2015WHO 胸腺肿瘤分类2015-09-09 21:30来源:丁香园作者:月下荷花字体大小-|+德国的 Marx 医师在 J Thorac Oncol 杂志上发文对第四版 WHO 胸腺肿瘤分类进行总结,不但对所有新的肿瘤分类和变体进行了描述,而且强调了第四版分类与第三版分类的主要区别所在,对理解 2015WHO 胸腺肿瘤分类大有裨益。2015 年的第四版 WHO 肺、胸腺、胸膜和心脏肿瘤分类与 2004 年的第三版分类有很大不同,首次将所有胸部肿瘤都纳入了一本书中,负责编辑工作的有 William D.Travis、Elizabeth Brambilla、Hans Konrad Müller-Hermelink 和 Curtis C. Harris,而 1999 年由 Juan Rosai 编辑的第二版胸腺肿瘤 WHO 分类则单独成书。第二版中首次引入胸腺瘤 A 型、AB 型和 B1-B3 型术语,第三版与新的第四版分类中沿用了这些术语,因为它们已得到世界公认,而且现有新数据尚不足以支持新的变化。第四版胸腺肿瘤的组织病理学部分补充加入了临床症状、肿瘤大体改变、免疫组化、遗传学特征和预后等数据。此外第四版胸部肿瘤分类的编辑工作中加强了多学科合作,来自影像学、胸外科、和肿瘤内科的医师也加入了第四版的编辑工作,此版中还纳入了最先进的 CT、PET/CT(图 1)和细胞学(图 2)检查。国际胸腺恶性肿瘤小组(ITMIG)组织的二次国际多学科会议为新版分类的学科间合作、概念变化、更好的进行亚类的组织学标准提供了很大帮助。图 1. PET-CT 显示的是一名 71 岁女性患有 B3 型胸腺瘤A. 轴位图像显示左主支气管水平前纵膈有一肿物(M)和右下气管旁淋巴结肿大,浸润心包上隐窝(箭头)B. 轴位融合图像在同一水平证实原发肿瘤和转移有 FDG 浓聚图 2. WHO B2 型胸腺瘤的细胞学表现(细针吸抽)。大肿瘤细胞具有长的或圆的细胞核,核仁与小淋巴细胞很相似。第四版的重点之一就是修订了组织学和免疫组化诊断标准,有利于更好地对胸腺瘤进行亚类,划分胸腺瘤和胸腺癌间的不同。此次修订的组织学标准即为 ITMIG 共识会议中公布的标准。胸腺上皮肿瘤中的流病数据和预后数据不再是单中心或小型 meta 分析数据,而是来自 ITMIG 世界范围的回顾性研究数据,该研究中纳入了 6000 例胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神经内分泌肿瘤患者。生殖细胞肿瘤、淋巴和造血肿瘤以及软组织肿瘤部分,概念和诊断标准都没有明显变化,只是根据新的免疫组化和遗传学数据做了一些小的修订,此外因为 WHO 造血与淋巴组织肿瘤、软组织与骨肿瘤、泌尿系统肿瘤、男性生殖器官肿瘤分类发生变化,相关术语和概念也做出相应改变。以下内容不只是简单的肿瘤描述,而是着重于阐述 WHO 胸腺肿瘤分类二版间的差别。新版 WHO 纵膈肿瘤分类的新变化1. 胸腺瘤(1)概念的连续性胸腺瘤大部分亚类的命名由字母和数字组成(A 型、AB 型和 B1-B3 型),新版无变化;胸腺瘤分期使用修订后 Masaoka-Koga 系统,也没有变化,新的 TNM 分期由国际肺癌研究委员会(IASLC)和 ITM IG 联合制定,但只是初步分期提议,在国际癌症联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)批准之前不应用于临床。(2)概念变化第四版的一个新特征是胸腺瘤的某些 HE 染色的组织学改变是诊断的必备条件,其它的则根据对诊断的重要性作为可选条件。这种变化是希望减少概念上的模糊,有助于改善诊断的可重复性。另一个概念的变化是 >30% 的胸腺瘤不只具有一种组织学改变,不再使用名词「复合胸腺上皮肿瘤」,而是要在诊断中列出所有组织学改变,以最突出的组织学改变作为开始,比例较低的组织学成分依次列出。但这一原则不适用于 AB 型胸腺瘤和含有癌成分的肿瘤。第三个概念变化是在组织学特征比较模糊的胸腺瘤诊断标准中加入免疫组化特征性变化,如 A 型和 AB 型胸腺瘤的区别在于不成熟 TdT+T 细胞是缺乏还是大量存在;AB 型和 B1 型胸腺瘤的区别在于细胞角蛋白网络是粗大还是纤细。在难以分类的胸腺瘤和胸腺癌中常规推荐的免疫组化标志见表 1。表 1. 对鉴别胸腺瘤和胸腺癌有帮助的常规免疫组化标志标志表达靶位细胞角蛋白正常胸腺、胸腺瘤、胸腺癌、神经内分泌肿瘤、部分生殖细胞肿瘤、少见的肉瘤和树突细胞肿瘤的上皮细胞;纵膈肿瘤细胞角蛋白 19正常胸腺、胸腺瘤和胸腺癌上皮细胞细胞角蛋白 20正常胸腺和胸腺瘤中阴性;罕见的胸腺腺癌、畸胎瘤或转移性肿瘤中阳性P63正常或肿瘤性胸腺上皮细胞、鳞状上皮细胞(畸胎瘤、转移癌)、原发纵膈大 B 细胞淋巴瘤的核内表达P40正常或肿瘤性胸腺上皮细胞、鳞状上皮细胞(畸胎瘤、转移癌)的核内表达TdT正常胸腺的不成熟 T 细胞;大于 90% 的胸腺瘤和 T 淋母细胞性淋巴瘤的肿瘤性 T 细胞中表达CD5胸腺不成熟和成熟 T 细胞和 90% 的胸腺瘤;部分 T 淋母细胞性淋巴瘤的肿瘤性 T 细胞;70% 胸腺癌上皮细胞CD20正常和肿瘤性 B 细胞;50% 的 A 型和 AB 型胸腺瘤的上皮细胞CD11780% 胸腺癌的上皮细胞;大多数精原细胞瘤的肿瘤性细胞最后一个概念变化是大部分胸腺瘤亚类在临床上都具有侵袭性,所以无论分期如何都不应再称之为良性肿瘤。根据 ICD-O 码,诊断中有 a/3 后缀者表示为恶性。但也有例外,如微结节胸腺瘤和镜下胸腺瘤,因为目前尚无导致死亡的记录。(3)关键新发现遗传学、表观遗传学和转录组学的进步,使得我们对胸腺瘤和胸腺癌的不同分子基础有了更多的了解。胸腺癌存在表观遗传学基因突变、甲基化和表达抗凋亡基因,后者可以将其与胸腺瘤进行区分。另一方面大部分胸腺瘤亚型和胸腺癌具有高度反复再现的 GTF2I 癌基因点突变,它反应了独特的胸腺上皮肿瘤生物学,支持 WHO 胸腺肿瘤的亚分类。但目前尚无预测治疗的标志。(4)胸腺瘤亚类的变化a. 不典型 A 型胸腺瘤第四版中新加入了「不典型 A 型胸腺瘤变体」,这一新名词描述了一种稀少的 A 型胸腺瘤,其特征是细胞高度增生、有丝分裂和坏死增加(图 3),坏死与肿瘤进展期分期明显相关。罕见的 AB 型胸腺瘤特征与之相似,这种变体的重要性需要进一步研究。图 3 传统的 A 型胸腺瘤和非典型 A 型胸腺瘤变体。A. 传统 A 型胸腺瘤区域包含纺锤形细胞(上半部分)和多形细胞(下半部分),由纤维条索分隔。B 和 C. 不典型 A 型胸腺瘤变体,显示了多形细胞区域不同程度的自发坏死。肿瘤侵袭肺,GTF2I 基因存在错义突变(染色体 7 c.74146970T>A),此种改变在 A 型胸腺瘤很常见,但在 B 型胸腺瘤和胸腺癌中罕见。b. A 型和 AB 型胸腺瘤A 型和 AB 型胸腺瘤很难区分,二者都发生于纺锤型上皮细胞,主要区分在于不成熟 T 细胞的多少(图 4a-c)。肿瘤中有淋巴细胞密集区或是 >10% 肿瘤区域有不成熟 T 细胞中等程度浸润,这些是 AB 型胸腺瘤的特点。A 型和 AB 型胸腺瘤的关系密切,遗传学改变有很多交叠,但有必要进一步研究 AB 型胸腺瘤中淋巴细胞丰富或是稀少的区域是否遗传学交叠程度相似。图 4 免疫组化:对难以分类的 A 型和 AB 型胸腺瘤诊断有帮助。A. AB 型胸腺瘤中存在大量 TdT+ 不成熟 T 细胞,如此密集的 TdT+ T 细胞可以排除 A 型胸腺瘤。B. 纺锤形细胞胸腺瘤中存在中等量的 TdT+ 不成熟 T 细胞时,如果超过肿瘤的 10%,提示 AB 型胸腺瘤诊断;如果小于肿瘤的 10% 则应诊断 A 型胸腺瘤。C. A 型胸腺瘤中几乎没有 TdT+ 不成熟 T 细胞。c. B 型胸腺瘤不同于胸腺癌B1 和 B2 型胸腺瘤都是淋巴细胞丰富的肿瘤,区分二者非常困难,B1 胸腺瘤的胸腺样结构和细胞学是必备诊断标准,包括存在髓质小岛和缺乏上皮细胞簇;B2 型胸腺瘤则必需有超过正常数量的多形性肿瘤上皮细胞,通常成簇存在;髓质小岛可见于 B2 型胸腺瘤;Hassall 小体可见于 B1 型胸腺瘤, B2 型胸腺瘤中罕见(图 2);细胞角蛋白表达模式有助于区分 B1 和 B2 胸腺瘤(图 5)。图 5 显示 A 型到 B3 型胸腺瘤中免疫组化染色角蛋白的表达。在淋巴细胞丰富的胸腺瘤,致密的上皮细胞网络是典型 AB 型和 B2 型胸腺瘤表现,而纤细的网络则是 B1 型胸腺瘤的特征。B3 型胸腺瘤是淋巴细胞成分少、上皮成分丰富的肿瘤,但要与 B2 胸腺瘤鉴别则很困难,因为缺少可资鉴别的标志,鉴别诊断主要依赖 B2 胸腺瘤在 HE 染色上看起来是蓝色的,而 B3 胸腺瘤看起来是粉色的。B3 胸腺瘤与胸腺鳞状细胞癌(TSQCC)的区别也很因难,极少一部分 B3 胸腺瘤形态学上存在局部 TSQCC 标志(如 CD5 和 CD117),同时缺乏 B3 型胸腺瘤标志(如 TdT+T 细胞),或肿瘤具有 TSQCC 形态学标志同时又有 TdT+ 不成熟 T 细胞存在。第四版中规定肿瘤 HE 染色看起来象 B3 胸腺瘤时就诊断 B3 胸腺瘤,具有 TSQCC 形态学者就标记为 TSQCC,不考虑免疫组化结果。d. 其它胸腺瘤没有太大的变化。在化生性胸腺瘤中多形细胞中 p63 或 p40 染色对诊断有帮助。2. 胸腺癌(包括复合胸腺癌)(1)概念的连续性除了极少数例外,几乎所有胸腺癌亚类的命名和诊断标准都没有变化。Masaoka-Koga 分期系统仍用于胸腺癌,直至新的 TNM 系统公布发表(预计 2016 年)。(2)概念变化胸腺腺癌根据其 HE 组织学改变进行分类标记,不再使用乳头状和非乳头状腺癌。名词「复合胸腺上皮肿瘤」在第四版中也不再使用,名词「复合胸腺癌」描述了由不同的胸腺癌构成的肿瘤或是胸腺癌与任何类型的胸腺瘤 / 类癌混合的肿瘤。与肺相似,当胸腺上皮肿瘤具有较少的癌成分或是大细胞神经内分泌癌成分时不计入复合胸腺癌,而是计入神经内分泌癌。复合胸腺癌的病理报告必需从癌的成分开始,不计其比例多少,然后是胸腺瘤成分;当有二个或以上的癌成分时,主要的成分要先报告。(3)胸腺癌亚类的变化a. 胸腺鳞状细胞癌(TSQCC)FoxN1 和 CD205 是 TSQCC 的新标志,对 CD5 和 CD117 是一种补充,在大多数 TSQCC 上表达,不表达于肺鳞状细胞癌,10-20% 的纵膈鳞状细胞癌不表达这些标志,对区分肿瘤是胸腺来源还是肺来源很重要。在胸腺癌众多的新分子标志中,具有预测作用的标志仍需进一步鉴定。b. 胸腺基底细胞样癌肺癌如果具有基底细胞样特征,如突出的栅栏样细胞排列,称作「基底细胞样鳞状细胞癌」,是具有不同遗传学特征的鳞状细胞癌的一种高级别变体。胸腺中具有基底细胞样特征癌症的组织学变化很大(包括增殖活性、常见的大体生长模式),侵袭性变化也很大。遗传学数据不多,但与肺基底细胞样鳞状细胞癌没有交叠,所以第四版中名词「胸腺基底细胞样癌」没有变化。c. 粘液表皮样癌(MEC)MAML2 基因易位几乎是所有低级别 MECs 和许多高级别涎腺 MECs 和支气管肺癌的特征,最近发现这种易位在胸腺 MECs 中也存在,可用作鉴别腺鳞癌和腺癌。d. 肉瘤样癌镜下肉瘤样癌已重新定义,需与如下肿瘤区分:纺锤形细胞癌(A 型胸腺瘤的恶性转化)、胸腺癌的肉瘤样转化和真正的具有异质性的癌肉瘤。e. 腺癌胸腺乳头状腺癌通常与 A 型和 AB 型胸腺瘤同时存在,属低级别癌范畴,高级别腺癌(通常为局灶性)乳头状生长计入「腺癌,非特指型」。第三版中称作「腺样囊性癌(ACC)」的胸腺癌在第四版中称作「具有腺样囊性癌特征的胸腺癌」,缺乏真正 ACC 的免疫组化特征,其中粘液性癌和粘液性腺癌,非特指型有肠分化特征,尚不了解其临床意义何在。这些病例需排除原发结直肠癌转移。f. NUT 癌具有高度侵袭性,首先在儿童和青少年胸腔肿瘤中发现,具有独特的 t(15;19) 易位,产生 BRD4-NUT 融合基因,在第三版中称其为「具有 t(15;19) 易位的癌」。现在已知这种肿瘤可以发生在任何年龄段,胸腔外发生率在~40%,NUT 易位变体发生率在~30%,这些肿瘤都称作 NUT 癌,与解剖位置无关。免疫组化鉴定 NUT 过度表达是可行的且高度敏感,应当考虑用于鉴定未分化癌,特别是存在局部鳞状分化时。g. 未分化癌此类肿瘤具有上皮分化,但诊断上只能是排除性诊断。分化极差的鳞状细胞癌、淋巴上皮瘤样癌、肉瘤样癌、NUT 癌、小细胞和大细胞神经内分泌癌、胸腺腺癌、生殖细胞肿瘤、肺癌延伸或转移至胸腺,上述肿瘤都要进行鉴别。上述的免疫组化标志如 CK5/6、p63 和 CD5 都不表达,但可能表达 CD117 和 PAX8。(4)修订后胸腺瘤和胸腺癌诊断的临床相关性评估纵膈肿物的第一步是建立鉴别诊断,如胸腺上皮肿瘤、淋巴瘤和其它肿瘤的转移。鉴别主要依赖临床表现如神经检查、肿瘤标志物和图像特点,如果是胸腺上皮损害则要与胸腺过度增生或是未退化的胸腺导致的恶性改变相鉴别,并评估肿瘤是否可切除,因为是否可切除是最重要的预后指标。术后精确的组织病理学亚类对治疗决定非常重要,II 期完全切除的侵袭性非常强的胸腺瘤可以考虑术后放疗,如 B2 和 B3 亚类。化放疗是胸腺癌治疗的主要手段,围手术期进行。进展期难治胸腺癌,可以发生 KIT 突变,但其潜在作用需进一步研究。采用多激酶抑制剂靶向血管生成是可能的治疗手段之一,这种治疗无需考虑 KIT 突变状态。组蛋白去乙酰化酶抑制剂贝利司他、胰岛素样生长因子受体抗体 cixutumumab、生长激素抑制素类似物在胸腺瘤的治疗中也都非常有效。传统化疗对 NUT 癌无效,新的靶向药物是发挥治疗作用的主要手段。3. 胸腺神经内分泌肿瘤(1)概念的连续性新版神经内分泌上皮肿瘤(NETs)不包括副神经节瘤和神经源性肿瘤;胸腺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、典型和非典型类癌、小细胞癌命名与诊断标准和第三版一致;类癌和大细胞神经内分泌癌中神经内分泌分化定义为 >50% 肿瘤细胞强烈弥漫性表达 ≥ 1 种神经内分泌标志(嗜铬素 A、突触素、CD56 和 NSE)。小细胞癌仍是组织学诊断,神经内分泌标志不是诊断必备条件。(2)概念变化第三版中描述性术语「分化良好的神经内分泌癌」(指类癌)和「分化差的神经内分泌癌」(指 LCNEC 和小细胞癌)不再使用,因为 LCNECs 和 SCC 可以高度分化。