安徽医科大学第二附属医院肝病科科普号

（个人观点，仅供参考，如果有干扰素治疗意愿，请当面咨询医生）首先看乙肝抗病毒治疗目的是什么？要达到什么目的，当前有什么优势，就选择什么治疗（1）如果是大三阳患者：先HBVDNA检测不到→肝功能恢复或保持正常→转为小三阳→表面抗原、e抗原定量越低越好→清除乙肝病毒（是一种可能实现的愿望，有时可以通过努力达到）→最终目的是病情不发展，不发生肝硬化或肝癌，或肝纤维化可能逆转。（2）如果是小三阳患者：先HBVDNA检测不到→肝功能恢复或保持正常→表面抗原定量越低越好→清除乙肝病毒（是一种可能实现的愿望）→最终目的尽可能不发展为肝硬化或肝癌。慢乙肝抗病毒治疗药物分为两大类，（1）一类是皮下注射的干扰素，当前常用的是长效干扰素，每个星期皮下注射1针（具体注射时间可以根据您的工作时间调整，每月大概4000元（如果包括检查费用，每季度大约在13000元左右，这个价格仅供参考，应以当地医院的价格为准）（2）一类是口服药，当前国内外推荐的首选药物恩替卡韦或替诺福韦TDF，以及丙酚替诺福韦TAF。根据病情可以选择不同的治疗方案：（1）比如可以先（干扰素+口服药物）同时使用，每3个月评价效果，再根据治疗效果确定先停干扰素还是先停口服药物；（2）也可以先用干扰素，每3个月评价一次效果→根据治疗效果（医生判断）→再决定继续使用是否继续使用干扰素还是换为口服药物→继续使用干扰素，还是每3个月检查评价疗效；（3）或者先用口服药物，根据指标的变化，以及个人的意愿再使用干扰素。干扰素与口服药物优缺点比较：（1）作用：干扰素有免疫调节和抗病毒双重作用，所以在合适的人群选择干扰素治疗，乙肝大三阳转为小三阳比例相对较高，或者经过长期口服药物治疗，乙肝五项定量检查较低的情况下，使用干扰素可能达到乙肝病毒清除比乙肝五项定量高的机会大（表面抗原越低，机会越高，强调这里提的是可能性，不是确保）。口服抗乙肝病毒药物只有抑制病毒的作用，对免疫调节没有什么影响。（2）疗程问题：主要是根据治疗的反应来决定，先治疗3-6个月，查乙肝五项定量和HBVDNA，然后在3-6个月时决定是继续干扰素治疗？加上一种口服药替诺福韦或恩替卡韦？换用口服药物替诺福韦或恩替卡韦？→继续观察3-6个月，再判断是否调整治疗（3）方便性：口服药物一天一次，方便，不需要经常检测，基本3-6个月检查一次即可。干扰素需要经常抽血，尤其在开始治疗的1个月，每周都要抽血检查，以后可能每1-3个月抽血1-2次。（4）副作用问题：其中最常见的是开始1-2周发热，经过退热治疗会好转，绝大多数不再发热。其次是血常规变化，所以在开始的1-2个月要勤查血常规等，如果有问题，可以将干扰素减量或延长打针时间、配上药物治疗，大部分可以坚持治疗。其他副作用需要定期检查，通常每3个月一次，（5）如果一年内有生育计划，就不要用干扰素治疗了，建议服用替诺福韦口服药物治疗，待生育计划完成后也可以考虑使用干扰素。至于选择哪种方案，主要看：乙肝五项定量、HBVDNA、肝脏硬度检测、年龄、有无肝硬化肝癌家族史、是否经常出差打针不方便、是否近期内有生育需求、是否不想影响学习和工作，等生活学习条件许可时在用干扰素治疗。（口服药物方便，副作用小，不要经常化验）

昨天一位患者拿着一份报告单来就诊，还没坐下就问我：“医生，我肝功能怎么突然不正常了？我要不要治疗？我以前是乙肝携带者”。这个问题在门诊经常遇到，今天就来说说。1、乙肝携带者=肝功能正常：通常乙肝携带者不需要治疗，这个观点是明确的。因为携带者尽管有病毒，但是肝功能、肝脏B超、肝脏硬度检查都是正常的，这时病毒与人体是“和平共处”，不需要借着外来的力量（指抗病毒药物）打破这种平衡。2、肝功能正常≠乙肝携带者：因为乙肝病毒是“沉默的杀手”，有时会在不知不觉中出现肝硬化、肝癌，这就是乙肝携带者也要定期检查的原因。3、肝功能不正常≠乙肝发病：因为肝脏也是容易“受到伤害”的器官，比如单纯性脂肪肝、饮酒（尤其是醉酒）、熬夜疲劳、其他病毒感染、服用药物（包括抗菌素、部分降压药、部分治疗骨折的中成药和前列腺的药物）、中草药、自制药酒、部分外用药等，还有环境中毒性因素如近期装修、不合格的食品、工作中接触有毒有害的物质等，还有过去有没有输血拔牙纹身等有创治疗史（需要排除丙肝感染）等。总之对于乙肝病毒感染者来讲，第一次出现的肝功能异常要找找有没有其他原因，这样才不会抓错了“凶手”。说到这里，患者就会问下一个问题：“难道就不管它了吗？不吃药可以吗？我不会越来越重吧？”此时不要着急，医生会帮你分析：首先去除上面那些造成肝功能不正常的因素，定期复查，看看肝功能变化情况。男性还是女性：男性一般比女性容易发病有无乙肝家族史、乙肝肝硬化和肝癌家族史：如果有，那最好要重视，不要掉以轻心；看看是大三阳还是小三阳：年龄越大的大三阳患者，越要重视，乙肝发病的可能性越大HBV DNA的高低：HBV DNA越高说明病毒活动越明显，传染性越强。一般年龄越大病毒越高者，越需要治疗。看看肝脏B超好不好、肝脏硬度高不高（指的是肝脏无创纤维化检测），判断短期不治疗的风险有多大？最后看看转氨酶高低：一般来说（1）转氨酶数值越高说明肝脏损害程度越重；（2）一次的数值不能完全说明问题，还要看看数值的变化，如果上升的越快，就一定要高度重视了。（3）通常转氨酶不超过正常值5倍时，不需要服用保肝药物，因为它是肝脏损害程度的“风向标”，观察它我们可以间接的了解肝脏损害的情况，用保肝药降下来的转氨酶，是肝脏自己恢复了？还是药物恢复的？如果是药物恢复的，停药后会不会反弹？总结一下，对于第一次发现肝功能不正常的乙肝患者，不要担心，在医生指导下正确判断肝损害的原因→完成乙肝方面的全面检查（肝脏B超、肝脏无创纤维化检测、乙肝五项定量、HBV DNA、AFP等→1个月-3个月复查（转氨酶超过正常值5倍者，1个月后复查；＜5倍者，2-3个月后复查）→再综合判断【是不是需要观察一段时间，了解变化趋势看准方向再治疗；还是做肝脏穿刺检查，明确肝脏损害程度再治疗；还是需要尽早治疗】。因为乙肝“治与不治”说起来只在一念之间，但是如果不正确分析、选择合适的时机，要么造成治疗效果不佳，骑虎难下；要么造成不该吃药的长期吃药、或者该吃药的不吃药延误病情。上述内容只表示个人观点，具体请当面咨询医生。本文系叶珺医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

