长期临床实践使我们认识到,中药配合化疗能提高肺癌患者的临床疗效,延长患者生存期,改善生活质量,这除与中药对患者机体的综合调理、提高免疫功能、减轻放化疗毒副作用相关外,中药抗肺癌新生血管生成机制毋庸置疑。近年来中药或有效成分抑制肿瘤血管生成研究非常活跃,具有一定的广度和深度。1. 单味中药1.1 人参人参是补气之要药。过去认为,人参的抗肿瘤效应是通过提高相关细胞因子水平、提高机体免疫功能而发挥作用。现在研究表明,从人参中提取的人参皂苷能够直接杀伤肿瘤细胞、促进肿瘤细胞的凋亡以及部分逆转肿瘤细胞的多药耐药。近些年来,人参皂苷也用于抑制肿瘤新生血管的生成,并取得了较为理想的结果。人参皂甙Rg3是存在于中药人参中的四环萜皂甙,其分子式为 C24H72O13研究表明,人参皂甙 Rg3 体外对人小细胞肺癌细胞(OC-10)和人胰腺癌细胞(PSN-1)的浸润具有较强抑制作用,同时研究证实人参皂甙Rg3有抑制转移作用,其抗肿瘤转移作用与其抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗新生血管生成活性有关。高勇等通过采用体外鸡胚毛尿囊(CAM)模型,观察到Rg3对CAM血管形成具有明显的抑制作用,另外,Rg3明显抑制Lewis肺癌生长,并能抑制肿瘤组织微血管密度,下调bFGF表达,推测抑瘤作用可能部分是因为通过抑制了肿瘤诱导的新生血管形成而发挥作用。潘子民等的研究证明人参皂甙 Rg3可以抑制荷卵巢癌严重联合免疫缺陷鼠的肿瘤微血管密度、下调VEGF蛋白及VEGFmRNA的表达,从而抑制肿瘤血管生成及肿瘤的生长和转移。陈明伟等发现人参皂甙Rg3不仅下调肿瘤VEGF蛋白质水平,而且还能降低VEGF受体Flt、VEGFR-2蛋白水平,以更有效地抑制肿瘤血管新生。1.2 薏苡仁中药薏苡仁具有健脾祛湿、利水消肿的功效。冯刚等研究表明,薏苡仁具有明显抑制小鼠移植性S180肉瘤的作用,实验组S180瘤内微血管密度均明显低于对照组,免疫组化检测显示薏苡仁大、中剂量组可下调S180瘤内VEGF、bFGF的表达,提示抑制肿瘤血管增生是薏苡仁抗肿瘤的作用机制之一。康莱特注射液(KLT)是从中提取的有效抗癌活性物质,通过先进的技术制成用于静脉注射的新型脂肪乳剂。李大鹏等的研究发现,KLT能明显抑制新生血管生成,加快血管进入衰退期,说明抑制血管生成是KLT抗肿瘤的方式之一。1.3姜黄姜黄是常用的传统中药,来源于姜黄属植物的根茎。姜黄主要活性成分姜黄色素具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗肿瘤等多种作用。姜黄素、脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素是姜黄中的三种主要色素,混称姜黄色素,研究表明抑制血管生成是其抗肿瘤的主要机制之一。李剑明等进行了3种姜黄色素单体抑制内皮细胞生长作用的实验研究。采用MTT检测系列药物浓度和不同作用时间对血管内皮细胞增殖活性影响,并采用流式细胞术检测双脱甲氧基姜黄素作用24h后内皮细胞增殖周期改变。