结直肠癌是癌症死亡的主要原因之一,结肠镜检查可以通过筛查和治疗癌前病变而防治结直肠癌。对于可疑的结直肠癌患者,结肠镜检查是最有效的诊断评估手段,而肠道准备的质量直接影响消化内镜的诊疗效果。肠道准备的质量与患者依从性、肠道清洁剂使用等因素相关。内镜诊疗最好于口服清洁剂结束后4h内进行(无痛结肠镜检查建议在6h后进行)。常用肠道清洁剂的选择和用法聚乙二醇电解质散(PEG)PEG是目前国内应用最普遍的肠道清洁剂,作为容积性泻剂,通过大量排空消化液来清洗肠道,不会影响肠道的吸收和分泌,从而不会导致水和电解质平衡紊乱。在内镜检查前4~6小时,服用PEG等渗溶液2~3L,每10min服用250mL,2小时内服完。如有严重腹胀或不适,可放慢服用速度或暂停服用,待症状消除后再继续服用,直至排出清水样便,可以不再继续服用。对于无法耐受一次性大剂量PEG清肠的患者,可考虑分次服用方法,即一半剂量在肠道检查前1天晚上服用,一半剂量在肠道检查当天提前4~6小时服用。PEG常见不良反应是腹胀、恶心和呕吐,罕见过敏性反应如荨麻疹。特殊人群(如电解质紊乱、晚期肝病、充血性心力衰竭和肾衰竭患者)服用该溶液是安全的,也是孕妇和婴幼儿肠道准备的首选用药。硫酸镁硫酸镁是传统的肠道准备清洁剂,因其服用水量少,可随后增加饮水量,患者依从性好,价格便宜,国内应用也较为普遍。高渗的硫酸镁溶液将水分从肠道组织吸收到肠腔中,刺激肠蠕动而排空肠内容物。在内镜检查前4~6h,硫酸镁50g稀释后1次性服用,同时饮水量约2000mL,大多数患者可以完成充分的肠道准备。由于镁盐有引起肠黏膜炎症、溃疡的风险,造成黏膜形态改变的可能性,不推荐确诊及可疑的炎症性肠病患者服用,慢性肾脏疾病的患者也不宜使用。磷酸钠盐国内现有制剂为辉灵,主要成分为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。高渗的磷酸钠溶液是将水分从肠道组织吸收到肠腔中,与PEG相比,肠道清洗效果相似,但是口服磷酸钠溶液剂量少(1500mL),患者依从性好,腹胀、恶心和呕吐等胃肠道不良反应小,在镁盐、PEG无效或不可耐受的情况下可以选用。建议分2次服用,每次间隔12h,可在内镜检查前1d晚上6点和内镜检查当天早上6点各服1次。每次标准的剂量为45mL,用750mL水稀释,建议在可耐受的情况下多饮水,直至出现清洁水样大便。但因磷酸钠盐制剂是高渗性溶液,在肠道准备过程中可伴有体液和电解质紊乱,因此在老年人群、慢性肾病、电解质紊乱、心力衰竭,肝硬化或者服用血管紧张素转换酶抑制剂的患者中慎用。口服肠道清洁剂的禁忌证3.1绝对禁忌证消化道梗阻或穿孔、严重的急性肠道感染、中毒性巨结肠、意识障碍、对其中的药物成分过敏、无法自主吞咽的患者(这种情况下鼻饲胃管可能有用)、回肠造口术。3.2相对禁忌证慢性肾脏疾病建议使用聚乙二醇制剂;血液透析患者建议使用聚乙二醇或镁盐;腹膜透析患者建议使用聚乙二醇制剂;肾移植受者不应选择磷酸钠盐;充血性心力衰竭患者建议使用聚乙二醇制剂,禁止使用磷酸钠盐;肝硬化首选聚乙二醇。建议服用血管紧张素转换酶抑制剂患者在口服肠道清洁剂当天及之后72h内不应继续使用;利尿剂应在口服肠道清洁剂时暂停1天,在口服肠道清洁剂当天及之后的72小时,建议停止使用非甾体抗炎药(NSAIDs);用胰岛素、口服降血糖药控制血糖的患者,应避免在检查前日服用肠道清洁剂。严重溃疡性结肠炎患者慎用肠道清洁剂;有肠道狭窄或便秘等肠内容物潴留的患者,应谨慎给药,以免引起肠内压升高;冠心病、陈旧性心肌梗死或肾功能障碍的患者慎用肠道清洁剂。肠道准备的辅助措施1、饮食限制:肠镜检查前3天起避免进食纤维含量高的食物(水果、蔬菜、全麦类食物),宜选择低渣饮食(粥、面条、鸡蛋、清蛋糕、面包、蒸蛋、蛋花汤、豆腐、豆花、酸奶、奶酪、和冰淇淋,剁碎煮烂的鸡胸肉或鱼肉)。检查前1日晚餐最好清流质(米汤、豆浆、藕粉、果汁、蔬菜汁),不宜喝牛奶,以提高肠道准备的清洁度。2、促胃肠动力药物:胃复安、多潘立酮等促胃肠动力药不能改善肠道准备的耐受性或肠道清洁程度。3、祛泡剂:内镜检查时黏膜附着的泡沫会影响黏膜观察,有32%~57%的患者在结肠镜检查中会遇到泡沫。二甲基硅油(西甲硅油)能有效消除肠道准备过程中气泡的产生。二甲基硅油最常用的剂量为120~240mg(西甲硅油3~6mL)或30%溶液45mL,可与泻药给药时一起使用。4、联合灌肠:内镜诊疗前联合灌肠并不能提高口服肠道清洁剂的肠道准备效果,故不推荐常规使用。对于不能获得充分肠道清洁的患者,可以清洁灌肠或者第2天再次进行加强的肠道准备。5、慢性便秘患者的肠道准备:伴有长期便秘的患者肠道准备效果差,可采用分次服用、预先使用缓泻剂或联合使用促胃肠动力药物的方法提高效果。PEG清洁剂建议分2次口服,在正式肠道准备前2~3d服用缓泻剂(如乳果糖、番泻叶、果导等),或PEG服用前30min加服莫沙必利10~15mg,可提高PEG肠道准备的质量。6、糖尿病患者:糖尿病患者进行肠道准备应首选PEG,采用的肠道准备方案可同便秘患者。在禁食期间可暂停服用降糖药物与胰岛素,尽量在上午进行肠镜检查,因只需禁食早餐,对糖尿病患者相对安全。若发生低血糖反应,可通过含化糖块或静滴葡萄糖溶液以提高血糖水平。7、高血压:降压药、降脂药等检查前可常规服用。8、老年人:高龄或慢性疾病患者在肠道准备期间可予以静脉补液等措施,保持水和电解质平衡。高龄患者的结肠传输功能降低,并且常伴有多种疾病,服用多种药物,这些因素均有可能影响肠道准备质量。PEG很少引起患者血清电解质紊乱以及血容量的改变,而高龄患者心、肝、肾功能常受损,并且对大剂量泻药耐受性低,所以PEG是最理想的选择。