今天有病友问我这个问题，我觉得他这个问题问的比较好。免疫耐受期的意思是：主要是因为人体的免疫功能不健全，在感染乙肝病毒后，这种不健全的免疫功能不能有效地清除病毒，造成病毒在人体内复制，主要表现为肝功能正常、乙肝大三阳定量检测含量高、病毒复制高（即HBV DNA含量高），肝脏B超正常，这种情况主要发生在婴幼儿或儿童时期感染了乙肝病毒，就是通常所说的乙肝病毒携带者。免疫清除期的意思是：人体的免疫功能发挥作用了，要清除乙肝病毒，这时肝脏细胞也会受到损伤，表现为病毒复制减少、肝功能不正常，肝脏B超正常，乙肝大三阳定量检测含量减少。那么到底哪个好呢？这么说吧，各有各的好，也各有各的不好。免疫耐受期好处是可以不吃药，病情保持相对稳定，这种情况可以持续很多年。坏处是什么时候发病不能预测（熬夜、饮酒、有肝硬化、肝癌家族史者进展可能快些），而且这个阶段病毒处于高复制状态，有传染性，同时肝脏有可能会在不知不觉中发生损害，所以要定期检查，一旦发病可以早发现早治疗。免疫清除期坏处是肝功能有损害，患者可以没有什么不适症状，所以有时不容易发现。好处是这个阶段有可能会利用人体的免疫功能发生病毒的清除，大三阳转为小三阳，病毒复制受到控制（即HBV DNA阴性），传染性显著减小，肝脏损害会修复并且保持稳定，而且一旦稳定，也可以持续多年。但是如果这个阶段人体免疫力不能彻底清除病毒，肝功能损害反复发生，此时就要借助药物去控制病毒（就是医生说的有抗病毒治疗的时机，看准机会下手治疗病毒），否则天长日久会走向肝硬化或肝癌。所以无论什么样的情况，乙肝病毒感染者都要定期检查，免疫耐受期可以每半年查一次，免疫清除期每3个月查一次。以上是我的看法，当然乙肝病毒造成肝脏损伤的机理比较复杂，上面说的只是一方面，还有很多问题，比如为什么稳定了又会发病？小三阳为什么又会转为大三阳？第一次发现肝功能损害是不是就要用药物治疗？等等。这些问题今后再逐一解释。本文系叶珺医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

口服抗乙肝病毒药物每天要定时服用（固定时间），经常漏服会影响疗效，增加药物耐药变异风险。恩替卡韦要餐后两小时空腹服用。药物只是抑制病毒复制，擅自停药者，病情会出现反复或加重。每个人的情况不同，如初始选择的抗病毒药物的在3-6个月时疗效欠佳，请咨询医生是否需要调整方案。任何一种抗乙肝病毒药物长期服用都可能发生病毒变异、耐药，随后出现HBVDNA阳性，肝功能异常。建议定期复查。如发生病毒变异、耐药，需及时调整治疗方案。抗病毒治疗只是降低肝硬化、肝癌的发生，而不是完全杜绝它们发生。年轻的女性服药期间需避孕，即使是服用替诺福韦、替比夫定，计划妊娠前也一定要与医生沟通。如有其它可能的无法预料或者不能防范的并发症，请及时就诊。乙肝干扰素治疗中检查项目及频率（参考我国2015乙肝防治指南，有修改）检查项目IFN治疗患者建议检测频率血常规第1个月每1-2周检测一次，以后每月检测1次至治疗结束生化学指标每月检测一次至治疗结束HBV DNA每3月检测一次至治疗结束乙肝五项定量每3月检测一次甲胎蛋白每6月检测一次肝脏硬度每6月检测一次甲状腺功能和血糖每3月检测一次，如治疗前就已经存在甲状腺功能异常或已患糖尿病，建议应每个月检查甲状腺功能和血糖精神状态密切观察，定期评估精神状态，对出现明显抑郁和有自杀倾向者，立即停止治疗，并密切监护腹部超声每6月检测一次，肝硬化患者每3月检测一次，如B超发现有异常，建议CT或MRI检查其他检查根据患者病情决定乙肝口服药物检查项目及频率（参考我国2015乙肝防治指南，有修改）检查项目口服抗乙肝病毒药物治疗患者建议检测频率血常规每6月检查一次至治疗结束生化学指标每3-6月检测一次至治疗结束HBV DNA每3-6月检测一次至治疗结束乙肝五项定量每6月检测一次至治疗结束甲胎蛋白每6月检测一次至治疗结束肝脏硬度每6月检测一次至治疗结束腹部超声每6月检测一次，如B超发现有异常，建议CT或MRI检查其他检查服用替比夫定——每3-6月检测肌酸激酶服用替诺福韦或阿德福韦：每3-6月检测肾功能和血磷甲状腺功能、血糖、精神状态：根据既往病情决定肝硬化，或超过40岁，或有肝硬化/肝癌家族史者：建议每3月检测一次本文系叶珺医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

1.什么是“大三阳”、“小三阳”？ “大三阳”和“小三阳”是乙肝“二对半”的一种提法，乙肝“二对半”是判断是否感染乙肝病毒或粗略估计病毒复制水平的初步检查，“大三阳”和“小三阳”都是反映人体携带乙肝病毒的一种状态，是乙肝“二对半”的两种不同结果。所谓乙肝“二对半”，是给乙肝标志物五项检测排了队，它们依次是乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（HBcAb）。通常又把1、3、5项呈阳性称为“大三阳”，又称e抗原阳性慢性乙肝；1、4、5项呈阳性称为“小三阳”，又称e抗原阴性慢性乙肝。无论乙肝“大三阳”还是乙肝“小三阳”，都不能反映肝脏功能的正常与否。2.查查你是哪一种？3.乙肝“大三阳”比“小三阳”患者病情更严重？ “大三阳”和“小三阳”不能用来判断疾病严重与否。“大三阳”通常代表传染性强，乙肝病毒在体内复制能力较强。