一、概述子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤,又称子宫体癌,是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一,多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变,子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势。在西方国家,子宫内膜癌已位居女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位。在我国,根据国家癌症中心2019年公布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》,子宫内膜癌2015年发病人数约为69,000例,死亡16,000例,发病率10.28/10万人,占女性恶性肿瘤发病人数的3.88%。作为继宫颈癌之后第二常见的妇科恶性肿瘤,约占妇科恶性肿瘤的20%~30%。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已达妇科恶性肿瘤第一位。子宫内膜癌的治疗应采用以手术治疗为主的综合治疗。为提高子宫内膜癌诊治水平,规范诊断依据、诊断和鉴别诊断,治疗原则及治疗方案,现提出子宫内膜癌诊治指南。本指南借鉴了国际上公认的宫颈癌诊疗指南[如美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南、国际妇产科协会(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)指南等],并结合我国以往指南进行修订。本指南适用于子宫内膜样腺癌、特殊类型子宫内膜癌(透明细胞癌、浆液性腺癌)以及子宫癌肉瘤。在临床实践中,子宫内膜癌强调有计划的、合理的综合治疗,并重视个体化治疗。临床医师需结合医院的设备、技术条件以及患者的病情进行规范治疗。对于本指南未涵盖的临床病例,建议主管医师根据患者情况,给予合理的个体化治疗,鼓励参加临床试验。二、诊断技术和应用(一)危险因素人群的监测筛查根据发病机制和生物学行为特点将子宫内膜癌分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型)。雌激素依赖型子宫内膜癌大部分病理类型为子宫内膜样腺癌,少部分为黏液腺癌;非雌激素依赖型子宫内膜癌病理类型包括浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等。大部分子宫内膜癌属于Ⅰ型。Ⅰ型子宫内膜癌的发生与无孕激素拮抗的雌激素持续刺激直接相关,缺乏孕激素对抗,子宫内膜长期处于过度增生的状态,进一步发展为子宫内膜癌。Ⅱ型子宫内膜癌的发生机制至今尚不完全清楚。主要危险因素如下。1.生殖内分泌失调性疾病:如无排卵性月经异常、无排卵性不孕、多囊卵巢综合征等。由于无周期性排卵,子宫内膜缺乏孕激素拮抗,长期的单一雌激素作用致使子宫内膜发生增生,甚至癌变。2.肥胖、高血压、糖尿病,又称为子宫内膜癌三联征:有研究表明体重指数每增加1个单位(kg/m2),子宫内膜癌的相对风险增加9%。与体重指数<25的女性相比,体重指数在30~35期间的女性发生子宫内膜癌的风险大约增加1.6倍,而体重指数>35的女性发生子宫内膜癌的风险增加3.7倍。糖尿患者或糖耐量异常者患病风险比正常人增加2.8倍;高血压者增高1.8倍。3.初潮早与绝经晚:晚绝经的妇女在后几年大多为无排卵月经,因此延长了无孕激素协同作用的雌激素刺激时间。4.不孕不育:不孕不育会增加子宫内膜癌的风险,而与之相反,每次妊娠均可一定程度降低子宫内膜癌的发病风险。此外,末次妊娠年龄越高,患子宫内膜癌的概率也越低。5.卵巢肿瘤:有些卵巢肿瘤,如卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤等,常产生较高水平的雌激素,引起月经不调、绝经后出血、子宫内膜增生甚至内膜癌。对存在上述疾病患者应常规行子宫内膜活检。6.外源性雌激素:单一外源性雌激素治疗如达5年以上,发生子宫内膜癌的风险增加10~30倍。采用雌孕激素联合替代治疗则不增加罹患内膜癌的风险。7.遗传因素:大部分子宫内膜癌患者是散发性的,约20%内膜癌患者有家族史。林奇综合征患者发生结肠以外恶性肿瘤的风险增高,主要包括子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌等。有林奇综合征的女性,其终生发生子宫内膜癌的风险高达60%,建议每年进行子宫内膜活检以评估是否有癌症。推荐可以在分娩完成后甚至更早进行预防性全子宫切除术/双侧输卵管卵巢切除术。遗传性子宫内膜癌发病年龄比散发性子宫内膜癌患者平均年龄小,因此筛查应该在50岁以前进行,建议进行基因检测和遗传咨询。有子宫内膜癌家族史的其他家庭成员子宫内膜癌的发生危险也相应增加,一级亲属患子宫内膜癌的女性发生子宫内膜癌的风险大约为对照组的1.5倍。8.其他:他莫昔芬是一种选择性雌激素受体修饰剂,既可表现出类雌激素作用,也可表现为抗雌激素作用,与不同的靶器官有关。他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗药物,有研究表明,长期服用可导致内膜增生,发生子宫内膜癌危险性增加。9.生活方式:目前已知有些生活方式因素与子宫内膜癌相关,包括饮食习惯、运动、饮酒、吸烟等。为减少子宫内膜癌的发生,应对有危险因素的人群进行宣教,包括规范生活习惯、在医师指导下的激素替代治疗等。对存在上述子宫内膜癌的危险因素者,对有遗传性家族史的患者、长期口服他莫昔芬的乳腺癌患者等坚持定期检查。但目前为止,尚没有推荐的子宫内膜癌常规筛查方法。超声是可选择的检查方法。主要筛查方式为经阴道或经腹部超声检查,监测子宫内膜厚度及异常情况。血液学方面没有特异性血清标志物,因此无常规监测筛查指标。(二)临床表现1.发病年龄70%~75%的患者为绝经后妇女,平均年龄约55岁。2.症状(1)阴道流血:少数早期子宫内膜癌可能无任何症状,临床上难以发现。但90%子宫内膜癌的主要症状为各种阴道流血。1)绝经后阴道流血:绝经后阴道流血为子宫内膜癌患者的主要症状,90%以上的绝经后患者以阴道流血症状就诊。阴道流血于肿瘤早期即可出现,因此,初次就诊的子宫内膜癌患者中早期患者约占70%。2)月经紊乱:约20%的子宫内膜癌患者为围绝经期妇女,40岁以下的年轻妇女仅占5%~10%。患者可表现为月经周期紊乱,月经淋漓不尽甚至阴道大量出血。(2)阴道异常排液:早期可为少量浆液性或血性分泌物。晚期因肿瘤体积增大发生局部感染、坏死,排出恶臭的脓血样液体。(3)疼痛:多为下腹隐痛不适,可由宫腔积脓或积液引起,晚期则因病变扩散至子宫旁组织韧带或压迫神经及器官,还可出现下肢或腰骶部疼痛。(4)其他:晚期患者可触及下腹部增大的子宫,可出现贫血、消瘦、发热、恶病质等全身衰竭表现。3.体征在子宫内膜癌早期,多数患者没有明显的相关阳性体征。因多数患者合并糖尿病、高血压或心血管疾病,因此应关注相关系统体征。一般查体中,应注意是否因长期失血导致贫血而出现贫血貌。触诊锁骨上、颈部及腹股沟淋巴结是否肿大。专科查体时应行妇科三合诊检查。早期患者盆腔检查大多正常,有些患者子宫质地可稍软。晚期病变侵及宫颈、宫旁组织韧带、附件或淋巴结显著增大者,三合诊检查可触及宫颈或子宫颈管质硬或增大、子宫主韧带或子宫骶韧带增厚及弹性下降、附件肿物以及盆壁处肿大固定的淋巴结。(三)辅助检查子宫内膜癌的辅助诊断技术包括经腹或经阴道超声、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、计算机断层扫描(computertomography,CT)、正电子发射断层显像(positronemissiontomography,PET)检查等。血清肿瘤标记物检查也有助于鉴别良、恶性病变。但最终确诊需要依赖病理学检查。1.血液生化检查子宫内膜癌可以出现血色素下降。因多数患者合并糖尿病、高血压或心血管疾病,需重视血糖、血脂等方面结果。还要进行肝功能、肾功能检查。2.肿瘤标志物检查子宫内膜癌无特异敏感的标志物。部分患者可出现CA125或CA19-9、CA153或HE4异常,与组织学类型、肌层浸润深度及子宫外受侵等因素具有相关性,对疾病诊断及术后病情监测有一定的参考价值。3.影像学检查(1)超声检查:目前比较强调绝经后出血患者以超声进行初步检查。经阴道超声检查可以了解子宫大小、宫腔内有无赘生物、内膜厚度、肌层有无浸润、附件肿物大小及性质等,为最常用的无创辅助检查方法。绝经后妇女内膜厚度<5mm时,其阴性预测值可达96%。如子宫内膜厚度>5mm,应对绝经后患者进行子宫内膜活检。超声介入方面:对于腹/盆腔包裹性积液、髂血管旁淋巴管囊肿长期不能吸收或合并感染、引起明显不适者,可行超声引导下穿刺抽液、注射药物或置管引流。术中超声协助判断病变位置及规避重要血管脏器。对于随访过程中出现可疑腹/盆腔脏器、网膜、淋巴结转移者,可行超声引导下肿物穿刺活检。老年或病情严重患者,需心脏超声检测心功能,血管超声检测深静脉血栓等可能的并发症,超声造影协助鉴别瘤栓与血栓。(2)盆腔MRI:是子宫内膜癌的首选影像学检查方法。MRI能够清晰显示子宫内膜及肌层结构,用于明确病变大小、位置,肌层侵犯深度、宫颈/阴道是否侵犯,是否侵犯子宫体外、阴道、膀胱及直肠,以及盆腔内的肿瘤播散,观察盆腔、腹膜后区及腹股沟区的淋巴结转移情况。有助于肿瘤的鉴别诊断(如内膜息肉、黏膜下肌瘤、肉瘤等)。评价化疗的疗效及治疗后随诊。(3)CT:CT对早期病变诊断价值仍有限。CT优势在于显示中晚期病变,评价病变侵犯子宫外、膀胱、直肠情况,显示腹/盆腔、腹膜后及双侧腹股沟区淋巴结转移、以及腹盆腔其他器官及腹膜转移情况。对于有MRI禁忌证的患者应选择CT扫描。子宫内膜癌常规行胸部X线摄片,但为了排除肺转移,必要时应行胸部CT检查。(4)PET:较少用于子宫内膜癌初诊患者。但存在下列情况时,可推荐有条件者在治疗前使用PET:①有临床合并症不适合行手术治疗的患者;②怀疑存在非常见部位的转移,比如骨骼或中枢神经系统;③活检病理提示为高级别肿瘤,包括低分化子宫内膜癌、乳头状浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤。PET不推荐常规应用于子宫内膜癌治疗后的随访,仅当怀疑出现复发转移时考虑行PET检查。4.子宫内膜活检子宫内膜的组织病理学检查是诊断的最后依据。获取子宫内膜的方法主要为诊断性刮宫手术和宫腔镜下活检。诊断性刮宫手术应分别从子宫颈管和宫腔获得组织,即分段诊刮。以便了解宫腔和子宫颈管情况。宫腔镜直视下活检可直接观察宫内及子宫颈管内病灶的外观形态、位置和范围,对可疑病灶进行直视下定位活检或切除,降低漏诊率。适用于病变局限者。目前尚无前瞻性随机研究证实宫腔镜检查或手术会造成肿瘤播散,也未有研究证实行宫腔镜检查的内膜癌患者预后较其他检查内膜癌患者预后差。需强调宫腔镜检查时尽量降低膨宫压力,而且尽量缩短时间。但目前可避免子宫内膜细胞播散的膨宫压力仍需临床研究明确。子宫内膜活检的适应证包括:绝经后或绝经前不规则阴道出血或血性分泌物,排除子宫颈病变者;无排卵性不孕症多年的患者;持续阴道排液者;影像学检查发现子宫内膜异常增厚或宫腔赘生物者。对一些能产生较高水平的雌激素的卵巢肿瘤患者,如颗粒细胞瘤等,也应行子宫内膜活检。5.细胞学检查子宫内膜细胞在月经期外不易脱落,而宫腔脱落的癌细胞容易发生溶解、变性,染色后不易辨认,因此,阴道脱落细胞学检查阳性率不高。另一种方法为经宫腔获取内膜脱落细胞,常用子宫内膜细胞采集器结合液基细胞学制片技术,准确性较高。(四)子宫内膜癌的诊断标准病理学诊断标准:子宫内膜的组织病理学检查及子宫外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学诊断为子宫内膜癌,此为金标准。