淋巴结是外周免疫器官,是淋巴细胞增殖与分化的场所,正常淋巴结很小,直径多在0.2-0.5cm,呈豆形或椭圆形,质地柔软,扁平,表面光滑,无压痛,与周围组织无粘连。正常人浅表淋巴结除颌下、颈、腋下及腹股沟外,一般均不易触及。如果浅表淋巴结超过1.5cm,外形改变,质地异常称为淋巴结肿大。淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤,属于免疫系统恶性肿瘤。多年于青年人,首发临床表现常是无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大,其次是腋下淋巴结肿大,肿大淋巴结可互相粘连,融合成块,触诊有软骨样感觉(像触摸自己的额头),无痛性进行性淋巴结肿大或局部肿块是淋巴瘤共同的临床表现,同时可有相应器官压迫症状,淋巴结、扁桃体、脾脏及骨髓是最容易受到累及的部位。全身发热、盗汗、瘙痒及消瘦症状多见,饮酒后淋巴结疼痛是霍奇金淋巴瘤患者特有的临床表现,由于每个患者的病变部位和范围都不相同,所以临床表现具有多样性。局部淋巴结肿大,需要与淋巴结炎和恶性肿瘤淋巴结转移鉴别,淋巴结炎,常有淋巴结肿大伴有疼痛,肿大淋巴结周围有炎性病变,比如上呼吸道感染、牙龈炎、鼻窦炎引起颈部淋巴结肿大,恶性肿瘤转移,一般会有原发恶性肿瘤的表现,比如鼻咽癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌颈部或锁骨上淋巴结转移。淋巴结肿大需要综合判断,不能单一因为淋巴结肿大就怀疑恶性疾病,给自己造成紧张心理,影响生活。本文系杨华医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
全球范围内结直肠癌是排名第三位的癌症,癌症死亡疾病排第四位。在发达国家5年生存率在65%,但在发展中国家生存率在50%左右。结直肠癌的危险因素有:家族史、炎症性肠病、吸烟、过量饮酒、大量食用红肉或腌制肉、肥胖、糖尿病,相反,结直肠癌的保护因素有:体育锻炼、服用阿司匹林、肠镜检查并切掉癌前病变,还有一些相对较弱的保护因素,如食物富含水果、蔬菜、谷物、奶制品、鱼、降脂药。了解了危险因素和保护因素,我们就知道如何更有效的预防结直肠癌。对于结直肠癌术后的患者规律的定期随访至关重要,具体方法:(一)病史和体检,每 3-6个月 1次,共 2年,然后每 6个月 1次,总共 5年,5年后每年1次。(二)监测CEA、CA19-9,每3-6个月 1次,共 2年,然后每 6个月1 次,总共 5年,5年后每年1次。(三)腹/盆超声、胸片每3-6个月 1次,共 2年,然后每 6个月1 次,总共 5年,5年后每年1次。(四)腹/盆CT或MRI每年1次。(五)术后1年内行肠镜检查,如有异常,1年内复查;如未见息肉,3年内复查;然后5年1次,随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除。(六)PET-CT不是常规推荐的检查项目。
美国胃肠病学会年会上发表的一篇研究显示,慢性便秘患者患大肠癌级肠道其他良性肿瘤的风险增高。便秘是常见的胃肠道不适症状,大肠的水吸收功能亢进或肠道肌肉收缩减慢或迟钝时就会发生,导致粪便在大肠内通过的速度过慢,粪便变得硬而干。慢性便秘患者排便次数减少,少于每周3次,并常伴有排便困难。报道的这项研究对28854例慢性便秘患者与86562例无便秘的患者进行对比研究,研究病历来源于1999年1月-2011年9月数据库。研究结果发现,与无便秘的患者对比,慢性便秘患者大肠癌及肠道良性肿瘤患者病率增加。慢性便秘患者大肠癌和肠道良性肿瘤的患者病风险是健康者的1.78倍和2.70倍。导致此结果可能的原因是,粪便通过大肠的时间延长,结肠粘膜与肠腔内集聚的致癌物接触时间增加。慢性便秘可能会引起大肠癌患病风险增加,研究表明可能在肝性脑病、乳腺疾病以及阿尔茨海默病等的发生中起重要作用,过度用力排便甚至可诱发急性心脑血管意外。所以慢性便秘也应该引起注意。
2019年疫情,我多了一些时间,我利用这些时间读了几本祖国的经典,道德经、论语和周易。从这几本书中,获得一些健康养生启发,想分享给大家。我们有光辉灿烂的文明,2千多年前古人就说上医治未病,道德经说,“为之于未有,治之于未乱”,这是非常好的预防观念,但是我们如何实施呢?周易的颐卦给出了答案,颐就是颐养,我们有颐和园,我们说颐养天年,这个卦的像辞10个字,说出了预防养生的精髓。卦辞说,君子以自求口实,慎言语,节饮食。这10个字说的非常好,包含了精神和物质两方面,首先自求口实,也就是要经济独立,一个人只有自食其力,经济独立才能有基本的生存安全感,对于健康非常重要。其次,慎言语,俗话说,祸从口出,慎言语内涵非常丰富,我读这三本经典都特别强调慎言语,道德经说,悠兮其贵言,因为把语言看的贵重,所以可以悠然自得,孔子说,人应该敏于行而讷于言,周易说,乱之所生也,则言语以为阶。人是社会关系的总和,言语就是桥梁,慎言语小到家庭成员之间,大到国家外交都很重要,做到慎言语才能少惹麻烦,少烦恼,慎言语是我们养德的一个重要方面。再次,节饮食,这一点也是同等重要,我们国家越来越多的人正在受着肥胖的困扰,肥胖会引起代谢综合征,导致非常多的疾病,比如高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、脂肪肝、高尿酸、痛风、多囊卵巢、不孕不育、肿瘤等等,肥胖不但影响身体代谢,而且会因为形体不符合大众审美而产生一系列精神心理障碍,对健康危害很大。很多人被迫采用手术切除胃肠道来减重,所以节饮食是我们要每天落到实处的行动。健康基础记住10个字:自求口实,慎言语,节饮食!
