深圳市龙华区人民医院消化内科科普号

由于小肠深长迂曲盘旋解剖特点，传统消化内镜无法全程到达，使小肠疾病的诊断非常困难，2003年出现的双气囊小肠镜(double ballon enteroscopy, DBE)，不仅能进行全小肠的直视检查，而且还可以进行活检、黏膜染色、标记、黏膜下注射、息肉切除等内镜治疗，它的问世标志着内镜技术发展史上又一个新的里程碑的诞生。。1.双气囊小肠镜的临床应用概况2003年初双气囊小肠镜在日本首先开展应用，中国开展此技术的时间与世界同步。国内外的研究一致认为对疑有小肠病变的患者行双气囊小肠镜检查，取得了良好的临床效果。在内镜所能到达的区域，大部分病变均能发现，总体诊断率为83.3%。May对疑有小肠疾病的137例患者进行了248次DBE检查，其中肠道慢性出血患者90/137例(66%)，其他为包括腹痛等小肠疾病患者。经过DBE检查诊断率109/137例(80%)，口侧进镜阳性发现35/50例(70%)，肛侧进镜阳性发现6/7例(86%)，双侧进镜阳性发现68/80例(85%)。病因中血管异常占40/109例(37%)，各种病因的炎症和溃疡占29/109例(27%)，息肉和肿瘤占27/109例(25%)，其它原因为11% ；没有发现相关病理证据为21/109例(20%)，通过DBE检查重新确诊率达到47/137例(34%)。Henine等对275例患者进行DBE检查，怀疑消化道出血的168例患者中经检查发现出血123/168例(73%)，其中内镜治疗61/123例(55%)；顽固性乳糜泻的25例患者，发现6例(6/25，23%)为T细胞淋巴瘤，而这6例患者经其它检查方法并未明确为淋巴瘤；家族性腺息肉病20/275例(13.75%)并进行内镜下治疗；13例怀疑克罗恩病的患者4例(30%)诊断明确，24%没有病理学发现。Yamamoto对123例疑有小肠疾病的患者进行178次DBE检查，其中66例(54%)有隐性消化道出血的患者中50例找到了出血源，常见病因有：溃疡和糜烂22例(44%)，息肉或肿瘤10例(20%)小肠血管发育不良7例(14%)。23例疑有小肠狭窄(17例有消化道梗阻症状)患者中，检查提示11例(47%)为各种炎症，6例为(26%)肿瘤，4例为肠外病因，2例为手术后机械性梗阻而并无狭窄，镜下成功治疗22例，其中电凝止血12例，息肉切除1例，内镜粘膜切除1例，气囊扩张6例，安置支架2例，均未出现并发症，提示双气囊小肠镜对诊断和治疗小肠疾病是安全而有效的。深圳市福田人民医院于2007年开展双气囊小肠镜，目前技术成熟，已成为临床常规诊疗项目。总结近年来检查病例，小肠病变总检出率为75.6%，不明原因消化道出血检出率为77.3%，占所有检出病变的50%。对不明原因消化道出血患者双气囊小肠镜检查发现的阳性病灶经活检病理检查、手术探查以及临床治疗和随访结果证实，病因诊断准确率为100%，最常见病变为小肠肿瘤29.4%。2.双气囊小肠镜检查的适应证、禁忌证和并发症 2.1 适应证1）不明原因消化道(小肠)出血及缺铁性贫血；2）疑似小肠肿瘤、息肉病；3）疑似小肠克罗恩病；4）不明原因小肠梗阻；5）慢性腹痛、慢性腹泻疑小肠病变者；6）小肠内异物；7）外科肠道手术后异常情况(如出血、梗阻等)；8）已确证的小肠病变治疗后复查；9）相关检查提示小肠存在器质性病变可能者。2.2 禁忌证（或相对禁忌）1）严重心肺功能异常者；2）有高度麻醉风险者；3）无法耐受或配合内镜检查者；4）相关实验室检查明显异常，在指标纠正前（如重度贫血、血浆白蛋白严重低下等）；5）完全性小肠梗阻无法完成肠道准备者；6）有多次腹部手术史者；7）低龄儿童或孕妇；8）其他高风险状态或病变者(如中度以上食管—胃静脉曲张者、大量腹水等)。2.3 并发症 文献报道发生率在1%-3%之间，主要包括腹胀、腹痛、咽喉疼痛、黏膜损伤、麻醉意外、消化道穿孔、消化道出血、肠系膜撕裂、急性胰腺炎和继发感染等。Yamamoto的一项研究中，1例正在接受化疗的淋巴瘤患者在双气囊小肠镜检查后发生多发性穿孔。另1例Crohn病例在检查后出现腹痛和发热，检查未发现穿孔。Peutz—Jeghers综合征的患者息肉切除术后一过性腹痛和发热，未出现出血和穿孔。Henine报道275例接受检查的患者有3例(1%)出现急性胰腺炎。Monkemuller报道53例患者1例在息肉切除后出血。Attar报道1例双气囊电子小肠镜检查后发生麻痹性肠梗阻。国内智发朝等报道155例DBE检查中有1例发生小肠穿孔，1例发生急性肠梗阻，均是由于气囊破裂后没有及时终止操作所致。3、双气囊小肠镜检查时的注意事项1）详细了解病人的病史，以及相关的实验室检查和影像学检查结果，推断小肠疾病的可能性质和部位，选择恰当进镜途径；2）术前与患者及家属进行充分讨论，充分的知情告知，了解双气囊小肠镜的作用、局限性及可能并发症，签署同意书；3）术前准备：经口进镜者提前一天使用泻剂,禁食12小时，于检查前15分钟口服咽麻祛泡剂，将活动性假牙、眼镜摘除，取左侧卧位于诊查床，并张口固定好牙垫。检查过程采用静脉麻醉方法，患者可以无任何痛苦完成检查。经肛进镜者，术前准备同结肠镜检查，提前充分使用泻剂，清洁肠道。更换肠镜检查裤，取左侧卧位，肛门朝向检查者。检查过程使用静脉镇静，一般给予静注地西泮5～10 mg、杜冷丁30～50 mg、解痉灵20～40 mg等药物。患者耐受性较好，术中无明显不适。肠道准备要充分，清洁肠道将使小肠镜检查易操作，减少患者痛苦，而且有利于清楚观察肠粘膜。肠道清洁度是小肠镜检查防止漏、误诊和提高诊断阳性率的重要前提，如果肠道准备不良将会使粪便遮蔽病变和污染镜面，影响肠镜检查质量。肠道的清洁取决于口服泻剂药物的种类，口服清泻液量的多少，而且与心理状态、年龄、肠镜检查次数有关。联合使用肠道动力药，加速胃肠排空，可与渗透性泻药起协同作用，增强肠道的清洁效果。4）对于不完全性肠梗阻者，应尽可能在肠道梗阻解除后，并完成相应肠道准备后行DBE检查；有腹部手术史者，DBE操作前应尽可能得到原手术记录和手术示意图；5）术前仔细检查机器设备、外套管、气囊、气泵等器材设备完好性；6）由于DBE的操作有一定的难度和技巧，对相关的操作人员有相应的要求。操作者应熟练掌握胃镜和大肠镜操作技巧(最好拥有单手熟练操作大肠镜检查的经验)，并熟练完成常规内镜下治疗的技能和经验。；7）正式开展操作前，应透彻了解DBE技术的设计构想、基本原理和进镜方法，并熟练使用DBE的附件。双气囊小肠镜是一个令人激动的小肠影像新技术，与普通推进式小肠镜和胶囊内镜相比，由于其可控制性、反复观察性、视野广、图像清晰、可进行镜下活检以及开展治疗、安全性好等突出特点，正逐步得到应用推广。通过顺行和逆行进镜结合，从而消除小肠检查盲区，为目前小肠疾病检查及治疗的理想方法。双气囊小肠镜的应用前景令人期待。