同肺的策略一样,第四版中使用低或中级别神经内分泌肿瘤代替典型和不典型类癌,高级别神经内分泌癌包括 LCNEC 和小细胞癌。(3)关键新发现一个主要进展是在 CGH 水平明确了胸腺神经内分泌肿瘤的遗传学变化,从典型类癌到非典型类癌再到 LCNECs 和小细胞癌的遗传学改变支持 WHO 的分类。胸腺类癌和肺类癌的遗传学改变明显不同,而胸腺和肺的高级别神经内分泌肿瘤则难以区分。不同的分子途径导致胸腺类癌和胸腺高级别神经内分泌癌的概念当下较为流行,但最近也有报道胸腺类癌与同时 / 异时发生的高级别神经内分泌癌间共享某些遗传学改变,这与前述观点相悖,意味着类癌转化可能是导致高级别神经内分泌癌的另一种途径。现在没有免疫组化标志能清楚地鉴别胸腺和肺原发神经内分泌肿瘤,虽然 TTF1-/PAX8+ 看起来在胸腺类癌中更常见。临床和影像学的相关性仍是目前鉴别胸腺和肺神经内分泌肿瘤的主流手段。(4)胸腺 NETs 亚类的个体变化除了新的遗传学数据外,胸腺 NETs 亚类没有更多的变化。4. 纵膈生殖细胞肿瘤(GCTs),包括伴有体突变型恶性肿瘤的 GCTs(1)概念的连续性第四版中大部分纵膈 GCT 分类的命名和组织学标准仍保持不变,只有一小部分例外,包括伴有体突变型恶性肿瘤的 GCT,该肿瘤可以是肉瘤、癌或是二者兼有,这种命名用以强调与伴有血液学恶性肿瘤的 GCT 间的区别,伴有血液学恶性肿瘤的 GCT 变体只发生在纵膈。(2)概念变化没有概念的变化。(3)GCT 亚类的个体变化经典的免疫组化标志(角蛋白、PLAP、CD117、CD30、AFP、β-HCG)通常足以识别复杂的 GCTs。几个新标志如 OCT4、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 和 SOX2 可能有助于更精确的描述每个亚型。5. 纵膈淋巴瘤(1)概念的连续性、无概念变化此版中纵膈淋巴瘤分类与第四版 WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类一致,没有概念上的变化。(2)淋巴瘤亚类的个体变化a. 原发纵膈大 B 淋巴瘤(PMBL)PMBL 的典型免疫表型在第三版的 CD20+ CD79a+ PAX5+CD30+/- CD15- CD10- IRF4/MUM1+/- HLADR- 基础上加以补充,70% 有 CD23 表达,超过 90% 有 p63 表达,缺乏 p40 表达。需注意 p63 虽然在正常和肿瘤性胸腺上皮细胞中都可表达,但通常它与 p40 表达相伴随。尽管免疫组化表达比较具有特征性,但其基因表达情况与霍奇金淋巴瘤有部分交叠,与其它 B 细胞淋巴无交叠。工作中 PMBL 的诊断仍需借鉴临床相关数据,以除外全身弥漫性大 B 细胞淋巴瘤伴纵膈侵犯。2004 年以来发现了许多新的遗传学改变,但只有部分具有生物学和潜在免疫治疗前景,如 16p13.13 的 HLA II 转录活化因子 CIITA 与其下游 HLA II 分子易位、9p24.1 区域的特异性扩增和 / 易位,该区域包括免疫节点分子 PD-L1 和 PD-L2,这些分子的过度表达形成了 PMBL 的免疫组化诊断标志。b. MALT 淋巴瘤新的遗传学发现包括高频的 3 号染色体三体,低频的 18 号染色体三体,不存在 MALT1 和 IGH 易位。c. T 淋巴细胞白血病 / 淋巴瘤新版中强调存在一种 TdT 阴性的亚类,可能与早期胸腺前体 T-ALLs 有关,该细胞共表达早期髓系标志和干细胞标志(CD34 和 CD117),该病属于高危亚型。在众多新发现的遗传学改变中,NOTCH1/FXBW 突变与预后良好有关,而 6q 杂合性缺乏则对预后影响不良。d. 间变大细胞淋巴瘤(ALCL)与第三版不同,第四版中强调了 ALK(+) 和 ALK(-) 的 ALCL 的区别,二者都起源于纵膈,免疫组化中 ALCL 必需与其它 CD30 阳性淋巴瘤和 EMA 阳性肿瘤相鉴别,包括各种癌和黑色素瘤。鉴别 ALK(-)ALCL 和 CD30 阳性外周 T 细胞淋巴瘤,NOS 时,仍然依赖大细胞淋巴瘤背景下对「标志性细胞」的鉴定,但这种区别有时是武断的。e. 霍奇金淋巴瘤(HL)HL 的诊断标准(实际上所有纵膈病例都是结节硬化型经典型 HL)没有变化,存在大量失活性突变、扩增和易位,影响 NF-kB、JAK-STAT、DNA 损害与凋亡途径和表观遗传学稳定。肿瘤细胞的遗传学和转录组学变化、肿瘤相关 T 细胞和巨噬细胞具有预后作用等特征的识别还是一个全新领域,但分期仍是纵膈 HL 单一最重要的预后因素。f. 难以分类的 B 细胞淋巴瘤,介于弥漫大 B 细胞淋巴瘤与经典型霍奇金淋巴瘤间第三版中这种侵袭性淋巴瘤归入了「HL 和 NHL 的灰区」,现在称为「纵膈灰区淋巴瘤,MGZL」。修订后的诊断标准包括:大的多形性肿瘤细胞如霍奇金细胞片状生长、不如 cHL 突出的炎症背景、通常有 B 细胞标志特征(表达 CD20、 PAX5、OCT2、BOB.1、克隆性免疫球蛋白基因重排)、CD30 和 CD15 表达、无 CD10 和 ALK1。除了与 cHL 和 PMBL 的遗传学和表观遗传学特征交叠外,MGZL 还有其特征性变化。(3)修订后纵膈淋巴瘤诊断的临床相关性精确的诊断对于纵膈经典型淋巴瘤(cHL)、原发纵膈大 B 细胞淋巴瘤(PMBL)和纵膈灰区淋巴瘤(MGZL)的治疗选择十分必要。cHL 患者现在需接受多药化疗,包括博来霉素和达卡巴嗪在内(如 ABVD),然后再进行受累区域放疗以获得更好的临床结果。PMBL 尽管其分子学改变与 cHL 非常密切,但治疗却完全不同,例如它采用美罗华联合 CHOP 化疗(R-CHOP)后,再接受放疗。然而最近的研究显示如果采用 DAEPOCH-R 化疗方案代替 R-CHOP 化疗,则 PMBL 无需进一步接受放疗,这对于年轻女性 PMBL 患者可能非常有益,因为纵膈放疗有严重迟发副作用,如心血管疾病、肺癌和乳腺癌。对于 MGZL 患者,单独 DA-EPOCH-R 治疗并不充分,需要配合放疗以获得长期完全缓解。6. 纵膈组织细胞和树突细胞肿瘤(1)概念的连续性纵膈组织细胞和树突细胞肿瘤与第四版 WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类一致。(2)概念变化包括:去除了名词「滤泡树突细胞(FDC)肿瘤」和「指状树突细胞(IDC)肿瘤」,因为所有 FDC 和 IDC 肿瘤现在都认为是恶性的;加入了以往忽略了的「成纤维细胞网状细胞瘤」、「不确定树突细胞肿瘤」和混合表型的树突细胞肿瘤(「混合树突细胞肿瘤」)。(3)组织细胞和树突细胞肿瘤的个体变化大约 50% 的郎格罕细胞组织细胞增生中可以检测到 BRAF 突变,鉴别诊断时要进行仔细的免疫组化分析:a. S100 阳性郎格罕细胞损害、不确定树突细胞肿瘤、指状树突细胞肉瘤必需与常见的转移性黑色素瘤、神经鞘瘤和肌上皮损害相鉴别;CD1a+Langerin+ 郎格罕细胞肿瘤需与 CD1a+Langerin- 不确定树突细胞肿瘤相鉴别。b. EMA 阳性和 /D2-40 阳性的滤泡树突细胞肉瘤亚类需与细胞角蛋白表达缺失的胸腺瘤、脑膜瘤和间皮瘤相鉴别。c. 细胞角蛋白阳性、肌动蛋白阳性或肌间线蛋白阳性的成纤维细胞网状细胞瘤需与纺锤形细胞上皮肿瘤(不典型 A 型胸腺瘤、肉瘤样癌)、平滑肌和肌纤维母细胞瘤以及血管瘤样纤维组织细胞瘤相鉴别。7. 髓系肉瘤和髓外白血病没有概念变化,也没有个体变化。8. 纵膈软组织肿瘤(1)概念的连续性,无概念变化纵膈软组织肿瘤与第四版 WHO 软组织与骨肿瘤分类一致,没有概念变化。(2)软组织肿瘤亚类的个体变化所有亚类的诊断标准仍保持不变,但加入了新的的遗传学改变如孤立性纤维瘤中的 STAT6 易位,放疗诱导的肉瘤的 MYC 基因扩增。与 WHO 软组织与骨肿瘤分类不一样,第三版和第四版的肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤的 WHO 分类包括了神经源性肿瘤,它是后纵膈最常见的肿瘤。胸腺区域的神经母细胞瘤和神经节母细胞瘤特别罕见,发生于老年患者,与儿童的同类肿瘤在遗传学上是否相同尚不清楚。9. 胸腺异位肿瘤和胸腺肿瘤转移没有概念和个体的变化。展望与挑战胸腺上皮肿瘤(TETs)的分子研究突飞猛进,但分子改变的生物学作用仍不清楚。癌症基因组图谱(TCGA)最近对 TETs 的与临床病理相关的遗传学、转录基因组学和表观遗传学变化进行了分析研究,研究正在进行中。对国际胸腺恶性疾病小组(ITMIG)建立的数据库进行研究可能会促进对 TETs 的理解,开拓靶向治疗的新视角。此外临床试验中将患者分成有反应者和无反应者,可能对探讨胸腺肿瘤新的分子与细胞发病机制有帮助。新的发现为探讨 TETs 的病因学提供了线索,如在大部分 TETs、部分胸腺过度增生的上皮细胞中发现人类多瘤病毒 7,如果这一点得到证实,可能会影响 TETs 的分类和临床治疗。新的胸腺瘤和胸腺癌的分期系统在得到 UICC 和 AJCC 批准后很快会用于临床。总之,第四版胸腺肿瘤的 WHO 分类中加入了一些很重要的新数据,相信不久之后还会有新的发现纳入。为了更好地理解胸腺癌生物学行为并改善治疗,接下来还要做什么呢?一个关键的问题是缺少真正的胸腺瘤和胸腺癌细胞株,导致缺少自发的和异种移植动物模型。细胞株和功能性的异种移植的缺乏可能是由于肿瘤性胸腺上皮细胞必需与基质细胞和发育中的 T 细胞进行信息交换,这样才能阻止体外细胞的衰老。所以系统生物学方法将来可能对描绘复杂的以配体为基础的旁分泌网络非常必要,这些旁分泌网络能够帮助维持肿瘤性上皮细胞的体内外生存。上述知识对建立功能性研究的相关模型和高通量药物检测十分重要。
抗血管生成与肿瘤治疗寿成超1 董志伟2 1北京大学临床肿瘤学院 北京市肿瘤防治研究所 2中国医学科学院 肿瘤医院/肿瘤研究所肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程,迄今为止,人们尚未发现肿瘤在这一过程中的共同分子病理改变。尽管在近十余年来,针对肿瘤细胞的特异性靶向药物已开始进入临床试用,但因肿瘤细胞的高度异质性及分子改变的复杂性,使得其应用范围受到极大的限制。由于实体瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成,抗血管生成的肿瘤治疗策略从理论上讲具有抗瘤谱广、不易产生耐药及药物易于到达靶部位等特点,因此,以抗血管生成为主的肿瘤生物治疗研究成为近十多年来的研究热点。本文将围绕肿瘤血管生成及结构特点、机体对血管生成的调节、抗血管生成的肿瘤治疗研发现状等问题进行简要阐述。一、 肿瘤的血管生成及结构特点肿瘤细胞是代谢活动高度旺盛的细胞,它要持续生长必需有充足的养分供应。在肿瘤发生的早期,肿瘤细胞可通过组织渗透而维持其生长,但当肿瘤直径超过1-2mm后,肿瘤必需形成提供自身营养的新生血管,否则将长期处于直径1-2mm以下的微小、休眠状态。 1. 肿瘤的血管生成血管生成(angiogenesis)是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成的新生毛细血管。正常成熟组织的血管系统是相对静止的(女性子宫内膜的周期性变化除外),内皮细胞的更新也极为缓慢(250-300天左右)。而在肿瘤血管生成时,内皮细胞的增殖更新周期可短至数天。肿瘤血管生成是一个涉及到多种因子及细胞的复杂过程,其基本步骤可包括:(1)局部维持血管状态的促血管生成因子和抑制血管生成因子间的平衡被打破,促血管生成因子活性上调,内皮细胞增殖;(2)血管基底膜中的金属蛋白酶、组织纤溶酶原激活剂等多种水解酶活性上调,使基底膜与细胞外基质降解、重塑;(3)内皮细胞表面的粘附分子表达上调,并通过激活相关途径导致内皮细胞侵入周围组织的基质层并增殖和迁移;(4)血管内皮细胞生长因子受体表达升高,促进内皮细胞的外形重塑并形成管腔样结构;(5)在相关基因的作用下,通过促进和松弛内皮细胞与周围支持细胞(如平滑肌细胞、成纤维细胞)等的相互作用而完成血管的形成。肿瘤血管的形成除上述从原有血管基础上通过“芽生”的主要方式(angiogenesis)外,还存在另一种称之为血管发生(vasculogenesis)的方式。在该生成方式中,肿瘤微血管内皮细胞来源于骨髓或循环系统中的内皮细胞前体细胞(precusor),它们可定位于肿瘤部位并在某些因子的刺激下分化为内皮细胞,并通过增殖形成血管样结构。肿瘤组织分泌的一些因子,如血管内皮细胞生长因子(VEGF)可促进骨髓中前体细胞的释放,促进肿瘤微血管的形成。肿瘤血管的主要生成过程虽然大体上类似于正常生理下的血管生成过程,但二者无论从结构、细胞组成及血管生成过程的时空调控均存在极大的不同。 2. 肿瘤血管的结构组成与特点由于肿瘤血管的生成过程是一种失去正常控制的无序状态,与正常血管相比,肿瘤新生血管的结构缺乏完整性,管壁薄弱,缺乏平滑肌及完整的基底膜结构。内皮细胞之间存在较大缝隙,通透性强;血管网结构紊乱,有大量的血管盲端、动静脉间短路及血管的局部膨出等,导致渗出增加及组织间高压,同时也易于癌细胞穿透而形成远处转移。近来在对肿瘤血管构成的研究中发现,在黑色素瘤及前列腺癌等肿瘤中,存在“血管生成拟态”(vasculogenic mimicry, VM)现象,它是由一种外基质构成的互相连接的环状通路,围绕在团块状肿瘤细胞的周围,肿瘤细胞存在于管壁上,并与肿瘤血管之间存在连接,用常规方法均未发现在这些管道的基质中存在内皮细胞。VM通常存在于高侵袭的黑色素瘤,肿瘤细胞容易脱落而发生血行转移。除完全不由内皮细胞参与的“血管生成拟态”外,在肿瘤组织中还存在“马赛克血管(mosaic blood vessels)”,肿瘤细胞和内皮细胞相间排列在肿瘤血管腔的内表面,其形成可能与肿瘤血管内皮细胞间存在较大缝隙、内皮细胞脱落后血管周围的癌细胞暴露于管腔并参与血管内侧细胞层的形成有关。肿瘤血管结构的异常及肿瘤血管细胞的构成异常增加了肿瘤血管的异质性及复杂性,这对抗血管生成的肿瘤治疗策略也是新的挑战。二、 肿瘤血管的生成调节肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式、诱发体内多种细胞因子介导产生的瀑布式反应,这种反应能否发生取决于血管生成促进因子和血管生成抑制因子间的平衡状态(即Hanahen等提出的调控血管平衡的开关系统)。