郜玉峰医生的科普号

肝脏瞬时弹性硬度检查FibroScan通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级，可以部分替代肝穿，同时还能够应用与各类肝病不同阶段病情的监测与评估。FibroScan有什么技术优势？由于其具有无创、简便、快速、易于操作、可重复性、安全性和耐受性好的特点，可以较好的判断肝脏纤维化和脂肪变严重程度，可部分取代肝穿刺活检，减少临床肝穿刺的需求，目前已被美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）及中国慢性乙型肝炎防治指南推荐为乙型、丙型肝炎病毒相关肝纤维化临床评估的重要手段。哪些患者需要做肝弹性硬度检查？1. 原则上各类肝病患者都适合做肝脏弹性硬度检查，包括慢性乙型肝炎、慢性丙性肝炎、肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等。2. 在抗病毒治疗过程中，定期随访观察肝脏弹性硬度的变化。3. 监测肝硬化门脉高压和肝癌的发生发展。如何读懂FibroScan报告单？肝脏弹性硬度检测一般需要至少做10次的有效激发，然后取中位平均值。如上图所示，橙色部分显示这位患者的肝脏弹性(LSM）为6,9Kpa；LSM正常参考值范围为2．8～7．4 kPa。特别注意的是，判断肝弹性硬度检查结果时要结合患者的肝功能、B超等检查综合判断。解读肝脏硬度值的参考范围[慢乙肝]其它慢性肝病如慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病患者的诊断范围与此接近，但不同病种之间的区别仍明显。事实上，除了血清胆红素水平、不同肝病病种以外，肝脏炎症活动程度(如血清转氨酶的高低)、肝外胆汁淤积、肝静脉淤血、进食等因素对检测结果也有不同程度影响，需要由经验的临床医师来综合判别。注意事项1.肝脏弹性硬度检测应在空腹或餐后2小时进行2.有黄疸、腹水的患者不建议做，因为结果不可靠3.过度肥胖、肋间隙过小的患者也不建议做。肝脏弹性硬度检测的局限性尽管FibroScan有众多优势，但也不是“一招鲜、吃遍天”的1.肝脏弹性硬度检测的影响因素较多，受肝脏炎症、水肿、胆汁淤积等影响，2.存在一定的诊断灰区，需要结合血常规、肝功，B超等检查来综合判断。三是肝脏弹性硬度检测无法检测肝脏炎症病变程度；3.对于临床通过全面检查仍无法判断的肝病，依然需要进行肝活检病理检查。

01、胆囊结石是怎么形成的？胆囊结石形成的原因尚不清楚。随着生活水平的提高，胆囊结石发病率呈不断升高趋势。胆囊结石患者通常伴有肥胖和高脂血症，其胆汁中的胆固醇含量通常较高。因此，胆囊结石的发生与胆汁中胆固醇过饱和有关。再加上胆囊收缩功能低下或慢性炎症等因素，易于在胆囊中形成结石。02、没有症状，为什么也会有胆囊结石？胆囊结石的症状通常是由结石在胆囊中移动或者梗阻引起的，很多胆囊结石患者可以没有症状。当胆石阻塞胆囊管开口、胆汁排不出去的时候，会出现胆囊肿大、剧烈腹痛等急性胆囊炎的症状。 胆囊结石疼痛多发生在右上腹部。有些患者常把肩背部不适或疼痛归咎为胆囊结石。其实，肩背部疼痛多是肌肉或脊椎的问题。如果疼痛发生在上腹部正中，应考虑是否为心脏或胃的毛病。如果疼痛发生在上腹部，向腰背部放射，还要考虑是否存在急性胰腺炎。03、胆囊结石大些好，还是小些好？应该说，胆囊结石“大有大的问题、小有小的问题”。较大的胆囊结石，通常不会引发急性疼痛，甚至可以没有任何症状，因为大的结石不容易卡住胆囊管，也不容易掉到胆总管里面，但大的结石引起胆囊癌的机会较多。较小的胆囊结石容易卡住胆囊管，引起急性胆囊炎；也比较容易掉入胆总管，引起胆管结石，或者胆源性胰腺炎。因此，小结石不一定是好事，大结石也不一定是坏事。 04、胆囊结石都需要手术吗？就目前医疗技术而言，胆囊结石一旦形成，除手术外，任何药物都无法使其完全消失。同时，胆囊结石还有可能向坏的方向发展，导致各种并发症。对有症状的胆囊结石患者而言，最有效的治疗方法是做胆囊切除手术。没有症状的患者，不一定要立即手术。但在一些特殊情况下，比如要到边远地区工作，医疗条件很差；或者要到国外工作、学习，医疗费用昂贵；或者计划要孩子，担心怀孕期间胆囊炎发作等，也应及时做胆囊切除手术。伴有糖尿病、心血管疾病，或年纪比较大的患者，应该在全身情况较好的时候争取手术治疗，以免随着年龄增大、病情加重，增加手术风险，甚至失去手术机会。05、胆囊息肉是什么？胆囊息肉实际上是胆囊壁上突出的组织，多数情况下是胆固醇结晶堆积而成。这些颗粒逐步增大，直至不能附着在胆囊壁上时，就会脱落形成结石。比较少见的是肿瘤性息肉，分良性和恶性。通常，比较小的息肉不需要治疗，也没有必要限制饮食。比较大的息肉（直径大于1厘米），或者位于胆囊底部的息肉，通常需要手术治疗。因为统计结果表明，较大的胆囊息肉，肿瘤性息肉的可能性较大。06、“保胆”比“切胆”要好吗？很多人惧怕胆囊切除手术，认为胆囊是人体的器官，切掉后就没有胆汁分泌了。实际上，胆囊只是储存胆汁的仓库，胆汁是肝脏产生的。如果胆囊里都是结石，储存胆汁的功能其实早已“名存实亡”，且还会导致胆囊炎急性发作、胆源性胰腺炎等并发症.胆囊结石的标准治疗方法是胆囊切除术，已有上百年历史。“保胆取石”（取出结石、保留胆囊）技术并不复杂，主要问题是手术后容易复发。由于复发的患者不在少数，故这种技术并没有得到医学界的广泛认可。当然，个别情况可考虑保胆治疗，如从事特殊职业，如飞行员等，或者患者很年轻，为单个孤立结石。