何剑琴 李俊达 肠黏膜屏障是指肠黏膜具有阻止肠腔内有害物质如致病微生物、多种生物大分子和抗原进入血液循环的作用，从而维护人体健康。 肠黏膜屏障包括有机械屏障、生物屏障、化学屏障和免疫屏障。 肠黏膜屏障损伤的机制包括肠黏膜缺血、缺氧及氧自由基的损伤、细胞因子的损伤、肠道免疫功能受损和细胞凋亡。肠黏膜屏障损伤的原因有肠粘膜支持系统异常和肠粘膜连续性的不完整，其中前者包括肠内营养物质的影响、肠道微生态平衡失调、肠道血液供应不足、肠动力障碍和肠免疫系统受损。 肠黏膜屏障损伤的后果有细菌移位和内毒素血症等。肠黏膜屏障损伤的治疗有原发疾病的积极治疗、肠内营养、营养成分的支持、生态制剂、谷氨酰胺、重组人生长激素、中药等。 肠黏膜屏障损伤的治疗首先要重视和积极治疗原发疾病，尽量做到早期准确诊断，早期有效治疗，尽量减少肠黏膜屏障损伤的发生机率。在情况允许时尽早采取肠内营养有利于更好地维护肠黏膜屏障的完整性。营养成分的支持有多不饱和脂肪酸、膳食纤维和短链脂肪酸等。生态制剂包括益生菌、益生素及益生合剂，其中益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等在临床最为广泛使用。谷氨酰胺（Glu）是条件性必需氨基酸，肠道是Glu最主要的消耗器官，临床研究证实,补充谷氨酰胺在临床上是安全可靠的,可以改善疾病状态下的机体氮平衡,维持肠道正常通透性,保护肠道粘膜屏障。重组人生长激素（rHGH）对肠粘膜屏障的保护作用与增强宿主全身或肠道局部免疫力,刺激肠黏膜上皮再生、修复,促进肠道黏膜结构和功能恢复有关。以上两者同时使用可以得到协同作用。中药如大黄、丹参等对肠粘膜屏障也有一定的保护作用。 肠黏膜屏障损伤的临床表现有肠黏膜通透性的增高和肠道的消化和吸收功能丧失，可促使细菌和内毒素移位，诱发多脏器功能衰竭。 肠黏膜屏障损伤的临床检测方法有肠黏膜通透性测定、血浆内毒素检测、肠黏膜pH测定及二胺氧化酶测定。其中肠黏膜通透性测定为临床上最常用，而又以检测尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值可全面、准确地反映肠黏膜的通透性变化。 肠黏膜屏障是指肠黏膜具有阻止肠腔内有害物质如致病微生物、多种生物大分子和抗原进入血液循环的作用，从而维护人体健康。在休克、严重创伤、感染、烧伤、缺血、急性胰腺炎等情况下，肠黏膜可受到损害，肠黏膜通透性增高，进而引起肠道细菌和毒素移位，促炎因子大量释放，从而加重原发疾病，激发全身炎症反应，甚至诱发多脏器功能衰竭的发生。肠黏膜屏障功能随着近年来研究的不断深入，其临床作用已越来越受到重视。肠黏膜屏障的组成 肠黏膜屏障包括有: ①机械屏障: 机械屏障主要由紧密连接的黏膜上皮细胞以及黏液凝胶层组成。肠黏膜上皮细胞本身就是一高选择性的屏障结构,能选择性吸收有效营养成分,限制毒性物质(如肠道微生物产物内毒素等) 吸收。物质通过上皮细胞有两钟途径:上皮细胞转运与细胞旁通路。后者主要由上皮细胞间的紧密连接来调控,与大分子物质的通透性有关,如内毒素及细菌的其他代谢产物。在生理或病理状态下,上皮细胞间的空隙会不断调节。有报道[1]当大鼠空肠上皮细胞转运功能受抑制时,细胞间的紧密连接结构能快速改变渗透负荷,尤其是激活钠的协同运输,增加细胞旁通路对大分子的通透性。②生物屏障: 肠道定植菌在肠腔内形成一个多层次的生物层，深层细菌紧贴肠腔黏膜称为膜菌群, 菌种主要是厌氧的双歧杆菌；表层菌在肠腔中称为腔菌群, 这层菌膜栖息在肠黏膜中可抵抗有氧菌的植入；保持菌群间合适的数量与比例，对于维护肠黏膜屏障的完整性至关重要。③化学屏障:生理状态下肠黏膜形成黏弹性胶层，黏液的主要成分是水,功能成分是黏蛋白, 其主要功能是润滑肠黏膜, 保护肠黏膜免受机械和化学损伤；通过非特异性的黏性和黏蛋白上的寡糖与细菌特异性结合, 以阻挡条件致病菌的定植。④免疫屏障: 胃肠相关淋巴组织（GALT） 产生的特异性分泌型免疫球蛋白(S-IgA ) 进入肠道能选择性地包被革兰阴性菌, 形成抗原抗体复合物, 阻碍有害细菌与上皮细胞受体的结合, 同时刺激肠道黏液分泌, 加速黏液层流动,有效阻止有害细菌对肠黏膜的黏附。肠黏膜屏障损伤的机制 许多肠道损伤的动物模型[2], 尤其是肠系膜上动脉结扎模型清楚地显示, 孤立的肠道缺血可以使宿主发生严重的病理生理学反应。临床上危重病患者可能由于肠道活跃的参与应激反应而不可避免地发生缺血再灌注损伤, 肠道功能发生改变, 肠道屏障破坏。其损伤机制是多方面的。1、缺氧及氧自由基的损伤 肠黏膜内富含黄嘌呤氧化酶, 在缺血再灌注时, 可催化产生大量氧自由基, 氧化生物膜, 引起严重的上皮细胞损伤。电镜下可见肠黏膜绒毛缩短变细, 绒毛间距变宽, 导致肠黏膜屏障损伤。各种原始打击降低肠摄取和利用氧的功能, 减少肠上皮细胞能量供给, 则可引起肠黏膜修复功能下降, 黏膜损伤导致细菌移位。同时在应激状态下, 由于全身炎性反应综合征（SIRS）、脓毒血症引起组织的高代谢状态使组织需氧增加, 加剧组织缺氧, 也可损伤肠黏膜屏障。2、细胞因子的损伤 机体在遭受感染、严重创伤等疾病的打击时, 激活了自身的防御机制, 活化的免疫细胞释放各种细胞因子和一些化学物质,包括促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素( IL-1β、IL-6) 、一氧化氮(NO)和抗炎因子如白介素( IL-4、IL-10) 、肿瘤生长因子(TGF) 等。TNF-α是巨噬细胞产生的一种细胞因子，在机体受到致病因素作用后，产生最快，到达高峰的时间亦最早。在细胞因子复杂的连锁反应中，TNF-α可能起着核心作用。TNF-α的作用包括激活中性粒细胞，促使其释放大量的活性氧与弹性蛋白酶，对血管内皮细胞和器官组织细胞产生损害作用；刺激交感-肾上腺髓质系统使机体内儿茶酚胺分泌增加，而后者可以促进多种血管活性物质释放如白三烯(LT)、血栓素A2(TXA2)、血小板激活因子（PAF）等加剧微循环障碍；诱导大量NO生成，造成持续低血压，微循环淤血，加重组织缺血缺氧。研究表明[3]，TNF-α可以增加线粒体膜的通透性，减弱线粒体的呼吸作用，减少线粒体细胞色素，导致细胞程序性死亡。NO也是一重要的炎性介质,是一种不稳定的自由基, 能快速氧化为NO2 和NO3 。NOS 有两种形式:Ca2 + 依赖的活性cNOS 和Ca2 + 非依赖的诱导型iNOS。内毒素、细胞因子和乙醇能诱导炎性细胞合成iNOS。研究表明[4],低水平NO (cNOS合成的) 在维持正常的肠道屏障功能中起重要作用,但过多NO 则与肠黏膜屏障功能失调相关,其机制包括蛋白的氧化、硝化、S-亚硝化、c-GMP 激活和细胞能量耗竭。大量炎症因子释放, 可导致器官微循环障碍, 肠道最先受累, 出现肠黏膜缺血缺氧低灌流等情况, 导致黏膜屏障功能受损。有动物实验结果显示[5], 胰腺炎的大鼠切除脾脏后, 使其免疫活性物质的产生减少, 而免疫活性细胞对外源性刺激的敏感性下降, 炎症介质和细胞因子的释放减少, 炎症反应减轻, 肠黏膜屏障基本保持完整, 这说明, 免疫在肠黏膜屏障损伤中具有重要意义。3、肠道免疫功能受损 肠道是人体最大的免疫器官之一, 人体分泌免疫球蛋白的细胞70%～90%分布在肠道, 并且全身90%的循环免疫球蛋白直接作用于肠腔源性物质。其免疫功能由上皮淋巴细胞、肠黏膜固有层及小肠黏膜与黏膜下淋巴组织构成。大多为T 细胞, 能分泌IL-3、IL-5、IL-6和干扰素( INF-γ)等细胞因子。黏膜层含有浆细胞, 主要分泌IgA, 他们维持肠道免疫监视、清除病菌及阻止细菌对黏膜的粘附。创伤、应激和使用免疫抑制剂等会损害全身和肠道的免疫防御功能, 使机体不能有效地遏制和消除移位的细菌和内毒素, 是促发细菌移位的最重要因素。