人体内存在多种促血管生成因子,如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bVEGF)、内皮抑素(endostatin)等,当二者间的平衡状态被打破,血管生成促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时,肿瘤血管开始形成。 1. 内源性促血管生成物质体内存在诸多促血管生成物质,按其生化生理特点大致可以分为肝素结合生长因子、如VEGF、FGF,非肝素结合生长因子、如转化生长因子(TGF-、)、表皮细胞生长因子(EGF),炎性介导因子等(详见表I)。其中尤以VEGF、FGF、PDGF等肝素结合类生长因子与肿瘤血管生成的关系最为密切。表I 内源性促血管生成物质肝素结合生长因子:VEGF、PIGF、FGF-1、FGF-2、pleiotrophin、HIV-tat、PDGF、HGF/SF 非肝素结合生长因子:TGF-、TGF-、EGF、IGF-I 炎性介导因子:TNF-、IL-8、IL-3、prostaglandin E1、E2 酶分子:PD-ECGF/TP、COX-2、Angiogenin 激素分子:Oestrogens、proliferin 寡糖分子:Hyaluronan、Gangliosides 促血细胞生成因子:EPO、G-CSF、GM-CSF 细胞粘附分子:VCAM-1、E-selectin 其它:Nitric、Oxide、Ang-1 (1) VEGF与VEGF受体 VEGF是促血管生成活性最强的生长因子,在小鼠胚胎发育期,如将VEGF基因或VEGF受体(VEGFR)基因剔除,都将因血管生成障碍而导致胚胎死亡。VEGF在肿瘤血管生成中起重要作用,许多肿瘤细胞都有VEGF的高表达。大量研究报道认为,外周血中VEGF的水平与肿瘤预后直接相关。VEGF主要通过相应的受体KDR和Flt-1发挥作用,KDR和Flt-1均为酪氨酸激酶受体(RTK),VEGF与KDR结合后主要通过MAPK信号通路促进内皮细胞增殖及血管生成。Flt-1的功能较为复杂,VEGF与其结合除能促进内皮细胞迁移外,还能活化基质金属蛋白酶(MMPs),同时还能通过与VEGF的结合而对KDR活性起调节作用。肿瘤细胞VEGF表达升高同肿瘤组织缺氧产生缺氧诱导因子有关,后者能上调VEGF的表达。内皮细胞增殖时VEGF受体表达增加。传统观念认为VEGF受体的表达是内皮细胞特异性的,但近来越来越多的研究表明,肿瘤细胞在表达分泌VEGF的同时,也可表达VEGF受体,由此产生的后果是肿瘤细胞分泌的VEGF可通过旁分泌(作用于内皮细胞)及自分泌(作用于肿瘤细胞自身的VEGF受体)途径而促进血管的生成及肿瘤细胞的增殖。(2) 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) bFGF可通过上调内皮细胞表达和分泌胶原酶、uPA及其受体等,诱导内皮细胞的的增殖和迁移。bFGF与VEGF对促血管生成具协同效应,后者可使内皮细胞bFGF生成增多,VEGF体外促血管生成的作用及诱导纤溶酶原激活物(PA)的能力也有赖于内皮细胞产生的bFGF。临床研究表明,许多肿瘤组织中bFGF表达升高。在肿瘤患者的尿液及血清中也可检测到较高水平的bFGF。有人认为体液中bFGF水平是判断肿瘤预后及是否复发的潜在指标。(3) 其它促肿瘤血管生成因子如表I中所列,除上述的VEGF、bFGF外,体内还有数十种内源性血管生成因子或物质不同程度地参与了促血管生成过程,如血小板衍化生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子(TNF-),它们均源自单核巨噬细胞,前者能促进内皮细胞增殖趋化、参与血管外周细胞的聚集和微血管系统的发育,后者在低剂量时可作为生长因子诱发血管的生成。最近对轴突导向分子(Axon guidance molecules)在血管再生发生发展过程中的作用日益受到重视。轴突导向的受体和配体主要可分为四个家族:神经素(Neuropilins,NRP)/semaphorins、ephrins、eobo/Slit和netrin/Unc5。如NRP可作为VEGF异构体的受体,可通过VEGF165加强对VEGF受体KDR的激活作用,可作为VEGF信号传导通路的正性调控因子参与血管的生成,又如ephrin B2和它的受体Eph B4在动静脉血管分化中起重要作用。最近有研究认为,Eph/ephrin的相互作用在恶性肿瘤的进展及血管再生中发挥了重要作用,可溶性Eph B4可抑制实验动物的肿瘤生长,有可能作为新的抗血管生成靶点。 2. 内源性抑制血管生成物质为调节血管生成的平衡,人体内除存在许多促血管生成物质外,同时也存在多种抑制血管生成的物质,其中有相当部分来自一些蛋白质的水解片断,如来自XVIII胶原蛋白的羧基末端片断endostatin,纤溶酶原降解片断Angiostatin等(见表II),它们大都表现出较强的抑制血管生成活性,有的已进入临床试验。 表II 内源性抑制血管生成物质蛋白片段: Angiostatin: 纤溶酶元降解片段 38KD 含Kringle区域 Endostatin: XVIII胶原蛋白的锌结合区片段 20KD AaAT: 抗凝血酶3(antithrombin 3)的片段 Vasostatin: 钙网蛋白(calreticulin)的N-端片段 10KD Protactin: 催乳素的16KD片段 PF4: 血小板因子4的N-端片段 Alphastatin: 源自纤维蛋白原的24各氨基酸小肽片断 Tumstatin: IV型胶原3链的一个多肽片断,分子量为28KD Canstatin: IV型胶原蛋白2链的一个多肽片断,分子量为24KD Arresten: IV型胶原蛋白1链的一个多肽片断,分子量为26KD PEX: Mmp2的羟基端水解片断,分子量为20KD 可溶性介质分子: TSP-1(血小板反应蛋白-1)、Troponin I(肌原蛋白I)、IFN、 PEDF(色素上皮因子)、IP-10(胸腺嘧啶磷酸酶10)、IL-12、IL-4、 VEGI(VEGF抑制因子)、TIMP-1、TIMP -2,PAI-1(纤溶酶元活化抑制因子-1)、 Retinoic acid、Ang、2-Methoxyoestradiol 因篇幅所限,下面仅对具代表性的内源性抗血管生成抑制物予以简单介绍,更多和更详细资料可参考相关文献。(1)Angiostatin(血管抑素) Angiostatin由O’Reilly等于1994年从移植了Lewis肺癌小鼠的血清和尿样中分离获得,是纤维蛋白溶酶原的一个裂解片段,由肿瘤产生或活化某些蛋白酶,使纤溶酶原分解而成。在荷瘤小鼠模型中能有效抑制不同肿瘤的生长。Angiostatin抑制血管生成的机制可能主要与其下调VEGF表达、能通过与内皮细胞表面ATP合成酶亚单位结合使内皮细胞增殖抑制、可以降低由bFGF和VEGF诱导的细胞内的蛋白激酶erk-1和erk-2的活性等。Angiostatin常用皮下注射,有效安全剂量范围较大且尚未发现毒副作用,未表现出抗原性和细胞毒性,也无耐药性。(2)Endostatin(内皮抑素) Endostatin是O’Reilly等于1997年首次在患内皮细胞瘤的小鼠血清中分离获得的,是大分子胶原蛋白XVIII的羧基末端非胶原区片段,由183个氨基酸残基组成,相对分子质量为20kD。其抗肿瘤血管生成作用强于angiostatin。endostatin能特异地抑制内皮细胞增生并明显抑制肿瘤的生长和转移。用endostatin处理牛肺动脉内皮细胞可致细胞凋亡,且可明显减少抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xl的产生,但在其它非内皮细胞中则未观察到这种作用,提示endostatin可能选择性地引起内皮细胞凋亡。近来研究发现,endostatin也可通过与纤维母细胞生长因子竞争及通过阻止G0/G1期向S期转变等不同途径抑制内皮细胞增殖。endostatin除单纯使用具有抗肿瘤活性外,作为一类新型抗肿瘤药物还可以与传统的化疗、放疗联合应用,具有明显的协同作用。目前endostatin 已在不同肿瘤中进入临床试验期,并在肺癌、乳腺癌中显示出较好的疗效。我国SFDA已批准重组的endostatin作为实验性药物上市。(3)Alphastatin Alphastatin是Carolyn等于2004年在对纤维蛋白原(fibrinogen)不同片断对血管生成活性影响的分析后发现的具抑制血管生成功能的内源性物质,由24个氨基酸组成,是现阶段发现的最小内源性肽段血管生成抑制物质。Alphastatin主要通过抑制内皮细胞的迁移和管状化而发挥抑制血管生成作用,但具体的作用机制尚不清楚。Alphastatin抑制血管生成活性强,在动物实验中,使用较低剂量即能获得很好抗肿瘤活性(0.025mg/kg/d),有较好的潜在临床应用前景。(4)干扰素类(TNF-//) IFN是具较显著抑制血管生成的细胞因子,可以下调多种肿瘤细胞的bFGF和VEGF的表达,从而抑制血管生成。IFN和IFN均可直接抑制人表皮微血管内皮细胞和人毛细血管内皮细胞的增殖、迁移。此外,IFN和IFN还能抑制由肿瘤细胞和淋巴细胞诱导的新生血管的形成。研究发现,IFN和IFN对bFGF表达的抑制作用具有细胞密度依赖性,而IFN的抗增殖活性作用是非细胞密度依赖性的。IFN作为抗血管生成的抗肿瘤药物已进入III期临床试验。三、 抗血管生成的肿瘤治疗研发现状早在一个世纪前,就有人发现肿瘤的生长常伴随有血管分布的增加,提出血管增生可能是肿瘤发生过程中的一个关键因素。二十世纪四十年代,有假设认为有源自肿瘤的促血管生长因子的存在,随后有人提出肿瘤的生长主要依赖于新生血管的观点。二十世纪七十年代,Folkman等提出了通过抑制血管生成治疗肿瘤的设想,随后的研究随着相关工作的进展而日趋活跃,尤其在近十年中该领域的研究取得了长足的进展。2004年,第一个抗血管生成药物avastin(靶分子是VEGF的单克隆抗体)被美国FDA正式批准上市,与化疗药物联合用于治疗转移性结直肠癌,并取得了较好疗效,证实了抗血管生成在肿瘤治疗策略上的可行性。 1. 抗血管生成的主要治疗靶点由于新生血管的生成是一个涉及多种细胞增殖、凋亡及细胞外基质降解及重塑的复杂过程,因此,从理论上讲,针对血管生成过程的任一环节均可能阻断血管的生成。按照抗血管生成产品的作用机制,大致可分为: 1) 血管内皮细胞抑制剂:如endostatin、angiostatin等,可抑制内皮细胞增殖,诱导其凋亡;Linomide可抑制内皮细胞迁移。 2) 血管生成因子或相关受体的抑制剂:如针对VEGF及VEGF受体的抗体,可溶性VEGF受体等,它们能通过抑制VEGF的活性而抑制内皮细胞的增殖和迁移。 3) 细胞外基质降解抑制剂:如MMPs的抑制剂能阻断MMPs的活性而抑制基质降解,进而阻断内皮细胞和肿瘤细胞的迁移和侵袭。 4) 粘附分子抑制剂:如针对一些粘附分子的抗体,能阻断内皮细胞粘附而抑制血管的形成。 5) 细胞内信号传导阻断剂:由于VEGF受体、bFGF受体等均是酪氨酸激酶受体,因子与受体结合后能活化激酶活性而引起细胞增殖等,因此,酪氨酸激酶抑制剂能通过阻断酪氨酸激酶活性阻断内皮细胞的增殖和迁移。但酪氨酸激酶抑制剂的特异性是决定该类药物能否用于临床的关键。在上述众多的抗血管生成治疗靶点中,以针对VEGF及VEGF受体的靶点治疗最为引人关注。这是因为VEGF及VEGF受体在血管生成中的作用最为重要,同时二者在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均有高表达,因此是抗血管生成的相对最为理想的靶点,目前除VEGF抗体药物已批准进入临床外,其它许多针对VEGF及受体的药物也处于不同的临床试验中。 2. 抗血管生成的临床试验目前有许多抗血管生成抑制剂在进行临床试验,详情可浏览网站:http://www. cancer.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table。当前,以VEGF的抑制因子在临床上取得的进展最快,VEGF抗体avastin是唯一一种由美国FDA批准在临床上使用的抗肿瘤血管再生药物。 FDA批准avastin上市前进行了大型、随机、双盲的临床Ⅲ期试验,在这个试验中avastin作为一线用药,与blous-IFL化疗联合应用于结肠直肠肿瘤患者。在试验中与仅使用IFL+安慰剂组相比,blous-IFL与avastin联合治疗组患者的中位总体生存时间由15.6延长至20.3个月。与此同时,无恶化生存期、药物效应率和疗效持续时间均有提高。虽然病人对avastin有较好耐受,但有2%的患者发生胃肠穿孔或刀口的愈合障碍。另外对于65岁以上的患者,相对于单独使用化疗,并发动脉栓塞的可能性增加两倍。发生这些反应的机制尚不明确,人们猜测可能是细胞毒性药物破坏了血管,而阻断VEGF则加剧了这种破坏。 avastin用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、转移性乳腺癌治疗的Ⅲ期临床试验也正在进行中。除avastin外,其它VEGF抑制剂也正在进行临床试验。许多针对VEGF受体的靶向性小分子药物,如SU11348和Baf43-9006均已获得重要进展。SU11348能抑制VEGFRs、PDGFR、C-kit和Flt-3的活性,有报道称,SU11348在治疗耐受imatinib的胃肠肿瘤中取得明显疗效。Baf43-9006最初被认为是一种raf激酶抑制剂,后来的研究提示它也可以抑制VEGFR的活性。在对于晚期肾细胞癌患者的Ⅲ临床试验结果表明,单独使用Baf43-9006可以使患者无进展生存期显著延长。 AG-01376 有与SU11348相似的抑制激酶活性的作用。在将其单独使用治疗转移性肾细胞癌的Ⅱ期临床试验中,有效率达46%。 PTK787也是一个VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。它与FOLFOX4化疗方案联合治疗结肠癌患者已进入临床Ⅲ期。