慢性乙型肝炎患者治疗的关键是抗病毒治疗，聚乙二醇干扰素因具有抗病毒和免疫调节双重作用，与核苷类似物相比，具有疗程相对固定、不产生病毒耐药、乙型肝炎E抗原血清学转换率高且应答相对持久等特点，备受临床医师的青睐。但由于聚乙二醇干扰素存在一定的副作用且价格较高使得患者的接受程度较差，因此，筛选优势患者给予干扰素治疗更符合卫生经济学的要求。对临床医师而言，如何在治疗前预测患者疗效和治疗中指标的变化预测疗效，以针对不同CHB患者给予个体化治疗方案，是抗病毒领域的难点及热点问题。大量研究发现，治疗前和治疗中的HBV DNA、ALT、HBsAg、HBeAg水平和乙肝核心抗体（抗-HBc）变化可以影响干扰素的疗效，可以预测治疗后持续应答率。现就干扰素治疗CHB患者治疗前及治疗中预测指标作一介绍：一、干扰素治疗前的预测因素[1] HBV DNA水平： 治疗前HBV DNA<107 copies/ml的患者接受干扰素治疗的疗效较好。[2] ALT水平：当ALT在5～10倍正常值上限范围内时，HBeAg血清学转换发生率可高达50%-60%。 [3] HBsAg水平：初始治疗时，HBsAg滴度越低，越容易发生HBeAg血清学转换，HBsAg越容易转阴。[4] HBeAg 水平：治疗前HBeAg水平低的患者，发生HBeAg血清学转换比例更高。[5] HBV基因型：B基因型的E抗原阳性患者对干扰素α治疗的应答率相对较高[6] 肝组织炎症坏死重，纤维化程度轻也是疗效较好的预测因素。[7] 其他因素：女性，病程短，非母婴传播， 无HCV 、HIV合并感染， 二、干扰素治疗中的预测因素治疗前的特征对治疗结局的预测具有一定的价值，但治疗过程中患者的免疫应答情况才是疗效的决定因素，故疗程当中各种有效参考指标的动态变化可能更具预测和指导意义。[1] HBV DNA 载量：对治疗依从性好的CHB患者，治疗12或24周时血清HBV DNA不能检出为较好疗效的预测因素。[2] ALT 水平：开始干扰素治疗1～2个月内， ALT保持在3~5倍正常值上限或有明显波动者疗效较佳[3] HBsAg 水平： 治疗24周时，如HBsAg能够降至1500 IU/ml以下，HBeAg血清学转换几率较高，如HBsAg能够降至300 IU/ml以下，HBsAg 转阴或者血清学转换率增高。干扰素治疗HBeAg阳性患者24周时，如HBsAg定量下降至≤1500IU/ml，继续治疗至48周；对48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续或明显下降至250IU/ml以下者，可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周。如治疗24周时，患者HBsAg定量下降至1500～20000 IU/ml，可继续延长治疗至72周。由此可见， 临床治疗可以HBsAg定量为基础的治疗应答指导治疗（RGT）策略调整治疗方案，以实现更佳疗效。[4] HBeAg 水平：治疗24周，患者HBeAg滴度持续下降越明显，则远期HBeAg血清转换率越高。总之，CHB患者的抗病毒治疗疗效影响因素众多，我们应综合考虑病毒和宿主等各方面因素，选择基线适合干扰素治疗的人群。更重要的是，在治疗过程中要定期监测HBV DNA水平和HBsAg、HBeAg的动态变化，为调整慢性乙肝的个体化治疗方案及疗程提供依据，争取获得“满意”或“理想”的治疗终点。本文系郜玉峰医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

目前国际公认的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗药物包括两大类：干扰素和核苷（酸）类药物。两者各有优缺点，患者应参照何种原则予以选择需要正确对待！干扰素主要通过激发患者的免疫获得抗病毒疗效，因此疗效稳定，停药后不易复发，疗程一般为1年，不存在耐药问题。经干扰素治疗后e抗原的血清学转换率、表面抗原清除率明显升高，肝硬化、肝癌的发生率降低，预后得到改善。给予聚乙二醇干扰素α治疗1年，e抗原阳性患者停药1年后有43%能获得e抗原血清学转换，e抗原阴性患者约42%在停药后仍能维持乙型肝炎病毒DNA<10000< span="">拷贝/毫升（相当于2000IU/ml）。当中3%~8%的患者甚至能出现表面抗原的清除。核苷（酸）类药物的抗病毒活性较强，能很快抑制病毒复制，使绝大多数患者的乙型肝炎病毒DNA的复制水平明显下降，能较快改善病情。长期服用，可以延缓疾病进展、降低肝功能失代偿和肝癌发生率，肝硬化中晚期的患者经核苷（酸）类药物治疗后，可以改善肝功能，延长生存期。然而，服用核苷（酸）类药物e抗原的血清学转换率低于干扰素，即使治疗期间转氨酶已经正常、病毒也查不到了，但是停药后经长短不定的时间，仍极有可能出现复发。因此，核苷（酸）类需要较长期服药、维持疗效才有抗病毒效果，随意停药有较大的反弹风险；但较长时间治疗又会使耐药发生的可能性逐渐增加。每个患者的情况不同，要求不同，不能绝对说哪种药物最合适。选择药物时，往往需要考虑年龄、肝病的程度、过去的治疗、生育需求、今后的生活追求、工作条件和经济条件等。一般情况下，可以首先选择干扰素类，因为疗程短，疗效相对稳定。干扰素治疗e抗原阳性患者，如果治疗前乙型肝炎病毒DNA<2×108IU/ml，丙氨酸氨基转移酶水平较高（大于2-5倍正常上限值），乙型肝炎病毒基因型为A或B，肝穿刺活检提示肝脏炎症超过2级，则获得应答的几率会高一些。如果患者是年轻人或中年人，不大容易接受长期服药，尤其是还未生育孩子的男女青年，并且希望停药后获得稳定的疗效，那么用短期能停药的干扰素治疗会是更好的选择。需要注意的是，有以下情况者使用干扰素前请详细咨询医生：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒、未经控制的自身免疫疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病等。本文系郜玉峰医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