反复肝脏炎症发作者容易发生肝硬化，甚至肝癌。“小三阳”通常意味着病毒在体内复制能力较弱，传染性相对不强。然而，许多“小三阳”患者，却因此掉以轻心，不重视复查、检查，一部分患者隐匿性发病，无临床表现，肝实质长期受损程度往往比“大三阳”还重，肝硬化的发生率甚至高于“大三阳”患者。因此无论“大三阳”还是“小三阳”，只要HBV DNA阳性，都建议至少每3个月检测1次HBV DNA和肝功能，根据检查结果决定是否治疗，如符合抗病毒治疗指征，则应该进行抗病毒治疗。4.体检发现乙肝“大三阳”，是不是我要得肝癌了？ 据统计乙肝表面抗原阳性者较常人患肝癌的危险性高出100倍，婴儿期感染者比成年感染者患肝癌的危险更高。台湾REVEAL-HBV研究表明，基线HBV DNA水平≥10^6拷贝/毫升的患者，在随访13年后导致肝癌的概率高达14.89%；而基线HBV DNA水平在≤10^4拷贝/毫升的患者，肝癌的发生率仅为1.37%；已有肝硬化的患者发生肝癌的概率高达30%。所以防治肝癌的最好方法是乙肝抗病毒治疗，从而抑制HBV感染和复制，减轻肝组织的损伤，延缓疾病的进展。对35-40岁的乙肝病毒感染者，应至少每半年做1次甲胎蛋白和B超检查；对已发生肝硬化者，应当适当增加检查次数，观察肝脏是否有癌变的情况。特别是HCC（原发性肝癌）的高危患者（>40岁，男性，嗜酒，肝功能不全和已有AFP增高），应每3-6个月检测AFP和腹部B超（必要时做CT或MRI），以早期发现HCC。 5.我与未婚妻不久将举行婚礼，可在婚前检查时，发现她“大三阳”。请问像这种情况是否能结婚？ 所谓“大三阳”是指乙肝表面抗原、e抗原、核心抗体均呈阳性，表明你的未婚妻目前体内存有乙肝病毒，并处于一定的复制状态。因此，她的血液和分泌物具有一定的传染性。你们结婚后，由于夫妻间的密切接触，尤其当皮肤黏膜有破损时，很容易将病毒传染给配偶。 因此建议婚前最好能做几项乙肝标志的检查，如乙肝“二对半”、HBV DNA定量等。如果配偶乙肝标志物阴性，则应在婚前0个月、1个月、6个月分别注射乙肝疫苗，并复查乙肝表面抗体定量。如果表面抗体为阳性（＞10 IU/ml），婚后就不会被感染上乙肝病毒。另外，你的未婚妻婚后也能怀孕生育，不过应该在婴儿出生后即刻给婴儿注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，可最大程度避免婴儿因母婴垂直传播而感染上乙肝病毒。 6.我体检刚查出乙肝“大三阳”，请问能否转为乙肝“小三阳”？ 乙肝“大三阳”，但肝功能正常者，为乙肝病毒携带者，由于其肝脏炎症活动较弱，病情稳定期无需刻意追求转为“小三阳”。对于慢性乙肝患者，若治疗初期为“大三阳”，在治疗过程中发生“大三阳”转“小三阳”（即e抗原血清学转换），可能意味着更佳的疗效和更好的预后。医学研究证明，成人每年有2%-15%的慢性乙肝“大三阳”患者能够自然转为乙肝“小三阳”。这可能与机体与病毒相互作用的强度有关。一般而言，ALT越高，自然转阴比例越高。干扰素α和核苷（酸）类似物可以推动这个转化过程，但患者在治疗前ALT必须大于等于正常值上限2倍或以上。要取得较好的抗病毒疗效，ALT最好高于正常值上限3-5倍。ALT不但反应了肝细胞损害程度，而且也间接反应了人体清除乙肝病毒的免疫能力，因此有时中等程度的ALT升高反而预示着会有更好的疗效。对ALT正常的乙肝病毒携带者不宜抗病毒治疗，积极做好自我保健，定期观察随访HBV DNA和肝功能是明智之举。 7.我乙肝“大三阳”，肝功能一直正常，要不要抗病毒治疗？ 你可能属于乙肝携带者。根据乙肝抗病毒治疗指南，不管是“大三阳”还是“小三阳”，如果长期体检肝功能正常，B超等其他检查也没有发现长期肝炎活动的依据，则考虑目前处于与病毒和平共处期，即乙肝携带状态，尚不需要进行抗病毒治疗。但仍需定期随访肝功能和HBV DNA，及时发现病毒活动证据。

为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9]；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型 [10-12]。二、 流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)，随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10％发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22]，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL），伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为1~3%／年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分是由于前C区与／或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV，仅少数（约5％）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫[43](Ⅲ)。(二) 切断传播途经大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护（Standard Precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三) 意外暴露后HBV预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：1．