(五)鉴别诊断1.异常性子宫出血:以经期延长、经量增多或阴道不规则出血为特点,与子宫内膜癌症状相似。对于此类患者,尤其是围绝经期患者及合并不孕、月经稀发或多囊卵巢综合征的年轻患者,即使妇科检查无阳性发现,亦应获取子宫内膜进行病理学检查以排除内膜癌变。2.老年性阴道炎:常见于绝经后女性,表现为血性白带。查体阴道黏膜萎缩变薄、充血、可见出血点,激素局部治疗后可好转。对此类患者,需先行超声及子宫颈细胞学检查排除内膜增厚、内膜赘生物及宫颈病变。3.子宫内膜息肉或黏膜下子宫肌瘤:表现为月经过多或经期延长,或出血同时伴有阴道排液或血性分泌物,与子宫内膜癌相似。超声或MRI检查可见宫腔内赘生物,宫腔镜检查及赘生物切除后可明确病理诊断。4.宫颈癌、子宫肉瘤及输卵管癌:上述疾病也可表现为不规则阴道流血及排液。颈管型宫颈癌经三合诊可触及子宫颈管增粗、质硬呈桶状,分段诊刮病理学检查及免疫组化有助于诊断。如术前无法鉴别可行人乳头瘤状病毒DNA检测,如结果为阳性则倾向为宫颈癌。子宫肉瘤有子宫短期内增大,变软,超声及MRI可见肿物大多位于子宫肌层,有助于初步判断。输卵管癌以阵发性阴道排液、阴道出血、腹痛为主要症状,查体可触及附件区包块,影像学检查子宫内膜多无异常。(六)病理学诊断病理诊断是子宫内膜癌诊断的金标准。在大多数情况下,特别是在低级别肿瘤中,子宫内膜癌的诊断重复性较高,但在一部分高级别癌亚类的划分时,观察者之间存在相当大的诊断差异性,从而为临床治疗带来困惑。美国国立癌症研究所癌症基因组图谱(TheCancerGenomeAtlas,TCGA)研究了373例子宫内膜癌,结合了基因组表征,提出了内膜癌中的四种分子亚型:第一组(POLE突变型)具有POLE突变,伴POLE突变的肿瘤患者与年龄更小(<60岁)有关,倾向认为其具有良好的预后,但目前国际报道结果不一致;第2组微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI)型及第3组低拷贝数型,预后介于第1组及第4组之间。第4组高拷贝数型具有高拷贝数变化和TP53突变,与不良预后相关。值得注意的是,子宫内膜癌中最常见的低级别子宫内膜样癌可表现为不同的4种基因组型,说明组织学模式相同的肿瘤中,基因组谱可存在很大差别。在临床工作中,可以通过使用免疫组织化学(P53,MSH2/6,PMS2/MLH1)和POLE突变分析的替代方法将TCGA方法引入临床实践。特别是对于评估高级别的子宫内膜样癌患者的预后,微观特征与分子特征的整合分层是对患者进行预后预测的最佳方法。根据2020版女性生殖器官肿瘤分类的划分,子宫内膜癌前病变及癌的病理类型包括:1.癌前病变将子宫内膜增生分为两类,即伴有非典型性的增生和不伴有非典型性的增生两类。不伴有非典型性的子宫内膜增生是指腺体和内膜间质的比例失调,子宫内膜腺体增多,腺体形状不规则,管状,分支和/或囊状扩张,类似于增生性子宫内膜;但没有细胞学的非典型性。约有1%~3%的不伴有非典型的子宫内膜增生可以进展为分化好的子宫内膜样腺癌。子宫内膜不典型增生/子宫内膜上皮内瘤变(endometrioidatypicalhyperplasia,EAH/endometrioidintraepithelialneoplasia,EIN)是指腺体和内膜间质的比例失调的基础上,腺体上皮细胞与周围的子宫内膜的非肿瘤性腺体明显不同,具有细胞学上的非典型性。同时,含有许多在子宫内膜样子宫内膜癌中常见的遗传变化,包括微卫星不稳定性、PAX2失活,PTEN、KRAS和CTNNB1突变等。当诊断困难时,PTEN、PAX2或错配修复蛋白的免疫表达缺失可以帮助鉴别。活检标本中EAH/EIN中约1/4~1/3的患者在随后的子宫切除术或随访的第一年被诊断出患有子宫内膜样癌。长期危险因素评估中显示EAH发生癌变的概率为14倍,而EIN则为45倍左右。2.子宫内膜癌在病理诊断时,主要包含以下5种主要病理类型。(1)子宫内膜样癌:最常见的子宫内膜癌的组织学类型,约占子宫内膜癌的60%~80%左右。子宫内膜样癌通常表现腺性或绒毛腺管状结构,官腔光滑,伴有拥挤复杂的分支结构。核非典型性常为轻度至中度,核仁不明显,高级别子宫内膜样癌的癌细胞细胞核可伴有明显非典型性。核分裂指数变化很大。间质浸润是区分高分化子宫内膜样癌与EAH/EIN的关键,表现为缺乏分隔间质(腺体融合或筛状结构)、子宫内膜间质改变(促结缔组织反应)或乳头状结构(绒毛腺性结构)。子宫内膜样癌伴鳞状分化:10%~25%的子宫内膜样癌可见到灶性鳞状分化。鳞状分化灶可位于间质交界处,或呈桑椹状,桥接相邻腺体。对鳞状分化的识别非常重要,必须与子宫内膜样癌分级时所描述的实性生长区域相鉴别。子宫内膜样癌伴分泌性改变:典型的伴有分泌改变的子宫内膜样癌几乎总是高分化癌。这种现象偶可见于年轻的生育期女性,或接受孕激素治疗者,但多数为绝经后且未接受孕激素治疗者。子宫内膜样癌伴黏液样改变:伴有黏液性改变的子宫内膜癌,具有与子宫内膜癌具有相同的分子改变和预后,从而被归入子宫内膜样癌亚型中而不再单独分类为黏液样癌。子宫内膜样癌组织学分级主要依据肿瘤中的实性范围,分级标准如下:1级,实性生长区≤5%;2级,实性生长区占6%~50%;3级,实性生长区>50%。表现为3级核的区域超过瘤体50%者更具侵袭性,在分级时应上升1级。如果核异型性与结构不成比例,则应排除浆液性癌。目前FIGO已提出了有关子宫内膜样腺癌的两分法分级方案,其中1级和2级内膜癌被分类为低级别,而3级肿瘤则被分类为高级别。在1级子宫内膜样癌中一种不常见的模式为微囊性、伸长及碎片状浸润,该模式与淋巴血管侵犯和淋巴结转移有关,而与预后无明确相关性。(2)浆液性癌浆液性癌可表现为复杂的乳头和(或)腺性结构,伴有弥漫而显著的核多形性。浆液性癌多有TP53突变,因此p53异常表达(至少75%瘤细胞弥漫强阳性表达,或完全不表达),有助于与高级别子宫内膜样癌鉴别,后者常呈野生型TP53的表达模式,表现为不足75%的瘤细胞不同程度阳性表达p53,但少数高级别子宫内膜样癌也可伴有TP53突变。Ki-67指数非常高者倾向于浆液性癌,但与TP53突变一样,也不能完全除外高级别子宫内膜样癌。一部分子宫内膜样癌可以伴有浆液性癌,称为混合性浆液性-子宫内膜样癌,其预后取决于其中的浆液性癌成分。浆液性子宫内膜上皮内癌常直接发生于息肉表面或萎缩性子宫内膜中,但不出现子宫肌层及间质侵犯,这些异型肿瘤细胞对TP53呈强阳性表达,并也可脱落并发生子宫外广泛转移。浆液性子宫内膜上皮内癌并非为子宫浆液癌的癌前病变,患者的预后取决于手术后的临床分期,临床需要按浆液性癌来处理。(3)透明细胞癌透明细胞的特征是出现多角形或鞋钉样细胞,细胞质透明,少数为嗜酸性细胞质,这些细胞排列成管囊状、乳头状或实性结构。约2/3的病例可见胞外致密的嗜酸性小球或透明小体。透明细胞癌倾向于高度恶性,组织学上不再进行分级,诊断时常处于晚期病变。(4)未分化癌和去分化癌子宫内膜未分化癌是一种分化方向不明显的上皮性恶性肿瘤。细胞缺乏黏附性,大小相对一致,小至中等大小,成片排列,无任何明显的巢状或小梁状结构,无腺样结构。大多数病例核分裂像>25个/10HPF。在背景中偶可见到多形性核。去分化癌由未分化癌和FIGO1级或2级子宫内膜样癌混合构成。分化型子宫内膜样成分一般衬覆于子宫腔面,而未分化癌成分在其下方生长。恶性程度高的成分决定患者的预后。(5)子宫内膜混合型腺癌是指混合有2种或2种以上病理类型的子宫内膜癌,至少有1种是Ⅱ型子宫内膜癌,任何比例的Ⅱ型子宫内膜癌的混合存在即可诊断为混合型癌。最常见的是子宫内膜癌和浆液性癌的混合型癌,其次是子宫内膜癌和透明细胞癌的混合型癌。混合型癌的预后取决于混合成分中的高级别癌的成分,即使小于5%的浆液性癌混合在普通型的子宫内膜样腺癌中,预后仍然较差。诊断为混合型癌时应在病理报告中详细说明各型肿瘤的组织类型以及所占的比例。其他较少见类型如中肾管腺癌是起源于中肾管残余的腺癌。原发性鳞状细胞癌是仅由具有鳞状细胞分化的细胞组成的癌。原发性胃(胃肠道)型黏液癌是具有黏液性胃/胃肠道特征的癌。神经内分泌肿瘤作为具有神经内分泌形态学表现的一组异质性肿瘤,分为两大组:低级别神经内分泌肿瘤,神经内分泌肿瘤1-2级,形态同发生在胃等器官的同名肿瘤;高级别神经内分泌癌,又分为两种类型:小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌,前者类似于肺小细胞癌,后者细胞大,多角形,核空泡状或深染,单个显著核仁,有丝分裂活性高,可见广泛的地图状坏死。(6)子宫癌肉瘤最初被归类为肉瘤,但根据克隆性研究,目前认为其属于化生性癌。癌肉瘤是由高级别的癌性和肉瘤成分组成的双相性肿瘤,研究表明肉瘤成分是在肿瘤演变过程中由于上皮-间质转化而从癌中衍生而来,二者具有相同的基因改变,癌性成分最常显示子宫内膜样或浆液性分化,少部分表现为透明细胞癌和未分化癌。间质成分最常由高级别肉瘤组成,少部分表现为异源性成分(包括横纹肌肉瘤,软骨肉瘤,但很少有骨肉瘤)。30%~40%的肿瘤存在深部肌层和淋巴管侵犯。癌转移的肉瘤形态多样,但大多数转移含有癌性成分。大多数病例的特征是TP53突变,类似于子宫内膜浆液性癌。通常与子宫内膜样子宫内膜癌相关的突变较少见。因此,大多数癌肉瘤归类为P53突变组,少部分归类为低拷贝数组。<5%的子宫内膜癌肉瘤属于POLE突变组或错配修复缺陷型组。子宫内膜的病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤分化程度、组织学类型、浸润深度、侵犯范围(是否侵犯子宫颈管间质、宫旁、附件、阴道、膀胱、直肠等)、子宫颈或阴道切缘、宫旁切缘、淋巴结转移情况[为发现微小转移灶,前哨淋巴结应进行超分期检测;孤立的肿瘤细胞为N0(i+)分期,应在辅助治疗的讨论中予以考虑]、免疫组化以及分子病理学指标等。此外,有诊断条件的单位应还可附有与子宫内膜癌药物靶向治疗(如建议晚期或复发性浆液性子宫内膜癌HER2检测)、生物学行为、错配修复基因以及判断预后等相关的分子分型及其他分子标志物的检测结果,供临床参考。三、子宫内膜癌分期手术-病理分期能较全面准确地反映子宫内膜癌的转移、浸润状况,并由此制定正确的术后治疗方案,便于不同的肿瘤治疗中心进行疗效的比较。目前采用FIGO2009年发布的手术病理分期标准(表1)四、治疗子宫内膜癌治疗原则:子宫内膜癌的治疗以手术治疗为主,辅以放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)和激素等综合治疗。治疗方案应根据病理诊断和组织学类型,以及患者的年龄、全身状况、有无生育要求、有无手术禁忌证、有无内科合并症等综合评估以制订治疗方案。手术是子宫内膜癌的主要治疗手段,除不能耐受手术或晚期无法手术的患者外,都应进行全面的分期手术。对于伴有严重内科并发症、高龄等不宜手术的各期子宫内膜癌患者,可采用放疗和药物治疗。严格遵循各种治疗方法适应证,避免过度治疗或治疗不足。强调有计划的、合理的综合治疗,并重视个体化治疗。(一)外科治疗1.全面分期手术及辅助治疗方式选择子宫内膜癌的手术分期原则:①入腹后电凝或钳夹双侧子宫角处输卵管峡部,避免术中操作造成宫腔内肿瘤循输卵管扩散至盆腔。②进行全腹腔至盆腔的全面探查,全面评估腹膜、膈肌、浆膜面等有无病灶,在任何可疑部位取活检以排除子宫外病变。③仍推荐进行腹水细胞学或盆、腹腔冲洗液细胞学检查并单独报告。④全子宫+双附件切除术和淋巴结评估是病变局限于子宫者的最基本手术方式,某些有无法切除的转移患者也可行姑息性全子宫双附件切除术。⑤手术可经腹、经阴道切除,或腹腔镜或机器人进行,需完整取出子宫,避免用粉碎器和分块取出子宫。微创手术可以作为首选,手术并发症较少、恢复快。⑥淋巴结评估包括盆腔±腹主动脉旁淋巴结,病变局限于子宫且无淋巴结异常者,淋巴结切除术也是分期手术的重要部分,淋巴结切除可以判断预后,为后续治疗提供依据。但如有可疑或增大的淋巴结者,必须切除以排除转移、明确病理。⑦淋巴结评估手术方式可选择盆腔淋巴结切除术。