与腹痛为主要症状的疾病鉴别 应注意与克隆病、慢性胆囊炎、慢性阑尾炎、消化性溃疡、异位妊娠等疾病鉴别。合并有肠梗阻、穿孔及腹膜炎时，应与其它原因引起的急腹症鉴别。 四、与腹块为主要体征的疾病鉴别 本病有时与卵巢囊肿、结肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤相混淆，应注意鉴别五、治疗(一)治疗 1.综合治疗 结核性腹膜炎病应进行全身综合治疗，给予高热量、高蛋白、高维生素饮食。胃肠道症状明显或有肠梗阻影响进食时，应给流质、半流质或胃肠外高营养，并注意纠正水和电解质失衡。营养不良、消瘦病人可适当增加水解蛋白、复方氨基酸等以增加机体能量。若伴有腹腔内混合其他细菌感染时应酌情给予抗生素治疗等。 2.抗结核菌药物治疗 肺结核治疗的原则适用于结核性腹膜炎的治疗。其关键是早期、足量、全程地彻底抗结核治疗，避免复发，防止并发症的发生。理想的抗结核药物应具备有杀菌或较强的抑菌作用;在体内可达到有效的抑菌浓度;并能渗透入细胞、浆膜腔内;疗效迅速而持久、毒性低、副作用少;使用方便、价格低廉等。在治疗前最好能对所分离的结核杆菌进行药物敏感试验，可进一步提高疗效。结核性腹膜炎的治疗通常需采用至少两种以上药物联合方案进行。抗结核治疗常用的是：异烟肼0.3、利福平0.45晨起顿服，链霉素0.75肌肉注射每日一次，链霉素用药1～2个月后改为每周2次，以不引起毒性反应为前提适当延长其疗程。在单用1种抗结核药物治疗时，每106个结核杆菌中有1个发生耐药突变株。而当具有不同作用机制的2种药物联合应用时，对其产生耐药突变菌的机率是10-6×10-6即每1012个结核杆菌中仅有1个发生耐药突变。因此联合用药不仅可防止或减少耐药性的发生，且由于各种药物的不同作用机制可增强疗效。目前认为，异烟肼和利福平是两个最强的抗结核药物，其对98%以上临床分离菌株敏感。对一些具有对结核杆菌耐药危险因素的病人，需要采用3种或4种抗结核药物联合治疗。这些危险因素有： (1)既往曾接受过抗结核药物的治疗。 (2)未完成原定抗结核治疗方案、不规则用药、或疗程不足。 (3)来自一些原发耐药结核杆菌株发生率超过50%的地区病人，或与其密切接触者。 (4)伴有HIV感染的病人。 (5)患粘连型伴渗出或干酪型结核性腹膜炎的病人。 (6)伴有其他部位活动性结核病灶，病变不易控制的病人等。因此对结核性腹膜炎的治疗尽可能选择抗结核药物的联合化疗方案，疗程也应适当地延长、分阶段进行。由于结核杆菌增殖缓慢和代谢失活的周期较长，所以延长药物治疗时间常是十分必要的。若病人能坚持服药、耐受性好，疗程延至9～12个月疗程更佳。由于利福平对所有部位的结核杆菌均有杀菌作用，含利福平的联合治疗可不必延长到其他联合治疗那么长时间。 除上述一线抗结核病药物外，二线药物有环丝氨酸、卷须霉素、卡那霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、紫霉素、利福布丁、利福喷丁、丁胺卡那霉素、氧氟沙星、环丙沙星等，对结核杆菌有一定抑制作用，常与其他抗结核药物联合应用。 在选择药物联合治疗方案时应考虑的一个重要因素是药物的毒性反应。在服药期间应定期进行常规血清学、肝功能、肾功能试验，以及视觉、听力等相关检查。此外尚应密切观察临床表现，有时上述检查结果正常并不说明没有毒性反应。若服药期间发现有不良反应时应立即停药观察，并采取相应对症治疗措施。 3.激素治疗 在抗结核治疗中加用激素可缩短病人的中毒期，减少中毒症状。由于激素能降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出和反应，并可减轻腹腔内纤维化或肠粘连的形成。因此结核中毒症状严重或腹腔内有大量渗出液的病人，在采用抗结核强化治疗同时可加用激素治疗。 4.手术治疗 少数结核性腹膜炎病人虽经抗结核药物治疗后，其伴发的肠梗阻、肠穿孔、肠瘘、粘连及干酪样坏死病灶等未见好转，可考虑剖腹探查。并进行相应的手术治疗。治疗原则及药物可参照肺结核，但仍需注意以下几点： 一、抗结核药对本病的疗效略低于肠结核。因此用药及疗程应予加强或适当延长。