1、胃肠镜在北京医院医技楼三层胃肠镜中心2、做胃镜或肠镜之前需要化验:乙肝表面抗原和肝功能(ALT AST)3、第一步:医生开胃镜或肠镜申请单,乙肝表面抗原和肝功能化验单,肠镜需要泻药和润滑剂4、第二步:交费窗口交费(胃肠镜申请单、化验单、泻药、润滑剂)5、第三步:抽血化验6、第四步:等化验结果出来后去胃肠镜室预约7、做无痛胃肠镜(麻醉下做胃肠镜),需挂麻醉科号,本人找麻醉医师评估,交费8、按照预约时间来院检查,检查当天需挂普通外科号(所有患者)和麻醉科号(做无痛胃肠镜患者)9、检查之前认真阅读胃肠镜检查注意事项(预约完成后,窗口会给),上午肠镜,当天凌晨四点到六点服用聚乙二醇电解质散,下午肠镜,当天七点到九点服用泻药,肠道准备是否干净直接关系到检查质量10、聚乙二醇电解质散(PEG)注意事项:PEG是目前国内应用最普遍的肠道清洁剂。在内镜检查前4~6小时,服用PEG三袋,一袋配1000ml,共3000ml,(1000ml水量可参照矿泉水瓶容量标识度量),每10min服用250mL,2小时内服完。如有严重腹胀或不适,可放慢服用速度或暂停服用,待症状消除后再继续服用,直到排出清水样便,可以不再继续服用。不能耐受一次性大剂量PEG者,可分次服用方法,即一半剂量在肠道检查前1天晚上服用,一半剂量在肠道检查当天提前4~6小时服用11、饮食控制:肠镜检查前3天起避免进食纤维含量高的食物(水果、蔬菜、全麦类食物),宜选择低渣饮食(粥、面条、鸡蛋、清蛋糕、面包、蒸蛋、蛋花汤、豆腐、豆花、酸奶、奶酪、和冰淇淋,剁碎煮烂的鸡胸肉或鱼肉)。检查前1日晚餐最好清流质(米汤、豆浆、藕粉、果汁、蔬菜汁),不宜喝牛奶,以提高肠道准备的清洁度。
1 胃癌的一般情况胃癌是全世界以及我国常见的恶性肿瘤,占消化道肿瘤的首位,占全部恶性肿瘤的第三位,虽然近30年来胃癌的发病在世界范围内有明显的下降的趋势,但在我国胃癌的死亡率仍占各种肿瘤的首位。胃癌多见于男性,发病随年龄增长迅速增加,多集中在55岁以上,仅5%的患者年龄是在30岁以下。我国胃癌男性患者远较女性患者为多,其比例约为3~4∶1。我国每年死于胃癌约16万人。2 胃癌的常见的致病因素●遗传因素:胃癌有家族性聚集的倾向。研究发现,与胃癌病人有血缘关系的亲属,其胃癌发病率较亲属无胃癌患者的普通人高4倍。血型与胃癌也有一定关系,A型血人的患胃癌的危险度比其他血型的人高20%~30%。●环境因素:胃癌的发病有明显的地域性差异。我国胃癌发病的地理分布,以东部、西北部为最高,往东经甘肃河西走廊,陕北、宁夏、内蒙、辽宁,然后沿海边南下到胶东半岛及江浙一带,形成我国胃癌的高发地带。●饮食因素:饮食因素是胃癌发病中最主要因素。长期食用熏烤、腌制食品的人群中胃癌的发病率高,这些食品中致癌物质含量较高,如冰岛为胃癌的高发国家,居民多以渔业为生,有食用熏鱼、熏羊肉的习惯,近30年来,冰岛居民食用新鲜食品增加,熏制食品减少,胃癌发病率呈明显下降趋势。●胃部疾患:胃癌的部分患者是由原有胃部病变恶化而致,易发生胃癌的胃病有以下几种:①胃息肉,②慢性萎缩性胃炎,③胃部分切除后残留的胃,④胃溃疡,⑤胃幽门螺旋菌(HP)感染。3 预防最关键目前来讲预防主要从以下两方面着手:一是设法控制和排除可疑的致癌因素,消除病因后,发病率自然会下降,这是遏制胃癌的第一道防线。二是通过定期体检或对高危人群定期随访检查,已达到早期发现早期治疗。根据北京市胃癌发病登记资料随访结果来看,胃癌病人能活5年以上者仅有14%,而早期胃癌手术后5年存活率能达到90%以上,但我国目前早期胃癌确诊率只有4.1%,多达42.4%的病人诊断时已到晚期,所以早期诊断这条防治胃癌的第二道防线也非常重要。●第一道防线§ 注意饮食卫生 避免多食刺激性食物,节制饮酒,定时吃饭,杜绝暴饮暴食,这样有助于减少胃炎和胃溃疡的发生,因为胃炎和胃溃疡是胃癌的危险因素。§ 冷冻保鲜 不论在胃癌高发的日本、北欧。还是在胃癌的低发地区,自从使用食物的冷冻保鲜后,胃癌的发病均在持续下降。日本研究发现家庭电冰箱占有率越高,胃癌的发病率就越低,国家目前提倡的家电下乡,相信有助于冰箱的普及,相应对预防胃癌也有利。§ 避免高盐饮食 高盐饮食可破坏胃粘膜的粘液保护层,保护层损伤后胃粘膜裸露,不但易受到直接损伤,而且容易接触到致癌物质,因此应该减少食物中盐的含量,每日盐量摄入以6克左右为宜,同时低盐还有助于预防高血压,一举两得,何乐不为。§ 经常食用富含维生素C的新鲜蔬菜及水果 世界各地的研究一致表明:新鲜蔬菜、水果具有预防胃癌的保护作用,经常食用新鲜蔬菜的人患胃癌的相对危险性要降低30%~70%,含有特殊物巯基的新鲜蔬菜,如大蒜、大葱、韭菜、洋葱、蒜苗也具有降低胃癌发病的作用。比如我国山东省苍山县盛产大蒜和蒜苗,胃癌发病率就较低,是长江以北的最低发县。§ 食用富含维生素A的食物 瑞典科学家对8万多名瑞典成年人的饮食和健康状况进行了长达八年的跟踪调查后发现,维生素A能有效阻止和抑制癌细胞的增生和扩散,对预防胃肠道癌的作用尤其显著。对于胃癌患者而言,维生素A能帮助接受化疗的病人降低癌症的复发率,另外还能改变癌细胞膜的通透性,促进抗癌药进入癌细胞中,进而提升治疗效果。