血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查。2．主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。(四) 对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”)， 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。（二）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1．代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2．失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。（三）携带者1．慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。2．非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI）< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查（一）生物化学检查1．血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。2．血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限（ULN），可 ≥ 10×ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3．血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4．凝血酶原时间（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标， PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义相同。5．胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6．甲胎蛋白（AFP） AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。（二）HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换； HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。（三）HBV DNA、基因型和变异检测1．HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU相当于5.6拷贝[46]。2．HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有：（1）基因型特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；（3）线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定（hepatic elastography）的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化／早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G1~4）、纤维化程度的分期（S1~4）[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59]（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素a治疗我国已批准普通干扰素a（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素a（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。 有研究认为，普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34]（Ⅱ）。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a（PegIFN-a2a）治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37]；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b（PegIFN-a2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA<2′104拷贝/mL（相当于2000 IU/mL）的患者为43%[38]，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3％，停药随访至3年时增加至8％[54]。(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA< 2′108 拷贝／ml；[< 4′107 IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出[50-52, 54]（II）。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素[55, 56] 。有研究表明，在PEG IFN-a2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。(二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。(三) 干扰素的不良反应及其处理[51]1．流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2．一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和（或）血小板 < 50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和（或）血小板 < 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。3．精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-a，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4．自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5．其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。(四) 干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数<1.0 ′ 109/L和（或）血小板计数<50 ′ 109/L，总胆红素>51 mmol/L（特别是以间接胆红素为主者。）十二、核苷（酸）类似物治疗（一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。1. 拉米夫定（lamivudine， LAM）国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％[60]；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期[67-69]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%[77-79]。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。3.恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）[87]。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％[90]。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高[91]，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。4.替比夫定（telbivudine，LdT）一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95]， HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT32ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA＜400 拷贝/mL者分别为76％和13％，的性eALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA＜400 拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA＜400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异[100]。（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测: （2）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测: （1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102]，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN-a 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2．聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3．聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4． 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药[84](II)，但延长疗程可减少复发。5．阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。6．恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。1．普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。2．聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3．拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药[76]（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（Ⅰ）。