大量的动物实验和临床研究证实[6], 单纯的胆道梗阻, 肿瘤, 营养不良和肠外营养支持等情况并不发生细菌移位, 但它们在机体遭受打击或应激后, 可以加重细菌移位的发生。4、细胞凋亡 Ikeda等[7]对缺血15 min再灌注60 min的小鼠进行了观察，发现小肠绒毛上皮的分离是肠粘膜损伤的早期形态学改变，组织学观察分离的上皮细胞80%具有凋亡细胞形态学特征，即染色质凝结和核碎裂；采用免疫组化和琼脂凝胶电泳分析DNA片段也证实细胞凋亡的存在，提示细胞凋亡是小肠缺血-再灌注损伤时肠粘膜上皮细胞死亡但有别于坏死的另一主要形式，上皮细胞与基质间联系中断可能是细胞凋亡的主要原因。bcl-2是一种抑制细胞凋亡的基因，周德俊等[8]采用逆转录-定量聚合酶链式反应技术检测了小鼠冷缺血-再灌注损伤小肠中bcl-2基因mRNA表达水平，发现冷缺血-再灌注12h bcl-2基因mRNA转录水平出现增高趋势，而再灌注24h bcl-2基因mRNA转录水平明显降低，推测bcl-2基因在细胞凋亡早期尚未出现形态学改变之前起到抑制细胞凋亡的作用，而后期则以低表达协同促进细胞凋亡。然而，c-myc基因mRNA转录水平在热缺血1h时无明显改变，冷缺血1h时未检出；冷缺血及热缺血后再灌注时其水平均逐渐增高，并分别与再灌注后6、12h达到高峰。因而认为缺血-再灌注早期c-myc基因转录水平增高，可促进肠粘膜上皮细胞凋亡发生。肠黏膜屏障损伤的原因 正常肠粘膜屏障作用的维持有赖于肠粘膜支持系统的正常和肠粘膜连续性的完整，众多的理化与病理因素可能使两者异常，导致肠粘膜屏障损伤。 肠粘膜支持系统主要包括合适的营养摄入、肠道细菌生态平衡、正常的肠道血液供应、正常的肠蠕动功能和健全的免疫系统。这些因素失常本身虽不至于影响肠粘膜连续性的完整，但易导致肠粘膜受损，使其更新、修复能力下降。1、肠内营养物质的影响 由于肠上皮细胞70%的营养供应来自肠腔内的直接吸收, 在经过禁食及长期的肠外营养后, 肠黏膜处于饥饿状态, 肠黏膜细胞萎缩, 肠细胞间紧密连接部分发生分离和增宽, 使细菌及其产物通过细胞旁通路, 进入肠系膜淋巴结和门静脉循环, 造成细菌移位, 引发肠源性感染。动物实验显示[9]: 禁食48小时, 可导致肠黏膜屏障的损伤。禁食组小鼠的肠黏膜发生了明显的形态学改变, 同时禁食组的大鼠肠系膜前淋巴结细菌培养阳性率较对照组显著升高。2、肠道微生态平衡失调 肠道微生态系统占人体微生物总量的78%,数量大, 品种多, 人类肠道细菌有1kg, 活菌多达1012～1013个, 这些正常菌参与宿主的代谢、免疫、生化和生物拮抗等多方面的作用, 以维持微生态平衡。肠道的正常菌群由高密度的原籍菌群和部分低密度的外籍菌群及环境群构成, 并按一定数量和比例分布在胃肠道的不同节段和部位, 从而发挥其作用。王忠堂等[10]提出, 促进肠源性细菌移位的独立因素是回肠损伤评分, 而抑制其发生的独立因素是双歧杆菌量。肠道菌群具有定植性和繁殖性, 可阻止外菌群在肠道内的定植和繁殖, 其中厌氧菌( 如双歧杆菌、乳酸杆菌) 对机体的定植抗力具有重要作用。一旦肠道中菌群的数量和/或定位发生改变( 如葡萄球菌、大肠埃希菌、变形杆菌、白色念珠菌大量繁殖) , 即可抑制双歧杆菌、乳酸杆菌等厌氧菌的正常繁殖, 从而引起菌群失调。抗生素的滥用导致肠道正常菌群的繁殖受到抑制。进食不洁食物后, 大量致病菌进入肠道。在应激状况下, 引起与应激有关的儿茶酚胺的释放, 也能直接刺激大量致病菌的生长, 这是因为儿茶酚胺的儿茶酚结构在细菌获取铁的过程中起关键作用。Freestone 等[11]研究发现, 在儿茶酚胺存在的情况下,人类和环境中的一些非致病大肠埃希菌分离群的生长明显增加。以上种种因素, 均导致肠道微生态的改变。另外, 肠腔中细菌过度繁殖, 定植机会增加, 产生大量代谢产物和毒素, 破坏肠黏膜结构, 进一步增加了细菌移位的危险。3、肠道血液供应不足 肠黏膜是全身代谢活跃的器官之一。小肠绒毛营养血管呈发夹状，故其血供较差；另外，其毛细血管袢呈极度弯曲状，血液易从小动脉短路直接进入小静脉，肠绒毛顶端最易发生缺血性损害。当机体遭受创伤、休克时，机体为保护心、脑等重要脏器，血液发生再分布，胃肠道血供明显减少。一旦发生组织低灌流，肠黏膜上皮细胞会出现缺氧，引起上皮细胞萎缩、坏死，使肠道黏膜屏障破坏，通透性增高。4、肠动力障碍 肠道的蠕动是非免疫防御的重要机制。移行运动复合波(MMC) 被认为是阻止小肠细菌过度生长的一种调控机制。MMC II相具有清除肠内容物和细菌的作用。有研究发现, 应激使空腹状态下周期性消化间期MMC 消失, 因此肠内容物滞留导致细菌过度繁殖。同时, 肠内容物滞留压迫肠壁, 影响血液供应, 加剧上皮缺血缺氧。MMC 也有协调幽门、肠、胆囊运动的作用, MMC 的改变影响胆汁的分泌, 胆汁酸的减少影响肠道微生态的稳定。而反之, Couco 等[12]的研究发现, 细菌过度生长, 可以减慢小肠的转运, 口-盲转运时间延长。细菌过度生长的根除可能使小肠运动正常。5、肠免疫系统受损 由胃肠相关淋巴组织（GALT）产生的特异性分泌型免疫球蛋白( S-IgA)进入肠道能选择性地包被革兰氏阴性菌，形成抗原抗体复合物，阻碍细菌与上皮细胞受体相结合，同时刺激肠道粘液分泌并加速粘液层的流动，可有效地阻止细菌对肠粘膜的粘附。在创伤、感染、休克等应激状态下，GALT呈现选择性的抑制状态，S-IgA分泌减少，增加了细菌粘附机会进而发生移位。Widdison[13]对急性胰腺炎病人进行了观察，发现发病早期即有T细胞总数减少，CD4+/CD8+比值下降，重症病人尤其是合并胰腺感染者减少得更明显，提示T细胞免疫与细菌移位有关。Liras等[14]观察到严重病人肠系膜淋巴结中的巨噬细胞(Mφ)吞噬功能是下降的。在一组实验急性胰腺炎大鼠中，小肠Mφ的摄取虽然增加，但培养Mφ得到的菌数却增多，Mφ的杀菌能力降低，因而不但未能发挥吞噬功能，反而成为细菌运载的工具，促使细菌向GALT更远的器官移位。 维持肠粘膜屏障作用正常的另一重要因素是肠粘膜连续性的完整，它是防止细菌移位的基础和主要屏障。造成肠粘膜组织结构损伤的因素很多，诸如炎症性肠道疾病、放疗、化疗及某些药物等；而严重创伤、感染、烧伤和休克等可使肠粘膜组织缺血、缺氧，肠粘膜结构发生改变，肠通透性增加，这是临床上肠粘膜屏障受损的常见原因。肠黏膜屏障损伤的后果 肠黏膜屏障损伤的后果有：①细菌移位：寄生于大肠的致病菌，如大肠杆菌等可以移位到小肠(横向移位)，也可以跨过肠黏膜进入肠系膜淋巴结和门静脉，继而进入体循环(纵向移位)。无论是小肠细菌过度生长，还是细菌进入循环均可引起严重全身性生理功能紊乱。②内毒素血症：肠内细菌的大量繁殖引起过多的毒素进入门静脉和肝脏，一旦肝脏清除毒素的能力下降，便发生内毒素血症，而内毒素不仅可直接损伤重要脏器，还可激活补体和凝血机制，出现呼吸窘迫综合征和弥漫性血管内凝血，甚至发生多器官功能衰竭。肠黏膜屏障损伤的治疗1、 原发疾病的积极治疗 严重创伤、严重感染、烧伤、休克、急性胰腺炎和其它危重病人可出现肠黏膜屏障的损伤，而后者又可加重各种原发疾病的病情，两者互相促进，互为因果。因此，肠黏膜屏障损伤的治疗首先要重视原发疾病的治疗，及时有效地治疗原发疾病，逆转病情，去除应激因素，可减少发生肠黏膜屏障损伤的机会。2、肠内营养 在情况允许时尽早采取肠内营养有利于更好地维护肠黏膜屏障的完整性。