通过对用PTK787治疗的患者的调查评估,它对无进展生存时间的提高具有统计学意义。具有较强抗血管生成活性的内源性多肽endostatin的重组药物,在2005年已被我国SFDA批准上市,用于肿瘤的实验性治疗。研发中的各类主要抗血管生成产品及作用机制见表III。 表III 研发中的抗血管生成产品及作用机制细胞外基质降解抑制剂: Batimastat③,Marimastat③,AG3340③,PEX, TIMP-1,-2,-3,-4:均为MMP抑制剂,阻断内皮细胞和肿瘤细胞侵袭 PAI-1,-2,uPA抗体,uPAR抗体,Amiloride: uPA 抑制剂,阻断细胞外基质降解 Minocycline,tetracyclines,TIMP (软骨来源)①:胶原酶抑制剂,干扰胶原合成和沉积粘附分子抑制剂: 3抗体:LM609和Vitaxin①,含RGD小肽,5抗体:阻断内皮细胞粘附,促进其凋亡 Benzodiazapine derivatives①,3拮抗物活化的内皮细胞抑制剂: endostatin④, angiostatin, aaAT, vasostatin: 阻滞内皮细胞增殖,诱导其凋亡 IFN③,IL-12②,TSP-1,氧化氮合酶抑制剂:阻滞内皮细胞迁移和/或增殖 TNP-470②, Combretastin A-4①:抑制内皮细胞增殖 Thalidomide②:抑制体内血管形成 Linomide②:抑制内皮细胞迁移血管生成因子或受体抑制剂: IFN-③,PF4②,催乳素片段:抑制FGF-2及由FGF-2诱导的内皮细胞增殖 Suramin及其模拟物:与FGF-2,VEGF,PDGF等生长因子结合,抑制内皮细胞迁移和增殖 PPS,distamycin A模拟物,FGF-2抗体,反义FGF-2:抑制FGF-2 Protamine:结合肝素,抑制内皮细胞迁移和增殖 SU5416②, 可溶性Flt-1①, 负性Flt-1, VEGF及VEGF受体抗体③④:阻断VEGF活性 Aspirin,NS0398:COX抑制剂 6AT,6A5BU,7-DX:TP拮抗剂细胞内信号传导阻断剂: SU11348③,Baf43-9006③,AG-01376②,PTK787③:VEGF受体激酶抑制剂 Genistein:酪氨酸激酶抑制剂阻断uPA及内皮细胞的迁移和增殖 Lavendustin A:选择性酪氨酸激酶抑制剂 Ang-2:抑制Tie-2 注:①②③④分别表示已进入临床试验I、II、III期及批准上市 结 束 语与常规抗肿瘤药物相比,肿瘤血管生成抑制剂具有许多优势:(1)处于增生状态的血管有相对较高的靶分子表达,故肿瘤血管生成抑制剂治疗肿瘤具有良好的特异性;(2)实体瘤生长和转移均需依赖血管生成,因而抗血管治疗具有广谱性;(3)血管内皮细胞暴露于血流中,药物能直接发挥作用,故剂量小、疗效高、副作用相对较轻;(4)内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性。另外,许多内源性的抗血管生成物质是体内的多肽或功能蛋白,这些内源性血管生成抑制剂较外源性成分具有更为优越的特点,反复用药不易引起耐药性,无细胞毒药物的巨大毒副作用等。毫无疑问,抗血管生成的肿瘤治疗策略将在未来的肿瘤治疗中发挥日益重要的作用。尽管抗血管生成的肿瘤生物治疗研究呈现出诱人的应用前景,但仍有不少问题有待解决。如由于抗血管生成药物不同于直接杀死增殖细胞的化疗药物,显效较慢,因此,确定评价指标及对其临床试用的有效性进行合理的评价尚存在一定的困难,目前尚无法使用可靠的标记物对抗血管生成药物的活性进行监控;抗血管生成可能主要适用于预防肿瘤的复发与转移,需有较长的用药周期,其长期治疗的毒副作用在短期内难以评价。又如动物实验结果与临床实际状况有较大差异,如何建立更好的动物模型使其能更客观地反映临床实际等。最近有研究者在低分化黑色素瘤、浸润性前列腺癌和脑胶质瘤中发现,肿瘤细胞可丧失原有的组织特性,直接形成不需内皮细胞参加的“血管网”或形成的血管“拟态”,将使以肿瘤血管内皮细胞为靶点的药物难以奏效,这无疑也将给抗血管生成的肿瘤生物治疗带来新的困难与挑战。 主要参考文献 1. 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放射治疗是影像指导过程,影像手段涉及到放疗过程中的每一关键环节,从肿瘤分期、定位、治疗计划设计、照射到随访。放射治疗每一次革新都离不开影像的发展。随着CT三维影像的出现,放疗进入了三维适形放疗(3-dimentional conformal radiotherapy,3DCRT)时代,而近几年靶区解剖在线影像如KV锥形CT的出现,功能影像如正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)、单光子发射断层显像(single photon emission computed tomography, SPECT)的发展,放射治疗已经3DCRT进入包含时间因素四维适形放疗、生物学信息五维个体化、适应性精确放疗时代。笔者综合解剖和功能影像指导精确放疗研究热点以及我院的相关研究作一综述。一 、3DCRT靶区不确定因素:3DCRT是使剂量分布在三维方向上与靶区的形状一致,最大程度上杀灭肿瘤细胞的同时,尽量保护周围正常组织和器官,应用适形调强放疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)技术,可以获得高度物理适形的剂量分布和陡峭的剂量梯度,这需要精确靶区定位、精确靶区计划设计、精确靶区照射,而3DCRT放疗靶区存在着靶区内生物活性的不匀质性、靶区运动、摆位误差等不确定因素。按照国际辐射单位和测量委员会(ICRU) 62号报告[1],放疗靶区包括:大体肿瘤区(gross target volume, GTV),其通常由解剖影像如CT、MRI确定,然而GTV内存在不同生物学活性的亚区域、乏氧区域,无法通过解剖影像判断。临床靶区(clinical target volume,CTV)的确定往往通过群体患者肿瘤解剖影像如CT、MRI等与手术或尸检病理切片下最大浸润范围对比确定,无法通过解剖影像直接设定,缺乏个体化。内靶区(internal target volume, ITV)是补偿器官/靶区运动,包括放疗分次间运动和放疗分次内运动:放疗分次间运动包括每日器官/靶区充盈,例如直肠或膀胱、体重丢失或增加、放疗剂量诱导的器官/靶区运动如肿瘤生长或缩小、肺膨胀不全后的再膨胀、放疗剂量引起的器官充盈以及因患者意识状态和配合程度引起器官/靶区形状和位置变化。放疗分次内运动,包括呼吸、蠕动、心脏搏动而导致的运动,对于肺肿瘤,尤其临近横隔,肿瘤在头尾方向上运动可达2-3cm[2]。计划靶区(planning target volume,PTV)则考虑摆位误差,包括系统和随机误差。另外危及器官计划靶区(planning risk organ volume,PRV)也存在考虑靶区运动和摆位误差的安全外放。目前ITV、PTV、PRV主要建立在群体患者靶区平均运动和靶区生长位置的基础上,缺乏个体化,而且3DCRT建立在单次CT定位基础上,CTV、ITV、PTV的安全外放将可能持续至放疗结束,忽略其能随时间而改变。器官/靶区运动和摆位误差等不确定因素影响了3DCRT给予:(1)潜在的降低了靶区给定剂量和治疗增益:Ghilezan 等[3]给予22例前列腺癌患者放疗过程中平均17次CT扫描和每次放疗射野成像。应用等效均匀剂量参数与传统计划(建立在单次CT影像的3DCRT计划,常规分割,PTV为GTV外方1cm)对比靶区剂量体积关系,研究表明,9%患者(2/22)出现严重的靶区低剂量,25%患者出现中等低剂量,因此对于前列腺癌常规IMRT计划中PTV应用1cm统一外放或更小外放提出质疑。 (2)导致剂量-体积效应的不确定性:建立在单次CT影像的3DCRT放疗计划存在很大弊端,其假设给予单次CT影像上的靶区/器官在整个放疗过程中接受处方剂量,然而3DCRT定位时的CT图像只代表器官/靶区某一时刻的位置,有一定的偏见性,尤其当定位时靶区处于异常形态或结构。(3)PTV外放增大。为弥补器官运动、摆位误差而增大CTV到PTV外放,导致正常组织不必要照射。影像指导放疗(image guide radiotherapy,IGRT)的发展为克服3DCRT过程中上述靶区不确定因素提供了契机,其时间和生物学因素的引进,减少了器官运动和摆位误差,避免了标准式外放。考虑了靶区生物不匀质性,实现了放疗靶区个体化、适应性放疗。其包含解剖影像指导的四维适形放疗、功能影像指导五维生物适形调强放疗。二、解剖影像指导的四维适形放疗(4-dimentional conformal radiotherapy,4DCRT)其是在3DCRT基础上加入了时间因素,充分考虑了器官/靶区在放疗过程中的运动和放疗分次间的摆位误差,在患者治疗前、治疗中利用各种先进的影像设备对肿瘤和危及器官进行实时的监控,并能根据器官/靶区位置和形状变化调整治疗条件使照射野紧紧“追随”靶区,以使肿瘤完全在治疗计划系统所设计的剂量范围内,实现肿瘤的真正意义上的精确放射治疗。1 IGRT设备:目前临床应用的IGRT设备主要包括电子射野影像系统(Electronic Portal Imaging Devices,EPID)、KV X线摄片和透视、MV断层CT、放疗室内CT、KV或MV锥形CT(cone beam CT,CBCT)、机架上的KV-KV系统或KV-MV系统等,研究热点集中在CBCT、机架上的KV-KV系统或KV-MV系统,这些系统能联合X线透视监测和靶区三维成像,提供了放疗时实时射线监测和软组织靶区影像,使放疗靶区的确定建立在体内靶区的基础上,而不是建立在体表标记或印记上,对放疗过程的在线或离线校正中起着重要作用[4]。2、IGRT过程:解剖影像引导的4DCRT涉及放射治疗过程中的所有步骤,包括患者4D图像获取、治疗计划设计、摆位验证和校正、计划给予等各方面。其目的是减少了靶区不确定因素,将放疗过程中器官/靶区随时间而运动的全部信息整合到放疗计划中,提高放疗过程的精确性。2.1 4D图像获取与4DCRT计划设计:传统CT定位采用单次CT扫描,随机获得“瞬间”靶区和正常组织器官位置,建立在此静态模型基础上进行剂量计算往往并非代表实际的受照剂量;另外计划CT图像会因为呼吸运动而失真,而导致靶区和危及器官形状、位置、容积信息不正确。4DCT运用快速多层CT扫描、结合呼吸监控装置(如腹压带、Varian公司的呼吸门控系统(respiratory gating system,RPM),利用肿瘤随呼吸运动周期重复性的特点,于患者正常呼吸情况下获得不仅包含三维空间信息,而且包括时间因素信息的靶区4D影像。其获取方式包括前瞻性和回顾性两种方法[5]。前瞻性方法是在呼吸周期的某一阶段或某一位置选择性的采集图像,获取呼吸周期特殊阶段靶区影像。回顾性方法则通过调整床的位置连续给予至少一个呼吸周期各个不同呼吸阶段多次CT图像,然后根据各个呼吸阶段划分图像。其他获得4D图像的方法有慢速CT扫描、4D PET/CT。Lagerwaard等[6]的研究表明,慢速CT扫描较标准扫描能更好的重建运动靶区,其缺点是不能抓住呼吸的每一时相,扫描耗时长,图像运动伪影重,对纵隔结构的显像较差,仅适用于周围型病灶。PET则是真正意义上的四维影像,因其是随时间代谢显像,提供了靶区/器官随呼吸或心跳等平均运动程度信息,可以用于勾画靶区,然而呼吸运动影响PET图像质量:首先影响量化的准确性,降低标准摄取值(standard uptake value,SUV)进而影响图像的对比度、可见度;其次高估病灶范围,进而增加了放疗范围。解决办法是采用呼吸控制技术,如门控PET[7、8]、呼吸相关动态PET[9],同时与CT同机精确融合,利用CT校准PET代谢衰减,获取4D PET/CT图像[10]。 根据上述获得的4D图像勾画GTV/CTV,制定放疗计划。2.2 摆位验证和校正:其包括在线校正和离线校正两种模式。2.2.1在线(on-line)校正:是指治疗前给予KV/MV CBCT或KV/MV平片(radiographic)与计划CT或数字重建图像(digitally reconstructed radiograph,DRR)自动或手动的3D-3D或2D-2D配准,在可接受的误差限值内,接受校正并通过移动床的X、Y、Z轴和/或床水平旋转,给予治疗。一些研究者[11]建立在在线校正的基础上设计了计划当日在线校正模式,即建立在肿瘤部位、形状、大小基础上设计包括不同多叶光栅孔径大小、形状、不同剂量预测计划参数的一系列放疗计划,例如前列腺癌放疗前建立一系列的放疗计划,考虑膀胱充盈、前列腺旋转、直肠形状甚至肿瘤的缩小,在治疗当天,根据在线校正的数值来选择相应的计划给予治疗。Ruchala等[12]给予前列腺癌患者制定不同的PTV,通过多种外放当日选择最优(multi-margin optimization with daily selection,MMODS)的方法,根据每日的在线影像选择合适的计划,与常规计划(PTV外放为1cm)相比,平均减少了PTV大小,提高了剂量,减少了正常组织的损伤。2.2.2离线(off-line)校正:包括自适应离线校正和预测离线校正两种方法。自适应离线校正:是根据治疗过程中的反馈信息,对治疗方案进行相应调整过程[13]。Yan等[14]于1997年提出了自适应放疗(adaptive radiotherapy,ART)技术。其是自疗程开始最初(5-9次)每个分次治疗时获取患者影像,用离线方法测量每次摆位误差,根据的测量结果构建包含摆位误差新的PTV,修改放疗计划,指导随后放射治疗。在前列腺癌离线自适应性放疗中,Yan等[15]于治疗早期应用计划CT扫描和最初5次每日CT测量,与标准化的PTV(通常GTV各方向外放1cm)相比明显减小了PTV。Birkner等[16]给予前列腺癌的4DART,研究表明持续离线计划修改较经过前5次CT测量后计划修改相比仅有较小增益,然而最优化方案仍然是值得研究问题;离线预测模型校正[11]:则是建立在靶区运动趋势的评价基础上,制定一个包含靶区运动趋势信息新计划应用于随后的治疗中。离线校正只能校正系统误差,在线校正能校正系统和随机误差。最好是联合应用此两种方法,在线校正每日给予放疗计划修改,而离线校正可用于在某一时间间隔(例如,每周)给予正在执行计划修改。