番茄、胡萝卜、菠菜、辣椒、和鱼肝油及乳制品中含有丰富的维生素A。§ 积极治疗胃溃疡及萎缩性胃炎 对于长时间不愈合的胃溃疡和重度不典型增生的萎缩性胃炎,以及多发息肉或直径大于2cm的单个息肉,采取手术治疗。● 第二道防线 在健康的人群中进行胃癌普查,是早期发现胃癌的重要途径,也是降低胃癌死亡率的有效措施,因为只有早期胃癌才有治愈的可能。目前胃癌的普查还没有非常好的手段。日本从1960年开展胃癌普查40余年来,取得了巨大成绩。胃镜检查是比较可靠检查方法,对于高危人群、有胃部疾患的人还是应该优先采用,但其费用较高,有一定痛苦,不容易普及。应用X线造影检查,也是一种较常用的方法,近年来以胃液、血清等筛查胃癌正在研究中,随着医学的发展,相信能找到经济简便可靠地方法。 胃癌作为一种恶性肿瘤,严重威胁着人们的健康生活,但胃癌的发病也是一个逐渐发展的过程,我们在日常生活中养成良好习惯,筑好防治胃癌的两道防线,肯定会对胃癌的发病有一定的威慑作用。
Vascular endothelial growth factor expression in colorectal cancer patients. [摘要]血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是迄今为止诱导血管生成最强的物质,它直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管,VEGF也是强有力的肿瘤生长促进因子,其表达在结直肠癌的发生、发展、转移、治疗等方面有重要意义。[关键词]血管内皮细胞生长因子 结直肠癌[Abstract] Vascular endothelial growth factor(VEGF) is one of the most important angiogenic factors. Angiogenesis is essential for tumour growth and metastasis. Patients with colorectal carcinoma have a greater secretion of VEGF in comparison with normal persion.It has been reported that VEGF is correlated with colorectal cancer development、metastasis、prognosis 、and therapy.[Key words] Vascular endothelial growth factor(VEGF) colorectal cancer 血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是在胚胎发生和创伤愈合过程中启动血管形成的一个高度特异的有丝分裂原,也是一种有效的血管通透性诱导因子。VEGF是胱氨酸生长因子超家族的一员,其结构特征和生物学特性使之在缺血组织重建侧支循环、肿瘤预后、肿瘤转移以及实施靶向治疗和基因治疗等领域成为重要的研究对象。 血管形成不但对伤口愈合至关重要,而且对肿瘤的发生和生长起关键作用,如果没有新的血管形成,包括结直肠癌在内的许多肿瘤只能生长2-3cm[1-3]。 血管内皮生长因子是迄今为止诱导血管生成最强的物质,它直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管,VEGF也是强有力的肿瘤生长促进因子[2-3]。本文就VEGF与结直肠癌的关系作一综述。1.VEGF与肿瘤血管的发生 肿瘤血管的生长和成熟是一个受高度调控的复杂过程,涉及众多肿瘤细胞和基质细胞产生的促血管和抗血管生成因子。其中包括VEGF家族,成纤维细胞生长因子,转化生长因子(TGF-a and TGF-b),肿瘤坏死因子,胸苷磷酸化酶(TP, 以前称血小板源性生长因子PD-ECGF),白细胞介素-8以及血管生成素[4-5]。迄今,五个VEGF家族成员已经被分离(VEGF-A, -B, -C, -D, and -F),它们通过不同的酪氨酸激酶受体将信号传导至位于内皮细胞上的靶点VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 [4],为了供给原发肿瘤和转移瘤生长所需的氧气和营养,当肿瘤生长到一定大小,缺氧将触发肿瘤细胞释放的一种促血管生成因子,使 “血管生成开关”启动[6]。“血管生成开”关启动是一系列连续的步骤,开始于血管扩张和原血管周膜细胞分离,然后是血管萌芽和内皮细胞增殖,最后新血管形成。VEGF在以上所有的步骤中发挥主要作用[4-5]。临床病理研究显示VEGF-A在40%到60%的结直肠癌患者中过度表达,而且与瘤内高血管密度相关联[7-9]。近来有报道,VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-3 结合对淋巴管系统的发育至关重要,过度表达VEGFR-3配体的实验性肿瘤能诱导淋巴管萌芽、长大以及显示出局部淋巴结转移和远处转移的能力增强。