但如有深肌层浸润,或病理为高级别癌、浆液性腺癌、透明细胞腺癌和癌肉瘤,则需切除腹主动脉旁淋巴结。⑧病变局限于子宫体,影像学无子宫外转移证据的子宫内膜癌患者可考虑前哨淋巴结活检。⑨浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤需大网膜活检或切除。切除子宫后剖视子宫检查,必要时行冰冻切片病理检查。术中取下子宫后应先剖视,手术记录应明确癌瘤大小、部位(子宫底部或子宫下段/子宫颈)、肌层浸润深度(占整个肌层的比例),宫颈峡部及双侧附件有无受累等。病理或MRI证实为子宫内膜癌侵犯宫颈间质(Ⅱ期),可选择筋膜外子宫切除/改良广泛子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术。怀疑肿瘤扩散到子宫外:病变已超出子宫但局限于腹腔内(包括腹水细胞学阳性、大网膜、淋巴结、卵巢、腹膜转移)时,应行包括子宫+双附件切除在内的肿瘤细胞减灭术,尽可能切除肉眼可见的肿瘤,争取达到无肉眼残存肿瘤。行全子宫+双附件切除+手术分期+减瘤术,手术目标是尽可能达到没有肉眼可测量的病灶;也可考虑新辅助化疗后再手术。病变超出子宫但局限在盆腔内(转移至阴道、膀胱、肠、宫旁、淋巴结)无法手术切除者,可行外照射治疗和(或)阴道近距离放疗±全身治疗,也可单纯化疗后再次评估是否可以手术治疗,或者根据治疗效果选择放疗。病变超出腹腔或转移到肝脏者,可行化疗和(或)外照射治疗和(或)激素治疗,也可考虑姑息性子宫+双附件切除术。2.Ⅱ型子宫内膜癌:包括浆液性腺癌,透明细胞癌及癌肉瘤。其治疗遵循卵巢癌的手术原则和方式。除包括腹水细胞学检查、全子宫双附件切除术及盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除术外,还应行大网膜切除术及腹膜多点活检。如为晚期,则行肿瘤细胞减灭术。根据术后病理明确手术病理分期及辅助治疗的应用,如系统治疗、放疗等。无法手术切除者,可单纯化疗后再次评估是否可以手术治疗,或行外照射治疗和(或)阴道近距离放疗±全身治疗后再次评估是否可以手术治疗,或者根据治疗效果选择放疗。3.几个特殊问题(1)全子宫双附件切除术是治疗局限于子宫体的子宫内膜癌的主要手术方式,可以应用开腹、经阴道或腹腔镜、机器人腹腔镜等技术。但避免用粉碎器和分块取出子宫。子宫破碎可导致肿瘤溢出,增加局部或腹腔复发风险。(2)淋巴结切除术和前哨淋巴结活检评估淋巴结状态是全面分期手术的重要组成。临床Ⅰ期中,多数转移为组织学转移而非肉眼转移,因此建议进行系统性淋巴结清扫术。对具备下列任一条件:①盆腔淋巴结阳性;②深肌层浸润;③G3;④浆液性腺癌、透明细胞腺癌或癌肉瘤需评估盆腔淋巴结及至少肠系膜下动脉水平(最好至肾血管水平)的腹主动脉旁淋巴结。有时可以根据患者情况进行选择性进行分区域淋巴结取样或前哨淋巴结定位。若腹膜后淋巴结有明显增大,疑有转移者可行术中冰冻病理,以明确诊断,确定淋巴结手术方式。对于术前全面评估病灶局限于子宫内膜层或浅肌层,且为高、中分化的子宫内膜癌患者,淋巴结转移概率低,是否需行淋巴结切除尚有争议。前瞻性随机研究发现早期子宫内膜癌淋巴结切除的程度与生存率无关。但由于淋巴结切除的数目、范围以及辅助治疗方法的不同,8%~50%子宫内膜癌淋巴清扫后患者会出现下肢淋巴水肿。前瞻性及回顾性研究证实,在局限于子宫体的子宫内膜癌患者中,前哨淋巴结切除同时进行超分期检测较系统性淋巴结切除术,可增加转移淋巴结检出率,而假阴性率较低,因此,前哨淋巴结切除逐渐成为手术分期的一种方法,子宫颈被证明为子宫内膜癌检测淋巴结转移最有效的注射部位,推荐同时采用浅表(1~3mm)及深部(1~2cm)子宫颈注射,放射性标记最常使用胶体锝-99m(99mTc),常用生物染料包括1%异硫蓝、1%亚甲基蓝、2.5%专利蓝,吲哚菁绿作为一种新出现的染料方式需使用近红外线摄像设备定位。NCCN指南推荐对病变局限于子宫的子宫内膜癌可考虑前哨淋巴结活检,以替代系统淋巴结切除术。(3)年轻子宫内膜癌患者是否保留卵巢:子宫内膜癌发病呈年轻化趋势,对于年轻患者,如果要求保留卵巢,则须符合以下条件:①年龄<40岁;②患者要求保留卵巢;③ⅠA期,高分化;④腹腔冲洗液细胞学阴性;⑤术前和术中评估无可疑淋巴结转移;⑥具有随访条件。3.手术并发症及处理:经腹全子宫切除术或广泛子宫切除术的主要并发症为周围脏器如输尿管、膀胱、直肠等损伤。术中应该仔细解剖,避免损伤。一旦出现,需要及时行输尿管支架及脏器修补等手术。腹腔镜手术并发症主要为血管、肠管及膀胱损伤和皮下气肿,此外还可发生穿刺孔疝。文献报道腹腔镜穿刺孔疝的发生率为0.2%~3.1%,对直径超过10mm的穿刺孔予以筋膜层的缝合可以减少疝的发生。其他并发症包括出血(腹腔出血,阴道残端出血)、感染(泌尿系统、盆/腹腔、淋巴囊肿感染等)、肠梗阻、切口裂开、血栓及栓塞等,少数可能出现肿瘤种植转移。术中需严格无菌及无瘤操作。注意缝合、结扎有效及牢固。术后预防性应用抗菌药物,注意术后护理。(二)放射治疗除对于不能手术的子宫内膜癌可行根治性放疗,包括体外放疗联合近距离放疗。放疗在子宫内膜癌中常为对术后患者的辅助治疗。1.体外放疗针对原发肿瘤和盆腔内转移实体肿瘤部位,还要包括髂总、髂外、髂内及闭孔淋巴结引流区、宫旁及上段阴道和阴道旁组织,对于宫颈受累者还应包括骶前淋巴结区。腹主动脉旁淋巴结受累者行延伸野照射,包括髂总和腹主动旁淋巴结区域。延伸野的上界取决于具体的临床情况,至少达到肾血管水平。NCCN指南建议采用CT图像为基础的多野适形技术或调强适形放射治疗技术的放疗计划,但需注意精确放疗技术中的质量验证和分次照射期间的器官移动的问题(详见宫颈癌体外放疗章节内容)。2.近距离放疗传统子宫内膜癌的腔内治疗,没有一个公认的剂量参照点。以子宫内膜受量、子宫体肌层[内膜下5mm、10mm或通过A点与子宫中轴平行线的点(A-Line)]作为剂量参照点。现在建议采用三维影像为基础的治疗计划,根据临床肿瘤实际情况个体化给予放疗剂量。治疗靶区包括全部子宫体、子宫颈和阴道上段组织。2015年美国近距离放射治疗协会提出了CT或MRI引导下的子宫内膜癌根治性放疗靶区的定义。肿瘤区主要是指MRI中T2加权影像中可见病灶范围。临床靶区是指MRI或CT上的全部子宫体、子宫颈和阴道上段部分。危及器官需包括MRI或CT中乙状结肠、直肠、膀胱、小肠及未累及的阴道部分。3.术后辅助治疗的推荐建议(1)子宫内膜样腺癌ⅠA(G1-2),首选随诊观察,如有高危因素(存在淋巴血管间隙浸润及/或年龄≥60岁),可考虑腔内治疗。ⅠA(G3),首选腔内放疗,如无肌层浸润,也可随诊观察,如有高危因素,可考虑体外放疗(2B类证据)。ⅠB(G1),首选腔内放疗,如无其它高危因素也可考虑随诊观察。ⅠB(G2),首选腔内放疗,如有高危因素,可考虑体外放疗,部分患者如无其它危险因素亦可随诊观察。ⅠB(G3),放疗(体外放疗及/或腔内放疗)±系统治疗(系统治疗2B类证据)。Ⅱ:体外放疗(首选)及/或腔内放疗±系统治疗(系统治疗2B类证据)。Ⅲ:化疗±体外放疗±腔内放疗。ⅣA~ⅣB期(减瘤术后无或仅有微小残留者):化疗±体外放疗±腔内放疗。(2)非子宫内膜样癌IA期,系统治疗+腔内治疗或体外放疗±腔内放疗,对于局限于黏膜内或无残存病变者,可腔内治疗或观察。IB期及以上,系统治疗±体外放疗±腔内放疗的综合治疗。4.治疗技术及剂量推荐参照NCCN指南给出子宫内膜癌放疗的治疗手段,包括体外放疗和(或)近距离放疗。放疗前诊断影像评价肿瘤局部区域的范围及是否有远处转移。体外放疗主要针对盆腔包括或不包括腹主动脉旁淋巴结区域。近距离放疗主要针对:①子宫(术前或根治性放疗中);②阴道(全子宫切除术后的辅助治疗中)。盆腔放疗针对原发肿瘤和盆腔内转移实体肿瘤部位,还要包括髂总、髂外、髂内及闭孔淋巴结引流区、宫旁及上段阴道和阴道旁组织。宫颈受累者还应包括骶前淋巴结区。延伸野应该包括盆腔野,同时还要针对髂总和腹主动旁淋巴结区域。延伸野的上界取决于具体的临床情况,至少达到肾血管水平。对于放疗野亚临床病灶剂量在45~50Gy,如有实体肿瘤或肿大淋巴结,可采用同步加量或序贯加量10~20Gy,同时考虑正常组织限量。建议采用CT图像为基础的多个适形野技术的放疗计划(详见宫颈癌体外三维放疗章节)。近距离放疗的剂量也与患者的具体临床分期和肿瘤情况相关。如果宫颈受累,除了子宫体肌层剂量参考点,还要考虑A点剂量。可参考宫颈癌A点放疗总剂量。如果近距离放疗采用MRI影像勾画靶区,肿瘤区区域的EQD2总剂量≥80Gy。根据不同分期,联合体外放疗,肿瘤区及临床靶区区域的生物等效剂量总剂量分别达到80~90Gy和48~75Gy。而危及器官限量建议,乙状结肠和直肠D2cc:不超过70~75Gy,膀胱D2cc:80~100Gy,肠管D2cc:65Gy。对于术后辅助放疗,只要阴道残端愈合就可以开始近距离放疗,一般在手术后12周以内进行。剂量参考点在阴道黏膜表面或黏膜下0.5cm。针对阴道上段。高剂量率近距离治疗。体外放疗后补充近距离放疗者,常用剂量为4~6Gy×2~3f(黏膜表面)。术后只补充近距离放疗者,通常方案为7Gy×3f(黏膜下0.5cm处)、5.5Gy×4f(黏膜下0.5cm处),或6Gy×5f(黏膜表面)。(三)系统性化疗和激素治1.系统性化疗:系统性化疗主要应用于晚期(FIGO分期Ⅲ~Ⅳ期)或复发患者以及特殊病理类型患者。对于IB期、G3的高危组患者,NCCN指南也推荐进行术后辅助化疗改善预后,但仅为2B类推荐。系统性化疗推荐联合化疗方案。推荐的化疗方案及药物如下:卡铂/紫杉醇,顺铂/多柔比星,顺铂/多柔比星/紫杉醇(因为毒性较大未被广泛使用),卡铂/多西他赛,卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗,异环磷酰胺/紫杉醇(用于癌肉瘤,I类证据),顺铂/异环磷酰胺(用于癌肉瘤),依维莫司/来曲唑(子宫内膜样腺癌),卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗(HER-2阳性浆液性腺癌)。如患者无法耐受联合化疗,单药如顺铂、卡铂、多柔比星、表柔比星脂质体、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、拓泊替康、贝伐珠单抗、多西他赛(2B级证据)、异环磷酰胺(用于癌肉瘤)等可作为可供选择的化疗方案。常用的子宫内膜癌药物治疗方案如表2所示。2.靶向治疗:免疫检查点抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂作为新型靶向治疗制剂,在基于分子标记物指导的子宫内膜癌二线治疗中显示了抗肿瘤活性。帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移性的、高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷的内膜癌二线治疗,其单药客观缓解率高达57.1%,于2018年起被NCCN指南推荐。研究发现仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗既往接受系统治疗的晚期子宫内膜癌患者,其24周的总体人群客观缓解率为38%,其微卫星稳定患者24周客观缓解率为36.2%。基于此结果,2019年NCCN指南推荐仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗方案用于治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放疗、非高度微卫星不稳定型/错配修复缺陷的晚期子宫内膜癌患者。3.激素治疗激素治疗推荐用药包括大剂量高效孕激素、他莫昔芬(两者可交替使用)、芳香化酶抑制剂、氟维司群等。激素治疗仅用于分化较好的子宫内膜样腺癌,用于需保留生育功能的年轻早期子宫内膜癌患者及晚期、复发性或无法手术的患者。以高效药物、大剂量、长疗程为佳。对肿瘤分化良好、孕激素受体阳性者疗效较好,对远处复发者效果疗效优于盆腔复发者。