未来发展的模式是建立在快速的计划运算、高速的网络传输基础上实时根据器官/靶区影像进行几何误差调整和剂量调整的在线校正模式[17]。2.3 4DCRT治疗:目前研究热点集中在利用门控技术结合影像指导进行照射和实时肿瘤跟踪照射。门控技术选择性于某段呼吸时相治疗运动靶区,通过控制射束的开与关,有效的在呼吸周期同一位置“抓取”肿瘤。例如Varian公司RPM[18]其应用红外线摄像机追踪固定于患者腹部或胸部的挡块,以呼吸波形的方式反应正常呼吸,在CT定位时同步获取4DCT图像,应用获取图像制定放疗计划,保证在呼吸周期的最佳时相给予照射。在治疗时,系统自动控制射束仅当肿瘤位于计划射野内时给予照射。门控技术首先要求患者呼吸具有重复性,不适合所有的患者,尤其是肺功能较差的患者。可以通过指导训练患者规则呼吸方法,提高呼吸周期重复性,目前具有生物信号反馈的5DCT、适应性呼吸控制、通气量评估等技术正在研究阶段;其次门控技术假设靶区运动与呼吸运动存在某种比例关系,然而人体后部如椎旁肿瘤或肺上叶肿瘤可能不存在运动,同样,某些靶区如上腹部肿瘤较肺呼吸运动幅度大。靶区运动与呼吸运动之间的复杂关系提示我们在应用门控技术之前应准确评估两者之间的关系;再次通过追踪腹部或胸部的挡块反应的是一维呼吸运动,且为间接反应,而靶区运动是多平面、变形的三维运动,具有复杂性。Brandner等[19]通过4D快速CT扫描观察靶区和危及器官运动,表明两者运动是复杂的,因此其建议应理智应用呼吸门控技术。目前建立直接反应体内靶区运动的呼吸控制工具也正在研发之中。另外自主呼吸控制[20、21]、深吸气控制[22、23]和物理限制腹部压块[24]技术一定程度上减少了呼吸运动,降低了因运动导致的图像变形失真,然而这些技术通常使患者在治疗时不舒服、重复性差,尤其肺癌患者因为本身呼吸功能较差导致耐受性差。然而上述4DCT过程中仍然存在着不确定性因素如门控技术的某阶段“抓取”图像中每一层CT图像的取得仍然存在运动,图像取得的准确时间也存在不确定性;另外在目前IGRT过程中耗时较长,若结合IMRT技术,患者身体会发生不自主运动,因此实时肿瘤追踪技术成为研究亮点:其要求实时调整射束或调整患者体位,以保证射束与运动靶区相对不变的空间位置。目前应用研究热点是实时调整多叶光栅(multi leaf collimator,MLC)叶片位置,改变照射野形状,以保证照射野始终对准靶区照射,如Varian公司的DFFP系统[25]于加速器上安装双重KV-X线球管,通过监测靶区内置金属标识,控制动态多叶光栅追随肿瘤运动进行实时照射。另一典型例子为CyberKnife[26],其通过安装在加速器上的KV-X线监测靶区内置金属标记或解剖标记点位置随呼吸运动的变化,调整射束方向,实施跟踪照射。3 临床应用:目前IGRT主要应用在前列腺癌、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)、椎旁肿瘤、肝脏肿瘤、头颈部肿瘤的治疗中。IGRT提高了放疗过程精确性,可以通过减少治疗次数缩短放疗疗程, Chang等[27]利用加速器治疗室内CT,给予脊髓肿瘤和椎旁肿瘤立体放疗外科治疗,30Gy/5次,通过几乎在治疗同时给予CT扫描对比计划CT,在线校正摆位误差。Sattah等[28]应用IGRT给予32例脊髓肿瘤患者立体定向放疗(stereo radiotherapy,SRT)和立体定向外科(stereo radiosurgery,SRS)治疗,取得了较好的临床疗效。而Varian公司的TrilogyTM立体定向放疗系统[29]在立体定向放疗加速器上融合了OBI、CBCT图像引导系统和质量控制系统对头颈部、腹部和盆腔较小肿瘤给予SRS或SRT。这表明IGRT引起治疗模式的改变,影像指导的立体定向放疗外科可以应用于无类似颅脑固定框架的颅外普通肿瘤治疗,大分割或单次照射,发展了体部立体定向放疗或立体定向放疗外科的概念;另外IGRT可代替手术治疗小的转移肿瘤,实现了治疗手段改变。IGRT在临床上的应用仍处于雏形阶段,目前主要应用在校正治疗前靶区运动和摆位误差,在放疗剂量验证方面仍处于研究阶段。然而IGRT的耗时和昂贵的资金消耗不只是在简单的校正摆位误差,其中最重要目的是明确实际治疗剂量分布,使我们在将来的临床过程中更有自信了解计划剂量实际分布,进行剂量再计算、剂量重建,在线或离线调节剂量进行再优化,实现剂量引导个体化、适应性放疗(dose guide radiotherapy,DGRT)。三、功能影像指导五维生物适形调强放疗解剖影像指导的4DCRT只反应静态解剖结构物理和几何特性, 不能反映肿瘤的亚临床病灶及放射敏感性,未实现靶区设置个体化;靶区内剂量分布均匀,但未考虑肿瘤内部不同区域如乏氧区的敏感性差异,PET、SPECT等功能性影像考虑靶区功能和代谢的动态生物特性 ,从而提出生物靶区(Biological Target Volume ,BTV)及生物适形调强放射治疗(Biological Intensity Modulated Radiotherapy, BIMRT)的概念。目前研究集中在肿瘤代谢显像和肿瘤乏氧显像指导的生物适形调强放疗两个方面。1肿瘤代谢显像指导的生物调强适形放疗:目前研究最广泛的代谢显像剂主要包括18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)、11C-蛋氨酸(11C-MET)、18F-胸腺嘧啶(18F-FLT)。18F FDG-PET利用肿瘤细胞对 FDG 摄取和代谢水平明显高于正常细胞,在确定生物学靶区中发挥重要的作用。我院邢力刚等[30]采用FDG PET-CT同机图像融合系统进行NSCLC模拟定位,在提高肿瘤分期精确性的基础上,提高了靶区勾画的准确性,将肿瘤体积、代谢活性、周围组织及体表解剖及定位标志显示结合起来,进一步优化了靶区的剂量分布,初步的结果是令人鼓舞的。我院巩合义等[31]对58例确诊的NSCLC患者进行PET/CT检查。判定PET/CT对NSCLC临床分期的影响,再分别以CT图像、PET/CT融合图像以相同参数制定三维适形放疗(3DCRT)计划。研究表明,PET/CT对NSCLC临床分期与术后病理分期的符合率高。应用PET/CT勾画靶区,在伴有肺不张和阻塞性肺炎时可明显减小GTV,可更好地保护周围正常肺组织; PET/CT检测纵隔淋巴结敏感性较CT高,可避免靶区遗漏。PET/CT可明显减小、受照量≥20 Gy的肺占全肺体积的比例(V20) 、平均全肺受照剂量,从而有效地减少放射性肺炎的发生。PET/CT可在保证、脊髓受照剂量、肿瘤控制概率、正常组织并发症概率符合临床要求的前提下,更精确地确定NSCLC放疗靶区和制定放疗计划。另外我院对25例NSCLC患者回顾性分析肿瘤病理下浸润范围与肿瘤对FDG摄取SUV关系,研究表明,FDG SUV与肿瘤的亚临床浸润范围存在一定的相关关系,对于NSCLC,亚临床浸润范围即显微镜下浸润(Microscopic extension, ME)与FDG的平均SUV成正相关 (r=0.82, P=0.007),对于鳞癌,显微镜下浸润也与平均SUV成正相关(r=0.85, P=0.03),有可能对精确确定个体化CTV边界发挥作用。另一种常见代谢显像剂11C-MET能反映体内氨基酸的转运、肿瘤氨基酸的代谢及蛋白质的合成,常用于脑胶质瘤的诊断和定位。Grosu[32]等研究IMT-SPECT对放疗计划制定的作用,大部分情况下,MRI T2相高信号区域包括SPECT中IMT高摄取区,证实了MRI的T2相包括肿瘤组织和周围的水肿带,然而有时候(23%的患者)IMT肿瘤摄取范围超出MRI T2相异常信号区域外2cm。这表明单独应用MRI不能准确描绘残留肿瘤,同时研究表明以PET(SPECT)/CT/MRI ,与CT/MRI 制定的计划相比,提高了生存率,中位生存期9个月:5个月(P=0.03)。Braun等[33]等证明MET-PET比CT和MRI 描画GBM边界具有更高的准确性。18F-FLT则是目前研究较为热点的代谢显像剂,其是一种胸腺嘧啶类似物,通过反映胸苷激酶-1活性间接放映肿瘤细胞增殖。Buck等[34]对30例肺结节患者行18F-FLT PET显像,SUV作为半定量分析指标,显像后2周内行外科切除术或穿刺活检,用单克隆抗体进行免疫组化染色,对肿瘤细胞的增值活性进行定量评价,分析18F-FDG和18F-FLT与肿瘤细胞增值活性的相关性。结果显示,22例患者为恶性,平均增值指数为30.9%;8例患者为良性,平均增值指数
诊断篇:非小细胞肺癌诊疗全息2015-09-02 09:20来源:丁香园作者:小邢爱知识字体大小-|+本文由美国国家癌症研究所(NCI)发表,主要详述了非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗。下面将对 NSCLC 进行全面的详细阐述,此篇将重点介绍 NSCLC 及其诊断。NSCLC 是源于肺组织的肺细胞恶性肿瘤肺脏是胸腔内成对的锥形呼吸器官。它的作用是把氧气吸入、输送到身体的其他脏器,并将体内的代谢废物二氧化碳呼出体外。肺被结缔组织分隔成不同的肺叶。左肺有两叶,右肺有三叶比左肺略大。主支气管分出左、右支气管分别到左肺和右肺,它们都可能发生癌变。微小气囊的肺泡和小官腔的细支气管构成了肺脏的内部。呼吸系统解剖显示气管、两肺叶和它们的叶、气道,同时也显示淋巴结和纵膈。氧气被吸入到肺内并透过肺泡的薄膜进入血流。胸膜是一层覆盖在肺脏表面和胸腔壁内面的薄膜,两胸膜之间的腔隙称为胸膜腔,胸膜腔内常含有少量的液体起到润滑的作用,以便肺脏在胸腔内平滑的运动。肺癌主要有两大类:非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。NSCLC 的不同类型NSCLC 有多种不同类型的肿瘤细胞,每种类型的肿瘤细胞都有特殊的生长和扩散方式。NSCLC 的命名主要借鉴于显微镜下观察到的肿瘤细胞的类型及外形,如:1. 鳞状细胞癌:肿瘤源于鳞状细胞,这是一种看起来像鱼鳞的薄而扁平的细胞,这也称为上皮细胞样癌。2. 大细胞癌:肿瘤源于多种类型的大细胞。3. 腺癌:肿瘤源于沿着肺泡壁的细胞并可以分泌一些物质,如:粘液。4. 其他一些不常见的 NSCLC,如:多形性癌、类癌、唾液腺癌和未分类的肿瘤。肺癌的风险因素主要有以下几点:现在或以前吸烟、抽烟管或雪茄;暴露于二手烟;有肺癌家族史;乳腺或胸部放射史;工作场所接触过石棉、铬、镍、砷、烟灰或焦油;在家里或工作场所接触氡;生活的地方存在空气污染;感染了人类免疫缺陷病毒(HIV);服用β- 胡萝卜素补充剂的烟鬼;吸烟会增加患 NSCLC 的风险。吸烟、抽烟管或雪茄是肺癌的最常见诱因。在生活中,一个人越早、越常、越久吸烟都会增加患肺癌的风险。如果戒烟,则患病风险会随年月流逝而降低。任何能够增加患病的因素都被称为风险因子。有风险因子并不意味就一定会患肿瘤,而无风险因子也不意味就不会患肿瘤。如果觉得自己存在风险因素,请咨询自己的医生。当吸烟和其他风险因素相互作用时,肺癌的患病风险将增加。NSCLC 的常见症状NSCLC 的症状包括咳嗽反复发作、短气,有些肺癌并无任何体征和症状,可能因其他疾病行胸片检查时发现。症状和体征可能是肺癌或其他疾病引起,如果你有以下症状请咨询你的医生:胸部不适或疼痛;反复咳嗽,随时间延长而加重;呼吸困难;哮鸣音;痰中带血(从肺内咳出的痰液);声嘶;无食欲;不明原因的体重下降;感觉非常疲乏;吞咽困难;面部浮肿和 / 或颈静脉肿胀NSCLC 检查、诊断及分期的常用手段:通常会同时进行一些检查措施来检测、诊断和明确 NSCLC 分期,下面是一些可能用到的常规检查手段:1. 体检和病史:检查患者的一般健康状况,包括检查患者的体征,如:肿块或其他任何似乎不正常的东西。患者的健康习惯病史,包括吸烟和以往的工作、疾病、接受的治疗情况。2. 实验室检验:医学检测主要测试患者的组织、血液、尿液、或体内其他物质的样品。这些检验有助于诊断疾病、计划和指导治疗、或监测疾病的进展。3. 胸部 x 片:x 射线可观察到胸腔内器官和骨骼的情况。x 射线是一种能穿透人体的光束能源,可显影人体内部脏器的情况。4. 胸部 X 线通常用于拍摄胸腔内的脏器和骨骼,X 线穿透人体并显影到胶片上5. CT(CAT)扫描:此检查可从不同的视角扫描、拍摄体内的不同区域从而获得该区域一系列的详细图片,如胸部。这些照片是由一台连着 X 光机的电脑拍摄的。通常会向患者体内的静脉注入染料或让患者吞服显影剂以使器官或组织更清楚地显现出来。该检查方法也称为计算机断层扫描、或计算机轴向断层扫描。6. 痰细胞学检查:该检查方法是通过病理科医生在显微镜下对痰标本(肺内咳出的粘液)进行观察,检查痰液中是否存在癌细胞。7. 肺组织细针穿刺活检(Fine-needle aspiration, FNA):该诊断方法需要借助 CT 扫描、超声或其他一些影像检查手段辅助定位肺内异常组织、液体,然后再借助一根细小的针吸取肺内组织、液体。细针传入到肺内后会在体表形成一个微小的切口,行此检查后需拍 X 线片以确保无检查性气胸形成。细针吸取的标本被送到实验室行进一步检验,病理科医师通过显微镜观察并寻找癌细胞证据。8. 细针穿刺活检肺组织,患者平躺于 CT 机的滑动平板上,拍摄身体内部脏器的图片,X 线图可帮助医生判断肺内异常组织的部位,活检细针透过胸壁穿入肺内肿块,并切除一块小标本以行镜检。9. 支气管镜检查:该检查可直接观察大气道及支气管等肺内异常区域。支气管镜通过鼻或嘴插入支气管和肺内,支气管镜是一个细小的、管状的仪器,并配有光源和镜片以供观察,它可能还附带获取组织标本的工具。10. 胸腔镜:此外科手术检查可看到胸腔内器官的异常区域。从两个肋骨之间的切口插入胸腔镜。胸腔镜是薄的、管状的仪器,配有光源和镜头以供查看。它可能配有一个工具来切除组织或淋巴结标本,以便进一步在显微镜下检查癌症的迹象。在某些情况下,此检查方法可用来切除食道或肺的一部分。如果无法观察到某些组织、器官或淋巴结,则需行胸廓切开术以进一步观察。这样将会在肋骨间切开一个更大的切口,胸部也就被打开了。11. 胸腔穿刺:利用细针刺入到胸腔内以排出胸腔积液,病理科医师在显微镜下观察标本寻找癌细胞。12. 光镜和电镜:在实验室内通过常规和高性能显微镜观察样本组织的细胞以寻找某些细胞的变化。