在NAs经治患者中，有无可能实现持久的免疫控制而安全停药，是目前临床实践中的一个亟待解决的焦点问题。鉴于IFN与NA的作用机制及优势侧重各不相同，因此，通过采用适时联合或序贯治疗为CHB患者获得满意或理想的治疗终点成为目前的研究热点。 1. NA抗病毒治疗的困境 NA以病毒聚合酶为作用靶点，对机体的抗病毒免疫应答作用甚微，导致CHB患者不易获得HBeAg或HBsAg血清学转换和停药后复发率较高，另外，还存在困扰所有NA治疗的耐药问题等。NA治疗期间HBsAg水平下降十分缓慢，要通过NA治疗获得HBsAg转阴或血清学转换，需要很长时间，且比例很低。韩国学者Cho等对1006例初治CHB患者通过计算NA治疗期间的HBsAg动力学变化，预测NA治疗获得HBsAg血清学转换的时间，结果发现，HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者用NA治疗清除HBsAg分别需要87年和73年，意味着终身治疗。目前用NA进行治疗，多数患者能够维持病毒检测阴性，但E抗原血清转换率较低，为提高这些患者的治疗应答，帮助他们早日实现HBsAg清除或血清学转换的理想终点，很多学者开始探索联合或序贯使用干扰素的治疗方案。2. NA和IFN联合治疗NA联合IFN治疗的理论基础在于NA能快速抑制病毒的复制，减少病毒蛋白的合成，有助于恢复机体的免疫反应，从而有助于改善干扰素的免疫调节作用。目前NA联合IFN治疗研究的现状可以概括为以下几种模式：1.初始联合；2.序贯使用；3.先单用再联合；4.先联合再单用，故进行分类叙述。2.1 初始联合 2.1.1 E抗原阳性CHB患者初始联合 Lau等在聚乙二醇干扰素2a的注册试验研究中，将814例患者随机接受聚乙二醇干扰素2a联合LAM，聚乙二醇干扰素单用和拉米夫定单用治疗，治疗48周，停药随访24周，结果显示：初始联合组和聚乙二醇干扰素单用组停药24周的E抗原血清转换率分别为27%和32%，均显著高于单用拉米夫定组的19%，但初始联合和单用组差异无显著性；Janssen等通过对130例患者进行初始联合，136例患者单用聚乙二醇干扰素治疗52周的结果显示，停药26周，两组患者的E抗原血清转换率均为29%，S抗原阴转率均为7%，未见统计学差异。但Cao等在2013年的一项研究显示，两组患者分别接受聚乙二醇干扰素联合ADV治疗和联合LAM治疗96周，停药随访24周，E抗原血清转换率分别为74%和71%，S抗原的血清学转换率分别为22%%和33%。2.1.2 E抗原阴性患者的初始联合 泰国Tangkijvanich 等初始联合应用PEG-IFN-α2a和恩替卡韦（entecavir, ETV）治疗HBeAg 阴性慢性乙型肝炎，并与PEG-IFN-α2a单药治疗的疗效进行了对比。在2013年APASL年会上报告了中期结果。该研究共纳入76 例初治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，他们随机接受PEG-IFN-α联合恩替卡韦治疗和PEG- IFN-α单药治疗。结果显示，治疗结束时，联合治疗组的HBV DNA 检测不到率显著高于单药治疗组；但在HBsAg水平和HBsAg清除方面，联合治疗并不优于PEG- IFN-α单药治疗。2.2 NA序贯聚乙二醇干扰素2014年宁琴教授等开展的一项ETV治疗后换用PEG-IFN-α治疗的研究，其目的是在恩替卡韦治疗未获得HBeAg 血清学转换的患者，通过序贯PEG-IFN-α 实现更高的治疗目标同时实现安全停药。结果显示，恩替卡韦序贯PEG-IFN-α 治疗可以获得较继续单用恩替卡韦治疗的患者更高的HBsAg 清除率和HBeAg 血清学转换率。进一步分析显示，恩替卡韦序贯PEG- IFN-α 治疗12 周，HBsAg＜200 IU/mL的患者获得HBsAg转阴和HBeAg血清学转换的几率大；HBsAg ≥ 1500 IU/mL 的患者获得HBsAg转阴和HBeAg血清学转换的几率非常小。这为核苷（酸）类似物序贯PEG-IFN-α 的治疗方案的具体实施和患者选择或将提供依据，但仍需更大样本的研究验证。2.3 NA先单用再联合干扰素ARES 研究纳入ETV单药治疗的代偿期HBeAg阳性CHB患者，随机分组至添加PEG-IFN治疗组，或继续ETV单药治疗组。结果，添加PEG-IFN治疗组和单药治疗组患者的应答率分别为19% vs. 10%（P=0.095）。对HBV DNA水平校正后，添加PEG-IFN治疗与应答显著相关。添加PEG-IFN治疗组和单药治疗组分别有11例（13%）和2例（2%）患者在停药后达到疾病缓解（P=0.007），第96周时，两组HBeAg血清学转换率分别为26%和13%（P=0.036）。与ETV单药治疗相比，添加PEG-IFN治疗可使患者的HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平下降更为显著，并且联合治疗方案非常安全，患者的耐受性良好。 李国军教授的回顾性研究显示，192例应用NA治疗2年且没有达到HBeAg消失患者，83例患者接受联合治疗48周，109例患者接受NAs继续单药治疗48周，所有患者均接受24周停药随访，并在随访期间和治疗后进行HBsAg检测。结果显示，联合组中，基线、12周和24周的HBsAg水平是治疗应答的强烈预测因素。在基线HBsAg<1000 IU/mL的患者中，100%患者达到完全应答，91%患者获得HBsAg清除。在HBsAg>1000 IU/mL的患者中，治疗12周HBsAg未下降的患者的应答率明显偏低。然而，12周时 HBsAg水平下降大于0.5log IU/mL或24周时下降大于 1.5log IU/mL的患者仍然有机会达到治疗应答，这些数据表明基线HBsAg水平和HBsAg下降速度可以预测联合治疗的应答情况。聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）联合核苷（酸）类似物（NA）治疗是否可增强慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒疗效还有待明确。