治疗时间尚无统一标准,但至少应用6个月以上。总有效率25%~30%。最常用的孕激素包括①醋酸甲羟孕酮,每500~1000mg口服;②醋酸甲地孕酮,每日160mg口服。不推荐早期患者术后常规应用激素治疗。对于标准的孕激素治疗失败的患者,他莫昔芬的缓解率约20%。他莫昔芬也可与孕激素交替使用。对于激素治疗后疾病进展的患者,可选择系统性化疗。(四)综合治疗1.手术后的辅助治疗Ⅰ期患者的术后治疗需根据患者有无高危因素进行评估。高危因素包括:年龄>60岁、肿瘤深肌层浸润、淋巴脉管间隙浸润、低分化、高危组织类型。补充治疗以放疗为主,阴道残端愈合后尽早开始放疗,最好不超过术后12周。对于具有高危因素(ⅠB期、淋巴脉管间隙浸润、G3)的早期患者的可辅以化疗。GOG249研究还引入高中危因素进一步细分评估是否行术后放疗。如年龄在50~69岁,有两个危险因素;或年龄<50岁,有三个危险因素;或年龄≥70岁,有一个危险因素。此类患者可行体外放疗。危险因素包括组织学分级2级或3级、侵犯深肌层(外1/2肌层)、淋巴脉管间隙浸润。Ⅱ期患者的术后处理需结合手术方式和是否存在高危因素辅以放疗±化疗。Ⅲ-Ⅳ期:治疗需个体化。通常对于适合手术者,需行全子宫双附件切除+全面分期手术;对于存在大块肿瘤者需行最大限度减瘤手术。术后根据分期、肿瘤侵犯范围以及残存肿瘤情况行全身治疗±外照射治疗±阴道近距离放疗。具体见放疗部分术后辅助治疗的推荐建议。2.不全手术分期/意外发现子宫内膜癌的后续治疗不全手术分期多指未切除双侧卵巢或未行淋巴结清扫。处理方法如下:①ⅠA期/G1~2级/无淋巴脉管间隙浸润/年龄<60岁,或ⅠA期/G3级/无肌层浸润/无淋巴脉管间隙浸润/年龄<60岁者,术后可观察。②ⅠA期/G3级或ⅠB期/G1~2级,且年龄≥60岁及淋巴脉管间隙浸润(-)者,可选择先行影像学检查,若影像学检查结果阴性,则行阴道近距离放疗。③ⅠA期/G1-3级/淋巴脉管间隙浸润(+)、ⅠB期/G1~2级/淋巴脉管间隙浸润(+)、ⅠB期/G3级±淋巴脉管间隙浸润(+)G1~2级,可选择先行影像学检查,若影像学检查结果阴性,按照完全手术分期后相应方案治疗;若影像学检查结果为可疑或阳性,则对合适的患者进行再次手术分期或对转移病灶进行病理学确诊;也可直接选择再次手术分期,术后辅助治疗方案选择与上述完全手术分期后相同。3.复发性子宫内膜癌的治疗Ⅰ期和Ⅱ期患者术后复发率约15%,其中50%~70%的复发有症状。大多数复发发生在治疗后3年内。局限于阴道或盆腔的复发经过治疗后仍有较好的效果。孤立的阴道复发经放疗后5年生存率达50%~70%。超出阴道或盆腔淋巴结复发则预后较差。复发后的治疗与复发位置、既往是否接受过放疗相关。影像学检查证实没有远处转移的局部复发:①复发位置既往未接受过放疗者,可选择外照射治疗±阴道近距离放疗或手术探查+切除±术中放疗。手术后发现病灶局限于阴道者,可行外照射治疗±阴道近距离放疗±全身治疗;手术后发现病灶超出阴道,到达盆腔淋巴结者可行外照射治疗±阴道近距离放疗±全身治疗,若到达腹主动脉旁或髂总淋巴结者行外照射治疗±全身治疗。复发到达上腹部,残留病灶较小时可选择全身治疗±外照射治疗,巨大复发灶按如下播散性病灶处理。②复发位置既往接受过放疗者,若原来仅接受过阴道近距离放疗,其处理方法与复发位置既往未接受过放疗者相同。若原来接受过盆腔外照射治疗,考虑手术探查+切除±术中放疗和(或)全身治疗±姑息性放疗。孤立转移灶:①考虑手术切除和(或)外照射治疗或消融治疗。②考虑全身治疗。对于不能切除的病灶或再次复发者,按如下播散性病灶处理。播散性病灶:①低级别或无症状或雌激素受体/孕激素受体阳性者可行激素治疗,继续进展时则行化疗,治疗后再进展则支持治疗。②有症状或G2~3级或巨块病灶时行化疗±姑息性外照射治疗,再进展则支持治疗。(五)特殊类型子宫内膜癌(浆液性腺癌、透明细胞癌)的综合治疗子宫浆液性腺癌与子宫内膜透明细胞癌:子宫浆液性腺癌较少见。其病理形态与卵巢浆液性乳头状癌相同,以含砂粒体的浆液性癌、有或无乳头状结构为其诊断特征。恶性程度高,分化差,早期可发生脉管浸润、深肌层受累、盆/腹腔淋巴结转移。预后差,Ⅰ期复发转移率达31%~50%;早期5年存活率40%~50%,晚期则低于15%。子宫内膜透明细胞癌的预后亦差,二者均为子宫内膜癌的特殊亚型(Ⅱ型)。治疗原则:无论分期早晚,均应进行与卵巢癌细胞减灭缩瘤术相同的全面手术分期,包括盆/腹腔冲洗液细胞学检查、全子宫双附件切除术、盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结清扫术、大网膜切除术及腹膜多点活检术。晚期则行肿瘤细胞减灭术。对于ⅠA期患者,术后可选择:①化疗+腔内放疗(首选);②体外放疗±腔内放疗;③部分肿瘤未侵犯肌层患者可选择单纯腔内放疗;④随诊。对于ⅠB-Ⅳ期患者,可选择化疗±体外放疗±腔内放疗。美国妇科肿瘤学组比较子宫浆液性腺癌、透明细胞癌与子宫内膜样癌对化疗的反应,结果无显著性差异,因此认为前两者化疗方案同子宫内膜癌。但普遍认为子宫浆液性腺癌术后宜选用与卵巢浆液性乳头状癌相同的化疗方案,如紫杉醇+卡铂等。对于晚期患者,可采用术前新辅助化疗,再行肿瘤细胞减灭术,之后再行化疗。子宫癌肉瘤:病理学家认为子宫癌肉瘤属化生癌,应属上皮癌,故WHO2003年提出归于子宫内膜癌的范畴,2010年NCCN病理分类中,将癌肉瘤列入子宫内膜癌Ⅱ型。其恶性程度高,早期即可发生腹腔、淋巴、血循环转移。治疗原则:治疗总体原则同上述浆液性癌及透明细胞癌。既往认为,异环磷酰胺是子宫内膜癌肉瘤最有效的单药。Ⅲ期临床研究表明,紫杉醇联合异环磷酰胺较单药异环磷酰胺可明显延长子宫癌肉瘤患者的总体生存时间。因此,该联合方案被NCCN指南作为1类证据推荐为子宫癌肉瘤的化疗方案。但考虑到异环磷酰胺的毒副反应,而研究表明紫杉醇联合卡铂方案对子宫癌肉瘤同样有效,因此目前NCCN更倾向于推荐紫杉醇联合卡铂方案为首选方案。术后盆腔照射可有效控制复发提高生存率。(六)保留生育功能患者指征和方法约5%的子宫内膜癌患者在40岁之前诊断。对于有生育需求、要求保留生育功能的患者,进行子宫内膜病理检查是必要的(推荐行宫腔镜检查),宫腔镜检查更可靠,G1病变中仅23%级别升高。还应该对肌层浸润的深度进行增强MRI评估。保留生育功能只适用于子宫内膜样腺癌。符合下列所有条件才能保留生育功能:①分段诊刮标本经病理专家核实,病理类型为子宫内膜样腺癌,G1级。②MRI检查(首选)或经阴道超声检查发现病灶局限于子宫内膜。③影像学检查未发现可疑的转移病灶。④无药物治疗或妊娠的禁忌证。⑤经充分解释,患者了解保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式并在治疗前咨询生殖专家。⑥对合适的患者进行遗传咨询或基因检测。⑦可选择甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗。最常用的口服孕激素包括醋酸甲羟孕酮(250~600mg/d,口服)或醋酸甲地孕酮(160~480mg/d,口服)。⑧治疗期间每3~6个月分段诊刮或取子宫内膜活检,若子宫内膜癌持续存在6~12个月,则行全子宫+双附件切除+手术病理分期,术前可考虑行MRI检查;若6个月后病变完全缓解,鼓励患者受孕,孕前持续每3~6个月进行子宫内膜取样检查;若患者暂无生育计划,予孕激素维持治疗及定期监测。⑨完成生育后或子宫内膜取样发现疾病进展,即行全子宫+双附件切除+手术病理分期。许多子宫内膜样癌的年轻患者还有其他影响生育功能的因素,包括肥胖与多囊卵巢综合征,强烈建议减肥。咨询不孕不育专家可能对成功妊娠非常必要。在患者激素治疗后可能需要应用一些辅助生殖技术,包括枸橼酸氯米芬、人工授精和体外受精。(七)中医治疗中医从整体观念出发,实施辨证论治,有助于子宫内膜癌患者术后功能的恢复,减少放、化疗的不良反应,增强放疗、化疗的效果,提高机体的免疫力,减少并发症的发生,改善癌症相关症状和生活质量,对防止肿瘤复发转移及延长生存期起到一定作用。可以配合西医补充与完善子宫内膜癌的治疗。中医学认为子宫内膜癌主要是痰浊湿热淤毒蕴结胞宫,阻塞经脉,损伤冲任,日久成积,暗耗气血,败损脏腑。调理冲任、清热利湿解毒,祛痰化淤为主要治疗方法。晚期患者多见肾阴虚亏虚,治以育阴滋肾、固冲止血为主。近年来常用现代中药制剂,包括西黄丸、平消胶囊、大黄䗪虫丸、复方斑蝥胶囊、复方苦参注射液等用于治疗子宫内膜癌,在临床上得到广泛应用,具有一定疗效,安全性和耐受性均较好,但这些药物尚缺乏高级别的循证医学证据支持,需要积极进行深入研究。五、预后子宫内膜癌的预后影响因素和分期明显相关。早期患者影响预后的高危因素包括深肌层受累、淋巴间隙受累、肿瘤分化差(G3)、特殊肿瘤类型、宫颈受累等。术后最重要的预后因素是有无淋巴结转移,即手术病理分期的提高。肿瘤分级和肌层受累深度可反应淋巴结转移的概率,淋巴间隙受累则淋巴结转移的概率增加。有鳞状细胞成分的恶性肿瘤,肿瘤的侵袭性主要和其中腺体的分化程度相关。而Ⅱ型子宫内膜癌较Ⅰ型子宫内膜癌预后差。六、随访完成治疗后患者前2~3年每3~6个月随访1次,以后每6~12个月随访1次。随访内容包括:关于可能的复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、营养咨询、性健康、阴道扩张器及阴道润滑剂使用的健康宣教;若初治时CA125升高则随访时复查;有临床适应证时应行影像学检查。因为对于Ⅰ期患者而言,无症状阴道复发率只有2.6%,术后无症状患者不推荐阴道细胞学检查。子宫内膜癌诊疗指南(2022年版)编写审定专家组(按姓氏笔画排序)组长:郎景和成员:王丹波、王建六、王建华、王莉、王静、刘剑羽、刘继红、安菊生、李晓光、杨佳欣、吴令英、沈丹华、沈铿、宋艳、张福泉、曹新平、谢幸
妊娠合并糖尿病对孕妇和胎儿的影响与糖尿病病情程度、孕妇血糖升高出现的时间以及孕期血糖控制水平密切相关。糖尿病孕妇血糖升高主要发生在妊娠中、晚期,此时,胎儿组织、器官已分化形成,所以GDM孕妇的胎儿畸形及自然流产发生率并不增加。1、对孕妇的影响(1)糖尿病孕妇的妊娠高血压综合征发生率比正常孕妇增高4倍。(2)羊水过多的发生率也增高,其原因尚未明了。(3)糖尿病孕妇较易并发泌尿道感染。(4)产程延长、产道损伤、产后出血、手术产率增加。(5)孕产妇死亡率增加。2、对子代的影响(1)先天性畸形:糖尿病孕妇胎儿先天性畸形的发生率为7.5%~12.9%,较一般孕妇高2~3倍。以心血管畸形多见(如室间隔缺损)。(2)胎儿发育异常:巨大儿的发生率增加,可造成宫内(胎儿)生长迟缓(1UGR)。(3)死产、死胎率增加:死胎常发生受孕36周后,重度宫内缺氧或先兆子痫、酮症酸中毒者常发生死胎。(4)新生儿患病率、死亡率增加。(5)低血钙症(6)远期影响:儿童期肥胖、2型糖尿病发生率增加,并且智力、精神行为的发育受影响等[2]。3、妊娠对糖尿病的影响由于妊娠期糖代谢的生理变化,使有遗传倾向的妇女容易发生耐糖功能减退,从而出现糖尿病。
精神安慰,注意孕妇精神状态,了解思想情绪,解除顾虑。通常住院治疗,应先禁食2-3日,每日静脉滴注葡萄糖及葡萄糖盐水共3000ML,输液中加入氯化钾,维生素C及B6,同进肌注维生素B1,合并有代谢酸中毒者应根据情况进行治疗,每日尿量至少达到1000ML。一般经上述治疗2-3天后,病情多迅速好转,呕吐停止,可试进饮食,若进食量不足,应适当补液。如经上述治疗,病情仍不能好转,体温升高达38度以上,心率每分钟超过120次,或有黄疸出现,应考虑终止妊娠。