13. 免疫组织化学:使用抗体以检查表达特定抗原的样本组织。抗体通常可以与放射性物质或染料结合,使组织在显微镜下发光。此方法可用来区分不同类型的癌症。影响预后(恢复)和治疗选择的特定因素预后和治疗方案取决于以下几点:1. 肿瘤分期(肿瘤的大小和是否仅在肺内扩散或已扩散到身体的其他地方)。2. 肺癌的类型。3. 癌症是否在某些基因突变(变化),如表皮生长因子受体(EGFR)基因或间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)。4. 是否有咳嗽、呼吸困难等症状和体征。5. 患者的一般健康状况。对于大多数 NSCLC 患者而言,目前的治疗手段并不能治愈癌症。如果发现肺癌,应该考虑参加临床试验以改善治疗。许多国家针对各个分期的 NSCLC 患者已开展很多临床试验。关于正在进行的临床试验的更多信息可以从 NCI Web site 网站查询到。NSLCL 分期1. 肺癌确诊后,进一步检查以了解癌细胞是否只在肺内转移或扩散到身体其他脏器2. 肺癌在体内扩散有三种方式3. 癌症可能是从身体其他部位扩散过来的4. NSCLC 分期的检查手段确诊肺癌后,需进一步检查以了解癌细胞是否只在肺内转移或扩散到身体其他脏器。用于判断癌症在肺内或身体其他部位扩散的程序成为分期,从此程序中收集的信息决定了疾病的分期。NSCLC 的分期很重要,因为它决定了治疗方案。一些用于诊断 NSCLC 的检查方法也有助于分期。用于疾病分期的其他检查方法和程序包括以下几点:(1)MRI:该检查手段利用磁场、放射波和计算机产生一系列反应身体内部情况的图片,利于大脑。此检查也被称为核磁共振成像(magnetic resonance imaging, NMRI)。(2)CT 扫描:该检查手段可产生已一系列反应身体内部各区域情况的详细图片,如从不同的视角拍摄大脑和腹部。通过连接到 X 线机的计算机产生图片。还可以向静脉内注射或口服染料以助于增强脏器显影、使图片更清晰。此方法也称计算机断层扫描,或计算机轴向断层扫描。(3)PET 扫描(正离子发射断层扫描):此检查方法可发现体内的恶性肿瘤。低剂量放射性葡萄糖(蔗糖)注入静脉,PET 扫描机在体外呈现螺旋运动并捕获含糖机体的图片。恶性肿瘤摄取的糖含量要高于正常组织,因此在图片上显示的更亮、更具活性。(4)纵膈镜:该方法可直接观察两肺直接的异常区域,如器官、组织和淋巴结。在胸骨上方行一切口然后纵膈镜插入胸内。纵膈镜是一个薄的、管状的仪器并附有光源和镜片以供观察。它可能还配有工具以便摘除组织或淋巴结样本,然后在显微镜下进一步观察肿瘤迹象。(5)放射性核素骨扫描:此方法可检查到快速分裂的细胞,如骨骼中的癌细胞。小剂量的放射性物质注入静脉后经血流分布到体内。放射性物质集中分布于骨骼内,并被扫描到。(6)肺功能测试(PFT):此检测方法可了解肺脏的功能。主要测量肺脏可容纳多少空气及空气进出肺脏的速度。还可测量呼吸中氧气的利用率及二氧化碳的释放率。(7)超声内镜检查(EUS):将内窥镜插入体内进行检查,内窥镜是一种薄的,管状的仪器,配光源和镜头以供查看。时内窥镜用于高能声波反弹(超声波)内部组织或器官并产生回声被探针收集。回声形成一幅反应机体组织的图片称为超声图。这个检查过程也称为内镜超声图。EUS 可辅助引导细针穿刺活检(FNA)肺组织、淋巴结或其他部位。(8)前纵膈镜:此外科手术可观察两肺间组织和胸骨间及心脏的异常区域。在胸骨旁取一切口,再插入纵膈镜。纵膈镜是一个薄的、管状的仪器并附有光源和镜片以供观察。它可能还配有工具以便摘除组织或淋巴结样本,然后再在显微镜下进一步观察肿瘤迹象。这也被称为 Chamberlain 检查。(9)淋巴结活检:切除一部分或全部的淋巴结,供病理医师在显微镜下观察组织寻找癌细胞。(10)骨髓穿刺和活检:将穿刺针插入到髋骨或胸骨,吸取一部分骨髓、血液和一小骨片,病理医师在显微镜下观察取得的标本,寻找肿瘤迹象。5. 肿瘤在体内扩散主要有三种方式(1)肿瘤可通过组织、淋巴道和血道传播:组织:肿瘤从原发灶通过直接蔓延的方式扩散到临近组织淋巴道:肿瘤从原发灶侵入到局部引流淋巴管,然后进入淋巴系统扩散到其他部位血道:肿瘤从原发灶侵入到局部血管,再通过血管系统扩散到其他部位(2)肿瘤可能是其他部位扩散而来的癌症扩散到身体的其他部位称为转移,肿瘤可突破原发灶然后经血道、淋巴道转移。淋巴道:癌细胞进入淋巴系统, 通过淋巴管传播开来, 在身体其他部位形成另一个肿瘤 (即转移性肿瘤)。血道:癌细胞进入血液、随血液运行到身体其他部位再形成另一个肿瘤 (即转移性肿瘤)。转移性肿瘤与原发肿瘤属同一类型肿瘤。例如,如果非小细胞肺癌扩散到大脑,大脑中的肿瘤细胞实际上是肺癌细胞。这种疾病是转移性肺癌,而非脑癌。6. 以下是 NSCLC 常规分期(1)隐匿期:经影像学及支气管镜检查皆未发现肿瘤,但经痰细胞学检查(患者从肺部咳出的痰液)或支气管灌洗液(肺内气道中的样本)检验中发现肿瘤细胞,此时肿瘤可能已扩散到身体的其他部位。(2)0 期(原位癌):0 期也被称为原位癌。在 0 期,异常细胞可沿气道分布。这些异常细胞可能会恶变为肿瘤,也有可能扩散到邻近的正常组织内。(3)Ⅰ 期:在 Ⅰ 期肿瘤已经形成,Ⅰ期可进一步划分为 ⅠA 和 ⅠB 期:ⅠA 期:肿瘤仅在肺内,最大直径小于 3 cmⅠB 期:肿瘤未转移到淋巴结,并符合以下任何一项:肿瘤病灶大于 3 cm、小于 5 cm;肿瘤侵犯到主支气管,但距隆凸大于 2 cm;肿瘤累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。(4)Ⅱ 期Ⅱ 期可进一步划分为 ⅡA 和 ⅡB 期,根据肿瘤大小、发现部位及是否侵犯淋巴结,ⅡA 和ⅡB 期可再分为两部分。Ⅱ A 期:肿瘤侵犯到原发灶同侧胸壁,转移的淋巴结位于肺内或邻近支气管,且符合以下任何一点:肿瘤最大径大于 5 cm;累及主支气管,但距隆突 ≥ 2 cm;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。或肿瘤未累犯到淋巴结,且符合以下任何一点:肿瘤最大径 >5 cm 且 ≤ 7 cm;累及主支气管,但距隆突 ≥ 2 cm;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。ⅡB 期:肿瘤扩散到原发灶同侧胸内邻近淋巴结,淋巴结转移灶位于肺内或邻近支气管,且符合以下任何一点:肿瘤大于 5 cm 小于 7 cm;肿瘤累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。或肿瘤未侵犯淋巴结,且符合以下任何一点:肿瘤大于 7 cm;肿瘤扩散到主支气管(且距隆凸小于 2 cm)、胸壁、膈肌或膈神经;肿瘤侵犯心包、壁胸膜;全肺的肺不张或阻塞性肺炎;与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。(5)Ⅲ期ⅢA 期:根据肿瘤大小、发现部位及侵犯的淋巴结可进一步划分为 3 部分肿瘤侵犯到原发灶同侧胸内淋巴结,如:胸骨旁淋巴结或肺内淋巴结,或任何大小肿瘤;部分肺(隆凸)或全肺不张或炎症性肺炎;同肺叶内可有一个活多个肿瘤孤立灶;肿瘤可能侵犯以下任何部位: 主支气管,但未累犯隆凸 ;胸壁; 膈肌和膈神经;脏胸膜或壁胸膜; 心包膜肿瘤侵犯到原发灶同侧胸内淋巴结,转移性淋巴结位于肺内或邻近支气管,或任何大小肿瘤;全肺不张或炎症性肺炎;肺内任何肺叶内有一个或多个肿瘤孤立灶肿瘤可能侵犯到以下任何部位: 主支气管,但未累犯隆凸;胸壁;膈肌和膈神经;脏胸膜或壁胸膜;心脏或心包膜;沿向或发自心脏的大血管;气管;食管; 喉返神经;胸骨或胸椎;隆凸。3)肿瘤未侵犯淋巴结和任何大小肿瘤,肿瘤可能累犯到以下任何结构之一: 心脏;沿向或发自心脏的大血管; 气管;食管;喉返神经;胸骨或胸椎;隆凸。ⅢB 期:可根据肿瘤大小、发现部位及是否累犯淋巴结再进一步划分为 2 部分肿瘤扩散到原发灶同侧锁 骨上淋巴结或对侧锁骨上淋巴结:任何大小肿瘤;部分肺(隆凸)或全肺不张或炎症性肺炎;任何肺叶内可有一个或多个肿瘤孤立灶;肿瘤可能侵犯到以下任何结构: 主支气管;胸壁;膈肌或膈神经;脏胸膜或壁胸膜;心脏或心包; 沿向或发自心脏的大血管;气管;食管;喉返神经;胸骨或胸椎;隆凸。肿瘤侵犯到原发灶同侧胸内淋巴结,转移性淋巴结位于胸骨旁或肺门,或任何大小肿瘤;不同肺叶内可有孤立性肿瘤灶;肿瘤可能侵犯到以下任何部位: 心脏;沿向或发自心脏的大血管;气管;食管;喉返神经;胸骨或胸椎;隆凸。(6)Ⅳ期Ⅳ期任何肿瘤大小并且已累犯淋巴结,符合以下任何条件:两肺内一个或多个肿瘤;胸腔积液或心包积液内发现肿瘤细胞;肿瘤扩散到身体其他部位,如大脑、肝脏、肾上腺、肾脏或骨头。
2015 年 NCCN 脑转移瘤诊断治疗指南2015-07-09 19:04来源:丁香园作者:蒋爱军 郑侠字体大小-|+脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤,发生率约为颅内原发肿瘤的 10 倍。8%-10% 的恶性肿瘤患者会发生颅内转移。尸检报道的结果甚至比这个概率更高。随着诊断和治疗技术的进步,很多病人得到了合适的治疗,最终并非死于脑转移。尽管文献报道恶性黑色素瘤脑转移的概率最高,但是肺癌仍是最常见的颅内转移来源,约占颅内转移瘤的 50%。乳腺癌患者因治疗手段的进步,患者诊断中枢神经系统受侵犯的发生率越来越高。80% 的脑转移瘤发生在大脑半球,15% 发生在小脑,5% 发生在脑干。大脑皮髓质交界处分支血管较窄,所以转移瘤好发于此处。MRI 检查显示脑转移以多发为主,脑转移瘤的临床症状与体征与其他颅内占位性病变相似,主要包括颅内压增高如头痛、恶心、呕吐以及神经系统定位体征等。治疗概述1. 外科治疗随着外科手术技术的进步,手术的死亡率已经从 1988-1990 年的 4.6% 下降到 1997-2000 的 2.3%,手术切除 + 全脑放疗(WBRT)是目前颅内单发脑转移瘤的标准治疗之一。但是手术的效果和医院的规模以及手术医生的技术熟练程度相关。Patchel 将 95 例单发脑转移瘤患者随机分为手术组和手术 +WBRT 组。结果术后行 WBRT 明显减少了局部复发率(18% 比 70%,p<0.001)及神经相关死亡率 (14% 比 44%,p=0.003),两组总生存期无显著性差异。对于多发脑转移瘤来说,外科的作用仅限于获取病理或者减轻占位效应及颅高压症状。然而也有证据显示对一些预后较好的 1-3 个转移瘤患者手术切除可以延长生存期。2. 立体定向放射外科(SRS)和外科手术相比,SRS 微创,无手术相关死亡,水肿及放射性坏死等晚期并发症少见。越来越多的证据显示总的肿瘤体积比转移灶个数更能预测脑转移瘤患者 SRS 治疗后的生存期。1 项对 205 例行 SRS 的脑多发转移(4 个或更多)患者的多重回归分析显示总体积是最重要的预后因素,而转移灶个数对预后无明显影响。同一个研究另外一项分析提示总体积小于 7cc 且转移灶小于 7 个的患者亚群预后更好,这些患者生存期明显延长(13 个月比 6 个月,p<0.0005)。< p="">另一项随机对照研究提示脑转移瘤总的治疗体积<5cc 或者 5-10cc 的患者生存期明显长于大于 10cc 的患者,单发与多发脑转移患者生存期无明显差异。Chang 等根据转移灶个数将患者分组,发现各组间生存期及局部控制率都无明显差别。然而 15 个病灶以上的患者更容易出现新的转移灶及远处肿瘤进展。总的来说,总的肿瘤体积较小的多发脑转移瘤患者适合行 SRS。另外,预后好的病理类型(如乳腺癌)以及原发肿瘤得到控制的患者不论转移灶的多少更能从 SRS 治疗中获益。对一些放疗抗拒的病理类型如恶性黑色素瘤及肾癌,SRS 也取得了较好的局部控制。其他 SRS 的预后因素包括年龄、PS 评分以及原发肿瘤控制情况等。日本学者将直径小于 3 cm、病灶数 1-4 个的 132 例脑转移瘤患者随机分为两组:SRS 组和 SRS+WBRT 组。SRS 后行 WBRT 降低了 1 年局部复发率(47% 比76%,p<0.01),但是并没有延长中位生存期(7.5 个月比8 个月)。另一项随机对照研究因 SRS+WBRT 组相比 SRS 组出现了严重的认知功能下降(52% 比 24%),入组了 58 例患者而提前终止。数据分析提示 SRS+WBRT 组 1 年无复发生存率高于 SRS 组(73% 比 27%)。EORTC 22952-26001 研究入组了 359 例 1-3 个脑转移瘤的患者,这些患者先行手术或者 SRS 治疗,然后根据是否行 WBRT 将患者分为两组,WBRT 组颅内复发率及神经相关死亡率下降,但是总生存期相似。另 1 项 meta 分析结果也显示 SRS 后行 WBRT 并不能带来总生存的获益。回顾性分析显示 SRS+WBRT 与手术 +WBRT 相比总生存期相似或者更好。SRS+WBRT 组局部控制率也更高,特别是放射敏感肿瘤或者实体转移瘤。1 项回顾性研究纳入了行 SRS 治疗的 1194 例脑转移患者,发现 2-4 个脑转移灶的患者与 5-10 个脑转移灶的患者总生存期无明显差别。SRS 与外科切除 +WBRT 的随机对照研究因为入组太慢而中止,最终对 64 例实体转移瘤患者进行了分析,单独 SRS 组创伤更小,总生存率及局部控制率相似,但是颅内远处复发率更高一些。另外,多项研究数据显示 PS 评分高以及原发肿瘤稳定的脑转移瘤患者 WBRT 后复发行 SRS 仍能取得 70% 以上的局部控制率。3. 全脑放疗(WBRT)多年来 WBRT 一直是脑转移瘤患者的主要治疗方法。即使是现在,WBRT 在脑转移瘤的治疗中也起着非常重要的作用。比如外科切除或者 SRS 不可行(如多发脑转移瘤)、联合 SRS 或手术预防复发以及作为复发患者的挽救治疗。3 个随机对照研究比较了 WBRT 和外科手术 +WBRT 的临床治疗效果。Patchel 报道了 48 例患者,外科手术后行 WBRT 延长了总生存期(40 周比15 周,p<0.01)和生活自理时间(38 周比 8 周,p<0.05),降低了局部复发率(20% 比 52%,p<0.02)。< p="">Vecht 和其同事也得出相似的结论(n = 61),原发肿瘤稳定的患者两组间中位生存时间及生活自理时间差别最大:中位生存时间分别是 12 个月和 7 个月,生活自理时间分别是 9 个月和 4 个月。