食物是胃肠黏膜生长的有效刺激物, 可刺激胃肠激素分泌, 胃肠激素在肠黏膜滋养、更新、修复等过程中起重要作用，有证据表明, 给予早期肠道营养后, 肠黏膜下血流量有明显增加, 脂质过氧化产物则显著降低。动物实验表明[15], 早期肠道营养能明显刺激伤后肠黏膜细胞的增殖, 阻止肠黏膜损坏, 修复已损坏的肠黏膜屏障, 并能抑制氧自由基的产生, 减少由此引起肠通透性增加的可能性, 减少肠内细菌过度增长及内毒素的移位。长期全胃肠外营养可导致肠黏膜萎缩,肠内细菌生态环境变化,肠道屏障功能障碍。肠内营养对于维护胃肠道的结构和功能完整的重要作用已得到肯定,“当肠道可以安全使用时就应尽可能使用”的观点已被大家广泛接受。但由于危重病人往往存在内分泌代谢及胃肠道功能的急性异常状态,使危重病人对肠内营养的耐受能力降低,并可能导致相关并发症,给肠内营养的有效实施带来困难。多中心的前瞻性研究发现[16],肠内营养相关的胃肠道并发症在危重病人中发生率较高,主要的胃肠道并发症包括胃潴留、腹胀、腹泻、呕吐、反流等，其中胃潴留的发生率最高。这些并发症的持续存在可能导致患者营养不良,住院时间延长,死亡率增加。如何减少这些并发症,提高危重病人对肠内营养的耐受性,还有待进一步研究。3、营养成分的支持3.1 多不饱和脂肪酸 ω-3 及ω-6 多不饱和脂肪酸(PUFA) 为机体必需不饱和脂肪酸,具有重要的生理功能，ω-3 及ω-6 PUFA 是细胞膜磷脂的主要成分,影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性；作为花生四烯酸代谢产物的前体,参与调节炎性介质的合成和释放,具有改善机体氮平衡,增强免疫功能的作用。动物实验发现[17],膳食中给予ω-3 及ω-6 PUFA ,通过改变大鼠空肠上皮主动与被动转运能力,可降低肠黏膜通透性,保护肠道屏障功能。PUFA 对肠道黏膜结构及肠道屏障的保护作用,可能与PUFA 能增加黏膜细胞供能,改善代谢和调节免疫保护细胞缺血再灌注损伤有关。3.2 膳食纤维与短链脂肪酸 膳食纤维在结肠中被细菌酵解,产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸(SCFA) ,SCFA 是结肠黏膜的重要能源底物,为结肠上皮细胞的增殖及黏膜的生长提供代谢能源,并通过增加肠道血流,刺激胃肠激素的分泌,营养结肠黏膜,增加结肠黏膜上皮细胞增殖活性,延缓结肠黏膜上皮细胞的凋亡,具有肠黏膜机械屏障的作用。SCFA 还有促进有益菌群的生长,改变肠腔内环境,抑制致病菌生长,调整肠道微生态环境,保护肠道生物屏障的作用。SCFA 对小肠黏膜的保护作用也已得到了证实,实验发现[18]SCFA 能减轻大鼠移植小肠上皮细胞超微结构损伤,维护移植小肠黏膜形态。SCFA 对进行全胃肠外营养(TPN) 大鼠的小肠黏膜增殖有促进作用,维持其正常形态,保护肠黏膜屏障,防止细菌移位。4、生态制剂 肠内的正常微生物群构成了肠生物屏障,具有排除侵入性外来菌群的作用,在疾病条件下,肠内微生态平衡破坏,共生菌群间的相互制约作用失调,使致病菌大量繁殖,生物屏障受损,可导致肠源性感染的发生。生态制剂通过改善肠内微生态,纠正菌群紊乱,可以降低肠源性感染的发生率。生态制剂包括益生菌、益生素及益生合剂。益生菌是指乳酸杆菌、双歧杆菌等有益于维持肠道微生态平衡,抑制有害菌生长的肠道共生菌；益生素是指可以促进肠道有益菌群生长的物质,主要为膳食纤维、菊粉、低聚果糖；益生合剂是益生菌和益生素的混合制剂,可以改善摄入活微生物在胃肠道内存活和种植能力,有益于肠内微生态平衡的恢复。其中益生菌在临床最为广泛使用。益生菌可定植在肠道，改变肠微生态，促进肠非免疫屏障功能，可干扰病原菌对肠道的黏附和入侵，也使未暴露于病原菌的肠上皮细胞的屏障功能增强。还可通过肠IgA的作用提高肠免疫屏障功能和减轻肠炎症反应以保护肠黏膜屏障功能。另外，许多益生菌可通过调控促炎因子和抗炎因子平衡而起免疫调节作用。Rayes 等[19]研究发现,对接受肝脏移植的患者早期给予益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌)可以保护肠道黏膜屏障,减少细菌移位所致术后感染并发症,且病人耐受性良好。5、谷氨酰胺 谷氨酰胺(Glu)是人体内最丰富的游离氨基酸，占血浆游离氨基酸总量的20%。Glu既可为氨基酸、蛋白质和核酸的合成提供氮源，又能氧化释放能量。肠粘膜和其他迅速增殖的细胞(如淋巴细胞、肾小管上皮细胞)的主要能量来源是Glu，而非葡萄糖。正常进食时，Glu为肠道供能比例占总量的70%以上，而葡萄糖供能不足20%。故可以说，肠道是Glu最主要的消耗器官。但肠粘膜细胞本身既不能产生亦无法储存Glu，Glu的来源依靠内源性和外源性两条途径。其中，以内源性途径为主。这一途径主要来自肌肉和肺泡，它们的细胞中含有大量的谷氨酰胺合成酶，可合成大量的Glu，并释放入血，为肠粘膜细胞和淋巴细胞提供大量的内源性Glu。肾脏也可产生一定量Glu，作为肾小管细胞代谢的能量来源。同时生成的尿氨有利于HCO3-的生成和回收，这对于维持体内酸碱平衡至关重要。在正常状态下，饮食中可提供少量的外源性Glu。 在严重感染、创伤等应激状态下发生蛋白质分解代谢反应,随着骨骼肌组织的消耗常会发生谷氨酰胺的缺乏，使肠道上皮细胞的供能及增殖发生障碍,肠道黏膜发生萎缩和损害,肠道屏障功能受损。目前的研究[20]强烈支持这种观点，即Glu是条件性必需氨基酸，在正常情况下它具有非必需氨基酸的特点，但在分解代谢疾病的过程中，它成为一种必需氨基酸。补充谷氨酰胺可降低肠黏膜通透性、抑制肠道黏膜萎缩的发生,维护肠黏膜机械屏障的完整性；谷氨酰胺还可以维持肠道S-IgA浆细胞的数量,防止S-IgA水平降低,维持肠黏膜相关淋巴组织的数量及功能,增强肠黏膜免疫屏障功能。研究发现,补充谷氨酰胺可显著降低细菌毒素的移位,减少肠源性感染的发生率。对于不能进行肠内营养的重症监护病房( ICU) 的危重病人,补充谷氨酰胺对于维护肠道屏障的完整性尤为重要。临床研究证实[21],经肠外营养途径补充谷氨酰胺在临床上是安全可靠的,可以改善疾病状态下的机体氮平衡,维持肠道正常通透性,保护肠道屏障，有助于降低重症患者的病死率及住院费用。6、重组人生长激素 重组人生长激素（rHGH）对肠道屏障的保护作用与增强宿主全身或肠道局部免疫力,刺激肠黏膜上皮再生、修复,促进肠道黏膜结构和功能恢复有关。临床研究表明[22]，rHGH的应用刺激了不同病人的蛋白质合成，对维持病人的体重和改善氮平衡有显著的作用。这些人包括低热卡、低氮量饮食的正常志愿者，接受肠外营养的胃肠道疾病患者，患严重肺病的营养不良者，稳定的手术后患者，危重的烧伤和/或创伤患者等。Wilmore等[23]用小剂量(每日0.06mg/kg)的rHGH可以改善外科大手术病人的氮平衡(P<0.001)，维持病人的体重，并增加病人的体力，而且，重要的发现还在于，rHGH可以保持机体的蛋白成分，并燃烧脂肪(对照组丢失了490g脂肪、2L水和800g蛋白，而rHGH组仅仅丢失950g脂肪)。保证蛋白储备正是创伤后病人所需要的。国外的研究也取得类似的结果。rHGH能明显增加急性坏死性胰腺炎、创伤和肠外营养病人胰岛素样生长因子1(IGF-1)的含量，说明在急性坏死性胰腺炎、创伤时rHGH通过刺激小肠IGF-1的增加来促进肠粘膜的再生，维持肠道粘膜屏障的结构和功能。