1.什么是“大三阳”、“小三阳”? “大三阳”和“小三阳”是乙肝“二对半”的一种提法,乙肝“二对半”是判断是否感染乙肝病毒或粗略估计病毒复制水平的初步检查,“大三阳”和“小三阳”都是反映人体携带乙肝病毒的一种状态,是乙肝“二对半”的两种不同结果。所谓乙肝“二对半”,是给乙肝标志物五项检测排了队,它们依次是乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗体(HBsAb)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗体(HBeAb)、乙肝核心抗体(HBcAb)。通常又把1、3、5项呈阳性称为“大三阳”,又称e抗原阳性慢性乙肝;1、4、5项呈阳性称为“小三阳”,又称e抗原阴性慢性乙肝。无论乙肝“大三阳”还是乙肝“小三阳”,都不能反映肝脏功能的正常与否。2.查查你是哪一种?3.乙肝“大三阳”比“小三阳”患者病情更严重? “大三阳”和“小三阳”不能用来判断疾病严重与否。“大三阳”通常代表传染性强,乙肝病毒在体内复制能力较强。反复肝脏炎症发作者容易发生肝硬化,甚至肝癌。“小三阳”通常意味着病毒在体内复制能力较弱,传染性相对不强。然而,许多“小三阳”患者,却因此掉以轻心,不重视复查、检查,一部分患者隐匿性发病,无临床表现,肝实质长期受损程度往往比“大三阳”还重,肝硬化的发生率甚至高于“大三阳”患者。因此无论“大三阳”还是“小三阳”,只要HBV DNA阳性,都建议至少每3个月检测1次HBV DNA和肝功能,根据检查结果决定是否治疗,如符合抗病毒治疗指征,则应该进行抗病毒治疗。4.体检发现乙肝“大三阳”,是不是我要得肝癌了? 据统计乙肝表面抗原阳性者较常人患肝癌的危险性高出100倍,婴儿期感染者比成年感染者患肝癌的危险更高。台湾REVEAL-HBV研究表明,基线HBV DNA水平≥10^6拷贝/毫升的患者,在随访13年后导致肝癌的概率高达14.89%;而基线HBV DNA水平在≤10^4拷贝/毫升的患者,肝癌的发生率仅为1.37%;已有肝硬化的患者发生肝癌的概率高达30%。所以防治肝癌的最好方法是乙肝抗病毒治疗,从而抑制HBV感染和复制,减轻肝组织的损伤,延缓疾病的进展。对35-40岁的乙肝病毒感染者,应至少每半年做1次甲胎蛋白和B超检查;对已发生肝硬化者,应当适当增加检查次数,观察肝脏是否有癌变的情况。特别是HCC(原发性肝癌)的高危患者(>40岁,男性,嗜酒,肝功能不全和已有AFP增高),应每3-6个月检测AFP和腹部B超(必要时做CT或MRI),以早期发现HCC。 5.我与未婚妻不久将举行婚礼,可在婚前检查时,发现她“大三阳”。请问像这种情况是否能结婚? 所谓“大三阳”是指乙肝表面抗原、e抗原、核心抗体均呈阳性,表明你的未婚妻目前体内存有乙肝病毒,并处于一定的复制状态。因此,她的血液和分泌物具有一定的传染性。你们结婚后,由于夫妻间的密切接触,尤其当皮肤黏膜有破损时,很容易将病毒传染给配偶。 因此建议婚前最好能做几项乙肝标志的检查,如乙肝“二对半”、HBV DNA定量等。如果配偶乙肝标志物阴性,则应在婚前0个月、1个月、6个月分别注射乙肝疫苗,并复查乙肝表面抗体定量。如果表面抗体为阳性(>10 IU/ml),婚后就不会被感染上乙肝病毒。另外,你的未婚妻婚后也能怀孕生育,不过应该在婴儿出生后即刻给婴儿注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗,可最大程度避免婴儿因母婴垂直传播而感染上乙肝病毒。 6.