在EASL 2014的全体大会上，来自中国台湾的Su做大会发言（摘要号：0113），报告了一项IV期、随机、安慰剂（PBO）对照、双盲研究，评估了PEG-IFN-α2a联合阿德福韦酯（ADV）或恩替卡韦（ETV）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效。该研究共纳入280例CHB患者，263例（94%）完成了治疗。分为3个治疗组：①ADV 10 mg/d加PBO-ETV；②ETV 0.5 mg/d加PBO-ADV；或③两种PBO；以上述方案治疗6周后，所有患者接受PEG-IFN-α2a（180 μg/周）继续治疗46周（前2周为重叠治疗）。结果发现治疗耐受性良好，三组因不良事件或实验室异常退出率低。患者发生HBeAg血清学转换的比例在治疗结束时为21%~27%，治疗结束后随访24周为23%~36%。治疗结束时或随访24周后HBeAg血清学转换率目前未见统计学意义。研究者认为，“PEG-IFN-α2a联合NA治疗的耐受性良好，但经过24周随访，该联合疗法并不提高单用PEG-IFN-α2a获得的HBeAg血清学转换率。”我国中山大学附属第三医院高志良教授课题组近日发表于Eur J Gastroenterol Hepatol杂志的一项小型研究提供了一个备选方案，即PEG-IFN-α2a联合应答指导的拉米夫定短期治疗。具体方案是：初始给予PEG-IFN-α2a（135 μg/周）治疗；治疗12周时，若HBV DNA仍高于1 × 105 copies/mL并且HBeAg仍然阳性，便加用拉米夫定治疗12周；随后停用拉米夫定，继续用PEG-IFN-α2a，总疗程为52周。从该研究的患者分组和治疗结果看，无需联合拉米夫定的早期应答人群的HBeAg血清学转换率可达75%，而需要联合治疗的人群的HBeAg血清学转换率也提高到了38%。用这种方案治疗结束时的整体病毒学应答率为59%，HBeAg血清学转换率为47%，HBsAg消失率为3%。本项研究仅纳入了32例患者，而且最适联合治疗时间还有待确定，但仍能看出，通过应答指导的方法调整治疗方案，进行联合治疗有利于提高疗效，值得进一步在大样本人群中研究。3. 展望目前PEG-IFN-α联合核苷（酸）类似物治疗研究的现状可以概括为以下几点：①迄今，仍无对照试验数据支持PEG-IFN-α和核苷（酸）类似物的初始联合和平行联合可以增加停药后应答率；②核苷（酸）类似物治疗病毒载量下降后有部分免疫功能恢复的患者，可以选择联合PEG-IFN-α治疗；③核苷（酸）类似物应用早期或晚期加用PEG-IFN-α已经获得了令人期待的结果。”为了让更多患者获得停药后的持久应答，研究者们希望找到进一步提高持久应答率的策略。大量研究首先确定了影响PEG-IFN-α 治疗应答的基线因素，包括宿主因素（年龄、ALT 水平）和病毒因素（HBV DNA水平、HBsAg 水平、HBV 基因型），这为治疗前把握最佳的治疗时机提供了有利依据。依据RGT策略，已有研究者对根据治疗应答情况选择不同治疗方案（标准治疗、延长干扰素治疗、联合NA 治疗等）进行了探索性研究，其有效性已得到了初步验证。随着研究的深入，HBsAg 和HBV DNA联合应用的意义获得共识。但是，这两个指标观察的时间点和阈值还未统一，而优化治疗方案应用的有效性和安全性也未获得前瞻性研究验证。

自1998年拉米夫定在我国上市后，核苷类药物已成功用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗。但随着使用的时间的延长，接受核苷类治疗的病友开始出现了“七年之痒”。比如，越来越多的病友觉得自己多年服药，病情控制的不错，完全可以停药。不过医生可不这这么乐观。针对这个问题，我国专家专门组成了慢乙肝长期治疗讨论会专家组，发表了《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性》治疗指导，强调核苷类和核苷酸类药物需要长期治疗，不可随意停药。核苷类药物需要长期治疗，主要是因为这类药物停药后易复发，根据研究的结果，各类核苷类药物停药后1年复发率约为30%-90%，而且一些研究还显示随着停药时间的延长，停药复发率还会持续增加。也就是说大部分患者在停药后都会复发，而复发会造成疾病加重，甚至威胁生命。 表1慢乙肝患者核苷类药物治疗停药后1年复发率核苷类停药后易复发主要是因为，HBV感染后，会在肝细胞核内会形成共价闭合环状DNA（cccDNA），cccDNA在肝细胞内持续存在并作为HBV的复制模板，持续产生子代HBV感染其他肝细胞；cccDNA的减少主要依赖宿主免疫系统，核苷类药物可以暂时改善病情，但没有直接免疫调节作用，因此对cccDNA很难产生明显的影响，可想而知，一旦停药HBV的复制又会卷土重来。因此，核苷类药物不能随意停药，一旦选择这种药物就要做好长期坚持治疗的准备。不过，根据最新的研究结果，停药也并非毫无希望。一项研究结果提示，对于核苷类治疗后病情稳定，应答良好，即已实现病毒学转阴、e抗原清除，同时表面抗原水平比较低的患者，转换为聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周，可以明显提高e抗原血清学转换率和表面抗原清除率。这一方案已得到了越来越多专家的认可，值得尝试。