一般以链霉素、异烟肼及利福平联合应用为佳，也可另加吡嗪酰胺或乙胺丁醇，病情控制后，可改为异菸肼与利福定或异菸肼口服加链霉素每周2次，疗程应在12个月以上。 二、对腹水型患者，在放腹水后，于腹腔内注入链霉素、醋酸可的松等药物，每周一次，可以加速腹水吸收并减少粘连。 三、对血行播散或结核毒血症严重的患者，在应用有效的抗结核药物治疗的基础上，亦可加用肾上腺皮质激素，以减轻中毒症状，防止肠粘连及肠梗阻发生。 四、鉴于本病常继发于体内其它结核病，多数患者已接受过抗结核药物治疗，因此，对这类患者，应选择以往未用或少用的药物，制订联合用药方案。 五、在并发肠梗阻、肠穿孔、化脓性腹膜炎时，可行手术治疗。与腹内肿瘤鉴别确有困难时，可行剖腹探查。中药治疗1.阳和丸 主要成分：熟地、鹿角胶、白芥子、肉桂、甘草、炮姜炭、麻黄。 功用与药理：温阳补阴，散寒通滞。药理研究表明，本品具有抑制结核杆菌，抑制免疫抗炎，对垂体—肾上腺皮质有调节作用，故可用于结核性腹膜炎阳虚寒凝者的治疗。 用量与用法：每次3g，每日2～3 次，口服。 结核性腹膜炎2.中满分消丸 主要成分：泽泻、枳实、茯苓、黄芩、白术、半夏、黄连、川朴、知母、干姜、砂仁、甘草、姜黄、猪苓。 功用与药理：健脾行气，祛湿清热，利水消肿。研究表明，本品具有抑菌消炎，促进胃肠蠕动，促进利尿和体内水液代谢排泄，增进食欲，改善肾功能和肝功能等作用，有利于本病的治疗。 用量与用法：每次3g～6g，每日2 次，早、晚用灯芯草汤或温开水送服。 3.清身饮冲剂 主要成分：龙骨、枸骨叶、孩儿参、玄参、地黄、地骨皮、糯稻根、甘草。 功用与药理：养阴清热，益气敛汗。实验证实，玄参根的乙醇提取物及所含对甲氨基肉桂酸对家兔发热有很好的退热作用，对病原微生物及其毒素具有一定作用；孩儿参对抗体具有适应原样作用，即能增强机体对多种有害刺激的防御能力，还可增强人体的物质代谢，故可用于本病气阴两虚型患儿的辅助治疗。 用量与用法：每次9g，每日2～3 次，开水冲服。 预防预防措施参见《肺结核》，对肺、肠、肠系膜淋巴结、输卵管等结核病的早期诊断与积极治疗，是预防本病的重要措施。 结核性腹膜炎大多是继发于体内其他部位的结核病源通过直接蔓延或血行播散而感染。典型病例诊断并不困难，但结核性腹膜炎轻重悬殊，不典型的病例容易误诊为肝硬化腹水、肠梗阻、伤寒、慢性胆囊炎，胃肠道肿瘤，腹腔淋巴瘤、盆腔肿瘤，卵巢囊肿等，注意鉴别。结核性腹膜炎经休息和抗结核治疗可得到满意的疗效，但有严重并发症如严重的肺结核或粟粒结核合并结核性脑膜炎的病人，预后较差。用药应以早期、规律、联合、适量、全程为原则，应特别注意药物副作用。做好预防工作是防治结核病的根本措施。对已有肺结核的病人，应及时发现，及时治疗，对开放性肺结核的病人应采取有效的抗结核药物，尽快使痰菌转阴，以免吞入含菌痰液而造成肠道感染。牛奶必须煮沸后饮用。 结核性腹膜炎是结核杆菌引起的慢性腹膜炎，也是最常见的肺外结核，女性发病率明显多于男性，而且更多见于青年妇女。这是因为青年育龄女性易患生殖结核，结核菌可从生殖器官直接延至腹膜，从而引起腹膜结核。 发热是结核性腹膜炎最常见或首要症状之一。其次是病人脐周、下腹或全腹疼痛，按压腹部则有压痛，但不是所有病人都有腹痛症状。结核性腹膜炎第三大症状是由结核毒素和肠功能紊乱引起的腹膜增厚、肠管及肠系膜相互粘连，接触腹部会有揉面感，或摸到腹部肿块。当腹内结核干酪样物向肠内穿破可形成肠瘘，向腹外穿破则可流出脓液，这种脓液含有大量结核杆菌，如果不消毒处理，就会成为传播感染之源，危害他人。除上述症状外，结核性腹膜炎还会引起盗汗、贫血、营养不良、月经不调、消瘦等症状。 多数结核性腹膜炎病人是不难诊断的。如果哪一位青年女性，有不明原因的发热，或有腹痛、腹胀、盗汗、消瘦、月经不调等以上所述症状时，应想到可能患了结核性腹膜炎，此时应及时去医院做B超检查，及时抽腹水化验多能确诊。某些难以确诊者可通过腹腔镜或腹膜活检进行诊断。 结核性腹膜炎一经确诊，可选如异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺等药物治疗，多能取得显著效果。