实验表明,3种姜黄色素作用72h后对内皮细胞增殖抑制作用的IC50值分别为0.525μg/ml、0.399μg/ml和0.125μg/ml;在浓度为4μg/ml时,3种姜黄色素作用48h后均可导致内皮细胞出现明显的增殖抑制,与对照组相比,有统计学意义(P<0.05);作用72h后达最高值;浓度为4μg/ml时双脱甲氧基姜黄素可将内皮细胞阻止于S期,与对照组相比,有统计学意义(P<0.05);浓度增至8μg/ml以上时,可引起S期细胞阻滞,与对照组相比,有统计学意义(P<0.05)。说明三种姜黄色素单体均有抑制血管生成效应。唐春兰等发现姜黄素Ⅲ一方面通过抑制VEGF的分泌及表达,从自分泌及旁分泌两条途径抑制人肺腺癌细胞系A549裸鼠移植瘤血管生成及肿瘤细胞增殖:另一方面通过抑制肿瘤细胞、血管内皮细胞的VEGFR2表达进而阻断、降低VEGF与其受体相互作用,达到抑制裸鼠移植血管生成及肿瘤生长的目的。1.4红花张前等从红花中提取分离羟基红花黄色素A,利用鸡胚尿囊膜(CAM)实验,观察羟基红花黄色素A对新生血管的抑制作用,并观察羟基红花黄色素A对CAM组织中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGF2R)的mRNA表达的影响。结果发现羟基花黄色素A能使CAM血管数明显变细减少(P<0.01),并能显著抑制CAM组织中bFGF、VEGF及VEGF2R的mRNA表达(P<0.05)。因此认为羟基红花黄色素A能显著抑制CAM新生血管生成,其作用机制之一是通过抑制bFGF、VEGF及VEGF2R(nt21)的mRNA表达来实现的,提示羟基红花黄色素A可能是一很有潜力的血管生成抑制剂。2.中药复方 艾迪注射液由黄芪、刺五加、人参与斑蝥提取物制成,具有清热解毒、消瘀散结功能。朱世杰等的研究表明艾迪注射液可抑制肿瘤组织VEGF 蛋白表达,降低肿瘤血管密度。 固本消瘤胶囊由西洋参、冬虫夏草、全蝎、水蛭、浙贝母等组成,有益气培本、活血散结之功效。杨国旺等的研究表明,固本消瘤胶囊对小鼠 Lewis 肺癌有明显抑制作用,能够抗肿瘤新生血管的生成。肺一丸由姜黄、蜂房、白花蛇舌草、大黄和儿茶等组成,具有解毒祛瘀、消积抗癌之功效。田菲等的研究表明肺一丸能够使 CAM 及家兔角膜移植瘤的血管生成明显减少甚至消失,降低血管密度,调控肿瘤VEGF的表达,抑制肿瘤血管生成。 复方苦参注射液主要成分为苦参、白土茯苓、山慈菇、五灵脂、何首乌等, 苦参清热燥湿, 白土茯苓清热解毒,现代药理研究证实,注射液主要成份是苦参碱, 能直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞分化和促凋亡、不破坏正常组织细胞、抗肿瘤浸润和远处转移、抑制肿瘤新生血管形成、减轻致肿瘤炎症和抑制肿瘤耐药性、增强肿瘤宿主免疫功能并有止痛、升白细胞、增加体重及止血等方面的作用。 3.天然植物中国是茶文化的发源地,茶叶有很好的医疗效用,唐代即有“茶药”一词。宋代林洪撰《山家清供》中也有“茶,即药也”的论断。早在《千金·食治》中就有茶叶“味苦咸寒,冷,无毒”的记载。《唐本草》也指出,茶叶能清头目,除烦渴,化痰,消食,利尿,解毒。民间很早就有茶叶“防癌与抗癌”之说。现代研究表明,其抗肿瘤的主要成分是茶叶中生物活性成分茶多酚(tea polyphenols,TP)。TP的抑制肿瘤效应机制有文献报道认为与TP杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、克服多药耐药、增加对化疗药物敏感性、调节免疫等有关。