VEGFR-3对于胚胎早期血管的发育至关重要,其在肿瘤血管发生时上调,研究显示,通过抗体干扰VEGFR-3的功能,能够抑制几种种植在免疫抑制小鼠身上的人肿瘤。免疫组化分析发现,与对照组相比,抗VEGFR-3治疗后肿瘤的血管密度显著下降、氧含量降低、坏死肿瘤组织增加[10]。所以,针对一个或更多VEGF介导的机制的研究可能有希望应用于结直肠癌的诊治中。2.VEGF 与结直肠癌的发展 结直肠癌患者VEGF水平升高,而且与不良临床结果相关联[11]。有研究表明,与正常的结肠粘膜相比,VEGF在良性结肠腺瘤中的表达明显上调,在发展成结肠腺癌的过程中进一步升高。另外,研究还显示VEGF在肿瘤细胞中的表达最高,而且肿瘤细胞表达VEGF是肿瘤建立侵袭性所必需的[12-13]。对正常组织、结直肠腺癌、以及结直肠癌中的VEGF基因表达进行研究发现,VEGF-A和 VEGF-B在早期腺瘤形成中发挥作用,VEGF-C在晚期癌可能转移扩散时发挥作用[14]。癌症患者VEGF上调的机制复杂,缺氧诱导因子1 ( Hypoxia inducible factor 1HIF-1)(一种异二聚体转录因子组成的螺旋-环-螺旋蛋白HIF-1a 和HIF-1b)是一个关键的调节剂[15]。大多数结直肠癌患者P53 突变,是VEGF表达的另一个调节剂。Cassano[16]等研究表明突变的P53诱导 VEGF在结直肠癌标本中表达,指出突变的P53促进结直肠癌“血管生成开关”的启动。 Takahashi[17]等报道,从原位癌(Tis)到T1期肿瘤,血管密度和VEGF表达有显著增加,腺瘤和原位癌有相同的VEGF水平。3.VEGF与结直肠癌的预后 血管生成作为预后因素的意义,在人类的许多肿瘤,包括结直肠癌在内已有大量研究。VEGF作为肿瘤血管生成的重要调节剂,已经被作为血管生成指数研究,有研究指出VEGF的表达可以作为预测患者预后的独立因子[18]。在一项包括91名健康志愿者和614名准备手术切除的原发性结直肠癌患者的研究中,Werther等发现,血清VEGF水平高于465ng/ml比低于此值的患者总生存率显著下降,测量29名有或没有肠系膜肿瘤转移患者肠系膜静脉血中VEGF,显示远处转移者VEGF水平极大的增高[19]。但是,Lee [20] 等一项基于145名结直肠癌患者的免疫组化研究的多变量分析显示VEGF在肿瘤中表达不是一个独立的危险因素,其中90名非转移性结直肠癌患者中43名表达VEGF,同时55名转移性结直肠癌患者中29名表达VEGF。Cascinu[21]等对121名II期结直肠癌患者的研究显示,过度表达VEGF的肿瘤有50%的复发率,而VEGF阴性的患者只有11.7%的复发率。 Ochs[22]等对109例患者的研究发现,VEGF过度表达则总生存率呈下降趋势。一项队列研究显示,早期和晚期结直肠癌组织中VEGF含量增加可能是有区别的,而且癌组织中的VEGF含量可能是结直肠癌患者预后的一个独立因素[23],需要对大样本患者进一步研究证实。Terumasa(24)等对140名结直肠癌肝转移患者的研究显示,VEGF的高表达与不良预后相关。一项对69例结直肠癌患者标本的研究和对患者的长期随访,显示VEGF-C和VEGF-D的表达与患者的淋巴转移和长期预后密切相关,VEGF-C和VEGF-D可能可以作为结直肠癌预后的标志物[25]。对可溶性VEGFR1在结直肠癌组织和相应的正常结直肠粘膜中的表达进行研究,通过多变量分析发现,癌组织中可溶性VEGFR1水平是一个疾病进展的独立预后指标,与正常粘膜相比可溶性VEGFR1在癌组织中显著升高,而且肿瘤内可溶性VEGFR1与VEGF的平衡与正常对照显著不同[26]。总之,一般认为VEGF的血清水平与患者的肿瘤负荷和总生存率相关。肿瘤标本中VEGF作为评价预后的价值还不完全清楚,不同的VEGF翻译后修饰可能在患者的预后中也发挥作用,有待进一步研究证实VEGF作为结直肠癌患者的预后的标志物。4.VEGF与结直肠癌的转移 转移的两个步骤中必须有血管生成。第一步,如果肿瘤有新生的血管形成,转移的肿瘤细胞仅仅进入血液循环;第二步,转移瘤在靶位点生长成肉眼可见的转移灶需要新生血管的形成[27]。当微小转移灶缺乏促血管生成信号等合适刺激时,其处于一种休眠状态,导致转移失败[28]。与其他一些促血管生成的因子相比,VEGF的重要性被许多实验和临床研究证实。有研究显示,结直肠癌肝转移的发生依赖于肿瘤细胞表达VEGF,以及在肿瘤内皮表达VEGFR-1(血管内皮生长因子受体-1和VEGFR-2(血管内皮生长因子受体-2). [29] Takahashi等用微血管定量的方法分析转移性和非转移性肿瘤标本显示,转移性结肠癌VEGF显著升高,而且与新生血管增加和VEGFR-2表达相关[30]。 近来年发现,VEGF家族的 VEGF-C和VEGF-D(VEGFR-3的配体)与恶性肿瘤淋巴扩散相关,VEGF-C mRNA的水平和淋巴管侵袭和淋巴结转移相关[31]。一项对56例粘膜下结直肠癌标本的免疫组化研究显示,VEGF-C的高表达是比VEGF-D更特异的淋巴结转移危险因素。[32]另一项研究发现,VEGF-D的表达与Dukes A-C期结直肠癌患者的淋巴转移和生存率相关联。