蒋朱明等[24]研究表明，大部分小肠切除后残余小肠的适应性增生伴随着肠道IGF-1 mRNA表达的增加而明显增加，是对照组的3倍。另外，他们对大鼠的研究表明[25]，在给予rHGH组，肠粘膜厚度和绒毛的高度都得到明显改善，此外，还发现肠道绒毛中的杯状细胞数量在rHGH组和对照组也明显不同，杯状细胞是一种退化性细胞，不再具有吸收功能，其数量增加说明绒毛的活力较差。rHGH组的杯状细胞明显少于传统肠外营养组(6.1±1.5比9.1±1.1，P<0.05)，这提示rHGH能促进肠粘膜的再生，增强绒毛的活力和改善肠粘膜的功能。 rHGH和谷氨酰胺在作用上有一些相同之处，都具有促进蛋白合成，促进细胞(尤其是快速增殖的细胞如肠粘膜细胞和免疫细胞)增殖的作用。研究表明[26]，当把rHGH和Glu同时使用时可以得到协同作用，关于二者合用效果的较大临床研究是由美国哈佛大学医学院的Wilmore等人来完成的。他们研究了合用rHGH和Glu对短肠综合征病人的治疗作用。这些病人已经接受完全的肠外营养平均6年，小肠平均长度只有50 cm，结肠平均长度102cm。在用rHGH、Glu和肠内营养后28天，只需要用Glu和肠内营养就可以维持营养状况，从而摆脱了肠外营养。对这些病人物质代谢的研究表明，在接受治疗后，他们对蛋白质的吸收改善了39%，大便的排除量减少了33%。对病人进行随访平均1年，最长的随访5年，结果表明，40%的病人完全脱离了肠外营养，另有40%的病人对肠外营养的用量减少。7、中药 大量实验研究证实,中药对肠道屏障有一定的保护作用,尤其是对大黄的研究引起了国内外医学界的关注,对其保护机制已有了较全面和深入的阐明,并在临床应用中得到了初步证实。大黄是中医“通里攻下”的代表药物,具有止血及恢复胃肠道蠕动功能的作用, 能加快胃肠道内细菌和毒素的排泄, 提高危重症患者胃肠黏膜内血流灌注, 从而保护胃肠黏膜, 促进损害的胃肠黏膜修复,并能抑制多种致病菌, 防止肠道细菌移位, 防治内毒素血症的发生；此外, 大黄还能抑制血液中TNF及IL浓度的增高, 抑制细胞因子分泌, 防止重症感染患者的病程向多脏器功能衰竭演变[27]。动物实验[28]结果也证明大黄对胃肠黏膜具有明显的保护作用, 可明显延长中毒死亡出现的时间，现代医学[29]亦证实其具有清除氧自由基、促进肠黏膜上皮细胞增生、改善肠黏膜通透性的作用。 在肠内营养的同时加用丹参, 可增强对肠道屏障功能的保护作用。阎勇等[30]用实验兔观察到, 在肠系膜根部注射丹参可提高其肠黏膜上皮细胞对缺血、缺氧的耐受能力, 有效保护肠道屏障功能, 同时丹参可使血清中NO保持在低水平。生理状态下, 内皮细胞源性NO合酶促使细胞持续合成低浓度的NO ,低浓度NO 能使细胞内c-GMP浓度显著增加, 启动c-GMP下游信号转导, 如激活c-GMP依赖的蛋白激酶, 受c-GMP调节的磷酸二脂酶以及c-GMP关联的离子通道等, 并且部分通过改变细胞钙内流抑制血小板聚集及中性粒细胞黏附、调节微循环血管张力等效应, 对机体具有保护作用。 川芎嗪[31]是中药活血化瘀疗法的代表。在严重感染、创伤、休克等应激状态下,肠黏膜缺血缺氧损伤,导致肠道黏膜破坏,内毒素、细菌易位等重要病理生理改变，川芎嗪通过改善胃肠黏膜微循环,减少氧自由基的产生,保护肠道屏障功能。8、其它 动物实验[32]发现,肠道内给予重组人表皮生长因子( EGF) ,可以减少短肠综合征大鼠的体重下降,改善碳水化合物的吸收,保护肠道通透性及屏障功能。抗氧化剂可保护氧化剂诱导的上皮细胞细胞骨架的损伤。如抗坏血酸能改善大鼠缺血再灌注损伤的胃肠道黏膜通透性,葡萄糖与柠檬酸混合物能预防NSAID 诱导的黏膜高通透性,橄榄油和某些草药保护肠黏膜上皮细胞免于氧化应激性损伤等。抗生素能增加粘蛋白表达、抑制细菌生长、刺激黏膜免疫功能和促进抗氧化物质的合成而稳定肠黏膜屏障功能。NO及其代谢物促进了氧化反应、介导乙醇、细菌内毒素和烧伤等所致的肠黏膜通透性失调。抑制iNOS 能预防内毒素、烧伤和全胃肠外营养（TPN） 所致的肠黏膜通透性改变。哺乳动物胃肠道粘液分泌细胞能产生三叶草肽,后者与粘蛋白组成凝胶样物质覆盖于黏膜表面。三叶草肽的致密结构能抵抗蛋白酶的分解消化而保护胃肠黏膜上皮细胞。胰高血糖素样肽-2、核苷酸混合物和胰岛素样生长因子-1 能改善TPN 诱导的肠黏膜通透性失调。有报道[33]口服L-精氨酸能改善Crohn 病人和缺血再灌注大鼠的肠黏膜通透性。胃泌素、胆囊收缩素等胃肠激素具有改善胃肠道血流、营养消化道黏膜上皮的作用,这些胃肠激素在肠道黏膜屏障保护中的作用有待于进一步研究证实。讨论肠黏膜屏障损伤的临床表现1、肠黏膜屏障损伤可引起肠黏膜通透性的增高，可促使细菌和内毒素移位，进一步可发展为肠源性败血症，临床上出现不规则高热、休克，血细菌培养阳性，并可导致多脏器功能衰竭而危及生命。多种创伤、烧伤、休克、急性胰腺炎和其它危重病人均有肠黏膜通透性的增高。Kanwar 等[34]观察了68 例外科手术病人,发现他们手术后存在内毒素血症与肠黏膜通透性增高；Hotz 等[35]在急性胰腺炎的动物模型中观察到，结肠毛细血管微灌注受损，且与肠黏膜通透性损伤程度相关。2、肠黏膜屏障损伤还可引起肠道的消化和吸收功能丧失，肠液大量排出，造成脱水和电解质、酸碱平衡失调，并可出现肠粘连，病情进一步加重时，常合并肠麻痹和肠梗阻，肠液排进第三间隙及腹腔，造成体液丢失，进一步促使细菌和内毒素移位，诱发多脏器功能衰竭。 炎症性肠病( IBD)病人一般有肠黏膜通透性增高。免疫功能失调加上肠黏膜通透性损伤诱导出不可控制的炎症,而使IBD 出现持续炎症及组织损伤,其非病变肠段的黏膜通透性也增高,这些肠段以后很容易进展至Crohn 病。因此,肠黏膜通透性增高可能是IBD 的原发因素。酒精性肝病(ALD) 易致肠黏膜通透性增高,但仅有30%酗酒者会进展至严重肝病。因此,酗酒者进展至ALD 除了酗酒量及酗酒史外,还存在其他影响因素,其中最可能的是肠黏膜通透性增高所致的肠源性内毒素。梗阻性黄疸、肝外胆管炎也与肠黏膜通透性损伤相关,如大鼠胆管结扎后1 周,其肠黏膜通透性增高、细菌移位增多[36]。湿疹、荨麻疹血管性水肿、银屑病和疱疹性皮炎发现有肠黏膜通透性的损伤[1]。许多风湿性疾病与肠黏膜屏障功能损伤相关。Catnaoso 等[37]研究了13 例限制性硬化病,发现他们的胃肠黏膜通透性显著高于对照组。其他如Behcet 综合征、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、幼年型特发性关节炎、痢疾杆菌或耶尔森菌感染后反应性关节炎等都检测到肠黏膜通透性增高。Magnusson 等[38]报道,慢性肾衰竭大鼠肠黏膜通透性增高,而急性肾衰竭则减少。低蛋白饮食能降低慢性肾衰竭的肠黏膜高通透性。有报道[39],12 例活动性肺结节病人检测到肠黏膜通透性增高,而非活动性的结节病、肺结核、特发性肺纤维化与尘肺病人并没检测到类似的变化。肠黏膜屏障损伤的临床检测 监测肠黏膜屏障功能的状况是诊断肠黏膜屏障功能障碍的重要依据，但目前直接观察肠黏膜屏障功能仍较困难，多通过间接的方法进行监测。临床上常用的方法有以下几种：肠黏膜通透性测定、血浆内毒素检测、肠黏膜pH测定及二胺氧化酶测定。