负压吸引术适用于妊娠10周以内子宫。主要采用负压电吸引的方法,吸出早期妊娠产物即胚囊与蜕膜组织,称为人工流产负压吸引术或简称负压吸引术。此方法为我国首创,这一手术相对安全、简便,因而在临床上也是常用的终止早期妊娠的手段。适应症 1. 妊娠在10周以内要求终止妊娠而无禁忌症者;2. 因某些疾病或遗传性疾病不宜继续妊娠者。禁忌症1. 各种疾病的急性期阶段:急性心肌梗死、急性脑梗塞、急性肝炎、急性血液系统疾病、急性肾脏疾病,急性外科疾病等。生殖器官炎症,如阴道炎,急性化脓性宫颈炎或亚急性宫颈炎,急慢性盆腔炎、性传播疾病等,未经治疗者;2. 因疾病或外伤无法摆膀胱截石位者;3. 全身一般情况不良不能耐受手术者;4. 术前两次体温在37.5℃以上者暂缓手术。术前检查: 1. 询问病史。应详细询问病史、月经史、婚育史、特别注意有无停经史、早孕反应及以往流产史。 详实的病史采集对于医生评价手术的难易程度,手术中操作的重点,减少手术并发症非常重要,不应隐瞒病史,以免发生不必要的手术并发症。2. 体格检查。测血压,心肺听诊,行心电图检查。做妇科检查,了解子宫位置、大小,确定妊娠月份,排除生殖器官畸形,确定早孕诊断。3. B超检查。做B超确定胚胎位置、大小、排除宫外孕、剖宫产切口瘢痕妊娠、葡萄胎等病理妊娠,并能提高手术准确性,减轻损伤、防止残留。如胎囊过小手术容易发生漏吸,故一周后复查B超再决定手术时机。4. 常规化验。妊娠试验,查血尿常规、评估阴道清洁度,常规白带涂片,分泌物培养,排除阴道炎、宫颈炎、附件炎等常见生殖感染性疾病。如有异常,应先治疗感染再行手术。查乙肝表面抗原,HIV,RPR,HCV等。术前准备 1. 受术者准备:1)术前5日禁性生活;2)术前一天淋浴,手术当天清洗外阴,并携带卫生巾等必需用品;3)手术当天空腹,需取下隐形眼镜、假牙、手表和饰物、质硬的发饰等,术前严禁化妆,贵重物品请勿带入手术室;4)来院前换好干净的内衣内裤;5)术前排空膀胱。2. 医生准备:1)术前应再次核实患者的病史,查看化验结果,并告知手术者吸宫过程及可能有的感觉。手术一般可以在门诊手术室进行,但合并高危因素则需入院进行手术;2)术前宣教;3)手术室准备相应的器械、敷料及必备药品。手术步骤 1. 手术者应穿清洁工作衣,戴帽子、口罩,洗手并戴无菌手套;2. 前口服米索前列醇,具有软化宫颈, 减少宫颈损伤,防止宫颈粘连及减少术中出血等作用;3.受术者取膀胱截石位,常规消毒外阴阴道、外阴铺无菌巾;4.详细复查子宫位置、大小及双侧附件情况;5.用窥阴器扩开阴道,用探针依子宫方向探测宫腔深度,用宫颈扩张器以执笔式逐号轻轻扩张宫口。6.吸引宫腔,确保孕囊及周围组织吸引干净。吸净的标志:1)吸管转动受限,吸管紧贴宫壁有紧涩感;2)宫腔缩小1.5~2.0cm;3)吸管取出时仅带有少量血性泡沫;4)宫壁由粗糙变得光滑;5)刮宫可闻肌声。8. 宫腔吸净后,应检查宫颈口有无活动性出血,用纱布拭净阴道,如需同时放置宫内节育器者,可按常规操作;9. 检查吸出物胚胎及绒毛是否完整,测量出血量。1)将吸出物过滤,检查胚胎及绒毛,如发现异常情况如无绒毛或者吸出物呈水泡样结构等情况,应送病理检查。测量出血量;2)孕周大者,应核对胎头、躯干和肢体。10. 检查子宫收缩情况,如术后阴道持续出血,需查清原因,可以用宫缩剂加强宫缩,同时应检查有无生殖道损伤; 11. 确认手术无异常可以除去手术器械,搀扶受术者到观察室休息;手术中注意事项 1. 正确判断子宫大小、形状和方向,探测子宫长度是否与停经月份相符;2. 对于产后一年内的哺乳期子宫,操作要特别轻。由于妊娠期子宫壁薄而软,哺乳使子宫壁更软,术中易损伤。如术前未应用米索前列醇等前列腺素可在宫颈扩张后宫颈注射缩宫素10单位,促使子宫收缩,利于进行手术,防止穿孔,短期内重复人工流产者同上;3. 对剖宫产后的妊娠子宫,要了解剖宫产的时间,过程,手术方法,切口愈合有无感染的等情况,警惕剖宫产切口瘢痕妊娠;4. 对前倾前屈和后倾后屈的子宫,手术操作难度增大,易穿孔和残留,应小心操作,尽量纠正子宫位置;5. 对于子宫肌瘤或子宫腺肌症合并妊娠者,宫腔形态可能变形、变大、妊娠组织可能位于子宫肌瘤后方,吸管难以到达,发生漏吸或者残留。故需格外细心,术前术中需用缩宫素加强宫缩;6. 畸形子宫妊娠,需确定畸形情况,如双子宫、双角子宫、纵膈子宫等,必须吸净2个宫腔,否则术后出血时间长,易残留。术后处理1.术后观察1-2小时,注意出血及下腹痛情况。离院后注意休息,加强营养。人流术后应卧床休息2—3天,应逐渐增加活动时间,减少宫腔积血的发生率。人流后半月内不要从事重体力劳动和下冷水劳动,避免受寒。注意增加营养,多吃些鱼类、肉类、蛋类、豆类制品等蛋白质丰富的食物和富含维生素的新鲜蔬菜,促进受损内膜的早日修复;2.保持外阴清洁,一个月内严禁性交和盆浴。人流术后子宫口还没有完全闭合,子宫内膜也有一个修复的过程,在这段时间内,要特别注意保持外阴部的清洁卫生,所用的卫生巾用品和内裤要勤洗勤换。3.观察出血情况。人流术后阴道流血超过一周以上,甚至伴有下腹痛、发热、白带浑浊有臭味等异常情况,就应及时到医院复诊。4.坚持做好避孕。人流术后卵巢和子宫功能逐渐恢复,卵巢按期排卵,如果不坚持做到避孕,很快又会怀孕。因此,人流术后,应及早选择可靠的避孕措施,世界卫生组织已经明确指出,人流术后即时采取避孕措施,对于降低重复流产率,降低术后并发症都有很重要的意义,建议人流手术同时放置宫内节育器、人流术后同时口服短效避孕药,必须坚持以避孕为主,不能把人流手术当作避孕节育的措施。 流产后规范服务(PAC)是一项包括流产并发症的医疗服务、流产后计划生育服务、 流产后咨询服务、流产后社区服务、流产后生殖健康综合服务五个方面的标准化服务流程。对于减少重复流产率及增加妇女的生殖健康有很大帮助。 人工流产并发症 我国每年至少有1300万的人工流产。如此巨大的数量,即使并发症的发生率不到百分之一,也是很大的一个人群。我国的计划生育领域的专家们已经为减少人工流产率及降低人工流产并发症做出很大努力,但仍少数人可能发生并发症。手术并发症可以分为术中并发症和术后近期并发症,远期并发症。术中并发症 1) 术中子宫出血:术中出血超过200ml称为流产出血。妊娠月份大,宫颈条件差因此用的吸管小胎囊剥离慢;人工流产次数多或哺乳期,子宫收缩不良等情况下容易发生出血,应迅速清除剩余组织,如果已经完全干净,应停止吸宫,应用缩宫素,同时按摩子宫,加强宫缩。如出血量多,需开放静脉补液,及时输血。2) 人工流产综合症:手术刺激宫颈和子宫致迷走神经兴奋,手术中受术者出现心动过缓,心率紊乱、血压下降、面色苍白、出汗、头晕、恶心、呕吐、胸闷、甚至晕厥抽搐。精神紧张、惧怕手术者更容易发生。 子宫除接受植物性神经(交感神经、副交感神经)的支配以外,还有丰富的感觉神经分布,子宫颈部的神经末梢又更为敏感。人流术中,由于子宫颈被牵拉、扩张以及负压、吸管对宫壁的影响,从而刺激了分布在这些区域的神经末梢。绝大部分受术者通过神经系统的自身调节,能够耐受人流术中的这些机械刺激,但也有少数人由于植物神经稳定性较差,迷走神经自身反射增强,使体内释放出大量的乙酰胆碱,促使冠状动脉痉挛,心肌收缩力减弱,心脏排血量减少,从而出现了上述一系列的表现。这时经过适当处理不会对病人构成威胁,也不留下后遗症。因此术前充分解除受术者的顾虑,术中轻柔操作及术前应用能够扩张宫颈的药物等十分重要。3) 子宫穿孔:较少见的并发症。穿孔可以是探针、扩宫器、吸管、刮匙、吸管或者卵圆钳造成。为子宫壁全层损伤,致使宫腔与腹腔,或其他脏器相通。 子宫穿孔在女性生殖道器械损伤中最为常见。宫内发生率在0.05%-0.88%,一般发生在子宫峡部宫颈宫体交界处或者宫角。亦可穿入阔韧带、膀胱后壁、肠袢,甚至拉出大网膜等,导致内出血、阔韧带内血肿及继发性腹膜炎。必须及时诊断处理,以免发生严重后果。 一般发生于子宫过度倾曲、哺乳期及长期服用避孕药的妇女;剖宫产后的瘢痕子宫,尤其是术后有感染者;双子宫单宫颈,往往在子宫分叉处穿孔;反复多次人工流产病例或2次人流间隔时间短的妇女。 穿孔的危险信号: 突发的剧烈腹痛、出汗或者休克;探针进入宫腔的深度与孕周或者盆腔检查的子宫大小不符;扩宫时阻力大或者突然变松;手术操作中有落空感或无底感;手术中发现器械超过原有深度;吸宫时感觉空虚或滑但吸不出组织物;术中子宫位置忽然发生变化;吸出或钳夹出异常组织; 术中有固定痛点,牵引时疼痛加剧;术后剧烈腹痛,有腹膜刺激症状。 一旦穿孔需马上停止手术。根据具体情况做全面分析。酌情B超监测下继续手术或保守治疗1周后再行手术,可疑损伤腹腔内其他脏器时则需开腹探查或腹腔镜探查,并在其监测下刮宫或修补。4)漏吸或吸空:确定为宫内妊娠而未吸出胚胎及胎盘绒毛,以致妊娠继续发展者称为漏吸。可能因子宫过度屈曲或畸形、胎囊过小、手术操作失误等造成。因此人工流产不是时间越早做越好。吸空则指非妊娠误以为妊娠而吸宫。对于吸空病例应警惕宫外孕。5)羊水栓塞:多发生于孕10周以上的钳刮术。极少见。2.术后近期并发症1)吸宫不全:为常见并发症,指人工流产后有部分胚胎或绒毛组织残留宫腔。一般术后出血超过15天或仍有早孕反应应引起重视,B超及血HCG有助于诊断,应行清宫术,术后抗生素预防感染;2)感染:指人工流产2周内,发生生殖器官炎症,开始为子宫内膜炎,治疗不及时可以影响子宫肌层、附件、腹膜、甚至败血症。多因吸宫不全、流血时间长或过早性交引起,也可因体内原有病灶未彻底治疗,或手术感染所致。 多表现为下腹痛、不规则出血、白带混浊、体温升高。应积极抗生素治疗。3)宫腔积血:多发生于孕周偏大、孕10周以上的钳刮。术后子宫收缩差,宫腔内凝血块排出困难而积存于宫腔。 表现为术后仍有腹痛,出血,子宫增大、张力大,触痛明显。确诊后需马上二次吸宫。因此应及时发现妊娠,尽量在10周前终止妊娠。手术操作时候要常规扩张宫颈口,以免术后宫口过紧,不利于宫腔内血流出。4)宫颈管或宫腔粘连:人工流产术后闭经或者经量明显减少、有时伴周期性下腹痛人工周期治疗无月经,或者子宫增大积血,应考虑宫颈或宫腔粘连。反复多次人工流产或刮宫,特别是伴感染时更易发生。如果为宫颈粘连,经扩宫后流出陈旧积血就好明显好转。如果为宫腔粘连,需要宫腔镜下分离粘连,术后放置宫内节育器及服用雌激素预防再次粘连。3.术后远期并发症1)月经紊乱:由于手术刺激,影响了下丘脑-垂体-卵巢的正常功能,导致排卵异常。也可能因内膜过度损伤,粘连是月经量减少。重者继发不孕。因针对病因治疗,如促排卵、调节月经、分离粘连等。2)慢性生殖器炎症(慢性盆腔炎):多数由于急性期未及时彻底治疗导致。应术前严格掌握适应症,彻底治疗阴道、宫颈、盆腔炎,术中严格消毒,术后应用抗生素预防感染。3)继发不孕:指人工流产后未避孕一年内未受孕者。一般为内膜损伤、输卵管炎症等原因造成,同时,人工流产后的子宫内膜异位症和内分泌紊乱也是原因之一。4)子宫内膜异位症:表现为进行性痛经,月经异常,经期腹痛等。可以造成继发不孕。5)再次妊娠分娩的影响:因人工流产病史的产妇,子宫内膜可能受损或者感染,影响孕卵生长发育,导致流产率高,胎盘粘连及产后出血率升高,而人工流产次数越多,与再妊娠的间隔时间越短,并发症越多。6)部分患者产生心理问题,如对性生活的恐惧,对未来生活的担忧等。 初孕对优生事关重要,专家们建议,年轻妇女的初孕尽量不要做人工流产,以免发生继发性不孕。新婚夫妇若无近期生育打算,应采用相应的避孕措施。一旦发现怀孕,切忌盲目流产。另外,如果母亲血型为RH(-)流产一个RH(+)的胚胎,还可以引起RH免疫问题。再次妊娠时可对RH(+)胎儿产生RH溶血反应,因RH血型不和而致的新生儿溶血一般发生在第二次妊娠的婴儿,人工流产即能促进母体产生RH抗体,所以第二天虽然属于第一个婴儿,也可能发生新生儿溶血症。 如果慎重考虑后决定做人流,建议到正规医院的妇产科接受手术,因为并发症的发生机率与手术室条件是否符合标准,施术者消毒等操作是否严格,技术是否熟练等密切相关。 需要反复强调,人工流产是避孕失败的补救措施,最重要的是采取避孕避免和减少人工流产。