[33]这些有趣的发现可能更有助于理解结直肠癌的淋巴转移,以及有助于设计出抗促淋巴管生成的VEGF亚型和其受体的药物。对结直肠癌组织中VEGF-C和Cox-2研究发现,癌组织中VEGF-C和Cox-2共同表达与淋巴结转移和预后密切相关,VEGF-C和Cox-2可能促进肿瘤新生血管的形成和淋巴结的受侵34]。[5.VEGF与结直肠癌治疗 研究显示,血管生成对于实性肿瘤的生长和发育紧密相关,作为一种抗癌策略,对于肿瘤相关血管内皮细胞进行靶向作用,理论上有几点优于常规的细胞毒药物。然而单一的抗VEGF治疗可能不能治愈患者,阻断VEGF信号通路可能是结直肠癌治疗策略中的一个主要部分。 Genentech公司的Bevacizumab(贝伐单抗,商品名Avastin)于2004年2月获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准上市,用于一线治疗晚期结直肠癌。贝伐单抗(bevacizumab , Avastin ) :是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子( VEGF) 的单克隆抗体,含有93 %人IgG骨架及7 %鼠源结合区域,人源化有利于延长半衰期及减少免疫原性[35]。该药的作用机制是贝伐单抗与VEGF结合,通过阻断VEGF与血管内皮细胞受体( Flt-1和KDR) 结合, 抑制其酪氨酸激酶信号通路激活,从而可以抑制内皮细胞增生和新生血管形成,延缓肿瘤的生长和转移。在与化疗药物联合使用时,还可以使血管的通透性增加,促进药物向肿瘤内渗透,达到增敏的效果。这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,现Avastin 5mg/kg与IFL(Irinotecan +5-FU + Leucovorin)为基础的化疗方案已广泛用于结直肠癌的治疗。临床研究证实使用Bevacizumab与细胞毒药物联合应用作为标准化疗方案,能够延长转移性结直肠癌患者的生存率[36]。NCCN结直肠癌指南中也推荐Bevacizumab作为一线药物治疗结直肠癌。 最近有研究报道通过VEGF衍生的免疫原作为一种新的策略治疗结直肠癌[37]。 目前,关于VEGF与结直肠癌的研究非常活跃,涉及各个方面, VEGF与肿瘤的发生、转移或定植、复发以及预后的关系有待进一步深入研究。 参考文献1.Neufeld G,Cohen T,Gengrinovitch S, et al. 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Rad FH,Le Buanec H,Paturance S et al,VEGF kinoid vaccine, a therapeutic approach against tumor angiogenesis and metastases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007,104(8):2837-2842
在世界范围内,结直肠癌是位居第四的恶性肿瘤。2002年全球结直肠癌共发生约100万例,死亡53万例。在美国,结肠癌在与癌症相关的死亡中是第二大致死疾病[1]。我国结直肠癌发病率有上升趋势,据2000年调查结果显示,在我国北京和上海等大城市结直肠癌的发病率已上升至第2位或第3位。目前结肠镜对结直肠癌检查的灵敏度和特异性最高,但由于费用较高、痛苦较大和操作要求高等原因降低了病人愿意做该项检查的程度,致使很多病人拖到晚期。肿瘤标志物具有微创,检测方便,费用低,便于普查等优点,可应用于结直肠癌筛查、诊断、判断预后、治疗监测等,但目前还没找到理想的肿瘤标志物,当前肿瘤标志物是生命科学领域研究的热点之一。本文就结直肠癌肿瘤标记物研究进展做一综述。1 蛋白类复合物1.1 癌胚抗原 (carcinoembryonic antigenCEA)CEA是一种分子量为200ku的大分子糖蛋白,血清CEA 水平升高与结直肠癌分期有一定关系,以CEA>5 ng/mL 为标准, Dukes’A、B、C、D分别占3%、25% 、45% 、65% [3]。瑞典一项70 000人的研究显示,CEA 高于5.6 ng/ml,强烈提示患有结直肠癌(OR 7.9,95%的可信区间)。血样中CEA 升高的受试者,有30%两年内诊断结直肠癌,但是大多数(66%)两年内诊断结直肠癌的受试者,CEA却在正常范围内。尽管该项试验CEA的特异性高达99%,但敏感性非常低,所以CEA不适合做大规模的筛查指标[2,3]。另外韩国一项项对2230例结直肠癌患者的研究显示术前CEA水平是一个重要的独立预后变量[4],术前CEA水平升高则五年生存率下降[3]。一般CEA在术后4–6周逐渐下降到正常水平,结直肠癌术后CEA水平没有下降,提示手不彻底,如再次升高,提示肿瘤复发或转移,大约75%复发结直肠癌患者CEA水平会升高[3]。所以CEA可以作为结直肠癌术后的监测指标。