1、肠黏膜通透性测定 肠黏膜通透性是指肠黏膜上皮容易被某些分子物质以简单扩散方式通过的特性，在上皮无损伤的情况下，肠黏膜细胞间紧密连接是水溶性大分子物质通过的动态“闸门”，开放时允许小分子水溶性物质通过，而大分子物质如细菌、毒素等则不能通过。临床上肠黏膜通透性主要是指分子量（Mr）>1.5×105的物质对上皮细胞间的渗透。肠黏膜通透性增高常意味着肠屏障功能的损害，尤其是机械屏障的损害。目前临床上用于测定肠通透性改变的方法有以下几种：1.1 糖分子探针 包括甘露醇、乳果糖、鼠李糖、纤维二糖等。这些大分子糖在肠道以简单扩散方式通过肠上皮，无毒性，无免疫原性，不被机体代谢，尿中浓度比血浆高约100倍，易于检测，因此是临床上常用的测定肠通透性的方法。常用的测定方法有气相色谱法、比色法、酶学法、气-液相色谱法等。气相色谱法和气-液相色谱法可避免干扰，方法简单，准确性高，现多采用这两种方法测定。一般可联合采用甘露醇和乳果糖（双糖法）。甘露醇分子较小，主要通过肠上皮细胞的细胞膜上的水溶性微空而吸收；而乳果糖分子较大，主要通过肠黏膜上皮细胞间的紧密连接而吸收。二者在小肠内不代谢，故从肠道吸收入血由尿中排除时，可在尿中进行准确的定量测定，并由此反映出其吸收量。肠道粘膜屏障损伤导致上皮细胞间的结构发生改变而使通透性增加，这可造成乳果糖的吸收量增加；而从细胞膜途径吸收的甘露醇的吸收量并无大的变化。因此，测定尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值可间接但全面、准确地反映肠黏膜的通透性变化。L/M比值增大，说明肠通透性增高，肠屏障功能损害。 1.2 同位素 51Cr-EDTA、99mTc-DTPA和125I-白蛋白是常用的测定肠通透性的同位素探针。其优点是容易监测，但结果易受半衰期影响，准确性差，不能联合应用，妨碍了其在临床上广泛应用。另外，探针具有放射性，测定时对人体有害，儿童更不宜应用。1.3 聚乙二醇类(PEGS) 包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000和PEG-4000。此类探针Mr大，口服后，除PEG-400外，很难吸收；PEGS除具有水溶性外，又有一定的脂溶性，在肠道吸收时，易受渗透压的影响，静脉注射后，尿中的回收率甚低。目前，除PEG-400可考虑用作测定探针外，其余PEG类均很少应用。 1.4 血D-乳酸 D-乳酸是细菌发酵的代谢产物，肠道多种细菌均可产生，哺乳类动物体内不具备将其快速分解的酶系统。肠缺血等原因致肠黏膜细胞损伤，细胞间紧密联接破坏，肠通透性增加后，肠道中的D-乳酸经受损黏膜入血，故测定血中D-乳酸含量可反映肠黏膜损伤程度和肠通透性变化。动物实验[40]表明，急性肠缺血引起的肠黏膜损伤可使血中D-乳酸浓度升高，血浆D-乳酸含量与肠黏膜损伤评分值呈显著正相关。孙晓庆等[41]的试验表明血浆D-乳酸和内毒素的浓度的变化有良好的相关性，且与小肠病理结果一致。血浆D-乳酸的标本采集、监测较为方便易行，因此，血浆D-乳酸可作为肠屏障功能损害、肠通透性增加的有效预警指标。 1.5 酚黄酞 酚黄酞又称酚红，Mr为3.54×105。静脉注射后可用于测定肾功能。其口服后不易被吸收。在健康人，口服酚红5h后，尿中仅有10%被排出，但当肠黏膜有损害时其吸收率会增加，且尿中的回收率较高，故亦可用作评价肠通透性的探针。2、血浆内毒素检测 内毒素是存在于革兰氏阴性细菌细胞壁中的脂多糖，以肠杆菌属的细胞壁尤为多见。内毒素Mr为10×107，可降解为Mr 10000、6000及<2000的光滑型、粗糙型亚单位及碎片胞壁肽物质。肠道是体内最大的内毒素库，但在健康人，由于肠屏障功能的完整，其难于进入血循环。然而,当肠屏障功能障碍时，内毒素穿过肠黏膜，进入血循环，形成内毒素血症。因此，监测外周血中内毒素水平，成为了解患者肠屏障功能的重要手段。目前，监测内毒素的方法主要采用鲎试剂偶氮显色法。近来有内毒素测定仪问世，使检测更为方便。3、肠黏膜pH测定 肠黏膜缺血性损害在肠屏障功能障碍发生、发展过程中起关键作用，故监测肠黏膜有无缺血是了解肠屏障功能状况的重要手段，而肠黏膜内pH值是反映肠黏膜氧合情况的可靠指标。肠黏膜pH值正常，表明其氧合和通透性正常；肠黏膜pH值降低,说明肠黏膜缺血、缺氧、肠屏障功能可能有损害。利用肠腔内气体分压测定仪可准确地测定，但操作繁琐，计算复杂，临床很少用。4、二胺氧化酶 二胺氧化酶（DAO）存在于哺乳类动物的黏膜或绒毛上层，其中大部分存在于小肠黏膜绒毛，极少部分存在于子宫内膜绒毛中。它可将腐胺氧化成氨基丁醛，并进一步环化成砒咯啉，是具有高度活性的细胞内酶，其活性与绒毛高度和黏膜细胞内的核酸和蛋白质合成密切相关，是反映小肠黏膜结构与功能的理想指标。目前，DAO测定的方法有两种：放射活性测定法和分光光度计测定法。后者方法简便，经济快速，重复性好，结果稳定，在临床上应用较多。黎君友等[42]对创伤模型的研究表明，血DAO变化与内毒素、血乳酸、D-乳酸、尿乳果糖/甘露醇比值及小肠组织病理变化基本一致，且其变化更早，更为灵敏，是反映肠屏障功能障碍的敏感指标。结语 肠粘膜屏障损伤涉及微生态、免疫及分子生物学等诸多领域，是个相当复杂的过程。近20年来，通过大量的动物实验和临床研究，在肠粘膜屏障损伤的原因、发生发展过程以及对机体的影响等方面取得了不少成绩，为肠屏障功能障碍的诊断和防治打下了基础，但也仅仅是一个轮廓性的了解，具体到参与其中的细胞、分子及相互间的作用等仍有许多不够明确之处，有待进一步深入地研究与探讨。参考文献(略)

直播时间：2023年10月26日19:03主讲人：申建刚副主任医师深圳市龙华区人民医院消化内科

直播时间：2023年05月25日19:30主讲人：申建刚副主任医师深圳市龙华区人民医院消化内科问题及答案：问题：腹痛腹泻肠鸣总感觉大便在肛门口腹部总有不适排气困难每次大便都很急排便后缓解胃肠镜正常是视频解答：点击这里查看详情>>>问题：测量碳十四前两天吃过两粒奥美拉挫，对测量影响大吗？测量结果为零。视频解答：点击这里查看详情>>>

直播时间：2023年04月28日19:29主讲人：申建刚副主任医师深圳市龙华区人民医院消化内科问题及答案：问题：我是直肠溃疡，每天早上3到4点左右杜子老是放屁，然后就大便。很影响睡觉。谢谢大夫。视频解答：点击这里查看详情>>>

市民邓小姐求助：我今年31岁，最近体检发现幽门螺杆菌抗体阳性，听说幽门螺杆菌会导致胃癌，我心里很害怕，老是担心自己是不是得了胃癌，该怎么办？要不要治疗？ 李俊达主任医师回复：幽门螺杆菌（Ｈｐ）抗体阳性仅说明你过去曾经感染过Ｈｐ，但不能说明目前胃内是否有Ｈｐ，仅有Ｈｐ抗体一项阳性，不能确定是否有胃癌，也不能以此决定是否对Ｈｐ进行治疗。 Ｈｐ生长在胃黏膜，与胃癌的发生密切相关，被世界卫生组织定为一类致癌因子。检测Ｈｐ抗体因其简便价廉，目前被编入一些体检套餐中，用于Ｈｐ感染的筛查。如果Ｈｐ抗体阳性，需作平常我们所说的呼气试验，了解胃内目前是否有Ｈｐ感染，同时可考虑作Ｈｐ多抗体检测。目前我院有Ｈｐ呼气试验仪和生物芯片检测仪，能胜任前述检查要求。 如感染了Ｈｐ要不要治疗专家的共识是：下列胃病应考虑治疗：明显异常的慢性胃炎，比如伴有较严重的糜烂、出血、中重度萎缩、不典型增生、肠上皮化生等，溃疡病，胃粘膜相关性淋巴样组织（ＭＡＬＴ）淋巴瘤，胃癌患者及直系亲属等等。 至于有无胃癌，除了要看有无腹痛、腹部包块、贫血、胃出血、消瘦等症状外，最重要的是要做胃镜检查，直视下了解胃粘膜情况，必要时进行组织病理学检查，才能确诊或排除胃癌，不要乱猜疑给自己平添烦恼。 李俊达专业背景——主任医师，消化内科主任，福田区重点医学专科学科带头人，广东省医学会消化内镜学分会委员及胆胰专业组委员，深圳市医学会消化内科专业组副主任委员。先后荣获“深圳市十佳医务工作者”、“深圳市文明市民·道德模范”、“福田区优秀卫生人才”等称号。从事临床一线工作20多年，熟练掌握胃镜、结肠镜、十二指肠镜、双气囊小肠镜和腹部Ｂ超介入诊疗技术，擅长开展各种消化内镜和Ｂ超介入手术。2007年新开展的双气囊小肠镜技术给许多疑难病例带来福音。