疾病：HBeAg阴性慢性乙型肝炎（乙肝小三阳）病情描述：男性，25岁；父亲因肝癌去世，家庭经济条件好。2010年在父亲发现肝癌后体检HBsAg阳性，乙肝小三阳，肝功能轻度异常，HBV DNA阳性，给予恩替卡韦抗病毒治疗，治疗期间肝功能一直维持正常，HBV DNA阴性。但父亲2012年肝癌去世后患者非常担心自己后期也会出现肝癌，心情较为忧虑。治疗期望：期望治愈乙肝，减少肝癌发生的风险检查及用药情况： 诊断：HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 病史：2010年10月诊断为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎；开始服用恩替卡韦抗病毒治疗至2012年12月。 检查：病毒学：HBV DNA<500copies/mL；血清学：HBsAg(+)，HBsAb(-)，HBeAg(-)，HBeAb(+)；生化学：ALT和AST正常。治疗过程：患者为年轻男性，既往给予恩替卡韦抗病毒治疗2年余，非母婴传播， HBsAg降至（783 IU/ml）低水平，HBeAg阴性，希望取得进一步治疗效果的愿望强烈。给予聚乙二醇干扰素ɑ-2a后，每3个月复查HBV DNA维持阴性，肝功能正常；HBsAg定量持续下降；治疗1年（即48周）后，出现HBsAg清除。考虑到患者治愈意愿强烈，且联合派罗欣治疗1年时HBsAg已转阴，故继续使用聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗，提高实现HBsAg血清转换的机会，患者继续治疗到72周时出现HBsAg的血清学转换。在治疗期间未见明显不良反应。专家总结： 目前有研究表明，核苷经治患者，如果HBsAg水平小于1000IU/ml，给予联合干扰素联合治疗，有较高的概率可以出现HBsAg的血清学转换，从而达到停药的标准。在核苷经治患者联用长效干扰素治疗期间，HBsAg和HBeAg定量的下降幅度是判断疗效主要标准，治疗期间HBsAg定量下降比较明显的患者，有望获得好的疗效。

疾病：HBeAg阳性慢性乙型肝炎（乙肝大三阳）病情描述：男性，37岁；体检发现乙肝表面抗原阳性1年，2012年11月复查时肝功能出现异常。治疗期望：不希望使用核苷类似物长期治疗，希望使用有治愈可能的药物检查及用药情况： 诊断：HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 病史：乙肝病史1年，体检发现肝功能异常1周，无抗病毒治疗史；非母婴传播。 检查：病毒学：HBV DNA 5.20×107 copies/mL；血清学：HBsAg145580IU/ml， HBeAg：822.2s/co，HBcAb：0.01/co；生化学：ALT 227 U/L，AST151U/L，肝穿：G2S2治疗过程：患者为中年男性，既往无抗病毒治疗史，基线ALT水平较高，肝脏穿刺G2S2，提示机体免疫反应活跃。给予聚乙二醇干扰素ɑ-2a后，3个月HBV DNA 转阴，肝功能正常，治疗后HBsAg水平下降明显，4个月HBsAg水平已经降至492.4IU/ml， HBeAg血清学转换，6-9个月随访过程中HBsAg定量持续下降；治疗9个月后，出现HBsAg清除和HBsAg血清学转换。治疗1年，停药后随访6个月，始终维持HBeAg血清学转换与HBsAg血清学转换。在治疗期间，患者始终有低热、白细胞降低明显，坚持同时注射集落刺激因子完成疗程；无其它异常情况。专家总结： 该患者为非母婴传播病例，ALT水平较高，虽HBV DNA水平偏高，肝穿结果G2S2，提示免疫清除活跃，接受聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗获得HBeAg血清学转换，甚至临床治愈即HBsAg清除的几率较高，首选聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗。 在长效干扰素治疗期间，根据HBsAg定量的变化指导治疗有助于增加患者坚持治疗的信心，治疗期间HBsAg定量下降比较明显的患者，有望获得好的疗效，更要积极坚持治疗。

目的 观察长期核苷（酸）类似物（NUCs）治疗未达到指南要求停药标准的的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者加用聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFN α-2a）联合治疗的疗效，并探讨HBeAg/HBsAg消失的预测因素。方法 83例接受长期NUC治疗1年以上未实现病毒学或血清学应答HBeAg阳性患者，加用Peg-IFN α-2a联合治疗48周，停药后随访24周，探讨基线HBsAg水平和治疗过程中HBsAg下降程度对HBeAg/HBsAg消失的预测价值。 结果 Peg-IFN α-2a停药24周后，50例患者HBeAg消失，占60.2%；27例HBeAg血清学转换，占32.5%；23例HBsAg消失，占27.7%；12例HBsAg血清学转换，占14.5%。基线HBsAg<1000IU/mL的患者中，11例(100%)患者实现HBeAg消失，与基线HBsAg 1000-3000IU/mL (12例，8例实现HBeAg消失) 相比(HR, 0.215; 95% CI, 0.078-0.591; P=0.003)及与>3000IU/mL (60例，31例实现HBeAg消失)相比 (HR, 0.251, 95% CI, 0.12-0.526; P=0.000)，基线HBsAg <1000IU/mL的患者更易实现HBeAg消失/血清学转换。基线HBsAg<1000IU/mL的患者中，10例(90.91%)患者实现HBsAg消失高于基线HBsAg>3000IU/mL患者 (HR, 0.155; 95% CI, 0.055-0.439; P=0.000)。结论 对于长期NUC治疗未取得病毒学/血清学应答的患者，加用Peg-IFN α-2a时的血清HBsAg水平对HBeAg和HBsAg消失具有预测价值。基线HBsAg<1000IU/mL联合治疗后可以获得高HbeAg 与HBsAg阴转绿，而HBsAg>1000IU/mL (包括HBsAg>3000Iu/mL)的患者联合治疗12W时的HBsAg较基线下降水平可以预测HBeAg/HBsAg的阴转。-转自李国军教授的研究成果