最近一项研究报道静脉血中CEA mRNA阳性,预测肝转移和局部复发的准确性超过了80%,但敏感性分别只有30% 和 9%;此外,肠系膜静脉血CEA水平是肝转移的一个敏感的标志物,敏感性能达到95%,而且,还是预测患者5年生存率的特异性指标,特异性达84%[5]。最新的NCCN结直肠癌指南也建议对于T2期或者更大病灶的患者,2年内每3个月行CEA检查,随后每6个月一次,3-5年[6]。总之CEA是目前结直肠癌最常应用和最有价值的肿瘤标志物。1.2 凋亡抑制蛋白(survivin)Survivin是新近发现的凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)家族的一员。在大部分正常分化组织中检测不到而在发育中的胚胎组织和快速分裂细胞中高表达[7]。凋亡,也称程序化细胞死亡,是细胞进化过程中高度保守、受机体严密调控、在特定时空中发生的细胞“自杀”现象。细胞凋亡对于多细胞生物体的发育和稳态的维持是至关重要的,尤其是在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控和具潜在危险性细胞的清除方面发挥重要的作用,细胞凋亡过度或者减弱是许多疾病发病的病理生理学基础。凋亡缺陷导致会促发肿瘤的证据引人注目,在结直肠癌的发生过程中细胞增殖和凋亡的失衡可能是重要的潜在原因,众多证据表明许多分子如p53和bcl-2在结直肠癌发生过程中参与凋亡的调节。高度保守的抗凋亡基因家族编码的凋亡抑制蛋白(IAPs)广泛的表达于各种恶性肿瘤,在控制凋亡中发挥重要作用。Survivin分子作为凋亡抑制蛋白(IAPs)家族中的一员,是一种新的抗凋亡基因,广泛的表达于结直肠癌和其他几种恶性肿瘤。[8-12] 研究显示survivin mRNA 在结直肠癌标本中的表达明显高于邻近正常组织(67.3% vs 25%, P因素,敏感性和特异性可进一步提高[19]。CA 242是一种唾液酸化黏糖蛋白,对于结直肠癌,与术后单用CEA监测相比,监测 CA 242能获得更多的临床信息,瑞典一项基于70000人的研究显示,以CA 242 24.5 u/ml为限,对结直肠癌的检出价值不大,与对照组相比无明显区别[2]。3 酶3.1 激肽释放酶10(kallikrein10,KLK10)KLK10是近年来发现的激肽释放酶家族的成员之一,编码一种分泌性丝氨酸蛋白酶,即hk10.有关研究现,klk10基因在乳腺癌、前列腺癌及睾丸癌组织中表达下调或完全缺失,而在卵巢癌组织中呈异常高表达,并受类固醇激素的调控,是与内分泌有关的肿瘤新型标记物[21-23],有研究发现,类固醇激素,特别是雌激素受体(ER)-β(ER-β)的信号通路与结直肠癌的发生、发展有关,因此推测,结直肠癌也是与内分泌相关的肿瘤[23、24]。最近一项研究显示结直肠癌组织中Klk10显著高于相应正常结直肠组织,表达水平与淋巴结转移及临床分期显著相关,且其蛋白水平表达也有相同趋势。因此认为,KLK10基因可能是基因突变或者是单核苷酸多态性(SNP)的靶点,Klk10基因在结直肠癌组织中的高表达,可能作为结直肠癌新的标记物,在今后结直肠癌的诊断及预后评价方面有进一步研究的价值[25]。3.2 端粒酶(telomerase,TLMA)TLMA 是由蛋白质和RNA构成的逆转录酶,可以自身的RNA为模板合成端粒DNA而避免端粒的缩短。人端较酶由端粒酶RNA(LTR)、端粒酶相关蛋白-1(TP-1)和hTERT组成[26]。人大部分体细胞都不表达端粒酶。由于“末端复制问题”的存在,端粒在每次细胞分裂后就会缩短一点,当端粒缩短到一定程度就无法维持染色体的稳定,细胞最终衰亡。恶性肿瘤中端粒酶却能被重新激活而使细胞获得永生化。大约有85%的结直肠癌和其他恶性肿瘤具有端粒酶活性。端粒酶活性对于结直肠癌肿瘤的分期、细胞的分化增殖以及淋巴结的转移有明显的相关性。对于肿瘤是否侵犯血管,端粒酶的活性也有明显的区别。[27]近期有研究表明端粒酶活性对于结直肠癌的预测和诊断都有价值。3.3 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs) 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组锌离子依赖性蛋白酶,其家族包括23个成员,与细胞外基质的降解和重塑有关,参与正常组织的发育和疾病的发生。其中一种疾病便是肿瘤,各种不同的基质金属蛋白酶参与肿瘤细胞外基质的相互作用,基质降解,和肿瘤细胞转移。[28]Zeng等发现TIMP-1 mRNA水平与进展期的结直肠癌分期正相关[29],随后有报道,循环中TIMP-1与结直肠癌的预后强相关[30],而且也显示出TIMP-1检测结直肠癌方面的敏感性和特异性.[31] 。Tutton等研究,血浆 MMP-2和 MMP-9水平在结直肠癌患者的随访中可以作为判断疾病状态的非侵入性标志[32]。 最近一项研究显示,裂解明胶的曲前MMP-2活性单独或与TIMP-1一起与结直肠癌的存在相关,可能在结直肠癌的诊断方面有价值,可该研究已经证明TIMP-1极有可能成为预测结直肠癌患者生存率的标志物4。