陈信义等在承担国家自然基金资助课题的研究中首次发现,TP对移植性S180、EMT6、A549鼠肿瘤有明显的抑制效果,获效机制之一是下调VEGF、bFGF表达,上调TIMP-2表达,降低肿瘤组织MVD。同步研究还证实,TP可特异性地作用于肿瘤血管,而对正常脏器组织微血管无明显影响,表明TP是一种特异性肿瘤新生血管抑制剂。中医药在肿瘤治疗中有不可忽视的作用,在抗肺癌血管生成领域必将发挥其独特的效果,从天然植物或中草药中寻找低毒、价廉的抗肿瘤血管生成药物将是我国研发肿瘤血管抑制剂的发展趋势,开展中药抗肺癌新生血管生成的研究工作任重而道远。
化疗相关性贫血的中医药治疗思路探讨1化疗相关性贫血危害化疗是治疗恶性肿瘤,延长患者生存时间,提高患者生活质量的重要措施,然而其在获效的同时,往往会导致或加重患者贫血,从而严重影响了患者的生活质量,进而会对患者预后发生明显影响。贫血导致的疲乏、头晕、食欲下降、情绪低落等症状对生活质量(QOL)有显著影响。维持治疗能否进行以及等待观察期患者的生活质量与化疗相关性贫血是否发生以及发生的严重程度密切相关。多项研究均表明,合并贫血的肿瘤患者局部复发率、远处转移率、死亡率均显著高于不合并贫血的肿瘤患者。2 化疗相关性贫血的治疗对于化疗相关性贫血的治疗,目前主要采用输血和应用重组人红细胞生成素(rhuEPO)方法。输血可以快速升高贫血患者的血红蛋白水平,改善患者贫血状态,但是这种方法存在合并感染、免疫抑制、促进肿瘤生长等诸多的缺陷。重组人红细胞生成素治疗贫血见效较慢,一般在用药后平均4.1周才出现疗效,有效率在32%左右,但是治疗剂量偏大,疗程偏长,价格昂贵,只有极少数病人可获益。而且存在着导致高血压、癫痫发作、血栓形成、纯红再障等副作用。有研究表明EPO的使用可能对肿瘤患者的存活产生负面影响,如红细胞比积达到42%时,增加血管事件的发生率,增加死亡风险等。因此,积极探索防治化疗相关性贫血的有效药物和治疗手段,对改善患者生活质量、提高晚期肿瘤临床疗效及预后具有重要意义。2.2 中医药防治化疗相关性贫血的机制在我们211例晚期NSCLC病例回顾性研究中,针对贫血方面的调查显示,血红蛋白下降单纯西医组较中西医结合组明显,这从一个侧面说明了化疗同期中医药参与治疗可减少化疗相关性贫血的发生。在围化疗期,中药具有保护红细胞系统免受化疗药物损害效应,采用联合中药治疗对骨髓功能具有保护作用,这是近年来中医药结合化疗的特色与优势环节。相关研究表明中医药对于防治化疗相关性贫血具有明确的临床疗效。首先中医药对内分泌以及免疫调节网络的具有整体调控作用,机体的造血系统与免疫系统有着密切的关系,免疫活性细胞参与调控造血细胞的增殖和分化过程,同时红细胞也是血循环中重要的免疫细胞之一,红细胞减少、血红蛋白水平下降直接影响了机体的免疫功能。现代研究显示,许多中药一方面可抑制肿瘤生长,另一方面又可刺激集落刺激因子、红细胞生成素等的分泌,预防或减轻化疗后白细胞、红细胞、血小板的减少;此外,具有健脾补肾、益气养血等作用的中药有较好的增进食欲,保护胃肠道粘膜,补充营养物质和微量元素等作用。这为中医药从多环节、多靶点防治化疗相关性贫血提供了依据和参考,使中医治疗既有针对性又有多效性。2.3 化疗相关性贫血的关键病机贫血在祖国医学中属于“虚劳”、“虚损”、“血虚”范畴。对于血的生成及血与五脏的关系早在《黄帝内经》中就有详细的论述,如《灵枢·决气篇》曰“中焦受气取汁,变化而赤,是为血。”