我体检刚查出乙肝“大三阳”,请问能否转为乙肝“小三阳”? 乙肝“大三阳”,但肝功能正常者,为乙肝病毒携带者,由于其肝脏炎症活动较弱,病情稳定期无需刻意追求转为“小三阳”。对于慢性乙肝患者,若治疗初期为“大三阳”,在治疗过程中发生“大三阳”转“小三阳”(即e抗原血清学转换),可能意味着更佳的疗效和更好的预后。医学研究证明,成人每年有2%-15%的慢性乙肝“大三阳”患者能够自然转为乙肝“小三阳”。这可能与机体与病毒相互作用的强度有关。一般而言,ALT越高,自然转阴比例越高。干扰素α和核苷(酸)类似物可以推动这个转化过程,但患者在治疗前ALT必须大于等于正常值上限2倍或以上。要取得较好的抗病毒疗效,ALT最好高于正常值上限3-5倍。ALT不但反应了肝细胞损害程度,而且也间接反应了人体清除乙肝病毒的免疫能力,因此有时中等程度的ALT升高反而预示着会有更好的疗效。对ALT正常的乙肝病毒携带者不宜抗病毒治疗,积极做好自我保健,定期观察随访HBV DNA和肝功能是明智之举。 7.我乙肝“大三阳”,肝功能一直正常,要不要抗病毒治疗? 你可能属于乙肝携带者。根据乙肝抗病毒治疗指南,不管是“大三阳”还是“小三阳”,如果长期体检肝功能正常,B超等其他检查也没有发现长期肝炎活动的依据,则考虑目前处于与病毒和平共处期,即乙肝携带状态,尚不需要进行抗病毒治疗。但仍需定期随访肝功能和HBV DNA,及时发现病毒活动证据。
慢性丙型肝炎的优化管理1. 目前慢性丙型肝炎的治疗中,长效干扰素的疗效显著优于普通干扰素。虽然长效干扰素越来越多的享受了医保政策,但是临床中还是有很多医生选择了普通干扰素,仅对普通干扰素无效患者才使用长效干扰素,这种治疗方法是否正确?如果不正确的话应该如何改进?谢尧教授:我认为这种作法不正确。长效干扰素的疗效较普通干扰素好,有效率相差20%~30%。对于慢性丙型肝炎,如果第一次治疗失败,再进行第二次治疗更加困难。慢性丙型肝炎可以治愈,所以我认为第一次治疗就应该选用疗效好的药,争取一次治愈。已有很多成本效益分析研究对比了长效干扰素和普通干扰素治疗的成本及效益比。这些研究的最终结论是,首次治疗就选用长效干扰素不仅更省钱,而且治愈率更高。我们不建议选择普通干扰素治疗,因为在判断治疗效果不好后,再改用长效干扰素的方案不仅费用更高,而且治疗的时间也耽误了。 2. 亚太指南明确指出PEG-IFN-α2a的疗效优于PEG-IFN-α2b,在临床中治疗患者也是这样的吗?谢尧教授:荟萃分析结果表明,PEG-IFN-α2a治疗丙型肝炎的有效概率高于PEG-IFN-α2b。不同的临床试验在试验设计、患者纳入标准方面存在差异,而且试验中的药物剂量调整也不同,因此单个研究的结论易有偏差。而荟萃分析是对能够符合标准的多个研究进行综合分析,因此可以减少单个研究结果间的偏差,且所获得的证据级别较高,可以作为临床治疗优选的依据。因为PEG-IFN-α2a治疗有效的概率更大,如果PEG-IFN-α2a治疗无效,换用PEG-IFN-α2b有效的可能性就很小;反之,如果PEG-IFN-α2b治疗无效,换用PEG-IFN-α2a可能就有效。两种药物在价格和副作用方面都相同,在临床中,我们会选一个治愈概率高的药物进行治疗,能将治疗有效率提高2%或5%。 3. PEG-IFN-α联合利巴韦林标准治疗中,如果采用个体化治疗,可以获得更高的治愈率。在您的临床工作中,是否对不同的患者有不同的治疗方案,主要是哪些方面的调整,效果怎样呢?谢尧教授:首先我们要明确一点,慢性丙型肝炎治疗的效果在一定范围内与干扰素和利巴韦林的剂量相关。