药物流产的优点是方法简便,不需宫腔操作,无创伤性。20世纪90年代以来,药物流产的药物日臻完善,比较成熟和常用的是米非司酮和前列腺素的方法,完全流产率达90%以上。【作用机理】 米非司酮首先由法国Rousel-Rclaf公司于80年代初研制成功,称为Ru486,我国早已生产应用。米非司酮具有抗孕酮作用,其对子宫内膜孕激素受体的亲和力明显高于孕酮,因此可竞争结合蜕膜的孕激素受体,阻断内源性孕激素活性,干扰妊娠。又由于妊娠蜕膜坏死,释放内源性前列腺素,促进子宫收缩及宫颈软化、开张,胎囊排出。我国采用的前列腺素为米索前列醇及卡前列甲酯栓;国外尚有吉美前列醇及磺前列酮等。各地区对于可以施行药物流产的孕周规定略有不同,以北京市为例,孕周在49天之内的可以在门诊药物流产,而10-16周的患者由于钳刮术损伤出血的危险较高,也开始以米非司酮配伍前列腺素进行药物引产,但需要住院治疗。【适应症】1)确诊为正常宫内妊娠(末次月经停经天数≤49天),自愿要求使用药物终止妊娠的健康妇女,年龄18-40岁;2)高危人流的对象,比如生殖器官畸形(残角子宫除外)、严重骨盆畸形、子宫极度倾屈、宫颈发育不全或坚韧子宫、瘢痕子宫、多次人工流产等。(注意:这部分患者即使选择药物流产也有药流高危因素,相对药物流产的失败率和流产后出血的几率要高于没有高危因素的患者);3)对手术流产有顾虑或恐惧心理者。【禁忌症】1) 米非司酮禁忌症:肾上腺、糖尿病、甲状腺等内分泌疾患、肝肾功能异常、妊娠期皮肤瘙痒病史、血液病和血管栓赛病史、与甾体激素有关的肿瘤;2) 前列腺素禁忌症:心血管系统疾病,如二尖瓣狭窄、高血压、低血压、青光眼、胃肠功能紊乱、哮喘、癫痫等,或对前列腺素过敏者;3) 过敏体质者,妊娠剧吐者;4) 贫血、血红蛋白在100g/L及以下者;5) 带器妊娠者;6) 宫外孕或葡萄胎者;7) 每天吸烟超过10支或酗酒者;8) 经常出差、外地来京、居住地距离医疗单位较远、不能及时就诊随访者;9) 生殖道炎症,如阴道炎,急性化脓性宫颈炎或亚急性宫颈炎,急慢性盆腔炎、性传播疾病等,未经治疗者。用药前处理1)医生应向用药对象讲清服药方法、疗效及可能出现的副反应,由用药对象自愿选择;2)身体检查和检验同负压吸引术;3)向孕妇讲清药物流产的利弊,由其自然选择。用药方法米非司酮:一般首次在门诊用药,其余可以让患者带回家服用; 前列腺素:要求患者来院用药并留院观察,第三天晨空腹服用,或阴道放置,留院观察6小时。用药后观察1)服用米非司酮后要注意阴道出血时间、出血量。如果出血量多或者有组织物排出,应及时来院就诊;2)使用前列腺素后要留院观察,血压,脉搏,腹泻、腹痛、出血和有无胎囊排出及用药副反应。个别副反应较明显可及时对症处理。并详细记录; 3)胎囊排出后,有医护人员认真检查排出物(出血多随时清宫),观察1小时后离院,离院前测血压和脉搏,登记记录,并嘱随访日期,及注意事项(流产后2周及6周);4)胎囊未排出者6小时离院,预约1周内复查B超及随访。如流产失败,则行人工流产负压吸引术;5)用药第15日:要求全部对象服药后2周复诊。如出血多于月经量,应到原用药医院检查。经B超检查及HCG检查,诊断为不全流产者,酌情清宫,送病理检查。术后注意事项1)按时随访;2)禁止同房盆浴一个月;3)适当活动;4)休假2周;5)避孕指导:药流后可同时口服短效避孕药,或转经2次放置宫内节育器。随访药物流产的随访最为重要,因胎囊排出后,仍有蜕膜逐渐排出,故定期随访至关重要。1)用药后1周:药流当日无胎囊排出者1周复查,如确诊为继续妊娠或者胚胎停育者需行负压吸宫术。2)用药后2周:胎囊排出后如出血不多,可根据情况继续观察,应做B超检查或HCG测定,必要时清宫出来,刮出物送病理。3)用药6周后,做流产效果评定和了解月经恢复情况。如仍有阴道出血则需酌情清宫。流产效果评价1)完全流产:用药后14天自行排出完整胎囊或未见明显胎囊排出,经B超检查未见胎囊或尿妊娠试验阴性,子宫恢复正常大小,未经刮宫出血自行停止者;2)不全流产:用药后14天内胎囊自然排出,由于胎囊包括蜕膜残留出血过多或者时间过长至转经前施行刮宫术者;3)失败: 用药后14天内未见胎囊排出,子宫维持原状或继续增大,血HCG上升,经B超检查仍有胎囊,采用人工流产负压吸引术终止妊娠者。并发症许多妇女尤其是未婚妇女错误地认为,药物流产不是手术、不会伤身体。实际上,药物流产与负压吸宫流产一样,都是人为干预妊娠的生理过程,在一定程度上会损害妇女的健康。1)感染。妇女服用抗孕药物后,子宫腔内的胚囊组织可在当天排出,有时妊娠组织物排出不全,子宫复旧欠佳,阴道出血时间较长,可持续2-3周,甚至1-2个月。长期慢性失血可引起贫血,使身体抵抗力下降。这时,细菌往往由阴道逆行,而引起子宫内膜炎症。2)不全流产。 有的妇女用药后因不完全流产,影响子宫收缩及子宫内膜创面的修复,使阴道流血量明显增多,超过平时月经量的2-3倍,严重者还可出现大出血,导致贫血、休克,此时需输血、并急诊手术刮宫止血等。3)对再次妊娠的影响。未婚妇女如多产、反复流产,可造成子宫内膜反复受损。妊娠时,易发生前置胎盘,可引起产前产时大出血,也有些妇女由于多次人工流产而出现习惯性流产,甚至继发不孕。4)月经失调。药物可以抑制卵巢的功能,影响卵泡的生长发育甚至排卵。个别妇女药物流产后,可发生月经失调,表现为月经周期缩短或延长,月经量增多。因此,药物流产虽然相对安全有效,但是仍有少数情况出现不良反应及严重并发症。而且国家卫生部是对药物流产的部门有资格限定的,药房不得私自出售药物流产药物,否则以违法论处。因此建议意外妊娠妇女不要自行药物流产,一定要到正规医院就诊,应爱惜自己的健康,爱惜自己的生命。
摘自《中国妇产科在线》随着老龄化社会的出现,衰老问题日益受到重视。机体各系统的功能随年龄增长而不断下降,直至衰老。卵巢衰老是一个多因素相互作用、逐渐累积的复杂的生物过程。随着年日逝去卵泡不断消耗,卵泡数目下降是卵巢衰老的主因;而机体内代谢产物堆积卵巢内微环境改变,如自由基、糖基化终末产物对卵泡的损伤,及线粒体DNA突变、端粒缩短等因素的不断累积,剩余卵泡的质量也同时降低;卵巢中一系列基因的表达与功能改变,以及H-P-O轴(Hypothalamus-Pituitary-Ovary Axis,下丘脑-垂体-卵巢轴)激素的分泌精密调控卵巢的功能。卵巢功能衰退即卵巢衰老,以绝经为表现,40岁以前绝经称为卵巢早衰(Premature Ovarian Failure,POF)1,即病理性卵巢衰老。本文将就生理性卵巢衰老即正常女性卵巢的自然衰老,及卵巢储备功能的评价等研究做一综述。1.卵巢衰老与卵泡数目的改变卵巢中的卵泡起始于胚胎初期的生殖细胞,在孕期四个月时,卵巢中有600-700万个卵原细胞(即原始生殖细胞)2, 3。孕期六个月至新生儿出生后六个月期间形成始基卵泡池(Primordial Follicle Pool),约100-200万个始基卵泡,即由一个停留在第一次减数分裂双线期的初级卵母细胞及围绕其周围的单层扁平颗粒细胞层所组成3, 4。多数卵泡在儿童期闭锁退化,到月经初潮时,卵巢中约有30-40万个卵泡,所剩余的只是出生时的很小一部分2。在育龄期,卵泡数以每个月消耗1000个的速度下降;37.5岁时,卵巢中留有25000个卵泡,这是卵泡数目的临界值;37.5岁以后卵泡数目下降的速度翻倍5, 6。正常月经周期的维持需要一定的卵泡数目,在绝经期时卵巢中残留的卵泡数不足1000个5, 6。因此,卵巢中的卵泡要么在月经周期中发生排卵形成单倍体的配子,要么闭锁而终。事实上,超过99.9%的卵泡都相继发生闭锁,女性一生中只有400-500个始基卵泡发育成熟并排卵5。尽管近年来有学者研究发现,可能存在生殖干细胞,更新补充卵巢中的卵泡,向始基卵泡池是唯一的卵泡储备库这一观点发出挑战,然而,卵泡总数随着岁月逝去不断下降是个不争的事实7-10。1.1 生殖能力与卵泡数目改变的关系女性生育能力的改变主要在于卵巢功能,卵巢衰老则导致不孕,尽管神经内分泌与子宫因素也不可忽略11。年龄相关性不孕的女性借助年轻女性捐赠的卵子可重新获得生育能力,这一事实突显了卵巢的关键地位12。成熟女性随着年龄增长,生育能力逐渐下降,这与卵泡池中的卵泡不断耗竭、卵泡数目下降直接相关。早期统计数据显示,35岁至41岁年龄阶段的女性终生不孕的几率是30岁至35岁女性的2倍13。对照卵泡池卵泡数目的改变规律发现,这正是卵泡数目急剧下降时期,37.5岁时卵泡数目达到一个临界值——25000个,此后卵泡数下降速度是之前的2倍。临近围绝经期,卵泡储备几近耗竭,因此丧失生育能力14。研究表明,从生育能力下降直到绝经期,是一个相对固定的间隔期5。按事件发生的平均年龄计算,即37.5岁到51岁,13年的固定间隔期。而这13年被认为是25000个卵泡消耗到1000个时所需的时间,因此,25000被认为是卵泡数目的一个临界值。ART研究结果佐证了这一观点。促排卵反应性差的女性绝经时间更早,而这些女性当时就可能正处于生殖能力加速下降期到完全丧失期之间15-17。然而,促排卵反应性降低究竟是由于卵泡的质量问题还是数量问题,目前尚存在争议。流行病学调查表明,10%的女性在45岁时绝经18, 19。按照13年固定期的理论,45岁绝经的女性,其生育能力在32岁就已开始急剧下降,尽管此时月经周期尚规律,使其无法觉察残酷的现实5。这也是目前部分不明原因不孕的30余岁女性的可能原因。类似的,围绝经期即从不规律月经周期起始到绝经之间,约6年时间,无论绝经年龄大小20。笔者推测这可能也是由于后期一定卵泡数目的消耗所需的固定时间,有待进一步的研究证实。1.2 内分泌功能与卵泡数目改变的关系卵巢功能不仅决定女性的生育能力,作为性腺器官同时发挥重要的内分泌功能。卵巢周期性排卵,产生性腺激素,与下丘脑、垂体形成H-P-O轴,协同维持正常的月经周期。卵泡数目与围绝经期月经周期的规律性直接相关,与体内雌孕激素、促性腺激素的水平相互影响。37.5岁至绝经期间,卵泡数目急剧下降是由于FSH水平增高,卵泡生长的募集加快,消耗加速5, 21。FSH水平增高,在卵泡期更早达到了阈值水平,减少了优势卵泡的选择和募集时间,从而缩短了卵泡期,使得月经周期相应缩短2, 22, 23。生殖衰老值得注意的第一个临床表现就是月经周期缩短2-3天2, 24。而FSH增高是因为负调控因子Inhibin(抑制素)、AMH(Anti-Mullerian Hormone,抗苗勒氏管激素)分泌减少5 。Inhibin、AMH由未成熟卵泡分泌,随年日逝去卵泡池的消耗主要是未成熟卵泡的减少。因而,体内Inhibin、AMH水平降低,对垂体分泌FSH作用的负调控减弱。FSH增高不仅加快优势卵泡的选择和募集,同时又促使未成熟卵泡的颗粒细胞不适时的成熟,此时卵母细胞尚未成熟,颗粒细胞、卵母细胞成熟不同步导致更多卵泡闭锁,更加快了卵泡的消耗5, 25, 26。随着FSH的持续增高,这种过程被放大,直到卵泡池耗尽,雌激素水平下降,终至绝经。雌激素水平下降等内分泌学改变与卵巢衰老引起的一系列绝经期症状与诸多老年性疾病,如心血管疾病、骨质疏松、老年性痴呆、肿瘤、肥胖等直接相关。2.卵巢衰老与累积性损伤随着卵泡数量的不断减少,卵母细胞质量也平行性下降,尤其是在女性生育能力出现降低的31岁以后2。卵母细胞减数分裂不分离导致其质量下降,从而引起高龄孕妇早期胚胎非整倍体率增加,且与35岁后流产率增高和染色体异常直接相关2, 5。年龄相关性卵母细胞质量下降与诸多因素有关,如胚胎时期生殖细胞形成的差别,女性一生中自由基、晚期糖基化终末产物的推积、线粒体DNA异常、端粒缩短及端粒酶活性下降等损伤因素的不断累积,这些损伤因素对颗粒细胞质量的改变对卵母细胞间接产生影响27。2.1自由基及抗氧化系统机体中存在大量具有高度活性且极不稳定的自由基(Free Radicals),主要包括活性氧族((Reactive Oxygen Species, ROS)和活性氮族(Reactive Nitrogen Species),以及清除自由基的抗氧化系统(Antioxidants systems)。正常生理状态下二者相互平衡,一旦平衡打破,机体对自由基清除能力降低,造成过量堆积,就出现了氧化应激反应(Oxidative Stress, OS)28。自由基是一把双刃剑,既是生理过程中的重要信号分子,也是许多病理过程的罪魁祸首。卵巢中卵母细胞成熟与排卵、卵巢激素分泌、黄体形成及溶解过程都受到自由基的调节与影响29, 30。 在正常女性月经周期中,存在各类OS的生物标记29;在卵泡发育的各个阶段始基、初级、窦前、优势卵泡及闭锁卵泡中也都可以检测到SOD(Superoxide Dismutase,超氧化物歧化酶)的表达29。