上图为空肠肿瘤病例介绍患者，男，43岁，反复血便5年。2010年1月复发鲜血便入院。5年前始多次发作血便，起初为黑色成形大便，量多时呈糊状鲜血便。每年出现2-4次。2007年及2008年出现两次大量血便，伴贫血。病程中，先后已进行两次胃镜及两次结肠镜检查，最后一次结肠镜见结肠腔内大量暗红血性肠液，未发现出血病灶。行全消化道钡餐检查，未见病灶。2010年1月因血便再次收入院。入院查血常规HGB最低为4g/L，重度贫血。2010.1.25下午经肛途径双气囊小肠检查：常规双气囊小肠镜检查，顺利通过直肠、结肠、回盲瓣、回肠，进镜至第4组小肠，黏膜下注射标记,退镜观察，回肠粘膜未见异常。2010.1.26上午经口途径双气囊小肠检查：常规双气囊小肠镜检查，顺利通过食管、胃、十二指肠到达空肠，进镜至第1组小肠，在空肠上段距幽门口约55CM处见一长条状肿物，大小约3.0X7.0CM，肿块表面充血，见多个溃疡凹陷，未见活动性出血，活检6块，质硬。病理提示空肠间质瘤，转外科手术治疗而愈。点评：消化道出血是消化内科临床常见病，大多数可以通过胃镜、肠镜明确病因，但仍有近5%的患者无法确诊，称之为不明原因消化道出血(OGIB)。因其病变部位主要位于小肠，故又称小肠出血。小肠出血是消化道检查的难点。目前小肠出血的诊断主要有三类方法：影像学方法、内镜学方法和外科学方法。小肠钡餐检查，对OGIB的诊断率低，尤其对浅表、扁平、微小或黏膜下病变，如血管发育不良等的检出率极低。有报道小肠钡餐检查对OGIB的诊断率仅0%~5.6%。小肠钡餐检查显示的均为间接征象，仅能粗略定位，无定性作用。放射性核素扫描采用99m锝标记红细胞的方法实现对消化道出血的诊断，适用于活动性小肠出血的诊断，但对于非活动性小肠出血核素显像仍存在一定的局限性。有报道放射性核素扫描对小肠出血的检出率在15%~70%。另外，放射性核素扫描只能粗略定位小肠活动性出血于腹部某一区域，而不能对小肠出血病灶进行精确的定位。选择性血管造影也适用于小肠活动性出血的定位诊断，但受出血速度的影响：当消化道出血速度达到0.5 ml/min以上时，选择性血管造影对于出血部位的检出率达50%~72%，而当出血速度低于0.5ml/min时其检出率则下降到25%~50%，且对静脉出血无诊断价值。外科手术探查是小肠出血定位诊断中最终的选择方法，但风险高且最具创伤性，有报道剖腹探查的手术创伤可以导致12%手术并发症和8%的手术死亡率，这无疑限制了剖腹探查的临床应用。在内镜检查方面，过去使用的探针式小肠镜和传统推进式小肠镜，由于检查时患者痛苦大，依从性差，且约有80%的小肠无法被观察和并发症发生率高等缺点，目前已逐渐被新近发展起来的技术包括胶囊内镜、双气囊小肠镜等替代和淘汰。胶囊内镜检查，诊断阳性率为66%~76%。但胶囊内镜检查存在单项费用高、易漏诊、不能取活检和无治疗作用等缺点，有胶囊潴留等并发症。目前最具诊断价值和发展前景的技术是双气囊小肠镜，据报道小肠出血的诊断率约为76%~80%。双气囊小肠镜可经口或经肛门进入，或二种方法结合使用，从而实现全小肠检查。双气囊小肠镜不仅直接观察小肠肠腔内的病变，而且可以进行必要的组织活检和内镜下治疗。本例患者为不明原因消化道出血(OGIB)，病程5年，多次胃结肠镜检查和1次全消化道钡餐检查无法发现出血病灶。双气囊小肠镜可经口或经肛门进入，根据消化道出血时大便性状推测出血可能部位，决定先经口还是经肛进入。因最后一次结肠镜见肠腔内大量血性液，以为病变部位靠近回肠段，故选择经肛进入。最后证实，实际上是空肠段的病灶出血。临床上根据症状推测出血部位有时未必准确，如有钡餐或胶囊内镜检查提示病变部位再进行小肠镜检查，则更好。

上图：乳头肌切开术上图：取出的胆石及大量结石碎片上图：取出的胆石及大量结石碎片上图：取出的胆石及大量结石碎片病例介绍患者，男，71岁。反复右上腹痛30年，复发腹痛并黄疸1月。慢性支气管炎病史3年。入院检查提示肝功能损害，胆红素224μmol/L。肺功能重度损害。B超检查提示胆囊结石，胆总管多发结石并胆管扩张。 2010年2月行ERCP手术治疗。ERCP手术中予吸氧，监测血压、血氧饱和度。ERCP手术操作情况：插镜至十二指肠降部，找到十二指肠乳头，十二指肠乳头开口颗粒形，无明显肿胀、充血等。乳头插管，选择性进入胆管，造影显示胆总管增粗，下端有二个小结石，胆总管上段有一巨大结石，约25X18mm大小，胆囊显影不明显，内有多个结石。予乳头肌大切开。先取出胆总管下端小结石，再插入碎石网篮，进行碎石，插入取石网篮及气囊导管，反复多次取出大量结石碎片，气囊导管插至左右肝管下拉取石。造影显示胆总管结石已取尽。为防止结石碎片残留，放置ENBD管，引流管内口置于左肝管处，术毕。点评：本例为胆囊结石，胆总管结石致梗阻性黄疸，入院前已在其他医院住院确诊。胆石症病史长，反复发作腹痛和炎症，外科手术是其适应症。因为患者肺功能重度损害，一般性体力活动即出现呼吸困难，气促症状，外科手术风险较大，所以，一直未能下决心进行外科手术治疗，黄疸不断加深。至我院时为重度黄疸，而且，由于饮食受限制，患者消瘦，营养状况差。我院采取ERCP微创手术，手术过程给予吸氧，密切观察患者血压、血氧饱和度。完成造影、乳头肌切开和对胆总管结石进行碎石取石等手术操作，患者能较好耐受整个微创手术，达到治疗目的。一般而言，老年患者，由于合并多种疾病，尤其心肺功能损害，较大的外科手术可能不能耐受或者手术风险大，术后会出现各种并发症。患者家属和医生都有顾虑。而采取ERCP等微创手术，术中密切监护，吸氧，患者多数能耐受微创手术。我院目前的ERCP病例中，相当大部分的病例是老年患者，外科手术不太适合做或风险大的病例，经过ERCP手术取得成功，痊愈出院的。