为了评价MMP的临床价值以及对结直肠癌的诊断价值,应该对各种胃肠道疾病以及早期的肿瘤患者作进一步的研究,而且还应该和TIMP-1, CEA等其它有潜力的标志物一起研究。4 激素类 4.1 血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF) VEGF是一种糖基化多肽性分泌因子。VEGF作用的发挥主要依赖于同内皮细胞膜上相应受体的特异结合,可以促进内皮细胞有丝分裂增殖、迁移,并可以改变血管内皮细胞基因表达方式,形成新生的血管,增强血管通透性这些是肿瘤组织生长的必备条件。肿瘤血管的生成对肿瘤初期的生长到晚期的远处转移至关重要[34]。 在血管生成的因素中VEGF是特异性的有效促进因子,它作用于血管内皮促进性的血管形成[35]。在结直肠癌,VEGF也是肿瘤血管形成的关键因素, 与正常的表皮细胞相比,VEGF强烈的表达于恶性的表皮细胞。肿瘤过度表达VEGF预示预后不良,可能对于肿瘤的转移和复发也有预测作用[36]。这些发现提示,VEGF定量检测可用有助于判断预后和对抗血管治疗进行评价。有研究表明,术前的血管内皮生长因子与结直肠癌的进展有很好的相关性,VEGF的升高的阳性率比CEA高,尤其对于早期患者,大约有一半的CEA未升高患者VEGF升高 ,但对于术后的患者VEGF的变化还不清楚[37]。4.2 转化生长因子-β(transforming growth factors-β,TGF-β)TGF-β是一类多功能的多肽类生长因子,能诱导肠道上皮细胞生长抑制、凋亡以及分化。 一般情况下,TGF-β能抑制正常肠道上皮细胞的生长,但是能转变成肿瘤进展和恶变的刺激因子[38]。 有研究显示TGF-β在结直肠癌患者和非结直肠癌患者的表达存在明显差异(78.6% 和 30%, P
便血是指消化道出血,血液由肛门排出体外。排出的血可呈鲜红色、暗红色或黑色。少量出血不造成粪便颜色改变,需经隐(潜)血试验才能确定,称为隐血,临床上查大便常规的目的之一就是要发现隐血患者。出血方式有:大便时或排便后肛门滴血、喷血、大便表面带血、便后手纸被血沾染等,有时血与大便、脓及黏液混合在一起。但最常见的是大便带血或便后滴血,血量可多可少。便血的颜色首先取决于出血部位的高低。食管、胃、十二指肠等上消化道以及肝脏、胆道、胰腺出血时所排出的多为褐色或柏油样便。小肠、结肠、直肠、肛管等下消化道出血时排出的多为暗红色或鲜红色血便。然而血便的颜色还与出血量和排出速度有关。当急性上消化道大出血伴肠蠕动增强时,可排出鲜红色血便而不是黑色,而小肠出血,如在肠内停留时间较长,也可排出柏油样黑便。便血最常见的原因有:痔疮 民间素有“十人九痔”的说法,尤其老年男性患痔疮更为常见。无痛性间歇性的便后鲜血是内痔早期的常见症状,因粪便擦破痔黏膜,出现大便时滴血或便纸上带血,少数呈喷射状出血,可自行停止。大肠息肉 其便血与痔疮类似,多为间歇性且出血量较少。大肠息肉有癌变的可能性,所以也不可忽视。肛裂 也可排鲜血便,排便时常在粪便表面或便纸上见到少量血迹,或滴鲜血,但肛裂多有典型的表现即肛门周围疼痛、便秘和出血,且疼痛较剧烈,并有周期性。大肠癌 在世界范围内,大肠癌是位居第4 位的恶性肿瘤。2002 年全球大肠癌共发生约100 万例,死亡53 万例。近20 年来我国大肠癌发病率呈上升趋势,据2004 年调查结果显示,在我国北京、上海等大城市大肠癌的发病率已上升至消化道肿瘤的第2 位或第3 位。据统计70% 以上的大肠癌患者有便血,表现为大便带暗红色血,或黏液性脓血便,或血与大便混合。成年人如出现便血,并伴有下腹坠胀或贫血和消瘦者应警惕大肠癌。据有关资料分析,我国大肠癌半数以上位于直肠,直肠长度约15 厘米左右,而65% ~75% 的直肠癌发生在下2/3 部位,一般做简单的“肛门指检”就可及时发现。另外,值得注意的是直肠癌可能与痔疮同时存在,所以,对于便血要有足够的重视,为了及时发现结肠和直肠癌须进行“肛门指检”,必要时进行乙状结肠镜或纤维结肠镜全结肠检查。然而可惜的是,目前因直肠癌大便带血而没被及时确诊延误半年者达50% ,延误3 个月者达70% ,只有不到10% 的患者得到及时确诊治疗。直肠癌分早、中、晚3 期,经过治疗的早期患者5 年生存率可达90% ~100% ,中期可达4 0 % ~6 0 % ,晚期只能在20% 以下。因此,直肠癌早发现、早诊断、早治疗非常重要。溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎常常引起慢性腹泻,每日大便2 ~4 次或更多,呈黏液性脓血便,并伴有腹痛和发热。通过纤维结肠镜可以明确诊断。溃疡性结肠炎患者大肠癌的发生率为正常人群的5 ~10 倍,且恶性程度高,因而也应早期诊断,早期治疗。此外,食物中毒、细菌性痢疾、阿米巴痢疾、血液病、维生素C 和K 缺乏症、流行性出血热、过敏性紫癜、小儿肠套叠等也可引起便血。总之,便血常为多种疾病的信号,包括消化系统和全身其他系统的疾病都可以导致便血,且相当一部分便血者为大肠癌患者,对人危害极大,所以对于任何形式的便血都应及早就医,或许就是简单的“一指”(肛门指诊),即可明确诊断,尽早手术治疗,挽救宝贵的生命。