（二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度＜2 log10，应改变治疗方案继续治疗（Ⅲ）。(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：（1）对于基线HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月（Ⅲ）；（2）基线HBV DNA水平较高（＞2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）。（5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。（四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。（五）HBV和HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者，应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD 4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（Ⅱ-3）。（六）乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗[106]（III）。（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）初步研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。（八）肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL，术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）（九）妊娠相关情况处理育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I）。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。（十）儿童患者对于12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯[109]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2，II-3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应 用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗有研究表明，经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。十九、患者随访 治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

提问：我没有乙肝家族史，一个月时间病毒从600IU/ml上升到1290IU/ml，谷丙转氨酶超出近一倍，没有关系么？后续多久建议复查一次？不治疗的话会不会持续升高？不治疗会不会降下来，目前是否具有传染性？回答：目前是有传染性的。HBV DNA＞参考值（也可以理解为正常值，但这种说法不科学），就是说血液中有病毒复制的模板，所以有传染性。数值越大，传染性越强。通常超过200000（IU/mlL）才算含量高，＜2000（IU/ml）是低。至于转氨酶会如何变化，我们不能确定是否会越来越高？还是会下降到正常？医生和患者的手中没有方向盘，掌握不了病毒变化的速度和方向，我们只能定期检查，发现肝脏变化的动向，和病毒复制的活跃程度，一旦发现苗头不对，医生会协助你判断是否需要开始治疗，需要考虑的内容有：治疗会给患者带来有多少好处？患者不治疗的风险有哪些？现在治疗效果会怎样？但是这些都没有量化的标准，所以需要定期复查再判断。这位患者年轻、转氨酶只是轻度升高、病毒量也比较低，没有乙肝家族史，所以目前的状况我建议定期复查，每3个月一次，暂时不抗病毒治疗。本文系叶珺医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

前天门诊，一位复诊的乙肝病毒携带的年轻妈妈，大三阳，HBV DNA 7log IU/ml，来咨询宝宝的问题。1年半前，她怀孕5个月的时候，也是这么高的病毒载量，当时建议她可以考虑怀孕7个月的时候服用替比夫定进行母婴阻断，她担心药物的不良反应，坚决地拒绝了，先后经过几次谈话，同时经过2个月的考虑，最后她选择不服药。毕竟妊娠晚期不用抗病毒药物，宝宝也不会都感染，即使用抗病毒药物，也有0.7%-2%可能阻断失败，药物对胎儿的安全、药物副作用以及妈妈以后停药是否会反弹或发生病毒耐药的也是要考虑的，所以我不能劝她一定用药去阻断。宝宝出生后接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，关于喂养方式，她选择了人工喂养。现在宝宝一岁了，她来咨询我宝宝会不会有抗体？我建议她给宝宝查一下乙肝五项，开始她还不愿意，说感染可能性不大吧？宝宝太小，抽血不合适等等。我说我也希望宝宝没有被感染，一定要有检测结果我才能确定。今天检查结果出来了，宝宝检查出乙肝大三阳，年轻的爸爸进到诊室，告诉我孩子的妈妈不敢来见我，说话的时候爸爸的手在抖，看的出他很紧张。当时我的心里有一种莫名的伤感。其实年轻的妈妈不敢面对的是她自己。现在我什么也不能说，尤其是“要是早些怎么样”等等，这样更增加他们的心理负担。