肝纤维化是指在各种慢性肝病时，肝细胞发生持续、反复的坏死或炎症刺激，导致机体发生修复反应，大量纤维增生同时伴有纤维降解相对或绝对不足，细胞外基质在肝内大量沉积。肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，大量临床研究表明，因为体内存在纤维降解机制，肝纤维化是可以减轻或逆转，甚至早期肝硬化也可能逆转，但发展至中晚期肝硬化则再不可逆。如能阻断、减轻乃至逆转肝纤维化，就能在很大程度上改善慢性肝病患者的预后。因此，肝纤维化的早期诊断，对判断慢性肝病的疾病进展、临床结局、选择抗肝纤维化治疗药物及其疗效考核具有重要的临床意义。长期以来，肝纤维化的诊断依赖于肝活检病理诊断，这种创伤性检查具有许多明显不足，如具有创伤性、难以反复活检、有一定的并发症（1/3的患者有疼痛；0.3％的患者出现严重并发症，包括出血，气胸，结肠和胆囊穿孔等；还有0.03％的死亡率[1]）、病变在肝脏内不均匀、存在观察者自身和观察者之间的差异（半定量分期系统可误差1-2期）、标本长度不够（长度<20mm和<10个汇管区）等易出现低估以及标本破碎及肝包膜下纤维化可造成假象[1、2]。因此临床上迫切需要寻找简单、易推广的非创伤性诊断方法来诊断和评估肝纤维化。多年来，人们一直在试图寻找无创的血清学指标来评估慢性肝病的肝纤维化，包括常规生化、纤维化、细胞因子、免疫功能等，但迄今为止，还没有任何单项指标能足够敏感、准确地反应肝纤维化程度。近十多年来，国外建立了多个以综合多项临床、生化指标及影像学为基础的肝纤维化非创伤性诊断预测模型。本文主要对目前国外主要的肝纤维化非创伤性诊断模型及其临床应用作一综述。广西医科大学第五附属医院感染病科蒋忠胜1、 FribroTest2001年法国的MULTIVIRC研究小组通过对339例慢性丙型肝炎患者的研究，建立了一个以5项血清生化指标[α2-巨球蛋白（α2-MG）、总胆红素（TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、载脂蛋白A1（apoA1）、肝结合珠蛋白]为基础的肝纤维化诊断模型（FribroTest）[1]，FribroTest（FT）对显著的肝纤维化（Metavir病理分期：F2-F4）的诊断价值明显优于其他传统的血清学指标，其ROC曲线下面积（AUC）0.84。当FT积分为0~0.1时，阴性预测值（NPV）为100%，当FT积分为0.6~1.0时，阳性预测值（PPV）超过90%。Gilles Morali等研究观察325例丙肝病人，发现F0有27%，F1有19%，F2有20%， F3有 17%，F4有17%，ROC曲线显示对显著的肝纤维化（Metavir病理分期：F2-F4）的诊断价值的AUC达到0.85，他们认为FribroTest对评估丙肝肝纤维化是个简单、有效的模型[3]。意大利学者Giada Sebastiani等把FribroTest模型用于慢性乙肝110例，发现FribroTest预测显著纤维化（Metavir病理分期：F≥2 ）的AUC达到0.85，NPV 90%，PPV87%，预测肝硬化 (Metavir病理分期：F4) 的AUC为0.76 。他们的结论是FribroTest可以减少50%-80%的肝活检的可能[4]。 Thierry Poynard等对16个公开发表（包括1520例病人）的有关FribroTest的论文进行了Meta分析，他们推荐在评估慢性丙肝肝纤维化时FribroTest可以代替肝活检，在临床工作中，肝活检应为第二选择，只用于其生化指标评估有高度错误危险的病人[5]。但FribroTest也有其不足，表现在其公开的研究资料中部分肝活检的标本长度达不到标准；参数对肝脏的非特异性，结合珠蛋白是溶血的指标，不适合用于抗病毒治疗的病人或Gilbert综合征[2]；大约50%的患者积分值在0.2-0.8的中间区域，对这部分患者的预测准确性很低；还有由于FT是针对显著纤维化设计的模型，对轻微的肝纤维化（F0-F1）的NPV较低；还有α2-MG和肝结合珠蛋白这二项指标在一般临床工作中不常检测，限制了它的临床使用。2、 FibroSpectⅡ2002年美国的Patel等提出的FibroSpectⅡ的诊断模型，它包括透明质酸（HA），基质金属蛋白酶组织抑制物-1（TIMP1）和α2-MG等3项指标，它的参考标准是Metavir病理分期（F0-F4）。建模组有294例慢性丙肝，后又在402例慢性丙肝患者中验证其诊断准确性，诊断中度、重度肝纤维化(Metavir病理分期 F2一F4)的AUROC=0.831，当临界值>0.36时，其敏感性和特异性，在建模组为0.826和0.662，在验证组为0.769和0.732。Ned Snyder等研究了93例慢性丙肝，发现FibroSpectⅡ的AUC为0.879, FibroSpectⅡ≤25分可诊断轻度纤维化(F0-F1), FibroSpectⅡ≥85分可诊断为中重度纤维化(F2-F3-F4),其NPV和PPV均达到100%[6]。3 、Fibrometer法国的Paul Calès针对不同病因提出了不同的模型，一个是病毒性肝炎模型，包括了血小板(PLT)、凝血酶原活动度（PTA）、谷草转氨酶(AST)、α2-MG、HA和血清肌酐（Urea）等6个参数，其公式：-0.007PLT(g/L) - 0.049PTA(%) + 0.012AST(U/L) + 0.005α2MG(mg/dl) + 0.021HA(ug/L) - 0.270Urea (mmol/L) + 0.027Year + 3.718，其诊断中重度纤维化(F2-F3-F4)的AUC可达到0.883±0.019[7]。另一个是酒精性肝病模型，包括凝血酶原活动度（PTA）、α2MG、HA和年龄等4个参数，其公式为：-0.169PTA(%) + 0.015α2MG (mg/dl) + 0.032 HA (ug/L )-0.140 Year + 16.541，其诊断中重度纤维化(F2-F3-F4)的AUC可达到0.962±0.018 [7]。