《类证治裁》曰:“凡虚损起于脾胃。”《医宗必读》曰:“一有此身,必资谷气,谷入于胃,洒陈于六腑而气至,和调五脏而血生,而人资之以为生者也。”《景岳全书》谓:“血者水谷之精也。源源而来,生化于脾。故曰后天之本在脾。”这些均说明只有脾的运化功能正常,精气血的化生才有基础。《黄帝内经》又曰“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”《素问·阴阳应象大论》云:“肾主骨生髓。”肾中精气既可化生元气,促进脾胃化生水谷精微进而奉心化赤为血,又可与血互化即精血同源。可见在五脏中,脾、肾对于血的生成起着非常重要的作用。化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法。中医学认为,化疗药物具“火热之性”,是一种有毒之品,对癌毒病邪能够起到“以毒攻毒”的效果。但对机体正气,包括脏腑、阴阳、气血、津液等均有明显损害作用,特点可归纳为以下几个方面,一是它会直接损伤机体正气,耗伤气血,损及阴阳,甚则败坏精血;多次化疗,损及肾脏,影响骨髓,致使肾精不足,骨髓空虚,影响气血精髓之生化;肾为先天之本,五脏六腑之根本。肾虚可以直接或间接导致其他脏腑功能的减退,造成气虚、血虚。另外,肾主骨藏精生髓,精血可互相转化。肾虚则藏精生髓不足,亦可导致血虚。二是中伤脾胃,影响脾胃运化功能,不能受纳水谷,水谷精微不能化生气血,痰湿内生,导致气血生化无源,无以上奉头目及濡养四末,出现头晕、乏力、失眠等症状;三是直损肝脏,致使肝阴不足,疏解失调,并致肝郁气滞,血瘀内阻。因此认为化疗相关性贫血发生的关键病机在于“脾肾不足,气血双亏,痰湿瘀血内阻”。长期临床实践中,我们认识到中药配合化疗能提高临床疗效,延长患者生存期,改善生活质量,这与中药对患者机体的综合调理、提高免疫功能、减轻化疗毒副作用相关。中医治病很早就有 “无使过之,伤其正也”的文献记载,因此,化疗同期配合使用中药, 可以起到取长补短的作用。2.4 化疗相关性贫血的辨证立法与用药依据上述病因病机的探讨,我们认为预防与治疗化疗相关性贫血的大法是在辨病与辨证的基础上,抓住病机特征,确立治疗大法以及治疗用药,并随证灵活加减,体现中医“同病异治”的理论,施治时应结合现代医学本病免疫特点、骨髓象特点。北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科近年把“防治化疗相关性贫血,提高肿瘤患者生活质量”作为学科的重要研究方向之一,先后开展了“健脾和胃、益气生血”和“健脾补肾、补气养血”治疗化疗相关性贫血的基础与临床应用研究, 同时注意到具有健脾补肾、补气养血功效的中药多性味甘寒、酸收,性属“静”,反复应用,特别在化疗期间应用容易滋腻碍胃,不利于脾升胃降的生理特性,从而会影响到气机升降以及精血的化生。因此,结合陈信义教授用药经验,常佐以温阳、理气、活血、消导的“动”类中药,这样不但能温煦推动气血运行、津液输布,还有助于消除癌毒痰瘀。因此临证时,若兼阳气亏虚者,常加穿山龙、补骨脂、淫羊藿、肉桂等;兼气滞者,加郁金、香附、甘松等;兼血瘀者,可加三七、茜草、红花等;兼热者,区分实热与虚热,分别加黄芩、知母、青蒿等;食欲差兼腹胀者,加炒白术、鸡内金、焦麦芽、焦槟榔、砂仁等。