我告诉他，大多数感染乙肝病毒感染者不一定都会发病，只是一种病毒携带状态，少数人还会发生自发性清除，早发现早检测对宝宝也是一种保护，而且乙肝是可治可控的，不是那么可怕。我不能说这位妈妈当初的选择是错误的，对于高病毒复制的母亲，宝宝出生后使用乙肝疫苗和免疫球蛋白，也有80%的阻断成功率，况且在妊娠早中期已经发生感染的可能性也是有的。我说出这件事，只是想表达这样的观点：育龄期女性乙肝感染者，关于乙肝的母婴阻断，确实有不确定的因素，比如对宝宝和妈妈的安全性、停药后病毒复发甚至原本正常的肝功能不正常、药物的副作用等，需要权衡利弊。几年来，北京、南京等肝病和妇产科专家的不同研究，使得实际工作经验在不断丰富，尤其是《乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家共识》的出台，使诊疗更加规范。但是专家共识不是法律文书，实践经验不等同于试验结果，这里面还存在着伦理问题，所以无论何种方式都一定需要经过患者和家属的同意。在医患双方相互理解、配合的基础上，做好乙肝母婴阻断，是我们共同的目标。

手足口病是由肠道病毒(以柯萨奇A组16型(CoxA16)、肠道病毒71型(EV71)多见)引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。病人和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播。主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起，致死原因主要为脑干脑炎及神经源性肺水肿。 一、临床表现 潜伏期：多为2-10天，平均3-5天。 (一)普通病例表现。 急性起病，发热，口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少。可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎。多在一周内痊愈，预后良好。部分病例皮疹表现不典型，如：单一部位或仅表现为斑丘疹。 (二)重症病例表现。 少数病例(尤其是小于3岁者)病情进展迅速，在发病1-5天左右出现脑膜炎、脑炎(以脑干脑炎最为凶险)、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，极少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。 1.神经系统表现：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。 2.呼吸系统表现：呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇紫绀，咳嗽，咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。 3.循环系统表现：面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指(趾)发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。 二、实验室检查 (一)血常规。 白细胞计数正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。 (二)血生化检查。 部分病例可有轻度谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，病情危重者可有肌钙蛋白(cTnI)、血糖升高。C反应蛋白(CRP)一般不升高。乳酸水平升高。 (三)血气分析。 呼吸系统受累时可有动脉血氧分压降低、血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高，酸中毒。 (四)脑脊液检查。 神经系统受累时可表现为：外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，多以单核细胞为主，蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。 (五)病原学检查。 CoxA16 、EV71等肠道病毒特异性核酸阳性或分离到肠道病毒。咽、气道分泌物、疱疹液、粪便阳性率较高。 (六)血清学检查。 急性期与恢复期血清CoxA16、EV71等肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。 三、物理学检查 (一)胸X线检查。 可表现为双肺纹理增多，网格状、斑片状阴影，部分病例以单侧为著。 (二)磁共振。 神经系统受累者可有异常改变，以脑干、脊髓灰质损害为主。 (三)脑电图。 可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘(尖)慢波。 (四)心电图。 无特异性改变。少数病例可见窦性心动过速或过缓，Q-T间期延长，ST-T改变。 四、诊断标准 (一)临床诊断病例。 1.在流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。 32. 2.发热伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可无发热。 极少数重症病例皮疹不典型，临床诊断困难，需结合病原学或血清学检查做出诊断。 无皮疹病例，临床不宜诊断为手足口病。 (二)确诊病例。 临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。 1.