4、 Forns Index 2002年西班牙Forns等通过对476例慢性丙肝患者的研究，构建了一个包括年龄、GGT、胆固醇(Ch)和PLT等4个指标的诊断指数（Forns Index），并对预测有无显著的肝纤维化（Scheuer病理分期：S0-1 和S2-4）确定了2个临界值：4.2和 6.9。Forns Index = 7.811- 3.131×Ln(PLT)+0.781×Ln(GGT)+3.467×Ln(age)-0.014×(Ch) Forns Index<4.2 表示无肝纤维化[以低界值(<4.2)诊断的NPV为96%，敏感度(SN)94%，特异度（SP）51%]，Forns Index>6.9表示有显著肝纤维化[以高界值(>6.9)诊断的PPV为66% SN30% SP 95%]，AUC0.81，以这二个切断值为界，其准确度达到51%，可以减少40%的病人免去肝活检的必要。其不足是其入选标准时排除了65岁以上的老年人、妊娠妇女、长期饮酒者，还有丙肝不同的基因型其胆固醇水平不一样[2、8、、9]。Forns Index对轻微肝纤维化有良好的预测能力，但对显著的肝纤维化的阳性诊断率不高，这可能与入选者中只有1/4的显著肝纤维化病例有关。Thabut等用249例丙肝病人比较了Forns Index和FribroTest，发现Forns Index的AUC（0.78）小于FribroTest(AUC 0.84)[10] 。5、 APRI 2003年美国的Wai等提出了一个肝纤维化无创诊断指数APRI—[APRI=AST（/ULN）/PLT（109/L）×100] [11]，其预测肝纤维化（Ishak病理分期：F0-2 ）和肝硬化（Ishak病理分期：F5-6）的AUC分别是0.89和0.94。通过其设定的2个临界点可以使51%的肝纤维化患者和81%的肝硬化患者得到准确诊断。Carlo Fabris的研究认为对于非酒精性肝病的显著肝纤维化(Ishak病理分期：F>2)的预测，APRI>0.4 时，其SN为100%，APRI≤0.4 时，其NPV也在达到100%。APRI≤0.5 表示无肝纤维化，＞1.5表示有肝纤维化；＜1表示无肝硬化，＞2表示有肝硬化。其价值优于AST/ALT比例，年龄/血小板指数，Forns Index和Bonacini's discriminant score[9]。Leonardo等研究了203例慢性丙肝病人，其APRI的AUC为0.81，发现APRI<0.4时预测F0-F1的NPV为93%，APRI≥0.95时预测F2、F3和F4的PPV为66%，利用这二个诊断值可以使52%的病人避免肝活检[12]。APRI的优势是指标极其简单，仅含2项临床常用的指标，易于临床应用。由于AST既反应肝纤维化程度，又反应肝脏的炎症，PLT计数在轻微肝纤维化和显著纤维化之间有较大的重叠，而且未纳入其他重要的临床因素（如年龄等），所以APRI的诊断价值有限。6、 FPI（Fibrosis Probability Index）即Sydney index 2004年澳大利亚的Sud A等发表了基于对302例慢性丙肝患者的研究结果，提出了由年龄、AST、Ch、胰导素抵抗（内稳态模型）、既往饮酒史等5项临床和生化综合防治指标组成的预测模型—纤维化概率指数 FPI= y/(1 + y)， 其中y=exp [-10.929 + (1.827×LnAST) + (0.081×Age)+ (0.768×past alcohol use graded as 0-2) +(0.385×HOMA-IR)-(0.447×Ch（mmol/L）)]， 其中HOMA-IR=( 胰岛素(mu/ml)×血糖 (mmol/L)/22.5。其对大多数丙肝患者能较可靠地预测显著肝纤维化的发生（AUC为0.77~0.84）。以FPI≤0.2为诊断界点表示没有明显的纤维化，其SN达到96%，NPV为93%；以FPI≥0.8为诊断明显肝纤维化，其SP达到94%，PPV为87%。该模型的新意在于将丙肝患者常见的胰导素抵抗和既往饮酒史包括进去，但这个模型的准确率只有48%[13]。M. Romera等用131例丙肝病人比较了Sydney index、Forn，s index和APRI等3个模型，预测明显肝纤维化（≥F2）的AUC 分别是0.80、 0.71和 0.70， NPV分别是74%、72%和67%；预测重度纤维化(≥F3)的AUC分别是0.88、0.83和0.82 ，他们的结论是Sydney index优于其他二个模型[14]。7、PGA指数PGA指数包括apoA 1 、GGT、 PT三个常用指标，主要用于酒精性肝病，PGA的评分见表1[15]。Jiang, J J等用PGA指数研究了61例酒精性肝病，发现PGA指数≧6分时诊断酒精性肝硬化的SN为85%，SP为74%，但在轻、中度酒精性肝炎和脂肪肝中PGA指数无差别，对于非酒精性肝硬化不能很好区分，也不适合于已戒酒的病人[16]。表1：PGA的评分表评分P(INR)G(GGT)IU/mlA(apoA1)g/L0<1.25<20≥20011.25-1.4120-49175-19921.42-1.6550-99150-17431.66-1.99100-199125-1494≥2.0≥200<1258、 Bonacini's Cirrhosis discriminant score（CDS）:Bonacini曾研究了PLT，ALT/AST比值和INR （凝血酶原时间的国际标准化比值）这三个实验室参数组成的CDS评分（计分表见表2），范围为0～11分。评分在纤维化小于等于2期(4.3 ± 2.0)显著低于纤维化3或4期(7.9 ± 1.4) (P < 0.0001)。CDS评分和组织学纤维化程度正相关(r = 0.64，P< 0.0001)。