图1：ERCP术十二指肠乳头插管，胆管造影。图2：十二指肠乳头大量脓性胆汁流出。图3：胆管放置塑胶支架引流。图4：放置支架后胆汁流出通畅。病例介绍患者，男，65岁。右上腹痛6天，加重半天入院。曾于2008年行胆囊摘除术。入院后检查肝功能异常，黄疸，B超和MRCP检查提示胆总管下段结石并肝内外胆管扩张。诊断胆管结石并急性胆管炎。予抗感染治疗，效果不理想。安排ERCP手术治疗。手术前体温达40度,血压正常，神志淡漠。加强抗菌及降体温治疗后,中午紧急ERCP手术。术中血氧偏低,最低为89%,吸氧后95-98%。尽快完成手术操作。手术操作情况：插镜至十二指肠降部，找到十二指肠乳头，乳头隆起近端有二个憩室。乳头开口明显肿胀、充血等,无胆汁流出。乳头插管，大量脓性分沁物流出。抽胆汁送检细菌培养。造影显示胆管明显扩张，胆总管内有巨大结石,直径约2.5cm。予乳头肌切开，较多脓性分沁物流出。予胆总管放置管状塑胶支架引流，引流管近端越过结石,可显示放置引流管后，胆汁流出通畅。术毕，病人送返病房。手术当晚，患者体温恢复正常，腹痛基本消失。点评：本例老年患者，胆总管结石并急性胆管炎。抗感染等内科保守治疗无效，需手术取出胆管结石，才能达到治疗目的。术前出现高热，神志淡漠，是重症急性梗阻性胆管炎的表现，手术解除梗阻，减低胆管内压为紧迫之选。减低胆管内压力，改善胆汁引流的方法有：（1）外科手术，胆总管切开，T管引流。（2）PTCD。（3）ERCP术，行胆管内或外引流术（BRBD或ENBD）。外科手术治疗，因为患者出现急性梗阻性胆管炎，病情重，容易进一步发展出现感染性休克，外科手术的风险高。PTCD（经皮肝穿刺胆管引流术）能达到胆管引流的目的，可作为选择之一。有出血、胆漏等并发症。ERCP术，根据具体情况，作乳头肌切开，胆管取石，胆管引流术。能达到胆管引流减压的目的。本例病情危重，一切手术措施要从简，目的明确，只要达到胆管引流减压即可。ERCP术当时造影显示胆总管巨大结石，如果要取石，需先行碎石才能取出结石，会延长手术时间，增加危险性。所以，本例患者行ERCP术，予胆总管放置管状塑胶支架引流，放置引流管后，胆汁流出通畅。返回病房后病情立即改善。措施得当合理，效果显著。

内镜诊治上消化道出血320例体会目的近年来，由于开展内镜检查，对出血的病因诊断大为提高，并在内镜直视下采取各种止血措施，对改善预后、降低病死率、减少输血量等都起到积极的作用。对我院因上消化道出血进行急诊内镜检查的228例患者资料进行分析，并与同期出血48小时后进行内镜检查的92例患者资料进行比较，现总结如下。方法1.1 临床资料：320例病人中，男236例，女84例，年龄8—89岁，平均年龄37.6岁，临床症状以呕血为主92例，黑便为主190例，呕血伴黑便38例。按全国消化会议制定的上消化出血程度的分级标准分为：轻度出血（无特殊症状，估计出血量小于400ml）77例（24.2%），中度出血（有头昏、乏力、心悸等症状，估计出血量在400—800ml）150例（46.9%），重度出血（除上述症状外，有出冷汗、晕厥、血压下降等血流动力学改变，估计出血量大于800ml）93例（28.9%）。1.2 出血内镜检查时间：228例患者就诊48小时以内进行急诊胃镜检查，92例患者出血48小时后进行内镜检查。根据检查结果，分为食道静脉曲张破裂出血和非食道静脉曲张破裂出血。1.3 内镜止血前准备：内镜止血前所有病人均查血常规、出凝血时间，同时建立静脉通道以维持基本生命体征，严密观察和监护病情，大量补液，必要时输血。常规应用抑酸剂。1.4 止血方法： 对于非食道静脉曲张破裂出血，包括消化性溃疡，吻合口溃疡，贲门黏膜撕裂综合症，急性胃黏膜病变引起的小量渗血，用凝血酶局部喷洒。对于溃疡底部动脉或Dieulafoy病引起搏动性射血或见到裸露小动脉上覆盖血痂者，则采用高渗盐水+利多卡因+肾上腺素+庆大霉素配制的液体注射治疗，在病灶周围分2—3点注射，每点注射1—2ml，总量4—6ml。食道静脉曲张破裂出血，先给予生长抑素治疗，内镜检查若无胃底静脉曲张，则用5%鱼肝油酸纳或其他硬化剂静脉内注射，每点4—6ml，最大量10ml，硬化剂总量不超过20ml，然后再用生长抑素持续静滴，连续3天。1.5 疗效判断： 止血维持>72小时为止血成功，<72小时为暂时止血，仍有出血为无效。结果 见下表。表1 320例上消化道出血病因及止血治疗效果病因例数成功止血例数暂时止血例数无效例数<48小时>48小时<48 小时>48小时<48小时>48小时食道静脉曲张破裂出血23(7.19%)1042412非食道静脉曲张破裂出血消化性溃疡221(69.06%)160580300吻合口溃疡11(3.44%)560000胃癌12(3.75%)340311Dieulafoy病10(3.13%)720100贲门黏膜撕裂综合症9(2.81%)540000急性胃黏膜病变34 (10.62%)3400000合计32022478 21123表2 <48小时与>48小时行胃镜检查对上消化道出血的止血治疗效果比较<48小时>48小时P成功止血例数224（98.24%）78（84.78%） <0.05暂时止血例数2（0.88%）11（11.96%）<0.01无效例数2（0.88%）3（3.26%）<0.05合计22892讨论上消化道出血占消化道出血90%，其中，以消化性溃疡为主，其次为食道静脉曲张破裂出血、急性胃黏膜病变和胃癌。本组资料显示，消化性溃疡是上消化道出血最常见病因，与文献[1]报道一致。但由食道静脉曲张破裂引起的上消化道出血仅有23例患者，占7.19%。笔者认为，这种病因分布符合深圳市的发病特点。随着医学模式的转变，目前认为消化性溃疡是一种典型的心身疾病。在深圳这座年轻城市，生活节奏快，工作压力大，人们常受到各方面的心理刺激，因此，消化性溃疡的发病就更为常见。而食道静脉曲张破裂出血多见于中老年的肝硬化患者，所以，在深圳就比较少见。近年来，由于开展紧急内镜检查，出血病因诊断率高达87.2%[2]。争取48小时尤其在24小时内行紧急内镜检查，可确定出血部位和性质，诊断准确率可高达95%[3]。本组资料显示，检查时间越早，成功止血率越高。48小时内行内镜检查患者有228例，成功止血有224例，成功止血率是98.24%，而92例患者在48小时后进行检查，成功止血有78例，成功止血率是84.78%，两者相比，有显著性差异（p<0.05）。所以，对上消化道出血患者，在积极改善一般情况、血压稳定后，尽快行急诊内镜检查，对明确病因及成功止血十分重要。对消化性溃疡及急性胃黏膜病变出血，控制胃酸是主要措施。抑酸剂能抑制胃酸，降低胃蛋白酶活性，减轻黏膜损伤，促进溃疡愈合，并能稳定血凝块，防止或减少因纤维素和血凝块被消化引起再出血，质子泵抑制剂如奥美拉唑等的应用，在临床上已取得一定疗效。急性胃黏膜病变包括一组特殊的病因即应激性溃疡，它是指病人遭遇各类重伤或重病的情况下，特别是并发休克、脑出血、严重感染或肾、肺等脏器功能严重受损时胃黏膜所表现的急性病变以及刺激性食物或药物对胃肠的损害。其病理表现为急性浅表性胃、十二指肠肠黏膜糜烂和溃疡。临床表现主要为上消化道出血，很少发生穿孔。笔者在诊治该病的过程中，体会到防治应激性溃疡的关键在于积极治疗原发病变，迅速减轻或解除原发病变，早期留置胃管，早期预防性应用抑酸药，并积极控制感染和避免使用加重胃黏膜损害的药物，一般均可收到满意疗效。近年来采用经内镜治疗上消化道出血的技术迅速发展，包括硬化剂疗法、套扎术、高频电凝、激光止血、微波透热止血、局部注射及局部喷洒止血药等。内镜止血方法有多种，其中经内镜局部注射或喷洒止血药物，简单易行，无副作用，不需高昂仪器，在基层医疗单位容易推广。我们在临床实践中体会到局部喷洒凝血酶或采用高渗盐水+利多卡因+肾上腺素配制的液体注射治疗效果最佳。本组有5例患者止血失败，其中1例为胃癌，1例为平滑肌瘤，3例为食道静脉曲张破裂出血。胃癌、胃平滑肌瘤出血局部喷洒止血剂仅能暂时止血，喷洒生物胶止血可能效果较好。食管静脉曲张破裂出血止血失败，与患者出血量较大，情况危重，内镜检查时不断呕血，难以耐受较长时间的操作有关，有1例酒精性肝硬化患者，出血前长时间大量饮酒，粘膜脆性大，广泛糜烂，注射硬化剂无法止血，予三腔管压迫止血，药物保守治疗取得成功。参考文献(略)