另一个研究入组了 84 例患者,两种治疗方案的生存期无明显差异,可能是因为全身广泛转移和体力状态比较差的患者未被排除在入组标准之外,这部分患者行外科切除的预后较差。两个随机对照研究评估了 WBRT 后行 SRS 推量的效果。RTOG9508 研究将 333 例 1-3 个脑转移瘤的患者随机分为 WBRT 组和 WBRT+SRS 组。尽管没有排除一些不适合 SRS 治疗的大体积转移瘤患者(3-4 cm),作者仍然发现单发脑转移瘤患者联合治疗组有显著的生存获益(6.5 个月和 4.9 个月,p=0.04),但是 2-3 个转移瘤患者并没有从联合治疗中获得生存期的延长。另一个针对 2-4 个病灶的小样本临床研究表明 WBRT 后行 SRS 推量尽管延长了无局部失败时间(36 个月比 4 个月,p= 0.005),但是两组间生存期无显著差别。Meta 分析显示 WBRT 组和 WBRT+SRS 组生存期无显著差异,但是 WBRT+SRS 组局部控制及患者的体力状态明显改善。WBRT 后行 SRS 推量延长了单发脑转移瘤患者的生存期(6.5 个月比 4.9 个月,p=0.04)。总的来说,那些体力状态较好的实体转移瘤患者行外科切除 +WBRT 或者 SRS 比单纯行 WBRT 的预后更好。但是很多病人不适合行手术切除,比如肿瘤位于功能区,全身广泛转移或者其他原因。全脑放疗是这些病人的主要治疗措施。复发患者的治疗选择并没有 RCT 数据支持。但是回顾性病例分析提示 31%-70% 的患者再程放疗后可获得症状的改善。4. 系统治疗系统治疗很少作为脑转移瘤患者的初始治疗措施。有文献报道替莫唑胺(TMZ)能增加患者的无进展生存时间和放疗反应率,但是随机对照研究已经证实卡铂或者 TMZ+WBRT 并不能改善患者的总生存期。可能是因为脑转移瘤对化疗不敏感或者之前曾行多次化疗,以及化疗药物很难通过血脑屏障。尽管如此,当复发患者其他治疗(手术、SRS、放疗)无计可施时化疗仍然是不得不考虑的最后治疗选择。药物选择取决于原发肿瘤的病理类型。复发患者手术时植入卡莫司汀缓释剂是一个合理的选择。化疗药物中,TMZ 对初治恶性黑色素瘤脑转移患者有效。TMZ 联合沙利度胺长疗程方案治疗脑转移瘤曾进行过 II 期临床研究,但是治疗毒性大,反应率低导致这个方案不是很合理。大剂量甲氨蝶呤方案治疗乳腺癌脑转移可以获得 56% 的疾病控制率。其他药物如铂类和依托泊苷、卡培他滨±拉帕替尼对乳腺癌脑转移也有效。Ι/II 期临床研究证实托泊替康 +WBRT 治疗 75 脑转移瘤患者取得了 72% 的反应率,但是 III 期临床研究因为入组太慢而提前关闭。恶性黑色素瘤治疗领域的快速进步为转移性恶性黑色素瘤的治疗提供了有效的系统治疗选择。免疫治疗药物(lipilimumab)和 BRAF 抑制剂(dabrafenib 和 vemurafenib)都对恶性黑色素瘤脑转移有效。NCCN 推荐1. 检查CT 或者 MRI 提示颅内单发或者多发脑转移,如果原发肿瘤不明确,需要进行全身检查,这些检查措施包括胸部 X 光片或者 CT,腹部或者盆腔 CT 或者其他检查。多发脑转移或者原发肿瘤不明确的患者可考虑 FDG-PET 检查。如果其他部位活检困难,推荐立体定向或者开颅活检明确诊断。原发肿瘤明确的患者如果对脑转移瘤的诊断有疑问推荐立体定向、开颅活检或者 SRT 明确诊断。脑转移瘤治疗模式较多,NCCN 专家委员会推荐治疗前行多学科会诊,制定合理治疗方案。2. 1-3 个转移瘤的治疗选择全身肿瘤负荷较小或者有合适的系统治疗方案的脑转移瘤患者强烈推荐积极治疗。可手术患者行手术 +WBRT(1 类推荐)或者单发脑转移瘤患者行 SRS+WBRT(1 类推荐)。其他治疗选择包括单纯行 SRS 或者手术切除后行 SRS(2B 类推荐)。外科手术的目标是镜下全切。选择开颅手术还是 SRS 取决于肿瘤大小和位置。有经验的治疗团队、位置深在的小型脑转移瘤 SRS 治疗往往能取得最佳的治疗效果。如果肿瘤无法切除,可考虑 WBRT 或者 SRS。颅内肿瘤进展预计生存时间小于 3 月的患者推荐最佳支持治疗或者 WBRT。外科手术也可用来缓解症状。有原发肿瘤且有治疗靶点(如 NSCLC 患者 EGFR 突变,恶性黑色素瘤患者 BRAF 突变)的无症状脑转移瘤患者在放疗前尝试行靶向治疗也是合理的选择。患者应每 2-3 月复查 MRI,1 年后根据临床情况决定。特别是单纯行 SRS 的患者应每 2 月密切随访 1 次。影像学上有时候复发会被误诊为 SRS 的治疗效应。当高度怀疑复发时应行活检。如果确定肿瘤复发,下一步治疗措施应根据既往治疗史、局部及全身肿瘤的情况作出选择。术后局部复发的患者,可有如下治疗选择:手术;单次或者分割 SRS;WBRT;化疗。先前接受 WBRT 的复发患者不应再接受 WBRT,因为容易出现放射性脑坏死。先前接受 SRS 的患者如果有效时间持续 6 月以上,如果影像学支持肿瘤复发而不是坏死,可考虑再次行 SRS。同一部位复发再次行 SRS 是一个 2B 类的推荐。SRS 后颅内新增转移灶的治疗取决于新增转移灶的数目,可以考虑全脑放疗或者局部 / 系统化疗。1-3 个新增转移灶的患者还可以考虑手术或者再次行 SRS。未行 WBRT 的患者是否行 WBRT(30-45 Gy,1.8-3.0 Gy/f)取决于患者的 PS 评分。局部 / 系统化疗可选择性的应用于多发脑转移瘤术后及 SRS 后未控的患者。如果患者病情进展且体力状态很差无有效治疗选择时姑息治疗或者最佳支持治疗是首选。先前未行放疗的患者可行 WBRT。WBRT 后的患者也可以考虑再程放疗,前提是患者初次放疗效果较好。3. >3 个转移灶患者的治疗选择所有超过 3 个脑转移瘤的患者应该将 WBRT 或者 SRS 作为初始治疗手段。WBRT 的标准方案为 30 Gy/10f 或者 37.5 Gy/15f。患者神经功能状态差短疗程放疗方案也可以考虑(20 Gy/5f)。SRS 可用于体力状态好且总的肿瘤体积小的患者。如果肿瘤占位效应重、出血、脑积水危及生命可考虑行姑息手术。WBRT 或者 SRS 后 1 年内患者应每 3 个月行 MRI 增强扫描。如果发现复发,治疗方案选择取决于患者全身肿瘤是否稳定以及是否有有效的全身治疗措施。全身肿瘤进展的患者可考虑姑息治疗、最佳支持治疗或者放疗。全身肿瘤稳定的患者可考虑行手术、放疗或者化疗。
1.了解乳腺癌乳房主要由乳腺腺体、导管、脂肪组织和纤维组织等构成。乳房腺体由15~20个腺叶组成,每一腺叶分成若干个腺小叶,每一腺小叶又由10~100个腺泡组成。这些腺泡紧密地排列在小乳管周围,腺泡的开口与小乳管相连。多个小乳管汇集成小叶间乳管,多个小叶间乳管再进一步汇集成一根整个腺叶的乳腺导管,又名输乳管。输乳管共15~20根,以乳头为中心呈放射状排列,汇集于乳晕,开口于乳头,称为输乳孔。输乳管在乳头处较为狭窄,继之膨大为壶腹,称为输乳管窦,有储存乳汁的作用。乳腺导管开口处为复层鳞状上皮细胞,狭窄处为移形上皮,壶腹以下各级导管为双层柱状上皮或单层柱状上皮,终末导管近腺泡处为立方上皮,腺泡内衬立方上皮。腺体分泌乳汁,导管将乳汁传输到乳头,而脂肪、纤维组织则环绕在乳腺和乳腺导管周围起到支持作用。2.什么是乳腺癌在正常情况下,乳房腺上皮细胞以有序的方式进行分裂和生长。但是在某些时候,由于某种原因,一些细胞发生了基因突变,细胞增生失控,呈现出无序、无限制的恶性分裂和生长,从而演变为腺癌细胞。大量的癌细胞增殖和无序地拥挤成团,挤压并侵袭破坏周围的正常组织,破坏乳房的正常结构,就逐渐形成乳腺癌。因此乳腺癌是发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤,是女性最常见的恶性肿瘤之一。很多乳腺癌开始是导乳管的表面细胞出现肿瘤,还有一些是因为乳腺小叶上生成肿瘤。乳腺癌包括乳腺浸润性癌和乳腺原位癌两大类。3.乳腺癌流行情况乳腺癌已成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,在发达国家,平均每8~9个妇女就有1个可能患上乳腺癌。而在我国大中城市女性乳腺癌发病率居首位,发病率持续上升,高居上海市女性恶性肿瘤首位。发病呈年轻化趋势,病高峰年龄在45~55岁,比西方国家的妇女早10~15年,就诊时间相当较晚,在我国经济不发达地区手术前,大约30%的患者已经属于偏晚的III、IV期,而在美国这一比例只有15%。
抗肿瘤新希望:靶向治疗摘自:中国医学论坛报 文航此文章来源于www.cmt.com.cn 回顾30年抗肿瘤药物发展史,分子靶向治疗的迅速发展使其成为了继手术、化疗、放疗后的一大新兴肿瘤治疗方法。自1997年首个靶向治疗药物获美国食品与药物管理局(FDA)批准上市以来,其已经迅速发展,成为应用于多种肿瘤治疗的新武器。本文以我国高发的部分癌种为例,看分子靶向治疗带来的抗击肿瘤希望。 ■白血病 费城染色体开启靶向治疗之门 早在1960年,美国费城的研究者发现慢性髓性白血病(CML)患者中存在一个染色体异常。数年后,研究者发现这是9号和22号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城(Philadelphia)发现,故命名为费城(Ph)染色体。该染色体也成为了40年后上市的CML靶向治疗的靶点。2001年,首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物——伊马替尼以FDA史上最快的速度(仅经过3个月评审)获批上市,自此成为CML的标准治疗,使CML成为一种可控制的慢性病。 第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼,2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML,2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年,尼洛替尼获批用于CML。2012年,伯舒替尼(bosutinib)和普纳替尼(ponatinib)陆续获批治疗CML。 ■肺癌 从EGFR到VEGF、ALK 1987年,研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体(EGFR)在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后,首个靶向EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼获FDA批准,次年同类药物厄洛替尼获批。在我国,自主研发的埃克替尼于2011年用于临床。 以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合,作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散,或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。 2011年,靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)通路药物克唑替尼(crizotinib)获准用于ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。 ■乳腺癌 HER2阳性患者的靶向治疗获益 以人类表皮生长因子受体2(HER2)为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗,可谓改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。从1998年到2006年,其适应证从HER2阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007年,拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的HER2阳性乳腺癌;2012年,帕妥珠单抗也获FDA批准,其HER2结合位点不同于曲妥珠单抗,二者联用显示更好疗效。 2013年新近获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物(T-DM1)是一类新药,显示用于晚期HER2阳性乳腺癌,可显著延长患者无进展生存期和总生存期。 ■结直肠癌 晚期结直肠癌患者的治疗选择 2004年,FDA先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶定VEGF,后者则为EGFR抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物。 此外,FDA于2008年批准了EGFR抑制剂帕尼单抗(panitumumab)、于2012年批准血管生成抑制剂阿柏西普(aflibercept)和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼(regorafenib)用于晚期结直肠癌治疗。 ■肝癌 多分子通路异常,艰难中突破 肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示,肝癌发生与多种通路异常相关,即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发十分困难,但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼,其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期,于2007年获得FDA批准,作为肝癌的首个靶向治疗药物,很快成为标准治疗。