以CDS评分大于等于8作为界定值，对高度纤维化的SN为46％，SP为98％；对于CDS≤7分的患者仍需要进行组织学检查，临床意义有限[17、18] 。表2：CDS的计分表0123456INR<1.11.1-1.4>1.4ALT/AST>1.71.2-1.70.6-1.19<0.6PLT(103/mm3)>340280-340220-279160-219100-15940-99<409、 韩国模型-ASPRI韩国Beom Kyung Kim等2007年提出了1个针对慢性乙型肝炎的肝纤维化模型(ASPRI)包括年龄、脾脏的宽径大小和血小板计数等3个参数。他们比较了AAR、API、APRI、SPRI、ASPRI等5个模型，发现这5个模型与显著的肝纤维化（≥F2）有很好的相关性（P<0.001），其中以ASPRI的AUC最高(达到0.893)，以ASPRI>12时诊断肝硬化的PPV96.3%，ASPRI<5分时肝硬化的NPV为100%。他们的结论是ASPRI能准确预测肝硬化，可以减少慢性乙型肝炎肝活检的可能性[11 15]。10、API API模型只包括年龄和血小板2个指标，其计分范围为0—10分（见表3），Age/ PLT ≤2 表示无肝纤维化，＞7表示有肝纤维化[8、15]。 Carolin Lackner等观察了211例慢性丙肝的CDS、API和APRI等4个模型，结果显示预测显著肝纤维化（Ishak 纤维分期：F3-F6）的AUC分别是0.7、0.74和 0.8，预测重度纤维化（Ishak 纤维分期：F5-F6）的AUC分别是0.9、0.91和 0.9。他们的结论是简单的肝纤维化模型只能减少部分慢性丙肝的肝活检的机会[18]。表3：API 的计分表模型参数012345APIAge<3030-3940-4950-5960-69≥70PLT（109/L）≥225200-224175-199150-174125-149<12511、Hepascore 模型Hepascore包括年龄、性别、α2-巨球蛋白（α2-MG）、透明质酸（HA）和GGT等5个参数，Hepascore = y/(1 + y) y = exp [—4.185818 —0.0249×age + 0.7464×1（男性）或0（女性）+ 1.0039×α2-MG + 0.0302×HA + 0.0691×TB —0.0012× GGT][13]。 Philippe Halfon用356例慢性丙肝病人比较了FibroTest 、APR、 Fibrometer和 Hepascore等4个模型，发现其诊断≥F2的AUC分别是0.79、0.76、0.78和0.76，其诊断≥F3的AUC分别是0.81、0.81、0.85和 0.81，其诊断≥F4的AUC分别是0.86 、0.94 、0.92和0.89[19]。12 、MP3模型 MP3模型包括了Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PIIINP）和基质金属蛋白酶-1（MMP1）二个参数，其公式为： MP3 = 0.5903×Log PIIINP (ng/ml)—0.1749×Log MMP1 (ng/ml)。 Vincent Leroy等对180例慢性丙肝病人比较了MP3、APRI、Forn,s score、 Fribrotest 、Hepascore 和Fribrometer等6个模型的预测能力，预测≥F2 （Metavir病理分期）的AUC分别是0.84、0.81、0.78、0.84、0.79和0.86；预测≥F3（Metavir病理分期）的AUC分别是0.88、0.82、0.78、0.87、0.85和0.91。他们的结论是目前的无创模型能减少大约三分之一的丙肝患者的肝活检，特别在联合应用时[13]。 13、欧洲肝纤维化模型2004年欧洲肝纤维化协作组报道了有1021名多种类型慢性肝病患者参加的国际多中心的研究结果，提出了由年龄、HA、PⅢP和TIMP-1组成的欧洲肝纤维化模型，其诊断肝纤维化的SN达到90%，对无肝纤维化患者的NPV达到92%。该模型的优势是对酒精性肝病和非酒精性脂肪肝的预测准确性较高（AUC分别是0.84和0.944）[20]。14、AAR指数（AST/ALT）AAR指数最初用于诊断酒精性肝硬化，对于慢性丙肝AAR指数≧1诊断肝硬化的阳性预测值为64-90%，但其不能准确区分肝纤维程度[2]。以上这些通过数学演算而构建的综合模型，尽管具体指标和公式不尽相同，但共同特点是ROC曲线下面积（AUC）>0.8，所检测的指标易从临床实践中获取，先后经临床病理验证，有一致性较高的诊断准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值，对判断有（纤维化分期为2-4期）或无明显（纤维化分期为0-1期）纤维化具有较可靠的参考价值。对肝纤维化程度的两极（即S0-1和S4期）的判别作用较好，但对中等程度的肝纤维化（S2 和S3期）的判别作用不佳，因此目前尚无法满足临床全面评估肝纤维化状况的需要，其作用可能在于通过模型鉴别出部分无显著肝纤维化者从而避免不必要的肝穿，另一方面，由于建立综合模型使有潜在价值的血清学指标的鉴别能力均得到提高，由于血清学指标具有安全、快速、可重复的优点，因此，可望利用模型在动态监测慢性肝病肝纤维化的进展，尤其是在随访疗效方面发挥替代肝穿的作用。由于这些预测模型大多数来自欧美国家的研究，其主要以慢性丙肝和/或酒精性肝病为研究对象，这与我国以慢性乙肝为主的现状之间存在明显的差异；不同病因由肝纤维化发展到肝硬化的病理生理过程基本相似，但其炎症活动程度、坏死和凋亡区阈、肝纤维化进展的速度、肝纤维化的均质性不同[2]；乙肝和丙肝的病因、发病机理及预后也有很大的差别。这些建立在慢性丙肝和/或酒精性肝病基础上的国外模型能否适用于我国的慢性肝病患者有待于进一步验证，建立一个以我国慢性肝病人群为病源基础的非创伤性肝纤维化诊断模型十分必要。