治疗前,我们首先要评估患者是否属于难治性患者,需要评估的因素包括是否存在糖尿病、肥胖,以及患者的肝纤维化程度、病毒的基因型和病毒载量等,这些因素都可能会影响治疗的效果。如果患者属于难治性慢性丙型肝炎,在治疗起始就要使用足剂量治疗,而不是等到疗效不佳时再增加剂量。 慢性丙型肝炎治疗首先在开始治疗后要达到病毒含量检测不到的水平(<15IU/mL),而不同患者达到此水平所需要的时间不一样。一般而言,达到真正检测不到病毒的时间越短,治疗的效果就越好。这就是为什么在临床中我们建议患者在1个月、3个月和6个月的时候监测病毒载量,以判断最终能否获得持续性病毒学应答,即SVR。如果治疗1个月病毒就转阴了,那么意味着继续治疗,患者获得SVR的概率可以达到90%~95%;如果治疗3个月才达到病毒阴转,SVR率就相对要低一些,约80%。 另外,如果治疗1个月病毒载量下降很少,有可能是干扰素和利巴韦林治疗剂量不足的原因,这时就需要增加剂量,增加剂量的目的是为了增加病毒转阴的概率和缩短治疗时间,这样就可以进一步提高治疗的效果。在临床中,我们常常需要根据应答情况来调整剂量。当然,并非剂量越大越好,剂量太大,患者无法耐受副作用,也需要将剂量降低,需要注意的是调整剂量不能随心所欲,剂量调整太大,可能无法保证疗效。调整剂量的目的是要使调整后的剂量使患者能耐受其副作用,同时对疗效也没有太大的影响,即实现副作用与疗效间的平衡点,只有这样的治疗方案才能保证患者坚持下去。如果机械地按照药物说明书进行药物剂量的给予或调整,是不可能实现疗效最大化的。
2015新版《美国慢性HBV感染治疗流程》公布 2015年7月15日,Clin Gastroenterol Hepatol在线发表了新版《美国慢性HBV感染治疗流程》。负责该治疗流程修订的美国肝病专家小组组长、迈阿密大学医学院Martin教授介绍道:“目前,慢性乙型肝炎(CHB)仍然是在包括美国的全世界范围内的一个重要的公共卫生问题。2004年,美国肝病专家小组于制定了首个用于CHB管理的治疗流程,随后在2006年和2008年分别进行了更新。自从2008年后,随着关于已批准药物的长期疗效及安全性的临床研究大量增加,我们对于CHB的治疗选择更加明确。因此,对于该治疗流程的更新非常有必要。新版治疗流程主要是基于科学文献提供的临床证据,同时也体现了专家组的临床经验和共识。” 证据表明,强效抗病毒药物可消退广泛性肝纤维化甚至肝硬化,从而可能改变CHB的自然史,并且可以将耐药风险降至最低。 新版治疗流程对于CHB抗病毒治疗的主要目标及治疗意见如下:持续抑制血清HBV DNA至很低或检测不出的水平。对于血清HBV DNA >2000 IU/mL、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高以及已经发生任何程度肝纤维化的CHB患者,无论他们的HBeAg状态,均应进行抗病毒治疗;对于血清HBV DNA >2000 IU/mL以及ALT升高、尚无肝纤维化证据的CHB患者,也可以考虑抗病毒治疗。 在用药选择方面,新版治疗流程指出首选一线治疗药物包括聚乙二醇干扰素α-2a、恩替卡韦和替诺福韦酯。在确定治疗选择时,需要考虑的因素包括疗效、安全性、耐药率、应用方法、疗程和花费等。 原文链接:Martin P, Lau DT, Nguyen MH, et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2015 Update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jul 15.