肠道病毒(CoxA16 、EV71等)特异性核酸检测阳性。 2.分离出肠道病毒，并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒。 3.急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。 (三) 临床分类。 1.普通病例：手、足、口、臀部皮疹，伴或不伴发热。 2.重症病例： (1)重型：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。 (2)危重型：出现下列情况之一者 ①频繁抽搐、昏迷、脑疝。 ②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等。 ③休克等循环功能不全表现。 五、鉴别诊断 (一)其他儿童发疹性疾病。 手足口病普通病例需要与丘疹性荨麻疹、水痘、不典型麻疹、幼儿急疹、带状疱疹以及风疹等鉴别。可根据流行病学特点、皮疹形态、部位、出疹时间、有无淋巴结肿大以及伴随症状等进行鉴别，以皮疹形态及部位最为重要。最终可依据病原学和血清学检测进行鉴别。 (二)其他病毒所致脑炎或脑膜炎。 由其他病毒引起的脑炎或脑膜炎如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、呼吸道病毒等，临床表现与手足口病合并中枢神经系统损害的重症病例表现相似，对皮疹不典型者，应根据流行病学史尽快留取标本进行肠道病毒，尤其是EV71的病毒学检查，结合病原学或血清学检查做出诊断。 (三)脊髓灰质炎。 重症手足口病合并急性弛缓性瘫痪(AFP)时需与脊髓灰质炎鉴别。后者主要表现为双峰热，病程第2周退热前或退热过程中出现弛缓性瘫痪，病情多在热退后到达顶点，无皮疹。 (四)肺炎。 重症手足口病可发生神经源性肺水肿，应与肺炎鉴别。肺炎主要表现为发热、咳嗽、呼吸急促等呼吸道症状，一般无皮疹，无粉红色或血性泡沫痰；胸片加重或减轻均呈逐渐演变，可见肺实变病灶、肺不张及胸腔积液等。 (五)暴发性心肌炎。 以循环障碍为主要表现的重症手足口病病例需与暴发性心肌炎鉴别。暴发性心肌炎无皮疹，有严重心律失常、心源性休克、阿斯综合征发作表现；心肌酶谱多有明显升高；胸片或心脏彩超提示心脏扩大，心功能异常恢复较慢。最终可依据病原学和血清学检测进行鉴别。 六、重症病例早期识别 具有以下特征，尤其3岁以下的患者，有可能在短期内发展为危重病例，应密切观察病情变化，进行必要的辅助检查，有针对性地做好救治工作。 (一)持续高热不退。 (二)精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力。 (三)呼吸、心率增快。 (四)出冷汗、末梢循环不良。 (五)高血压。 (六)外周血白细胞计数明显增高。 (七)高血糖。 七、处置流程 门诊医师在接诊中要仔细询问病史，着重询问周边有无类似病例以及接触史、治疗经过；体检时注意皮疹、生命体征、神经系统及肺部体征。 (一)临床诊断病例和确诊病例按照《传染病防治法》中丙类传染病要求进行报告。 (二)普通病例可门诊治疗，并告知患者及家属在病情变化时随诊。 3岁以下患儿，持续发热、精神差、呕吐，病程在5天以内应密切观察病情变化，尤其是心、肺、脑等重要脏器功能，根据病情给予针对性的治疗。 (三)重症病例应住院治疗。危重病例及时收入重症医学科(ICU)救治。 八、治疗 (一)普通病例。 1.一般治疗：注意隔离，避免交叉感染。适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。 2.对症治疗：发热等症状采用中西医结合治疗。 (二)重症病例。 1.神经系统受累治疗。 (1)控制颅内高压：限制入量，积极给予甘露醇降颅压治疗，每次0.5-1.0g/kg，每4-8小时一次，20-30分钟快速静脉注射。根据病情调整给药间隔时间及剂量。必要时加用呋噻米。 (2)酌情应用糖皮质激素治疗，参考剂量：甲基泼尼松龙1mg-2mg/kg·d；氢化可的松3mg-5mg/kg·d；地塞米松0.2mg-0.5mg/kg·d，病情稳定后，尽早减量或停用。个别病例进展快、病情凶险可考虑加大剂量，如在2-3天内给予甲基泼尼松龙10mg-20mg/kg·d(单次最大剂量不超过1g)或地塞米松0.5mg-1.0mg/kg·d。 (3)酌情应用静脉注射免疫球蛋白，总量2g/kg，分2-5天给予。 (4)其他对症治疗：降温、镇静、止惊。 (5)严密观察病情变化，密切监护。 2.呼吸、循环衰竭治疗。 (1)保持呼吸道通畅，吸氧。 (2)确保两条静脉通道通畅，监测呼吸、心率、血压和血氧饱和度。 (3)呼吸功能障碍时，及时气管插管使用正压机械通气，建议呼吸机初调参数：吸入氧浓度80%-100%，PIP 20 -30cmH2O，PEEP 4-8cmH2O，f 20-40次/分，潮气量6-8ml/kg左右。根据血气、X线胸片结果随时调整呼吸机参数。适当给予镇静、镇痛。如有肺水肿、肺出血表现，应增加PEEP，不宜进行频繁吸痰等降低呼吸道压力的护理操作。 (4)在维持血压稳定的情况下，限制液体入量(有条件者根据中心静脉压、心功能、有创动脉压监测调整液量)。 (5)头肩抬高15-30度，保持中立位；留置胃管、导尿管。 (6)药物应用：根据血压、循环的变化可选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物；酌情应用利尿药物治疗。 (7)保护重要脏器功能，维持内环境的稳定。 (8)监测血糖变化，严重高血糖时可应用胰岛素。 (9)抑制胃酸分泌：可应用胃粘膜保护剂及抑酸剂等。 (10)继发感染时给予抗生素治疗。 3.恢复期治疗。 (1)促进各脏器功能恢复。 (2)功能康复治疗 (3)中西医结合治疗。