在成熟卵母细胞的卵泡液中亚硝酸盐含量明显降低。一氧化氮(Nitric Oxide, NO)对于卵泡的生长和闭锁都发挥重要作用,低浓度的NO能够阻止凋亡的发生,而病理性的高浓度NO通过产生过氧亚硝酸盐促进细胞死亡。同时,ROS对卵母细胞的损伤作用也不容忽视,影响了卵母细胞的质量;>38岁的女性其黄素化颗粒细胞中的抗氧化酶明显降低,女性随着年龄增长生产儿先天异常率增加与此无不关系。在卵巢激素合成过程中,诱导关键酶P450转录的转录因子Ad4BP(Ad4-Binding Protein, Ad4结合蛋白)与SOD的表达相关,提示OS与卵巢甾体激素合成的关联性28-14。黄体中SOD与孕酮的表达水平随黄体的形成过程而平行增长,又随着黄体的溶解而平行性下降29。同时体外实验证实,过氧化氢能够降低HCG刺激的黄素化细胞雌孕激素的分泌28, 30。此外,NO抑制黄体中的激素合成,通过增加前列腺素介导融黄体作用。另一方面,ROS同时也受到性腺激素的调节。如绝经后OS更为明显,因为缺少了能够发挥抗氧化效应的雌激素,雌激素能够抵抗低密度脂蛋白的氧化,因此绝经后女性心血管疾病、骨质疏松发病率均有所增高。目前关于自由基和卵巢衰老发生的关系,研究局限性在于相应的检测方法,需要能够分析生物标本中的ROS产物,有关蛋白质组学方法研究蛋白质修饰可能比较有前景31。2.2晚期糖基化终末产物(AGEs)另一个有关年龄相关性卵巢微环境改变而导致衰老的假说就是蛋白质糖化的危害效应11。机体内蛋白质的损伤不仅通过自由基的作用,而且也受到糖基化的影响。非酶类蛋白质糖基化导致AGEs(Advanced Glycation End-products,晚期糖基化终末产物)的形成,AGEs涉及机体衰老的诸多症状,如对皮肤、肺脏、血管及其它器官功能的损害11。AGEs引起组织损害可以直接通过蛋白交联作用,也可以通过AGE受体(RAGE)间接起作用;同时AGEs还被认为是氧化应激状态的一个潜在强诱导剂。新近有学者报道,在生殖衰老小鼠的卵巢中,一个主要AGEs前体的解毒酶活性表达降低;同年另有报道,RAGE在卵巢颗粒、卵泡内膜等细胞中高度表达。目前关于卵巢内AGEs堆积的可能效应及作用机理尚未明了,基于目前研究结果笔者推测可能与血管化作用、氧化应激反应有关,这些作用很可能是通过RAGE间接实现或其它位置途径。2.3线粒体DNA(mtDNA)线粒体在细胞能量代谢和内环境稳态上起着主要的作用,其自身有母性遗传的多拷贝基因组。mtDNA(Mitochondria DNA,线粒体DNA)突变是衰老过程中的一个重要“贡献者”,机体多个器官、组织的衰老如大脑、心肌等都与mtDNA突变无不相干。同样,线粒体的功能状态直接影响卵母细胞的质量、颗粒细胞的功能及受孕、胚胎种植等过程,因此涉及卵巢功能的多个水平11。小鼠试验中发现反复刺激卵巢将诱发氧化损伤及线粒体DNA突变,而且卵母细胞直径与透明带厚度和mtDNA的缺少有关。线粒体基因组编码的基因及线粒体电子传递链在年长女性的卵母细胞中表达丰度更高,而与能量通路及线粒体功能相关的核基因组编码的基因在年轻女性的卵母细胞中表达更高。这一现象与衰老卵母细胞中含有更少的ATP及线粒体形态、功能上缺陷增多这一事实相吻合。38岁以上的女性与年轻女性相比,其黄素化颗粒细胞产生孕激素的能力下降,且颗粒细胞中大量线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)缺失、损伤11。损伤的线粒体中可见空泡形成、线粒体嵴退化及膜破裂。此外,围绝经期女性月经周期不规律,其中卵巢mtDNA缺失也发挥着一定的影响。2.4端粒及端粒酶2009年诺贝尔生理学、医学奖得主Elizabeth Blackburn, Jack Szostak, and Carol Greider三位科学家由于揭示了“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”这一理论而获得这一至高的荣誉。端粒与端粒酶在衰老与癌症中的研究正日益受到关注,已证实端粒的缩短导致染色体的不稳定,最终导致机体的衰老32, 33。端粒位于真核生物染色体的末端,由DNA和蛋白质构成。在DNA复制过程中,随着每一次细胞分裂,端粒要丢失50-200 bp碱基对。当端粒缩短到一定的极限值时,细胞停止分裂而走向衰老死亡,端粒因而被视为“有丝分裂钟”(Mitotic Clock),控制细胞的增殖能力34。端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白逆转录酶,由RNA及蛋白质组成,激活状态下能发挥逆转录酶活性,在染色体的末端合成端粒DNA,使端粒延长,抵消或延缓端粒随细胞分裂的不断缩短,从而延长细胞的寿命甚至使其永生化。因此端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面发挥重要作用35。当端粒酶相关基因突变或缺失时,会造成各类疾病,如骨髓抑制等36。Kinugawa等37研究发现,正常卵巢组织的端粒酶活性随着年龄增长呈下降趋势,且卵巢组织端粒酶活性在38岁以下的女性中明显高于38岁以上的女性,这可能与卵巢中的卵泡储备有关,正如前述卵泡数目在37-38岁时达到一个临界点。卵巢早衰病人其端粒与端粒酶的研究目前研究结果不尽相同,正如Kinugawa等37报道部分病人端粒酶活性高于同龄正常女性,同时亦有明显降低者;Hanna等38则就女性卵巢功能与端粒的长度进行研究,发现卵巢早衰患者端粒长度普遍较长,分析认为可能与这些女性低细胞分裂率、自身免疫性疾病,以及激素异常表达有关;而Butts小组39的研究结果认为,在隐匿性卵巢功能不全的女性中,其颗粒细胞端粒的长度与端粒酶的活性都低于正常对照组。笔者推测这可能与卵巢早衰的病因、检测手段等有关。对复发性流产史女性的研究报道,其端粒长度较正常女性明显缩短,这可能是细胞应激水平增高的一个反应,亦可能是衰老加速的结果38。在肿瘤研究中报道,女性性腺激素能够作用于靶器官或靶细胞,从而活化端粒酶,影响端粒长度,这从另一方面提示端粒与卵巢衰老的相互关系40, 41。2.5血管因素卵泡生长调节同样有赖于足够的氧分、营养物质及信号调节,这与脉管运输分不开11。生长卵泡与始基、窦前卵泡在结构上一个明显的区别是具有卵泡膜细胞,而卵泡膜细胞间含有丰富的微血管,供其更快的的生长,而相对的,始基、窦状卵泡只能从间质血管获取营养。一组前瞻性调查研究提供的影像学结果证明,从具有最佳血供和氧分含量的卵泡中分离的卵母细胞具有更高的受孕能力和发展潜力42。卵巢中始基卵泡发育的先后顺序也支持了血管供应的重要性。新生儿卵巢中充满了数百万个始基卵泡,究竟哪些卵泡先启动生长发育历程,哪些留守至最后,一直是学者们的研究焦点。近年研究结果表明,髓质部的始基卵泡,即靠近脉管系统部分的先启动发育,因为能够提供足够的营养支持43。从成年及老年卵巢的残留始基卵泡所在位置同样可以支持这一观点。残留的始基卵泡一般分布在生发上皮下的皮质部分,即离脉管供应最远处。在年老卵巢中,VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor,血管内皮生长因子)的表达水平升高,因为卵泡周围血供随年龄增长而下降,氧供随之减少,颗粒细胞和卵泡膜细胞为缓解乏氧状态而代偿性增加VEGF的合成44。VEGF在血管生成过程的调节中扮演重要的角色。而这种代偿能力却极其有限,因此血管因素在卵巢衰老过程中亦占用一席之地,尽管目前有关年龄相关性卵泡血管降低的原因及机制尚不清楚。3.其它影响卵巢衰老的因素3.1 神经内分泌因素H-P-O轴分泌的激素及反馈环的相互调节作用是卵巢功能正常发挥的一个保障。绝经女性神经内分泌系统的改变,究竟是由于卵巢反馈作用缺失所导致,还是本身发生衰老改变,是了解神经内分泌因素在卵巢衰老过程中的地位的关键一环。研究表明,绝经后女性50岁至80岁期间,LH、FSH水平下降30%,这说明神经内分泌系统是随女性衰老而发生改变的45。LH、FSH清除时间延长,不仅是由于缺乏性腺激素的反馈,也受制于垂体本身的衰老;这一改变也参与了围绝经期FSH水平的变化过程46。下丘脑分泌GnRH的脉冲频率尽管降低,但其总量却是增加的,这一改变也支持了围绝经期女性LH、FSH的不断合成(前)47。下丘脑分泌GnRH随年龄而发生改变,这一猜想在动物实验中得到证实,动情周期尚规律的中年大鼠就出现GnRH脉冲频率及峰值的降低48。而GnRH分泌降低归咎于其神经元活化减少,同时刺激GnRH释放的神经递质谷氨酸盐在中年大鼠中叶显著减少,儿茶酚胺类、神经肽Y等GnRH正调节因子的表达都随年龄增长而降低49。因此,H-P-O轴各水平自身的衰老及反馈调节环随时间而发生的改变对卵巢衰老过程的进展也起着一定的作用。3.2环境因素流行病学调查显示卵巢功能也会受到环境、行为等因素的影响。从上世纪80年代起,陆续有流行病学调查结果提示,女性的受教育程度、职业及是否服用避孕药等对生育能力、卵巢功能都有所影响50。饮食在过早绝经中起着一定的作用51。吸烟是其中最为重要和常见的降低卵巢储备的影响因素之一,烟草对卵泡的成熟施加负效应52。此外,因恶性肿瘤接受化放疗,是导致女性卵巢衰老的一个高危因素53。3.3共存疾病子宫内膜异位症患者30-50%都是不孕的,而其中的原因不仅是因为看得见的内膜病变、解剖结构的异常,卵母细胞的发育也受到阻滞;轻中度内异症患者通过腹腔镜手术剔除或烧蚀病灶,有助于提高其受孕率54, 55。同时,有证据显示,因卵巢囊肿实施腹腔镜手术的女性,其卵巢对促性腺激素的敏感性下降55。当然,有关这些共存疾病对卵巢功能的影响还需要更多的数据结果来说明,但是,由此也提醒我们对不孕症患者的探查术更需谨慎而行之。4.卵巢衰老的诊断随着社会经济的发展,越来越多的职业女性选择延迟生育时间,但女性的最佳生殖时间窗受到卵巢功能的严重限制。若能在卵巢功能尚完好时就能预测绝经时期,甚至生殖能力下降时期,这就有助于广大女性选择何时生育。同一年龄群体女性的生殖能力存在较大差异,以年龄评价个体的卵巢功能显然不够科学,因此极其需要一个能够评价卵巢“生理年龄”、反应卵巢功能及卵泡储备的检测系统,乃至预警系统。尽管自然怀孕能力或对ART的反应性是评价卵巢储备的金标准,但缺乏普遍可行性。任何一个卵巢衰老的评价指标都应满足如下四个条件,指标本身能够真实反应卵巢的生理状态,具有横断面与前瞻性调查的研究数据,能够预测绝经年龄56。目前关于卵巢衰老的评价主要从卵泡数目的直接检测、卵巢功能的内分泌学指标及基因诊断等方面进行判断。4.1卵泡数目的直接检测卵巢储备的所有检测都是通过直接或间接的估算卵泡数目与卵泡质量下降情况,从而达到预测卵巢功能状态及绝经年龄的目的。卵泡数目的直接检测最真实的反应了卵泡池的状态,包括组织学评价和影响学评价两方面。组织学检测即通过卵巢组织活检,利用活检组织所含始基卵泡的数目反应整个卵巢的始基卵泡池水平,从而代表卵巢的功能及绝经年龄。围绝经女性的始基卵泡数平均只有月经周期规律女性的卵泡数的1/10,而绝经后女性始基卵泡几乎难以找到57。在对60例19-45岁(平均年龄34.4岁)不孕女性的诊断性活检中发现,卵泡密度即每立方毫米组织中的卵泡数,具有明显的年龄相关性,35岁以上女性的卵泡密度仅仅只有年轻女性的1/358。但是组织学检测受限于卵巢活检面积,而卵泡的分布常常成簇状聚集,随年龄增长卵泡的簇状分布更为明显,因此,活检组织的卵泡密度能否反应整个卵巢的卵泡密度,越来越多的学者提出疑问59, 60。而活检这一检测手段的创伤性在其应用上也难以普遍开展。通过超声影像学直接检测卵巢储备应用越来越广泛,具有无创伤性、可重复性等优点。主要包括计算窦状卵泡数(Antral Follicle Count, AFC)、卵巢体积(Ovarian Volume, OVVOL)及间质血流(Stromal Blood Flow)评价三方面。AFC能够尽可能精确地反映卵巢的剩余卵泡池,与卵巢体积和间质血流相比,与卵巢储备之间的关系更清晰、更直接。