此外,值得介绍的是北京中医药大学东直门医院院内制剂“益髓颗粒剂”,它是集中我院多位具有丰富临床经验医师用药体会拟定的,既往用于骨髓增生异常综合征、难治性贫血以及血小板减少症疗效突出。其组方为炙黄芪、党参、生熟地、菟丝子,阿胶、龟版胶、丹参、鸡血藤、桃仁,当归、白花蛇舌草、地龙、红花、蜈蚣等。黄芪味甘性温,“益元气、壮脾胃、活血生血”,生、熟地“填骨髓、生精血、滋肾水”,当归和血补血,三药合用有益气养阴活血之功效,在方中并为君药;党参善补中气,“健脾运而不燥,养血而不偏滋腻,鼓舞清阳,振动中气”,阿胶甘平,和血滋阴,丹参既活血,又补血,在方中并为臣药,以助君药;佐以鸡血藤、桃仁、红花、地龙等活血化瘀常用药物,助君药益气活血,治血瘀之标,所谓“瘀血不去、新血不生”;菟丝子益肾阴,补肾阳,以阳护阴,蜈蚣有攻毒散结之功,与活血化瘀药物相互配伍可增强活血之力,且蜈蚣又可引药入络,促进气血的生成与运行,二药在方中亦为佐使药。综观全方,具健脾补肾、益气养阴活血的功效,既补先天,又补后天,温而不燥,补而不滞,动静结合。方药体现了治本为主,标本兼治的中医总体治疗原则。临床用于治疗化疗相关性贫血的同时,可以减轻疲乏,促进食欲,改善睡眠,明显提高患者化疗期间的生活质量。中医药治疗化疗相关性贫血的临床研究刚刚起步,尚未得到足够关注,存在着许多不足之处,如中医药临床研究存在设计不严格,循证证据水平低;中药方剂起效较慢,特异性不高;如果与重组人红细胞生成素单独对比血红蛋白水平上的疗效就不能全面评价中医药的作用,中医药的特点还在于既可以客观改善患者的生活质量,还可以兼顾原发病。因此今后应着重分析化疗相关性贫血的相关因素和中医证候特点,开展严谨的临床试验,以阐明和确定中药制剂的作用与机制。
在肿瘤治疗中,人们发现局部肿瘤的彻底根除常常并不能令患者更加受益,患者常因免疫功能严重受创,出现远处播散、转移,使生活质量、生存期大打折扣,免疫功能在肿瘤发生、发展、转移、逆转、消退中占有的地位日益受到重视,生物免疫治疗业已成为并列于手术、放疗、化疗的肿瘤第四大治疗措施,它通过激发和利用机体免疫反应来拮抗肿瘤细胞,调节与平衡机体免疫功能,分化和抑制肿瘤细胞生长,并有选择性杀伤肿瘤细胞的作用。应该说生物免疫治疗源于传统的中医药学,早在公元前一千多年的周朝,殷墟甲骨文就已有“瘤”的病名。“邪之所凑,其气必虚”是中医对疾病(肿瘤)发生机制认识的基本理论。《灵枢·百病始生》曰“虚邪之中人也……,留而不去,息而成积,或著孙络,或著输脉,或著于伏冲之脉,或著于膂筋,或著于胃肠之募原,上连于缓筋,邪气淫溢,不可胜论”,表明肿瘤的发生、发展、转移的病机根本上是由于正气不足,脏腑功能减退,气血阴阳失调,病邪由浅入深,终致“邪气淫溢”而变证多端。在治疗上倡导“养正积自除”的观点,通过调整机体脏腑、阴阳、气血、经络的功能,做到“正气存内”,有效地防止肿瘤的发生、发展、转移,并改善肿瘤患者临床症状,提高生活质量。这种扶正疗法的整体治疗理念可以说是肿瘤生物免疫治疗的渊源与精髓。 中医扶正方法很多,概括起来不外乎平衡气血阴阳,调理脏腑机能。依据“肾为先天之本”,“脾为后天之本”的理论,扶正方法尤以培补脾肾尤为关键。扶正疗法是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分,可以结合每一位肿瘤患者体质差异、现代医学治疗方式、组织器官损伤程度而提供更加具体、更加个性化的治疗方案,并可以贯穿于肿瘤现代医学治疗的全过程。