为胰腺癌患者祛痛解忧胰腺是人体的重要消化腺之一,从解剖结构上,分为胰头、胰颈、胰体和胰尾;从组织学上,有内分泌和外分泌两种细胞;胰腺某一部位的某种细胞都可能会发生癌变,来源自内分泌细胞的癌,即神经内分泌癌,较少见,恶性程度较低。我们常说的胰腺癌是来自外分泌细胞的癌,恶性程度较高,多发生于中老年人,近年来有年轻化的倾向,且发病率呈现上升趋势。胰腺癌早期往往缺乏明显症状,大多数病例确诊时已属晚期,失去根治性手术的机会,这时可采取以靶向放疗(陀螺刀)+化疗+中药的综合治疗,常获得意想不到的效果。近年来,胰腺癌在手术、精确放疗、化疗、靶向治疗以及综合治疗领域有了很大的进展,在我国治疗胰腺癌的水平已经与国际接轨。胰腺癌的一些新的治疗方式、方法、模式及新药的不断涌现,给患者带来了新的希望,使得这种肿瘤的治愈率、总生存率明显提高,生活质量也大有改善。有机会接受根治性治疗患者的5年生存率已超过20%,长期生存者越来越多,而且生存质量较前明显改善。病因及临床表现目前胰腺癌病因还不很明确,有研究显示:慢性胰腺炎、糖尿病的人群中发生胰腺癌的比例比正常人群高一些;烟民患胰腺癌的风险是不吸烟者的3倍以上;高蛋白、高脂肪、高热量食品会对胰腺癌的发生起到一些不好的影响。综上所述,50岁以上,长期吸烟、饮酒,有“三高”饮食习惯,以及慢性胰腺炎等高危人群应该高度重视,并警惕以下症状:1、腰背部疼痛,消化不良,黄疸;2、非糖尿病患者出现的血糖异常升高,或反复发作的胰腺炎;3、短期内不明原因的体重明显下降。有上述症状者,应该到专科医院重点检查。大多数胰腺癌患者的主要症状是上腹部不舒服,有些病人可能会出现消化不良,食欲不好,或者一段时间内不明原因的出现体重明显下降,部分病人会有疼痛,疼痛与否和肿瘤的位置以及大小有关系,这种疼痛可能是腹痛,也可能是腰背部痛。另外,部分病人会出现黄疸,黄疸更多见于壶腹部和胆管下段肿瘤。但需要指出的是,黄疸的出现并不意味着肿瘤到了晚期,有些情况下正是由于黄疸才使得肿瘤得以较早期的发现。1990到2000年,我国做了一个八省两市14家三甲医院的统计。2340例胰腺癌患者的临床资料表明,胰腺癌的首发症状中,黄疸和腹痛最为常见,后面依次是消瘦、上腹饱胀、腰背疼痛、乏力,个别还有发烧的。胰头的肿瘤由于靠近胆总管下段,更容易出现由于胆道梗阻造成的黄疸。胰腺体尾部的肿瘤靠近身体的左侧,和脾邻近,很少发生黄疸。胰腺癌的治疗胰腺癌的治疗主要包括手术、放疗、化疗、介入治疗等,强调综合治疗、多学科协作、个体化处理的原则,根据不同患者的身体状况、肿瘤部位、侵及范围、有无黄疸、肝肾及心肺功能状况,有计划、合理的综合应用现有的诊疗手段,以期取得治疗效果的最佳化和对身体损伤的最小化。外科治疗:需要针对不同病期和肿瘤病灶局部侵犯的程度,采取不同的手术方式:1、根治性手术(胰十二指肠切除术、胰体尾切除术及全胰切除术);2、合并血管切除的胰腺癌手术(肿瘤侵犯门静脉和肠系膜上静脉时采用);3、不可切除胰腺癌的姑息性手术(胃肠吻合术、胆肠吻合术以解除梗阻)。放射治疗随着科技进步和诊疗水平的提高及新一代精确放疗设备的推广应用,放射治疗逐步成为胰腺癌重要的、最为有效的治疗手段之一,其中靶向放疗—陀螺刀,具有疗程短、见效快、无痛苦、副作用小、不受年龄限制等优点,几乎各期胰腺癌患者均能从放疗中获益。主要用于有手术指征不能耐受或病人不接受手术、不可手术的局部进展期胰腺癌、术后肿瘤残存或复发病例的综合治疗,以及晚期胰腺癌、胰腺癌广泛转移的姑息减症治疗。近年来,术前以改善手术治疗效果或提高手术切除率为目的的新辅助放疗也有较多的应用,取得很好疗效。药物治疗:1、化学治疗的目的是延长生存期、改善生活质量及提高手术、放疗等其他治疗的效果,常用药物为吉西他滨或替吉奥(S1)为主的方案,如吉西他滨单药,或与5-Fu、替吉奥、奥沙利铂等联合应用;2、靶向药物治疗,目前报道的可用于胰腺癌的靶向药物主要有埃洛替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗等,但疗效仍需进一步探讨;3、中医中药治疗对促进肿瘤病人术后康复、放化疗减毒增效、减轻晚期肿瘤痛苦、改善生存质量、延长生存等均有一定作用和优势。生物治疗包括细胞因子治疗、生物反应调节剂、细胞过激免疫治疗、肿瘤疫苗、基因治疗等。目前大多数生物治疗仍处于实验研究阶段。支持治疗的目的是减轻症状,提高生活质量。疼痛是胰腺癌最常见的症状之一,首先要控制疼痛,除根据WHO三阶梯止痛原则按时给药外,放疗对胰腺癌引起的疼痛效果显著,90%以上的病人从放疗中获益,很大一部分患者告别止痛药。另外,积极改善恶液质,可用甲羟孕酮或甲地孕酮以改善食欲,注意营养支持,及时发现和纠正肝肾功能不全和水、电解质紊乱。对于营养吸收障碍患者给予要素饮食,对于不能进食患者可给予肠外营养支持治疗。疾病预防每个人都应该关注自己的健康,30岁以上者至少要坚持每年一次的例行体检。一旦出现腹胀、腹痛、发热,甚至有糖尿病、胰腺炎、体重下降等症状,应该马上去专科医院检查。争取早发现、早诊断、早治疗。此外,应该努力戒掉不良生活方式,戒烟戒酒,提倡健康的饮食习惯和身体锻炼,保持积极乐观的心态,这些都能明显降低包括胰腺癌在内的多种肿瘤性及非肿瘤性疾病的发生。
卫生部标准1 范围 本标准规定了电离辐射所致急、慢性直肠炎的诊断标准及处理原则。 本标准适用于局部大剂量意外照射、盆腔肿瘤放射治疗所致的直肠粘膜损伤者。 2 术语和定义 下列术语和定义适用于本标准。 2.1 急性放射性直肠炎 Acute radiation proctitis 指直肠(主要是粘膜)受到电离辐射(χ,γ及电子辐射等)超过该器官耐受剂量在半年内所引起的急性直肠炎症。 2.2 慢性放射性直肠炎 Chronic radiation proctitis 由急性放射性直肠炎迁延而来或直接照射半年后引起间质纤维化,闭塞性血管内膜炎而引起局部组织缺血所致直肠慢性炎症、肠道狭窄、溃疡和瘘管形成。 3 诊断与处理 3.1 急性放射性直肠炎的诊断与处理 3.1.1 诊断标准及临床分度 3.1.1.1 直肠部位受分次照射或等效一次照射直肠累积吸收剂量范围:45Gy~6OGy. 3.1.1.2 盆腔器官肿瘤,采用腔内照射或外照射(近、远距离照射)治疗或直肠局部大剂量意外照射后数日出现里急后重,排粘液便、腹痛等,数周甚至在半年内,临床上出现肠道功能紊乱(便秘或腹泻),不同程度的腹痛,便血、肛门刺痛、大便时坠痛等直肠反应。 3.1.1.3 纤维肠镜检:粘膜水肿、充血、出血灶、糜烂乃至坏死。 3.1.1.4 临床分度: Ⅰ度 腹痛、肛门刺痛、稀便、偶尔便血;粘膜充血、出血点、粘膜浅表糜烂 Ⅱ度 里急后重、便急、排便频繁、稀便、大便时坠痛、经常有便血;粘膜糜烂脱屑、溃疡形成 Ⅲ度 里急后重、便秘、稀便交替、大便时肛门刺痛、全血便;肠壁深度溃疡坏死 3.1.2 处理原则 凡在放疗过程中或局部大剂量意外受照后,直肠出现早期直肠反应伴有便血时,应立即暂停放疗或脱离射线,首先给予对症处理,并应进行综合治疗。 3.1.3 全身治疗 直肠反应严重时,伴有溃疡、血便,均应卧床休息,镇静,给予全身治疗。 3.1.3.1 加强营养,给予高蛋白和富含维生素(如维生素C、E、A及B族)和微量元素的饮食,注意水、电解质和酸碱平衡,纠正贫血。 3.1.3.2 加强抗感染措施,应用有效的抗生素。 3.1.3.3 根据病情需要,可使用高压氧治疗,各种蛋白水解酶抑制剂,自由基清除剂和增加机体免疫功能的药物。 3.1.3.4 必要时,可使用活血化瘀,改善微循环结合辨证方法的中医、中药治疗。 3.1.4 局部治疗 3.1.4.1 药物保留灌肠:早、晚各1次。灌肠液:(1)氢氧化铝乳剂40~50ml;(2)复方普鲁卡因灌肠液(0.25%普鲁卡因200ml加庆大霉素8万单位、强的松10mg加1‰肾上腺素1~2ml);(3)维生素B121mg加庆大霉素8万单位加冰块少许;(4)3%磺胺胍混悬液;(5)维克斯溶液;(6)复方云南白药等。 便血不止时,可用低浓度(5%~10%)福尔马林溶液保留灌肠或在直肠镜观察下,出血点明显,用10%低浓度福尔马林溶液腔内局部敷贴治疗。 3.1.4.2 直肠溃疡出血严重,必要时应手术治疗。 3.2 慢性放射性直肠炎诊断与处理 3.2.1 诊断标准及临床分度 3.2.1.1 诊断标准 盆腔器官肿瘤曾受放射治疗或直肠局部意外照射(曾有急性直肠炎史)致使直肠粘膜损伤后半年以上,数年甚至十余年出现排便困难,大便变细或排便频繁、稀便、便血,大便时坠痛等晚期直肠反应,直肠狭窄、溃疡、瘘管形成。 3.2.1.2 临床分度 Ⅰ度 偶见便血,粘膜水肿,排便不规则,稀便或便秘; Ⅱ度 常见便血,粘膜肥厚、直肠狭窄,排便困难,尚可用药物缓解。 Ⅲ度 全血便、溃疡或接管形成,直肠狭窄,排便严重困难,甚至梗阻。 3.2.2 处理原则 凡已经确诊为慢性放射性直肠炎的患者,除治疗必需之外,严禁再作直肠镜检查。长期便血,出现贫血现象,根据临床症状,对症处理,抗炎止血,润肠通便等。饮食以富含营养易消化,少纤维素的食物为主。必要时卧床休息减少疲劳。 3.2.3 全身治疗可参照急性放射性直肠炎的处理。 3.2.4 局部治疗 3.2.4.1 药物保留灌肠:中药白芨糊剂加锡类散;抗生素加肾上腺素等渗溶液;氢氧化铝乳剂加普鲁卡因液,也可以参照急性放射性直肠炎的治疗。 3.2.4.2 直肠镜直观下,用纤维蛋白明胶或10%浓度福尔马林溶液内敷贴出血点。 3.2.4.3 直肠狭窄,甚至梗阻,出血严重以及瘘管形成,均需手术治疗,如直肠改道等手术。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%,在妇女仅次于子宫癌,已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关,以及40—60岁之间,绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织,严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌男性罕见,仅约1-2%的乳腺患者是男性。目前治疗策略规范,治疗效果及预后总体看好,主要治疗方法有手术(保乳、根治)、放疗、化疗、内分泌、靶向治疗等,需要在专业医生的指导下综合治疗,下面摘录一部分饮食方面的资料,但敬告广大读者及病员一定要在正规的治疗基础上辅助应用,切忌盲目迷信食疗的作用: 乳腺癌食疗(一) 如见有乳房肿块,不痛不痒,皮色不变,质地坚硬,并见胸肋胀痛,串痛,情绪激动,月经常超前时,可选用下列调补品: 乳腺癌食疗方一:瑰花班10克,茉莉花2克,沸水冲泡代茶频饮.本品具有舒肝健脾,理气止痛,活血散瘀作用,对本病胸肋胀痛者甚适合,可以此为茶,连服4-6周. 乳腺癌食疗方二:绿茶10克,金橘15克.先将金橘用刀背或木板打扁成饼,与茶叶同置一杯中,用沸水冲泡,待10分钟后即可饮用.本品又丰富的维生素和茶色素,具有一定的防癌,抗癌功效,且能理气止痛,对消散肿核也有帮助,可常服.鲜金橘缺货时,可用金橘饼(糖腌制成的)代替. (二) 如出现乳房中肿块坚硬,局部皮肤粗糙成橘皮状,或肿块溃烂,翻花,腋下淋巴结肿大时,可选用下列调补品: 乳腺癌食疗方三:鲜文蛤250克,豆腐1块,用开水汤开剥肉,在油锅内略炒一下,加水800毫升,加胡椒粉,黄酒,葱,姜,盐,味精适量,煮开后,放入豆腐,在煮开即可食用.本品是美味佳肴,有化痰软坚,消肿散结功效,对乳腺癌消退有帮助. 乳腺癌食疗方四:海藻30克,水发海带丝50克.将海带,海藻洗净,加水适量共煮,加入油,盐,葱,姜,胡椒粉等调味品,作菜食用.本品有软坚散结作用,对消散乳核和转移性淋巴结有帮助,可经常食用. 乳腺癌食疗方五:鲜铁树叶500克,先紫花地丁100克.将铁树叶切成寸段,加水1.5升煎半小时,再入紫花地丁,煎15分钟,取汁外熏,外洗.本品清热解毒,消肿散结,外用有助于肿块和淋巴结消退. (三) 如出现食欲不香,面色苍白,气短乏力,头昏目眩等症状时,可选用下列调补品: 乳腺癌食疗方六:新鲜蚕蛹250克,用植物油汆熟,加食盐适量,分次食用.本品具有健脾,益气,养肝作用,对本病正气虚弱者有扶正功效,可连服半个月. 乳腺癌食疗方七:丝瓜250克,水发黑木耳30克,鸡蛋1枚.先将丝瓜去皮切成块,黑木耳洗净,鸡蛋绞匀.用油盐先将丝瓜,黑木耳煸炒,加水500毫升,煮开后加入鸡蛋,加味精适量.本品有一定的补气抗癌作用,且可解暑利尿,在夏天食用尤为适宜,可常服. 乳腺癌食疗方八:银杏20克,莲子30克,藕粉50克.将银杏敲扁去外壳,莲子去芯浸泡半小时,加水同煮约40分钟,至莲子酥烂后加入适量冰糖.藕粉加冷水搅成匀浆,到进汤锅内,煮开成羹.本品有补气养阴,活血化瘀功效,常服有扶正抗复发作用.乳腺癌吃什么好? (1)宜多吃具有抗乳腺癌作用的食物,如海马、鲎、眼镜蛇肉、抹香鲸油、蟾蜍肉、蟹、赤、文蛤、牡蛎、玳瑁肉、海带、芦笋、石花菜。 (2)宜多吃具有增强免疫力、防止复发的食物,包括桑椹、猕猴桃、 芦 笋、南瓜、薏米、菜豆、山药、香菇、虾皮、蟹、青鱼、对虾、蛇。 (3)肿胀宜吃薏米、丝瓜、赤豆、芋艿、葡萄、荔枝、荸荠、鲫鱼、塘虱、鲛鱼、海带、泥鳅、黄颡鱼、田螺。 (4)胀痛、乳头回缩宜吃茴香、葱花、虾、海龙、抹香油鲸、橘饼、柚子、鲎 乳腺癌患者忌食下列食品: (1)忌烟、酒、咖啡、可可。 (2)忌辛椒、姜、桂皮等辛辣刺激性食物。 (3)忌肥腻、油煎、霉变、腌制食物。 (4)忌公鸡等发物。 乳腺癌病人饮食原则 1、强调均衡营养,注重扶正补虚 乳腺癌病人“内虚”是疾病发生、发展过程中的主要矛盾。因虚而致癌,因癌而致虚,虚中夹实,以虚为本。食疗的目的是保证乳腺癌病人有足够的营养补充,提高机体的抗病能力,促进病人的康复,应以扶正补虚为总原则。故《内经》说:“谷肉果菜,食养尽之,无使过之,伤其正也。”在扶正补虚的总则指导下,对乳腺癌病人的食疗应做到营养化、多样化、均衡化。正如《内经》所云:“五谷为养,五果为助,五畜为益,五菜为充。”失之偏颇,则有害无益。 2、熟悉性味归属,强调辨证施食 乳腺癌与其他疾病一样,病人都有阴阳偏胜、寒热虚实之不同。食物也有寒热温凉、辛甘苦酸咸四气五味之别。热证宜寒凉,寒证宜温热;五味入口,各有所归,甘入脾,辛入肺,咸入肾,苦入心,酸入肝。辛味温散,如生姜、葱白;甘味和缓,如山药、芡实、饴糖;淡味渗利,如冬瓜、薏苡仁;酸味收涩,如乌梅、山楂;咸味软坚,如海藻、昆布、牡蛎等。 3、选择抗癌食品,力求有针对性 药食同源,部分食品兼具食疗抗癌作用,可有针对性地选择应用。民间用其配丁香、柿蒂治疗食管癌、乳腺癌、肝癌等,实验已证实其对致癌病毒引起的小鼠移植性肿瘤有抑制作用。日常生活中的食物如大蒜、豆制品、绿茶等,也都是抗癌良药。