在组织学分析上,窦状卵泡的数目与卵巢中始基卵泡池的规模相一致61。Ireland62对牛的研究中发现,AFC还能够可靠地反应健康卵泡的数目。AFC直接影响AMH、FSH的分泌,多项研究结果证实AFC与血清中AMH、FSH的水平相互关联63, 64。目前,临床上大规模应用AFC预测不孕症患者对IVF(Invitro Fertilization,体外受精)的反应性65, 66。近年来学者们通过各种不同的分析模型,结合大量前瞻性研究结果,认为AFC随着年龄增长不断下降2, 67 且与绝育年龄和绝经年龄具有强相关性14, 61。与AFC相比,卵巢体积随月经周期有一定的变异性,在预测的精确性上有所差距68。Pavlik在对13963例25-91岁女性大规模的横断面研究中发现,卵巢体积随年龄而改变,30-70岁之间的女性,卵巢体积在每十年间隔中有明显改变,但是这种改变在35岁以前并没有差异;而绝经前与绝经后其差异显著,但是这一阶段其预测准确性与AFC相似69, 70。LASS研究结果认为,卵巢体积直接与卵泡群大小相关,而Munn在2008年对此提出了疑问71, 72。在IVF结果的预测中,认为卵巢体积的预测价值有一定的偏差54。因此,目前卵巢体积在卵巢功能评价中的作用尚不被看好。卵巢间质血流对卵巢卵泡池的维持及每个月卵泡群的募集、成熟及排卵是不可缺少的56。因此,有假设认为卵巢间质血流与卵巢内卵泡群的规模相关。事实上,PCOS女性的卵巢间质血流始终都是增加的125-128。56例22-43岁女性的横断面研究报道卵巢间质血流随年龄增长不断减少73。在IVF治疗过程中的女性,至少一侧卵巢检测不到,则表明卵巢储备能力差,且对IVF治疗反应性也差66, 74。目前关于卵巢间质血流的研究由于其检测指标各不相同,包括最低收缩速度、搏动指数、抵抗指数、血管化指数、流量指数等,缺乏一定的可比性。鉴于卵巢间质血流与卵巢储备、及IVF反应性的关系,推测其在绝经年龄预测、卵巢衰老评价中将可能作为一个指标。4.2内分泌学检测 卵巢功能通过卵泡分泌的性腺激素及其与促性腺激素之间的反馈作用而实现,因此通过血清学检测相关内分泌学指标的变化真实反应了卵巢的功能状态,同时这种检测方法方便实现、重复性高。除了推广数十年的FSH、E2检测,近年AMH、Inhinbin及Activin等的出现,使内分泌学检测更为丰富全面。早在1976年Sherman等人首先报道FSH随着卵巢功能降低而升高,且在月经周期尚规律时FSH就能反应卵巢储备减低的情况75。FSH>15mIU/ml储备及受孕能力下降,>20mIU/ml受孕几率为零76。FSH升高是卵巢衰老不可辩驳的标志,但是FSH升高在绝经10年前或几近绝育时才出现,只能作为短期预测,而无法预测生殖衰老77, 78。内分泌激发试验,基于生长卵泡受到内源性或外源性FSH的刺激,能够产生雌二醇、Inhibin B,从而反应卵泡群的数目65,但是这一试验相对于筛查目的来说,过于耗时,不如AMH、AFC更有预测价值。同样的,还有克罗米芬激发试验,克罗米芬所诱导的FSH水平升高能够被生长的窦状卵泡所释放的AMH和Inhibin所抑制,窦状卵泡数目就决定了FSH被抑制的程度79, 80。与其它激发试验类似,克罗米芬试验并不能比FSH检测提供更多的信息。AMH、Inhibin是TGF-B(Transforming Growth Factor-B,转化生长因子B)超家族成员。AMH由初级卵泡和小窦状卵泡的颗粒细胞分泌,调节卵泡的生长81。多个横断面研究结果都报道AMH水平与AFC、Inhibin B、FSH及IVF时所能获得的卵泡数强相关82, 83。前瞻性研究,AFC随年龄增长而下降,AMH也同时下降84。而且AMH在月经周期的不同时期表达水平相对稳定85。因此AMH似乎能够作为一个比较容易获得的卵巢储备标志。在绝经前15-5年期间,AMH呈对数级下降,之后,低到不可测78。无法测的检测低值也为准确预测绝经年龄带来了困难。Inhibin根据其亚单位的组成不同分为InhibinA、B两个亚型86。InhibinA主要由成熟卵泡和黄体分泌,随月经周期而改变,在绝经过渡期晚期其表达水平降低87。InhibinB由非优势小窦状卵泡分泌,反应卵泡池的规模。在卵泡期早期高水平表达,临近排卵时表达下降,黄体期降至低值78。在IVF低反应性患者中,月经周期第3天InhibinB表达下降的出现先于FSH升高;但是,血清InhibinB下降到低值或不可检测,仅仅在绝经前4年左右时间出现88。显然,InhibinB预测卵巢衰老并不够理想。4.3遗传检测遗传因素在卵巢衰老过程中起着重要的决定性作用,家族中有过早绝经史的女性也容易有早期绝经的风险,双胞姐妹、母女的绝经年龄也有一定的相关性2, 27。卵巢早衰研究过程中的相关基因在卵巢衰老中的自然差异。第一类候选基因是通过激素生成影响卵泡功能的靶点,如FSHR、LHR、FSH、LH、CYP19和CYP17;其次是影响始基卵泡起始募集的BMP15、GDF9、FOXL2和GPR3基因;此外,在卵原细胞发生过程中的DNA结合蛋白、转录因子类基因如NOBOX、GDF9及LDX8等在生育能力、绝经年龄中起作用89, 90。这些关键基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)与卵巢衰老、绝经年龄之间的关系也日益受到关注91, 92。随着基因组学研究及在科研领域应用的不断拓展,基因诊断在卵巢衰老评价中的作用也将更加明晰。5. 展望卵巢衰老的机制异常复杂,我们已经了解卵泡池随时间不断消耗的规律;但是在胚胎时期这一储备库是如何建立的,青春期前约60%卵泡的“浪费”有何意义,近年提出的“生殖干细胞”又能否补“先天之不全”或“后天之浪费”,有待继续研究。近年来随着科学技术的不断发展,转基因/基因敲除技术及基因芯片等高新技术在科学研究领域应用越来越广泛,为卵巢衰老内在分子机制的研究提供了更多合理、高效的手段,衰老过程中关键靶点的寻找及验证分析工作也有所突破;此外,小分子RNA如microRNA的发现,为揭秘卵巢衰老提供有一个有利武器。对卵巢衰老关键基因、重要小分子RNA等靶点的进一步研究,结合基因治疗、小分子化合物的应用等,有望为延缓卵巢衰老的探索提供方向,也将是未来几十年的研究热点。对于卵巢衰老的诊断,人们越来越不满足于像高FSH、低E2等对已经发生卵巢衰老所作出的“验证性”诊断。近年来AMH、InhibinB、AFC等指标的改变,能够提前预知卵巢衰老迹象的产生,“预测性”诊断占据这一研究领域的中心位置。因此,卵巢功能评价、“卵巢年龄”估算、卵巢衰老预警系统的建立深受关注。卵巢衰老的“预测性”诊断指标,除了传统的影像学、内分泌学指标,基因诊断在该领域将占有一席之地,已成为肿瘤诊断标志的microRNA也不容忽视。已知能够发挥“预测性”诊断作用的AMH、InhibinB、AFC在真正临床普及应用之前,还需大量的前瞻性研究、标准建立等工作尚需完成。卵巢衰老“预测性”诊断的目标,不仅仅是预测绝经年龄,真正具有挑战性的是,在卵巢功能完好尚无衰退表现时就可预测未来几年、甚至几十年卵巢的储备状态,以便及时采取防治措施,也为欲推迟生育时间的职业女性真正实现“计划生育”提供指导。参考文献(略)
1.初筛:生后24小时至3天2.复筛:生后42天到3个月3.确诊时间:生后6个月4.干预时间:1年之内5.人工耳蜗手术时间:越早越好,婴儿听力障碍确诊后可最早在6个月进行手术,然后进行语言的康复训练
早期子宫内膜癌往往缺少典型的临床表现,等到出现月经不规律、异常子宫出血、异常阴道分泌物、下腹部疼痛等症状时,可能病情已达中晚期,甚至会扩散到身体其他部位,如淋巴结、肝脏、肺部等,给临床治疗带来极大困难,治疗效果一般,预后差,创伤大,经济负担重,增加社会和家庭负担。如何在早期识别子宫内膜癌,甚至在癌前病变期及时发现、早期诊断、早期治疗,从而达到临床治愈,对于保障女性健康至关重要。每年至少一次常规妇科检查让妇科医生全面了解患者的妇科情况,了解子宫大小,排除外阴、阴道、宫颈病变,确定病变部位。每年至少一次常规超声检查,优先选择经阴道超声检查,可以了解子宫大小、宫腔内有无赘生物、子宫内膜厚度等。如超声检查子宫内膜厚度>11mm(绝经后>5mm)或子宫内膜不均质、血管增多等建议行子宫内膜癌筛查。盆腔MRI检查检测子宫内病变及与周围脏器的关系,有助于早期发现子宫内膜癌。病理检查:对取样的组织进行病理学检查,确诊子宫内膜癌。病理检查是子宫内膜癌诊断的“金标准”。通过妇科检查、影像检查、病理检查等手段,可以早期发现子宫内膜癌,提高治愈率和生存率。同时,保持健康生活方式,积极治疗相关慢性疾病,也可以有效预防子宫内膜癌的发生。
严格履行岗位职责,坚决落实好各项核心制度,同时重视人文精神在医疗中的作用,话语交流、真诚沟通、情感抚慰、病情介绍这些有“温度”的人文环节,同样是医生实实在在的本职。当代的医学模式,正在从生物—心理—社会医学模式向人文医学模式转换。能否在今天的医疗市场重现昔日医患的温情脉脉?有报道,失去情感温度,冷冰冰地治疗,患者容易猜疑,滋生矛盾。医务人员不但要治疗人的病,更要关注病的人,精湛的诊疗技术是医疗服务的保障和落脚点,而对患者的人文关怀则要贯穿整个诊疗过程始终。细数身边很多被认为“可以放弃治疗”者痊愈的故事,医护人员的积极救治是主要的,但与其家人的关爱和医护人员的有温度的鼓励更是分不开的,这是现代社会呼唤的人文医学所创造的奇迹。能够治愈的病人是有限的,但医生可以给予病人的关心、关怀和关爱同样起到很好的治疗作用。医学之父希波克拉底曾说过,医生有三大法宝:语言、药物、手术刀。作为服务行业的医生并不需要很多语言,一个眼神、一个动作,就足以让患者记一辈子。医生是否用心,病患是能感觉得到的。医学的温度,是从一颗心到另一颗心的温度,医患之间,互相珍惜,互相给予,医学才是温暖的。患者的心理会变得特别敏感、脆弱,如果我们换一种温和的语气,多说一句关爱的话,就会更容易抓住他们特别柔软的心,从而进一步提高患者的满意度。著名的妇产科前辈林巧稚深受病人爱戴,不是因为她做了多少高难手术,而是如给产妇掖被角、擦额头的汗等等被认为微不足道的小事,基于这些细节,成就了她的伟大。在前辈精神的熏陶下,在产房产妇分娩前还是在手术室开始手术前,我逐步养成了“伸出手”的习惯,抚摸产妇或患者的额头,或者与她们拉拉手,为她擦去汗水,或就是单纯给她安慰,许多年过去了,口碑相传,在她们的心目中我成了“温暖的天使”、“贴心的医生”的代名词。我喜欢我从事的工作,认真、踏实,是我工作的作风,正直、大度、以诚待人,是我的性格,把工作当作事业来做,满腔热忱地去努力。掌握最新的理念,时时处处以规范指南开展工作,及时将新的科学理念引入到临床工作中,立足当前,把使命感、责任感融入到工作岗位中,为病患解除痛苦,让患者住的安心、舒心和放心。妇产科是一个高风险科室,高风险来自孕产妇身体的、精神的、心理的、并发症及意外、信息管理等等,尽可能降低和化解风险,是科主任的职责所在,经过10余年的积累,思想逐渐成熟,既能坚持原则,又能做到小事讲风格,把不利因素遏制在萌芽状态,严格履行岗位职责,带头并监督执行医疗核心制度,团结和带领科室全体员工尽心尽力为患者服务,齐心协力,发挥出最大的集体效应。在平凡的工作岗位上,把身边事做好,用温暖的心为病人撑起信任的天空,做一名有温度的医生,再现医患温情。
1.人工流产 人工流产时,都要进行吸宫或刮宫,以便将宫腔内的胚胎组织清除干净,因此子宫内膜会受到不同程度的损伤,术后恢复需要一个过程。理论上只要恢复正常的月经周期,月经量正常,内膜就算恢复好了,可以再怀孕,不过考虑流产造成的身心影响,还是建议流产后3-6个月再怀孕。 2.自然流产 但是对于自然流产,一般情况下,没有进行清宫术的女性而言,实际上其子宫内膜所受创伤相对较小,对性腺轴的影响也不大,因此经过调养后,第二个月就可以再次备孕了。 3.关于心理负担 自然流产后可能会产生两种心理,一是怀疑流产是因为自己的不小心造成的,心理产生一定的自责情绪;二是流产后害怕再次流产的心理恐惧感特别强。 所以流产后要调整好自己的心理状态,才是下次受孕的重要因素。